KR20060085686A

KR20060085686A - 피브레이트를 포함하는 고형 제제

Info

Publication number: KR20060085686A
Application number: KR1020067006923A
Authority: KR
Inventors: 페르 홀름; 토마스 노르링
Original assignee: 라이프사이클 파마 에이/에스
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2006-07-27
Also published as: EP1680091B1; CA2540984A1; EP1680091A1; WO2005034920A1; US20100323008A1; JP2007508248A; US7658944B2; US20060110444A1; US8124125B2; JP5069001B2; KR20130103818A; HK1096034A1; US8481078B2; US20120195965A1; US20130303612A1; CA2540984C

Abstract

본 발명은 공지된 피브레이트 제형물에 대해 경구 투여시 활성 성분의 향상된 생물이용능을 수득하기 위해 비-수성 비히클에 용해된 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트를 포함하는 안정적인 고형 제제 및 미립자 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

피브레이트를 포함하는 고형 제제{A SOLID DOSAGE FORM COMPRISING A FIBRATE}

본 발명은 피브레이트, 특히 페노피브레이트를 포함하는 신규한 고형 제제(solid dosage form) 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 증대된 생물이용능을 가진 고형 제제를 개시한다. 본 발명의 고형 제제는 적합한 비히클 또는 비히클들의 혼합물 중에 용해된 피브레이트를 포함한다. 상기 제제는 특히 경구 용도로써 의도되고 우수한 저장 안정능력, 즉 안정성을 보인다. 본 발명은 또한 고형 제제 및 그의 약제학적 조성물의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

피브레이트는 지질 조절제이다. 피브레이트의 예에는 게미피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트 및 시프로피브레이트가 포함된다. 상기 화합물은 전구약물로서 간주되고 생체 내에서 그것의 활성 대사산물로 대사된다. 하기는 피브레이트, 즉 페노피브레이트의 구체적인 예에 기초한 것으로 설명 목적만을 위한 것이다. 페노피브레이트는 화학적으로 2-[4-(4-클로로벤조일]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스테르로 지칭되며 하기의 구조 화학식을 가진다:

페노피브레이트는 백색 고체이다. 화합물은 수불용성이다. 용융점은 79 ~ 82℃이다. 페노피브레이트는 활성 물질 페노피브르산으로 대사된다. 페노피브르산은 약 20 시간의 소실 반감기를 가진다. 환자의 혈중 페노피브르산 검출량 측정은 페노피브레이트 흡수의 효능을 반영할 수 있다. 페노피브르산은 치료중인 환자에 있어서의 총 콜레스테롤(총-C), LDL-C, 아포-지단백질 B, 총 트리글리세리드 및 트리글리세리드 부유 지단백질 (VLDL)의 감소를 일으킨다. 게다가, 페노피브레이트로의 치료는 고밀도 지단백질 (HDL), 및 아포-지단백질 apoAI 및 apo AII의 증가를 초래한다. 페노피브레이트는 피브레이트 계통의 약물 물질 중 기존의 제품들보다 독특하고 임상상의 이점을 제공하는 효능 있는 지질 조절제로서 역할을 한다. 페노피브레이트는 고중성지방혈증 환자의 혈장 트리글리세리드 수준, 및 과콜레스테롤혈증 및 복합 과지질혈증(mixed dyslipidemic) 환자의 혈장 콜레스테롤 및 LDL-C 수준의 실질적인 감소를 야기한다.

페노피브레이트는 또한 요산의 비뇨 배출을 증대시킴으로써 고요산혈증을 앓고 있는 대상체 및 정상 대상체의 혈청 요산을 감소시킨다.

임상 연구로 상승된 수준의 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 및 아포-지단백질 B (apo B)가 인간 죽상동맥경화증과 연계되어 있음이 증명되었다. 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 및 그의 수송 복합체, 아포지단백질 A(apo AI 및 apo AII)의 감소된 수준은 죽상동맥경화증의 발병과 관련있다.

페노피브레이트는 또한 제 II 형 당뇨 및 대사증후군의 치료에 유효하다.

페노피브레이트는 또한 고중성지방혈증(페드릭슨(Fedrickson) 유형 IV 및 V 유지질과잉혈증)을 앓고 있는 성인 환자의 치료를 위한 음식에 대한 부속 요법으로서 지시된다. 공복시 암죽미립혈증을 보이는 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선하면 통상적으로 공복시 트리글리세리드를 감소시키고 암죽미립혈증을 제거하여 약물 개입의 요구를 미연에 방지할 수 있다.

피브레이트는 경구 투여 후에 빈약하게 및 가변적으로 흡수되는 것으로 공지된 약물 물질이다. 통상적으로 상기는 생물이용능을 증대시키기 위해 음식과 함께 섭취되도록 처방된다.

약물의 생물이용능 및 그것의 효능 증대를 위한 노력으로 현재 가장 많이 사용되는 피브레이트, 페노피브레이트의 제제는 많이 개선되었다. 그러나, 여전히 미분화된 형태의 결정성 페노피브레이트를 제공하는, 현재 이용되고 있는 조성물 및 제제에 관련된 제제의 개선이 요구된다. 특히, 공복 환자의 약물의 생물이용능 대 식사한 환자의 약물의 생물이용능의 차이를 실질적으로 감소시킬 수 있거나 극복할 수 있고/있거나 시판되어 이용가능한 제품으로 현재 치료하여 관찰된 개인내 및/또는 개인간의 차이를 실질적으로 감소시키거나 극복시킬 수 있는, 적합한 생물이용능을 보이는 조성물 및 제제의 요구가 남아있다. 더욱이, 관 찰되는 부작용을 감소시킬 수 있는 신규한 제제 및/또는 조성물의 요구가 또한 있다.

특히, 피브레이트가 용해된 상태이고, 분말, 과립, 세립(granulate), 입자, 비드, 펠렛(pellet)의 형태 또는 분립체(particulate material)의 기타 형태이나 액체 매질을 함유하는 연성 제제의 형태는 아닌 조성물로서 보이는 미립자 형태의 고형 조성물을 개발하는데 있어서 충족되지 않는 요구가 있다.

발명의 요약

적합한 비히클 중 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트를 용해시키고, 고형 제제, 즉 액체 형태의 재료를 배제한 제제를 제조하기 위한 생성된 조성물을 이용함으로써 페노피브레이트의 생물이용능이 상당히 강화될 수 있다는 사실을 본 발명자들은 발견하였다. 피브레이트, 특히 페노피브레이트는 수불용성인 것으로 공지되어 있으나, 본 발명은 그를 필요로 하는 환자의 생체내 생물이용능을 상당히 증대시킬 것으로 예상되는 속방성(immediate release) 프로파일을 보이는 약제학적 조성물 및 제형물을 제공한다. 특히, 본 발명자는 용해된 형태의 피브레이트를 포함하는 정제와 같은 고형 제제를 제조하는 데 성공을 거두었다. 경구 투여에 유용한 고형 및 안정적인 제제의 이점은 매우 잘 공지되어 있다.

따라서, 본 발명의 제 1 국면은 소수성, 친수성 또는 수혼화성인 비히클 중 용해된 피브레이트를 포함하는 고형 경구 제제에 관한 것이다. 유용한 고형 제제는 정제, 비드, 캡슐, 제립체(grain), 필(pill), 세립, 과립, 분말, 펠렛, 향 낭 또는 트로키의 형태이고 유용한 피브레이트는 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 시프로피브레이트 및 페노피브르산과 같은 임의 관련된 피브르산을 포함하는 그의 유사체 및 활성 대사산물이다.

제 2 국면에서, 본 발명은 소수성, 친수성 또는 수혼화성인 비히클 중에 용해된 피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고; 추가의 측면에서, 본 발명은 피브레이트, 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클 및 오일-수착 재료를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 고형 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 오일 임계값이 10%이상을 나타낸다.

또 다른 국면의 본 발명은 본 발명의 고형 경구 제제 또는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 국면은 하기 설명으로부터 명백해진다. 개의 생체내 비교 시험은, 본 발명의 고형 제제 및 조성물이 동일한 활성 성분, 즉 Tricor^® 정제 및 Lipanthyl^® 캡슐을 포함하는 시판되어 이용가능한 고형 제제와 비교할 때 페노피브레이트의 생물이용능이 상당히 증대되었음을 나타낸다 (본원의 실시예 참고).

추가로, 본 발명이 경구 투여 후에 일반적으로 관찰되는 개인내 및/또는 개인간의 차이를 상당히 감소시킬 수 있는 피브레이트의 조성물 및/또는 고형 제제를 제공함을 강력히 믿는다. 더욱이, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 제제는 상당히 감소된 식품 효과를 제공한다, 즉 흡수는 환자가 임의의 식사와 함께 또는 식사 없이 조성물 또는 제제를 섭취하는 것에 대해서 상대적으로 독립적이다. 피브레이트의 개질된 방출은 위장과 관련된 부작용의 빈도를 감소시킬 수 있다고 예상된다. 더욱이, 상당히 더 많은 양의 피브레이트가 흡수되고 이에 따라 동등하게 더 적은 양이 변화되지 않은 채 배설물을 통해 배설됨이 예상된다.

정의

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 성분" 또는 "활성 약제학적 성분"이란, 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 질병 예방에서의 약물학적 활성 또는 기타 직접적인 효과를 제공하거나, 또는 인간 또는 기타 동물의 체부의 임의의 기능 또는 구조에 영향을 미치도록 의도된 임의의 성분을 의미한다. 상기 용어는 약물 제품을 제조시에 화학적 변화를 겪을 수 있고 특정 활성 또는 효과를 제공하기 위해 의도된 개질된 형태의 약물 제품내 존재하는 성분들도 포함한다.

본 문맥에서, 용어 "친수성"은 '물을 좋아하는' 것, 즉 친수성 분자 또는 분자의 일부분이 전형적으로 전기적으로 극성이고 물 분자와 수소 결합을 형성할 수 있어 그것이 오일 또는 기타 "무극성" 용매보다 수중에서 더 용이하게 용해할 수 있게 하는 것을 지칭한다.

본 문맥에서, 용어 "양친매성" 은 수불용성 탄화수소 사슬에 부착된 극성 수가용성 기를 가진 분자(계면활성제로서 임)을 지칭한다. 따라서, 분자의 한쪽 말단은 친수성 (극성)이고 다른 한쪽은 소수성 (무극성)이다.

본 문맥에서, 용어 "소수성" 은 전기적으로 중성 및 무극성인 경향이 있어 다른 중성 및 무극성 용매 또는 분자 환경을 선호하는 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수혼화성"은 물과의 완전한 또는 부분적인 혼화성을 가진 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 특정 극성 지질은 부분적으로 수혼화성이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비히클"은 어떠한 약물학적 역할도 지니지 않는 약제학적 산물 내의 임의의 용매 또는 담체를 의미한다. 예를 들면, 물은 질로카인(xilocaine)용 비히클이고, 프로필렌 글리콜은 많은 항생물질용 비히클이다.

본 문맥에서, 용어 "고형 분산물" 은 고체 상태의 불활성 비히클, 담체, 희석제 또는 매트릭스 내 미립자 수준으로 분산된 약물 또는 활성 성분 또는 물질, 즉 통상적으로 미세 미립자 분산물을 의미한다.

본 문맥에서, 용어 "고용체"는 고체 상태의 불활성 비히클, 담체, 희석제 또는 매트릭스 내 분자 수준으로 용해된 약물 또는 활성 성분 또는 물질을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사한 화학적 화합물을 의미한다.

용어 "약물"이란 인간 또는 기타 동물에 대한 진단, 치유, 완화, 치료 또는 질환 예방에 있어서 사용되기 위해 의도된 화합물을 의미한다.

본 문맥에서, 용어 "제제"란 약물이 환자에 전달되는 형태를 의미한다. 이것은 비경구, 국부성, 정제, 경구 (액체 또는 용해된 분말), 좌제, 흡입제, 경피성, 등일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물이용능"이란 목적하는 조직에 있어서 약물 또는 기타 물질의 투여 후의 이용가능성 정도 수단을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 등가성" 이란, 어떤 일반명 및 상표명 약물을 서로 비교할 때의 과학적 기준을 지칭한다. 예를 들면, 약물이 유사 조건 하에서 유사한 투여량으로 주어진 경우 동일한 속도로 순환된다면, 상기 약물은 생물학적 등가성을 가진다. 생물학적 등가성 연구에서 종종 사용되는 매개변수에는 t_max, c_max, AUC₀ _-무한대, AUC₀ _-t가 있다. 기타 관련 매개변수는 W₅₀, W₇₅및/또는 MRT일 수 있다. 따라서, 상기 매개변수 중 하나 이상은 생물학적 등가성의 존재 여부를 측정할 때 적용될 수 있다. 더욱이, 본 문맥에서 사용된 매개변수의 값이 상기 시험에 사용된 Prograf^® 또는 시판되어 이용가능한 유사한 타크로리무스 함유 제품의 것에 대해 80~125% 인 경우, 2 개의 조성물은 생물학적 등가성을 가진 것으로 여겨진다.

본 문맥에서, "t_max" 는 투여 후 최대 혈장 농도(c_max)로의 도달 시간을 지칭하고; AUC₀ _-무한대 또는 AUC 는 혈장 농도 대 시간 곡선하에 시간 0 부터 시간 t 까지의 면적을 의미하고; AUC _0-t 는 혈장 농도 대 시간 곡선 하에 시간 0 부터 시간 t 까지의 면적을 의미하고; W₅₀ 은 혈장 농도가 50% 이상의 C_max 인 시간을 의미하고; W₇₅ 는 혈장 농도가 75% 이상의 C_max 인 시간을 의미하고; MRT 는 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트 (및/또는 그의 유사체)의 체류 시간을 의미한다.

본 문맥에서, 용어 "의약"은 질환, 손상 또는 고통을 치료하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 의약은 정확하게 "예방적", 즉, 건강 유지의 기술 및 "치료학적", 즉, 건강 회복의 기술내로 분류된다.

본 문맥에서 용어 "제어된 방출" 및 "개질된 방출"은, 대상체로 투여 후, 특정 치료학적 또는 예방적 반응을 수득하기에 적절한 본 발명의 조성물로부터, 타크로리무스의 임의의 방출 유형을 다루는 동등한 용어인 것으로 의도된다. 당업자는 제어된 방출/개질된 방출이 일반 정제 또는 캡슐의 방출과 얼마나 다른지 알고 있다. 용어 "제어된 방식으로의 방출" 또는 "개질된 방식으로의 방출"은 상기에 기재된 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 용어에는 서행성 방출(slow release: 그 결과, 더 낮은 C_max 및 더 늦은 t_max, 그러나 t₁ _/2 는 변하지 않음), 연장성 방출(extended release: 그 결과, 더 낮은 C_max 및 더 늦은 t_max, 그러나 외견상 t_1/2 는 더 길어짐); 지연성 방출(delayed release: 그 결과, 변하지 않은 C_max, 그러나 휴지기 및,이에 따라 t_max 는 지연되고 t₁ _/2 는 변하지 않음), 및 펄스형 방출(pulsatile release), 갑작스런 방출(burst release), 서방성 방출(sustained release), 장기적 방출(prolonged release), 연대순-최적화 방출(chrono-optimized release), 신속한 방출(fast release: 작용의 강화된 개시 수득을 위함) 등이 포함된다. 또한 용어에는 예를 들면, 신체내 특정 조건, 예를 들면 약물 물질의 방출을 제어하기 위한 상이한 효소 또는 pH 변경의 이용이 포함된다.

본 문맥에서, 용어 "침식" 또는 침식함"은 물질의 표면 또는 구조, 예컨대 정제 또는 정제의 코팅의 점차적인 파손을 의미한다.

활성 약물 물질

본 발명의 제제 및 약제학적 조성물의 약물 또는 활성 물질은 피브레이트이다. 유용한 피브레이트의 예에는 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 에토필린, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 피리피브레이트, 심피브레이트 및 토코피브레이트; 특히 유용한 것에는 겜피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 시프로피브레이트 및 페노피브르산과 같은 임의의 관련 피브르산을 포함하는 그의 활성 대사산물 및 그의 유사체가 존재한다. 바람직한 구현예에서, 피브레이트는 페노피브레이트 또는 그의 유사체이다. 그러나, 본 발명의 제제 및 조성물은 또한 2, 3 또는 심지어 4 가지의 상이한 피브레이트 및/또는 피브르산의 혼합물을 포함할 수 있다.

비히클 내 피브레이트의 농도는 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 10% w/w 이상; 바람직하게, 15% w/w 이상, 또는 16% w/w 이상, 또는 17% w/w 이상, 또는 20% w/w 이상, 또는 25% w/w 이상, 또는 30% w/w 이상, 특히 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 35% w/w 이상이고; 비히클 내 피브레이트의 농도는 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 90 % w/w 이하, 또는 80 % w/w 이하, 또는 75% w/w 이하, 또는 70% w/w 이하, 또는 60% w/w 이하, 또는 50% w/w 이하, 또는 40% w/w 이하이거나, 또는 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 35% w/w를 넘지 않는다. 바람직하게, 피브레이트는 비-수성 비히클 중에 완전히 용해된다. 그러나, 결정성 또는 미세결정성 활성 약물의 소수 발생은 본 발명의 고형 제제 및 약제학적 조성물의 강화된 생물이용능에 영향을 미치지 않을 수 있다. 따라서, 90% w/w 이상의 페노피브레이트가 비히클 중에 용해되고, 바람직하게는 93% w/w 이상, 또는 95% w/w 이상, 또는 97% w/w 이상, 또는 98% w/w 이상, 또는 99% w/w 이상, 또는 99.5% w/w 이상, 또는 99.9% w/w 이상의 제제 또는 약제학적 조성물 내 존재하는 페노피브레이트가 비히클 또는 비히클계에 완전히 용해된다.

피브레이트의 함량에 더하여, 본 발명의 제제 및 약제학적 조성물은 추가의 활성 약물 물질, 바람직하게는 하나의 부가 약물 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 부가 약물 물질은 피브레이트와 동일한 지시를 위해 일반적으로 활용되는 유형이다. 구체적인 예는 이제티마이브이다. 그러나, 동일한 지시를 위해 사용된 3 가지 또는 심지어 4 가지의 약물 물질과의 조합 산물뿐 아니라 상이한 지시 또는 요법을 위한 2, 3 또는 4 가지 활성 성분을 포함하는 조합 산물이 숙고된다.

부가 약물 물질의 예에는 하기가 있다: 스타틴과 같은 기타 항고지혈증제(antilipidemic agent); 하기와 같은 지질 조절제: 아시피목스, 비니피브레이트, 에토피브레이트, 니세리트롤, 니코피브레이트, 피로자딜, 로니피브레이트, 토코페릴 니코티네이트; ace 저해제와 같은 심장혈관 약물과의 조합: 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에나라프릴, 에나라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 테프로티드, 트랜도라프릴, 조페노프릴; 하기와 같은 칼슘 통로 차단제: 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 실니디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 미베프라딜, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀; 하기와 같은 알파-차단제: 알푸조신, 부나조신, 독사조신, 인도라민, 나프토피딜, 페녹시벤자민, 펜톨아민, 프라조신, 탐술로신, 테라조신, 티목사민, 톨라졸린, 우라피딜; 하기와 같은 베타-차단제: 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부신돌롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜올, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 란디올롤, 레보베탁솔롤, 레보부톨롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 티몰롤; 하기와 같은 안지오텐신 ii 차단제: 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 참고로, 텔미사르탄, 발사르탄; 하기와 같은 혈관확장신경제: 카드랄아진, 디아족시드, 디히드랄아진, 엔드랄아진, 히드랄아진, 미녹시딜, 토드랄아진, 톨라졸린, 카르보크로멘, 시네파제트, 참고로 클로리다롤, 디라제프, 에타페논, 펜딜린, 헥소벤딘, 옥시페드린, 트라피딜, 트리메타지딘, 아자페틴, 바메탄, 벤사이클란, 부플로메딜, 부탈라민, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드, 세티에딜 , 시네파지드, 시클란델레이트, 디-이소프로필암모늄 이클로로아세테이트, 파수딜, 이펜프로딜, 이노시톨 니코티네이트, 나프티드로푸릴, 니코티닐 알콜, 옥스펜티필린[펜톡시필린], 펜티필린, 피프라테콜, 프로펜토필린, 라우바신, 잔티놀 이코티나트; 중앙 작용 고혈압제: 아프라클로니딘, 브리모니딘, 클로니딘, 구아나벤즈, 구아나파신, 메틸도파, 목소니딘, 릴메니딘, 티아메니딘; 하기와 같은 항부정맥제 약물: 아즈말린, 시벤졸린, 디소피라미드, 히드로퀴니딘, 피르메놀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 아프린딘, 멕실레틴, 토카이니드, 디프라페논, 엔카이니드, 플레카이니드 , 로르카이니드, 필시카이니드, 프로파페논, 브레틸륨, 아세카이니드, 아미오다론, 아지밀리드, 브레틸륨, 시벤졸린, 도페닐리드, 이부틸리드, 니페칼란트, 소탈롤, 시벤졸린, 베라파밀; 항혈전제: 압시지마브, 아스피린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 클로리크로멘, 디피리다몰, 디타졸, 에프티피바티드, 인도부펜, 라미페반, 오르보피반, 피코타미드, 사르포그레레이트, 시브라피반, 티클로피딘, 티로피반, 트라피딜, 트리플루살, 제밀로피반; 하기와 같은 이뇨제: 아세타졸아미드, 브린졸아미드, 디클로펜아미드, 도르졸아미드, 메타졸아미드, 아조세미드, 부메타니드, 에타크린산, 에토졸린, 프루세미드, 피레타니드, 토라세미드, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드, 칸레논, 칼륨 칸레노에이트, 스피로노락톤, 트리암테렌, 알티지드, 베메티지드, 벤드로플루아지드, 벤즈티아지드, 부티지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로파미드, 시클로펜티아지드, 시클로티아지드, 에피티지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드, 메부티지드, 메프루시드, 메티클로티아지드, 메티크란, 메토라존, 폴리티아지드, 퀴네타존, 테클로티아지드, 트리클로로메티아지드, 트리파미드, 지파미드; 하기와 같은 항당뇨병 약물: 아카르보오스, 아세토헥사미드, 비구아니드, 항당뇨병제, 부포르민, 카르부타미드, 클로로프로파미드, 에팔레스타트, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리센티드, 글리솔아미드, 글리속세피드, 글리부졸, 글리클로피라미드, 글리시크라미드, 글리미딘 나트륨, 메트포르민 히드로클로라이드, 미다글리졸, 미그리톨, 나테글리니드, 펜포르민 히드로클로라이드, 피마게딘, 피오글리타존 히드로클로라이드, 프람린티드, 레파글리니드, 로시글리타존, 소르비닐, 톨라자미드, 톨부타미드, 트로글리타존, 보글리보오스 물질: 예를 들면 q10, 비타민(니코티나미드, 피리독신 hcl, b12, 토코페롤, 아스코르브산, 등), 및 일반 항산화제가 또한 유용한 조합으로 포함된다.

부가 약물 물질 또는 물질들은 또한 바람직하지 않은 수준의 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤을 야기할 수 있는 약물의 조합으로 사용될 수 있거나 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 약물, 예컨대 이소트레티노인 또는 HIV 프로테아제 억제제와 같은 레트로바이러스성 프로테아제 저해제, 올란자핀 과 같은 항정신제 등과의 조합으로 포함될 수 있거나 사용될 수 있다.

상기에 언급된 바와 같이, 피브레이트를 이용한 조합 제품은 2 개의 활성 물의 조합에 제한되지 않고 3중 또는 4중 요법에 또한 특히 관심가질 수 있다.

비히클

본 문맥에서 유용한 비히클은 수혼화성, 친수성 또는 소수성인 비히클이다. 유용한 비히클은 비-수성 물질이다.

본 발명에서 유용한 소수성 비히클의 예에는 직쇄 포화 탄화수소, 파라핀; 유지류, 예컨대 카카오 버터, 우지, 라아드; 고급 지방산, 예컨대 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산; 수소화된 탤로우, 치환 및/또는 비치환된 트리글리세리드, 황랍, 백납, 카르나우바납, 피마자왁스, 목랍, 및 그의 혼합물이 있다.

본 발명에서 유용한 수혼화성 비히클의 예에는 수혼화성 극성 지질, 예컨대 소르비탄 에스테르, 폴리에테르 글리콜 에스테르; 고급 알콜, 예컨대 세탄올, 스테아릴 알콜; 글리세릴 모노올레이트, 치환 및/또는 비치환된 모노글리세리드, 치환 및/또는 비치환된 디글리세리드, 및 그의 혼합물이 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 비히클은 친수성 또는 수혼화성이다. 바람직하게 비히클은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러나, 비히클은 또한 유리하게는 폴리글리콜화 글리세리드, 예컨대 등록된 상표명 Gelucire^®, 예를 들면 Gelucire 44/14 로 판매되는 많은 제품 중 하나일 수 있다.

유용한 친수성 또는 수혼화성 비히클의 예에는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐아세테이트 공중합체 (PVP-PVA), 폴리비닐 알콜 (PVA), PVP 중합체, 아크릴계 중합체, 폴리메타크릴계 중합체 (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), 미리스틸 알콜, 하기를 포함하는 셀룰로오스 유도체: 히드록시프로필 메틸-셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시-메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토만난, 알기네이트, 카라게네이트, 잔탄 검 및 그의 혼합물이 있다.

비히클은 바람직하게 2 개 이상의 물질의 혼합물이다.

비히클은 또한 하기에 정의되고 기재된 오일성 재료일 수 있다.

바람직하게, 비히클의 용융점은 바람직하게 10℃ 내지 250℃, 바람직하게 30℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 75℃, 특히 40℃ 내지 70℃ 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 비히클은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바람직하게는 평균분자량이 3000 이상, 더욱 바람직하게는 4000 이상인 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 1:3 내지 10:1 의 바람직한 중량비, 바람직하게는 1:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 3:2 내지 4:1, 특히 2:1 내지 3:1, 특히 약 7:3 으로 예를 들면 Poloxamer 188과 같은 폴록사머와 임의적으로 혼합된 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.

생물이용능

일반적으로, 치료학적으로 활성인 물질의 흡수 및 생물이용능은 경구 투여될 때, 각종 요소에 의해 영향받을 수 있다. 상기 요소에는 위장관 내 음식의 존재가 포함되는데, 일반적으로 약물 물질의 위장내 체류시간은 공복 상태보다 음식 존재시에 상당히 더 길다. 위장관 내 음식의 존재로 인해 약물 물질의 생물이용능이 특정 지점을 넘어 영향받으면, 약물 물질은 식품 효과를 나타낸다고 지칭된다. 식품효과는 근래 식사한 환자에게 약물 물질을 투여하는 것과 관련된 위험 때문에 중요하다. 환자가 약물을 투여하여 상태를 치료받기 위해 불충분한 흡수를 감수할 정도로, 혈류로의 흡수는 악영향을 끼칠 수 있다는 가능성이 존재하는데, 이 가능성으로부터 상기 위험은 유래된다. 예를 들면 페노피브레이트의 경우에는, 음식이 상기의 섭취를 증대시킨다는 점에서 상황은 다르다. 따라서, 약물 물질과 동시적인 음식 섭취의 결여는 불충분한 흡수를 야기할 수 있다. 페노피브레이트를 함유하는 시판되어 이용가능한 제품 Tricor^® (Abbott 사)의 흡수 정도는 공복 상태와 비교할 때 식사시 약 35% 까지 증가된다.

상기에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 적합한 생물이용능 및/또는 감소된 또는 제거된 식품 효과를 보이는, 하나 이상의 피브레이트를 포함하는 신규한 약제학적 조성물의 요구는 여전하다. 본 문맥에서, 용어 "적합한 생물이용능" 은, 본 발명에 따른 화합물의 투여가 일반 정제로의 활성 물질(들)의 투여 후에 수득된 생물이용능과 비교했을 때 향상된 생물이용능을 야기할 수 있거나; 또는 생물이용능은 동일한 활성 물질을 동일한 양으로 함유하는 시판되어 이용가능한 제품 투여 후에 수득된 생물이용능과 비교했을 때 적어도 동일하거나 향상됨을 의미하는 것으로 의도된다. 특히, 활성 화합물의 훨씬 더 완벽한 섭취를 수득하는 것이 바람직하고, 그로 인해 투여된 투여량의 가능한 감소를 제공한다. 추가로, 피브레이트를 함유하는 약제학적 조성물 및 제제는 또한 제제와 동시에 섭취될 음식에 대한 욕구를 감소시키거나 없앨 수 있어 환자로 하여금 약물이 투여될 때 더 많은 자유를 누리게 할 수 있다. 또한, 향상되거나 강화된 생물이용능은, 감소된 복용량 및/또는 덜 잦은 투여 및 혈장 수준의 덜한 변이성 및 음식 비제한에 대한 동일한 치료학적 반응을 수득하는 것이 가능할 것이므로 향상된 치료를 야기할 수 있다. 예컨대, 페노피브레이트가 지시된 상태 치료를 향상시키는 기타 방법은, 증가된 페노피브레이트의 혈장 농도가 초기에 수득되거나 투여 시간에 대해서 지연된 방식으로 위장관에 페노피브레이트의 방출의 균형을 맞춤으로써, 즉 하나 이상의 피브레이트를 함유하는 개질된 또는 지연성 방출 조성물을 적용함으로써 이루어진다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 피브레이트를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 조성물 또는 고형 제제에 관한 것으로, 여기서 이를 필요로 하는 포유류에 경구 투여시 상기 조성물은 약 1.0 이상의 AUC/AUC_대조군 값을 보이고, 이 때 AUC_대조군 은 동일한 피브레이트를 함유한 시판되어 이용가능한 제품을 이용하여 측정되고, AUC 값은 유사 조건 하에서 측정된다.

주사가능 조성물을 기초로한 절대적 생물이용능의 어떤 것도 예를 들면 페노피브레이트 용으로 이용가능하지 않다(가장 가능한 이유로는 수성 매질 내 용해도의 문제임). 페노피브레이트를 함유한 시판되어 이용가능한 조성물에는 계면활성제 및/또는 예를 들면, 친지질성 매질이 포함된다. 계면활성제는 향상된 생물이용능을 제공할 수 있고, 이에 따라 상기 조성물의 생물이용능은 이미 충분해질 수 있다. 그러나, 각종 제제의 제조를 가능하게 하는 융통적 제형 기술의 개발에 대한 요구가 여전히 존재한다. 따라서, 상기 향상된 및/또는 더 융통적인 조성물은 시판되어 이용 가능한 기존 제품에서 이미 보여진 생물이용능과 동일하거나 더 나은 생물이용능을 수득하는 것을 요구한다.

따라서, 본 발명의 추가적인 구현예에서, 본 발명의 고형 제제 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 수득된 AUC/AUC_대조군 값은 약 1.1 이상, 예컨대 약 1.2 이상, 약 1.3 이상, 약 1.4 이상, 약 1.5 이상, 약 1.75 이상, 약 1.8 이상, 약 1.9 이상, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상, 약 2.75 이상, 약 3.0 이상, 약 3.25 이상, 약 3.5 이상, 약 3.75 이상, 약 4.0 이상, 약 4.25 이상, 약 4.5 이상, 약 4.75 이상 또는 약 5.0 이상이고, 여기서 AUC 값은 유사 조건하에서 측정된다.

마찬가지로, 시판되어 이용가능한 Tricor^®정제의 C_max 값에 대해 본 발명의 고형 제제 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 수득된 C_max 값은 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.6 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상이고, 이 때, C_max 값은 유사 조건하에서 측정된다.

본 발명의 또다른 목적은 식품 효과를 감소시키거나 제거하는 것이다. 따라서, 또다른 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 피브레이트를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 조성물 또는 고형 제제에 관한 것으로, 여기서 이를 필요로 하는 포유류에 경구 투여시 상기 조성물 또는 고형 제제는, AUC_섭식/AUC_단식 의 값이 약 0.85 이상 이고, 90% 미만 신뢰한계에서는 0.75 이상인 것에서 증명된 바와 같이 상당한 식품 역효과를 보이지 않는다. 구체적인 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 고형 제제는 약 0.9 이상, 예컨대 약 0.95 이상, 약 0.97 이상 또는 약 1 이상의 AUC_섭식/AUC_단식 값을 가진다.

다시 말해서, 음식과 함께 및 음식 없이, 각각 포유류에 경구 투여한 후에 측정된 생물학적 등가성 매개변수간 차이는 25% 미만, 예를 들면, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이다.

또다른 국면에서, 본 발명은 피브레이트를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 조성물 또는 고형 제제에 관한 것으로, 여기서 이를 필요로 하는 포유류에 경구 투여시 상기 조성물은, 동일한 피브레이트를 함유한 시판되어 이용가능한 제품과 동일하거나 더 적은 복용량으로 투여될 때, 동일한 피브레이트를 함유한 시판되어 이용가능한 제품과 본질적으로 생물학적으로 등가이다. 이의 구체적인 구현예에서, 복용량은 약 98% w/w 이하, 예를 들면, 약 95% w/w 이하, 약 90% w/w 이하, 약 85% w/w 이하, 약 80% w/w 이하, 약 75% w/w 이하, 약 70% w/w 이하, 약 65% w/w 이하, 약 60% w/w 이하, 약 55% w/w 이하, 또는 약 50% w/w 이하의, 동일한 피브레이트를 함유한 시판되어 이용가능한 제품 형태로 투여된 피브레이트의 복용량이다.

일반적으로, 생물학적 등가성은 하기 매개변수 중 하나 이상을 이용하여 측정된다: t_max (최고 혈장 농도 도달 시간), c_max (최고 혈장 농도), AUC₀ _-t (시간 0 내지 시간 t 곡선 하의 면적), AUC₀ _-무한대 (시간 0 내지 무한대 곡선하 면적), W₅₀ (혈장 농도가 50% 이상의 c_max 인 시간 기간), W₇₅ (혈장 농도가 75% 이상의 c_max 인 시간 기간)및/또는 MRT (평균 체류 시간).

피브레이트로의 치료시의 주요 문제는 개인간 또는 개인내의 큰 차이에 있다. 따라서, 추가 측면에서 본 발명은 하나 이상의 피브레이트를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 이를 필요로 하는 포유류에 경구 투여시 동일한 조건 및 등가의 치료학적 효과를 제공하는 투여량 하에서 동일한 피브레이트를 함유하는 시판되어 이용가능한 제품의 그것과 비교했을 때 개인내 및/또는 개인간 차이를 감소시킨다.

상기에 언급된 비교 시험에서, 시판되어 이용가능한 제품은 정제 형태의 Tricor^® , 또는 대안적으로 피브레이트가 페노피브레이트일 때 캡슐 형태의 Tricor^® 이다. 피브레이트가 겜피브로질인 경우, 적합한 시판되어 이용가능한 제품은 Lopid^®이고; 피브레이트가 벤자피브레이트인 경우, 적합한 시판되어 이용가능한 제품은 Bezalip^® 이고; 피브레이트가 클로피브레이트인 경우, 적합한 시판되어 이용가능한 제품은 Atromid^® 이고; 피브레이트가 시프로피브레이트인 경우, 적합한 시판되어 이용가능한 제품은 Lipanon^® 이다.

피브레이트의 적합한 양이 흡수 여부를 측정하는 편리한 방법은 배설물을 통해 배설된 변화없는 피브레이트의 함량을 측정하는 것일 수 있다. 따라서, 한 구현예에서 본 발명은 약제학적 고형 조성물 또는 고형 제제에 관한 것으로, 여기서 약 25% w/w 이하, 예컨대 약 20% w/w 이하, 약 15% w/w 이하, 약 10% w/w 이하, 약 5% w/w 이하의 조성물 내 함유된 피브레이트는 경구 투여 후에 배설물 내에 배설된다.

제조 방법

본 발명의 미립자 조성물은 열악한 수용성 활성 물질의 혼입에 적합한 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 편리한 방법, 예컨대 과립화, 혼합, 분무 건조 등으로써 제조될 수 있다. 특히 유용한 방법은 국제 출원 WO 03/004001에 기재된 방법으로, 이는 제어된 응집 방법, 즉 입자 크기의 증가를 제어할 수 있는 방법으로써 분립체의 제조를 위한 방법을 기술하였다. 상기 방법은 액체 형태의 비히클 및 활성 물질을 포함하는 제 1 조성물을 고체 담체 상으로 분무하는 것을 포함한다. 통상적으로, 비히클은 용융점이 5℃ 이상이나, 용융점은 실제로 활성 물질의 용융점 미만이어야 한다. 본 발명에서, 비히클의 용융점은 250℃를 초과해서는 안된다.

약제학적으로 허용가능하고, 활성 물질을 완전히 또는 적어도 부분적으로 분산시킬 수 있고, 용해시킬 수 있으며, 바람직한 범위 내 용융점을 갖는 적합한 비히클을 일반 지식 및 일상 실험을 이용해 선택하는 것은 평균적인 당업자들의 당 기술 내에 있다. 적합한 담체의 후보로는 WO 03/004001에 기재되어 있으며, 이는 본원에서 참고로써 포함된다.

본 문맥에서, 적합한 비히클은, 예를 들면 비히클로서 또는 오일 물질로서 뿐 아니라 WO 03/004001 에 기재된 것으로서 언급된 것이다. WO 03/004001 에 기재된 제어된 응집 방법 이용의 이점은 상대적으로 다량의 액체계를 입자 크기의 바람직하지 않은 증가 없이 분립체에 적용하는 것이 가능하다는 점이다. 따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 약제학적 조성물의 분립체는 기하 중량 평균 직경 d_gw 이 ≥10 ㎛ 예를 들면 ≥20 ㎛, 약 20 내지 약 2000, 약 30 내지 약 2000, 약 50 내지 약 2000, 약 60 내지 약 2000, 약 75 내지 약 2000, 예컨대 약 100 내지 약 1500 ㎛, 약 100 내지 약 1000 ㎛ 또는 약 100 내지 약 700 ㎛, 또는 400 ㎛ 이하 또는 300 ㎛ 이하, 예컨대 약 50 내지 약 400 ㎛, 예컨대 약 50 내지 약 350 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 약 50 내지 약 250 ㎛ 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 이다.

본 발명의 조성물 및 제제는 바람직하게 분무 건조 기술, 제어된 응집, 담체 상의 냉-건조 또는 코팅, 또는 기타 용매 제거 방법에 의해 형성된다. 건조된 생성물은 분자 분산물 및 고용체를 포함하는 고형 분산물로서 부분적으로 용해되거나 또는 고용체로서 완전히 용해된, 용해된 형태로 바람직하게 존재하는 활성 물질을 포함한다.

그러나, 본 발명의 조성물 및 제제는 바람직하게 하기 단계로 이루어진 방법에 의해 제조된다:

i) 액체 형태로 비히클을 취하는 단계, 즉 실온에서 고체인 경우 비히클을 용융시키는 단계,

ii) 액체 비히클을 피브레이트 용융점 미만의 온도에서 유지시키는 단계,

iii) 비히클에 피브레이트를 원하는 양으로 용해시키는 단계,

iv) 생성 용액을 비히클의 용융점 미만 온도를 갖는 고체 담체상에 분무시키는 단계,

v) 생성 조성물을 기계적으로 작동시켜 입자, 즉 분립체를 수득하는 단계, 및

vi) 임의로는, 분립체를 통상적인 고형 제제 제조 방법에 적용시키는 단계.

적어도 부분적으로 고형 분산물 또는 용액 형태인 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물은 원칙적으로 당기술에 공지된 임의의 적합한 약제학적 조성물 제조 방법을 이용해 제조될 수 있다. 고형 분산물은 다른 방식들, 예를 들면 유기 용매 활용, 또는 또다른 적합한 매질 내 활성 물질을 분산하거나 용해시킴으로써(예를 들면, 실온 또는 상향된 온도에서 액체 형태인 오일성 재료) 수득될 수 있다. 고형 분산물(용매 방법)은 일반 유기 용매 중 담체 및 활성 물질(예컨대, 약물 물질)의 물리적인 혼합물을 용해시키고, 이어서 용매를 증발시킴으로써 제조된다. 담체는 종종 친수성 중합체이다. 적합한 유기 용매에는 약제학적으로 허용가능한 용매로 여기서 활성 물질은 가용성이고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤 또는 그의 혼합물을 들 수 있다.

적합한 수가용성 담체에는 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체 PVP-PVA (Kollidon VA64), 폴리-메타크릴계 중합체 (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) 및 폴리비닐 알콜 (PVA), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스, 및 폴리 (에틸렌 옥시드) (PEO)가 포함된다.

산성 관능기를 포함하는 중합체는 고형 분산물용으로 적합할 수 있고, 이것은 활성 물질을 바람직한 pH 범위로 방출해 창자 내 허용가능한 흡수를 제공한다. 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HMPCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 알기네이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 (Eudragit L, Eudragit S), 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 전분 글리콜레이트, 폴아크릴린, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로피울셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

활성 물질 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:20 일 수 있다. 그러나, 약 3:1 내지 약 1:5, 예컨대 약 1:1 내지 약 1:3 의 더 좁은 범위가 사용될 수도 있다.

유기 용매 기재 방법을 사용하는 것을 제외하고, 하나 이상의 피브레이트의 고용체 또는 고형 분산물은 제어된 응집 방법에서 사용되는 담체 조성물 중 활성 화합물을 분산 및/또는 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 안정화제 등이 고형 분산물/고용체의 안정성을 확보하기 위해 첨가될 수 있다.

약제학적 부형제 및 첨가제

본 문맥에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 치료학적 및/또는 예방적 효과 그 자체를 실질적으로 가지지 않는 의미에서 불활성인 임의 재료를 의미하는 것으로 의도된다. 상기 부형제(들)은 약제학적, 화장용 및/또는 식료품 조성물 수득을 가능하게 하기 위해 첨가될 수 있으며, 이것은 허용가능한 기술적 특성을 가진다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제에 사용된 적합한 부형제의 예에는 충전재, 희석제, 유동화제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등 또는 그의 혼합물이 포함된다. 다른 목적에 사용될 수 있는 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제로서, 부형제는 그러한 다른 용도를 고려하여 선택된다. 적합한 사용을 위한 기타 약제학적 허용가능한 부형제에는, 예를 들면 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 유화제 및/또는 가용화제, 향미료 및 향수, 휴멕턴트, 감미료, 습윤제 등이 있다.

적합한 충전재, 희석제 및/또는 결합제의 예에는 락토오스 (예를 들면, 분무건조 락토오스, α-락토오스, ß-락토오스, Tabletose^®, 각종 등급의 Pharmatose^®, Microtose^®또는 Fast-Floc^®), 미세결정성 셀룰로오스 (각종 등급의 Avicel^®, Elcema^®, Vivacel^®, Ming Tai^®또는 Solka-Floc^®), 히드록시프로필셀룰로오스, L-히드록시프로필셀룰로오스 (저급 치환), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들면, Shin-Etsu, Ltd 사의 Metolose SH, Methocel E, F 및 K, 예컨대 4,000 cps 등급의 Methocel E 및 Metolose 60 SH, 4,000 cps 등급의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 및 100,000 cps 등급의 Methocel K; 및 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 Metolose 90 SH), 메틸셀룰로오스 중합체 (예컨대, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸렌, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 수크로오스, 아가로오스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 개질된 전분 (포테이토 전분, 옥수수 전분 및 벼 전분 포함), 칼슘 포스페이트 (예를 들면, 염기성 칼슘 포스페이트, 인산수소칼슘, 디칼슘 포스페이트 하이드레이트), 칼슘 술페이트, 칼슘 카르보네이트, 나트륨 알기네이트, 콜라겐 등이 포함된다.

희석제의 구체적인 예에는, 예를 들면 칼슘 카르보네이트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 분말된 셀룰로오스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로오스, 과당, 카올린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 예비겔화(pregelatinized) 전분, 수크로오스, 당 등이 있다.

붕해제의 구체적인 예에는, 예를 들면, 알긴산 또는 알기네이트, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라클린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비겔화 전분, 카르복시메틸 전분 (예를 들면, Primogel^® 및 Explotab^®) 등이 있다. 구체적인 결합제의 예에는 예를 들면, 아카시아, 알긴산, 아가, 칼슘 카르라기난, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 겔라틴, 액체 글루코오스, 구아 검, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 펙틴, PEG, 포비돈, 예비겔화 전분 등이 있다.

유동화제 및 윤활제는 또한 제 2 의 조성물 내 포함될 수 있다. 예에는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 기타 금속성 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 글리세리드, 경 미네랄유, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 실리카, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 술페이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.

본 발명의 조성물 또는 고형 제제 내 포함될 수 있는 기타 부형제에는 예를 들면 풍미제, 착색제, 미각 차폐제, pH-조절제, 완충제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤제, 습도조절제, 계면활성제, 현탁제, 흡수강화제, 개질 방출용 작용제 등이 있다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제 내 기타 첨가제에는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 히포포스포러스 산, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데히드 술폭시레이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미숙시네이트, TPGS 또는 기타 토코페롤 유도체 등일 수 있다. 담체 조성물은 또한 예컨대 안정화제를 포함할 수 있다. 담체 조성물 내 안정화제 및/또는 항산화제의 농도는 일반적으로 약 0.1 % w/w 내지 약 5% w/w 이다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 또한 하나 이상의 계면활성제 또는 표면-활성 특징을 가진 물질을 포함할 수 있다. 상기 물질은 약 가용성의 활성 물질의 습윤에 관련됨으로써, 활성 물질의 개선된 가용성 특징에 기여한다고 숙고된다. 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제 내 사용되기 위한 적합한 계면활성제는 예를 들면, WO 00/50007 에 Lipocine, Inc. 명으로 기재된 것과 같은 소수성 및/또는 친수성 계면활성제와 같은 계면활성제이다.

적합한 계면활성제의 구체적인 예에는, 폴리에톡실화 지방산, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 모노 또는 디에스테르 또는 그의 혼합물, 예컨대 라우르산, 올레산, 스테아르산, 미리스트산, 리시놀레산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 또는 디에스테르이고, 폴리에틸렌 글리콜은 하기로부터 선택될 수 있다: PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 즉, 상기에 언급된 에스테르이나, 각 지방산의 글리세릴 에스테르 형태인 에스테르; 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, PEG 또는 하기와 같은 식물성 오일과의 소르비톨 에스테르: 수소화된 캐스터 오일, 아몬드 오일, 팜 핵 오일, 캐스터 오일, 아프리코트 핵 오일, 올리브 오일, 낙화생유, 수소화된 팜 핵 오일 등, 폴리글리세리드화 지방산, 예컨대 폴리글리세롤 스테아레이트, 폴리글리세롤 올레이트, 폴리글리세롤 리시놀레이트, 폴리글리세롤 리놀레이트, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 등, 모노- 및 디글리세리드, 예컨대 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노-및/또는 디올레이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트 등; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 (PEG-소르비탄 지방산 에스테르), 예컨대 상기에 기재된 각종 분자량을 가진 PEG 의 에스테르 및 각종Tween^® 계열; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예컨대 PEG 올레일 에테르 및 PEG 라우릴 에테르; 당 에스테르, 예컨대 수크로오스 모노팔미테이트 및 수크로오스 모노라우레이트; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 예컨대 Triton^® X 또는 N 계열; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 공중합체, 예컨대 Pluronic^® 계열, Synperonic^® 계열, Emkalyx^®, Lutrol^®, Supronic^® 등. 상기 중합체들의 일반 명칭은 "폴록사머" 이고 본 문맥에서의 관련 예에는 하기가 포함된다: Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 및 407; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 Span^® 계열 또는 Ariacel^® 계열, 예컨대 소르비난 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등; 저급 알콜 지방산 에스테르, 예컨대 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미타트 등; 양이온성, 음이온성 및 쌍성이온성 계면활성제를 포함하는 이온성 계면활성제, 예컨대 지방산 염, 담즙산염, 인지질, 인산 에스테르, 카르복실레이트, 술페이트 및 술포네이트 등.

계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물이 본 발명의 조성물 또는 고형 제제 중에 존재할 때, 계면활성제(들)의 농도의 범위는 일반적으로 약 0.1 ~ 80% w/w, 예컨대 약 0.1 내지 약 20% w/w, 약 0.1 내지 15% w/w, 약 0.5 내지 약 10% w/w, 또는 대안적으로, 약 0.10 내지 약 80% w/w, 예컨대 약 10 내지 약 70% w/w, 약 20 내지 약 60% w/w 또는 약 30 내지 약 50% w/w 이다.

본 발명의 특정 국면에서는 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상이, 실리케이트, 이산화규소 및 그의 중합체를 포함하는 실리카산 또는 그의 유도체 또는 염; 마그네슘 알루미노실리케이트 및/또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 벤토나이트, 카올린, 마그네슘 트리실리케이트, 몬트모릴로나이트 및/또는 사포나이트, Nuesellin^TM 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

수착 재료

상기에 바로 언급된 재료는 제약품, 화장품 및/또는 식품 내 오일성 재료를 위한 수착 재료로서 특히 유용하다. 특정 구현예에서, 상기 재료는 제약품 내 오일성 재료 용의 수착 재료로서 사용된다. 오일성 재료 용의 수착 재료로서 기능할 수 있는 재료는 또한 "오일 수착 재료"를 의미한다.

게다가, 본 문맥에서, 용어 "수착" 은 "흡수" 뿐 아니라 "흡착"을 의미하는데 사용된다. 상기 용어 중 하나가 사용될 때마다, 그것은 흡수 뿐 아니라 흡착 현상을 다루기 위해 의도된 것은 자명하다. 용어 "수착 재료" 및 "오일 수착 재료" 는 동일한 의미를 가진 것으로 사용된다.

본 발명에 따른 용도로서의 적합한 수착 재료는 약제학적으로 허용가능한 고형 재료로, 이것은, 본원에서 기재된 바와 같이 시험 될 때,

i) 본원에 개시된 임계 시험에 따라 시험될 때, 10% 이상의 오일 임계값을 갖고, 상기 재료는 i 및 ii 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 이행하는, 본 발명의 조성물에서 사용된다:

i) 조성물은 방출 시험에 따라 시험될 때, 조성물은 30% 이상의 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클을 방출하고;

ii) 정제 형태의 조성물은 약 90% w/w 이상의 오일-수착 재료를 함유하고, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험될 때 60 분 이하의 붕해 시간을 보인다.

재료는 특히 제약품, 화장품 및/또는 식품, 특히 제약품 내 오일성 재료를 위한 수착 재료로서 유용하다.

오일 수착 재료가 둘 이상의 시험을 완수하는 것은 중요하다. 상기 시험 중 하나는 필수이고, 즉 임계 시험을 반드시 충족시켜야 한다. 상기 시험은 오일 수착 재료가 적합한 유동능력 특징을 보유하면서 얼마나 많은 오일성 재료를 흡수할 수 있는지 여부에 대한 측정을 제공한다. (흡수된 오일과 함께 또는 없이) 본 발명에 따른 오일 수착 재료는 적합한 유동능력을 갖고, 따라서 기타 부형제와 용이하게 혼합될 수 있고/있거나 예컨대 관련 기구로의 접착성과 관련된 중요한 문제점 없이 조성물로 추가 처리될 수 있다는 점이 중요하다. 시험은 하기 재료 및 방법에 기재되고 시험 실시 방법에 대한 견본이 제공된다. 임계 시험은 상이한 오일의 양을 가진 고형 재료의 유동능력 측정을 포함한다.

오일 임계값은 일반적으로 10%를 초과해야만 하고 종종 오일 수착 재료는 오일 임계값이 약 15% 이상, 예컨대 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상 또는 약 45% 이상인 점은 상기로부터 자명해진다.

본 발명에 따른 용도 용의 특히 적합한 재료, Aeropearl 300 은 약 60% 의 매우 높은 오일 임계값을 가진다. 따라서, 약 50% 이상, 예컨대 약 55% 이상 또는 약 60% 이상의 오일 임계값을 가진 재료가 본 발명의 특정 구현예에서 사용된다.

더욱이, 본 발명에 따른 용도 용의 오일 수착 재료는 하나 이상의 추가 시험, 즉 방출 시험 및/또는 붕해 시험을 완료해야만 한다.

방출 시험은 물에 접촉시 재료로 흡수되는 오일을 방출할 수 있는 오일 수착 재료의 능력에 대한 측정을 제공한다. 상기 능력은 특히 활성 물질이 오일성 재료 내 함유된 상황에서 매우 중요하다. 오일 수착 재료가 오일을 재료로부터 방출할 수 없는 경우에는, 그 때에는 활성 물질이 상기 재료로부터 오직 소량으로 방출되는 주요 위험이 존재한다. 따라서, 예컨대 열악한 흡수 등과 관련된 생물이용능 문제가 상기 상황에서 발생될 것이 예상된다.

방출 시험의 요건은, 본원에 기재된 바와 같이 시험될 때, 약제학적으로 허용가능한 고형 재료가 약 30% 이상, 예컨대 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 60% 이상의 오일을 방출하는 것이다. 본원의 예시로부터 드러난 바와 같이, Aeroperl 300과 같은 적합한 오일 수착 재료가 훨씬 더 고도의 방출을 갖는다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 고형 재료는 본원에서 기재된 바와 같이 시험될 때 약 65% 이상, 예컨대 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상의 오일을 방출한다.

붕해 시험은 미립자 형태의 고형 재료 상에서 수행되지 않고, 고형 재료로 이루어진 정제 상에서 이루어진다. 고형 재료가 고형 제제 내 포함될 때, 제제에 원하지 않는 특징을 부여하지 않는 것, 즉 제제 내 함유된 활성 물질의 생물이용능 및 용해에 대한 원하지 않는 특징을 야기시키지 않는 것을 확실히 하기 위해, 붕해와 관련된 요건이 중요하다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 일부 재료에 있어서, 고형 재료 그 자체 100% w/w 를 함유하는 정제를 가압 성형하는 것이 가능하다. 이것이 상기 경우라면, 상기 시험은 상기 정제 상에서 실시된다. 그러나, 고형 재료 단독으로부터 정제를 제조하는 것이 다소 어려운 상황일 수 있다는 점이 예상된다. 상기 경우에는 농도 10% w/w 이하로까지 압착된 정제를 제조하는데 있어서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하는 것이 가능하다. 약제학적으로 허용가능한 적합한 부형제의 예에는 충전재, 희석제, 결합제 및 윤활제가 포함된다. 그러나, 통상적으로 붕해제로서 분류되는 부형제는 피해야만 한다.

따라서, 본원에 기재된 바와 같이 시험될 때, 본 발명에 따른 용도 용의 약제학적으로 허용가능한 정제 형태의 고형 재료는, Ph. Eur 붕해 시험에 따라 시험될 때, 1 시간 이하의 붕해 시간을 가져야 하고, 상기 정제는 약 90% w/w 이상, 예컨대 약 92.5% w/w 이상, 약 95 % w/w, 약 97.5% w/w 이상 또는 약 100% 의 약제학적으로 허용가능한 재료를 함유한다.

추가적인 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같이 시험될 때, 약제학적으로 허용가능한 정제 형태의 고형 재료는 Ph. Eur 붕해 시험에 따라 시험될 때 약 50 분 이하, 예컨대 약 40분 이하, 약 30 분 이하, 약 20 분 이하, 약 10 분 이하 또는 5 분 이하의 붕해 시간을 갖고, 상기 정제는 약 90% w/w 이상, 예컨대, 약 92.5% w/w 이상, 약 95% w/w 이상, 약 97.5% w/w 이상, 또는 약 100% 의 약제학적으로 허용가능한 재료를 포함한다.

특정 구현예에서, 수착 재료로서 사용된 고형 재료는 모두 3 가지 시험을 완수한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이 시험될 때, 약제학적으로 허용가능한 고형 재료는

i) 약 10% 이상, 예컨대, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25 % 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 60% 이상의 오일 임계값을 갖고,

ii) 약 30% 이상, 예컨대 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상의 오일을 방출하고,

iii) 정제의 형태로, Ph. Eur 붕해 시험에 따라 시험될 때, 붕해 시간은 1 시간 이하, 예컨대 약 50 분 이하, 약 40 분 이하, 약 30 분 이하, 약 20 분 이하, 약 10 분 이하, 또는 약 5 분 이하이고, 정제는 약 90% w/w 이상, 예컨대, 약 92.5% w/w 이상, 약 95% w/w 이상, 약 97.5% w/w 이상 또는 약 100% 의 약제학적으로 허용가능한 재료를 포함한다.

본 발명의 기타 특정 구현예는, 본원에 기재된 바와 같이 시험될 때, 본 발명에 따른 조성물 내 수착 재료로서 사용된 약제학적 고형 재료가 하기인 것이다:

i) 약 55% 이상의 오일 임계값을 갖고;

약제학적 고형 재료는 본원에 기재된 바와 같이 시험될 때,

ii) 약 75% 이상의 오일을 방출하고; 및/또는 본원에 기재된 바와 같이 시험될 때 약제학적 고형 재료는

iii) 정제 형태로, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험될 때, 약 10 분 이하의 붕해 시간을 갖고, 상기 정제는 약 97.5% w/w 의 약제학적으로 허용가능한 재료를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물 내에 수착 재료로서 사용된 약제학적으로 허용가능한 고형 재료는 보통 예를 들면 분말, 입자, 과립, 세립 등의 형태의 분립체이다.

오일 수착 재료로서 사용하기에 적합한 상기 분립체는 보통 벌크 밀도가 약 0.15 g/cm³ 이상, 예컨대 약 0.20 g/cm³ 이상 또는 약 0.25 g/cm³ 이상이다.

더욱이, 오일 수착 재료는 통상적으로 오일 흡수 값이 약 100 g 오일/100 g 이상, 예컨대 약 150 g 오일/100 g 이상, 약 200 g 오일/100 g 이상, 약 250 g 오일/100 g 이상, 약 300 g 오일/100 g 이상, 또는 약 400 g 오일/100 g 이상의 약제학적으로 허용가능한 재료이다. 오일 흡수 값은 본원의 실험 단락에 기재된 바와 같이 측정된다.

오일 수착 재료로서 사용하기에 적합한 일부 재료의 공통적인 특징은 비교적 넓은 표면적을 가진다는 점을 본 발명자들은 발견했다. 따라서, 본 발명에 따른 오일 수착 재료로서의 용도 용으로 약제학적으로 허용가능한 재료는, BET 표면적이 5 ㎡/g 이상, 예컨대 약 25 ㎡/g 이상, 약 50 ㎡/g 이상, 약 100 ㎡/g 이상, 약 150 ㎡/g 이상, 약 200 ㎡/g 이상, 약 250 ㎡/g 이상 또는 약 275 ㎡/g 일 수 있다.

상기에 언급된 바와 같이 본 발명에 따른 오일 수착 재료로서 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 재료의 독특한 특징 중 하나는, 오일성 재료로 적재될지라도, 양호한 유동능력을 가진다는 것이다. 따라서, 25% w/w 이상, 예컨대 30% w/w 이상, 40% w/w 이상, 45% w/w 이상, 50% w/w 이상, 55% w/w 이상, 60% w/w 이상, 65% w/w 이상 또는 약 70% w/w 의 비스콜레오로 적재된 약제학적으로 허용가능한 재료의 유동능력은 통상적으로 Ph. Eur. 필요요건을 충족시킬 것이다.

특히, 오일 수착 재료는 약제학적으로 허용가능한 부형제로서, 실리카산 또는 그의 유도체 또는 염, 예컨대 이산화규소 또는 그의 중합체를 포함할 수 있다. 그러나, 활용된 품질에 따라, 이산화규소는 윤활제가 될 수 있거나, 그것은 오일 수착 재료가 될 수 있다. 후자 기능을 완수하는 품질이 가장 중요한 것처럼 보인다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 Aeroperl® 300에 해당하는 특징을 가진 이산화규소 제품인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물 또는 제제 내 오일 수착 재료의 용도는 약제학용, 화장용, 영양상 및/또는 음식 조성물의 제조에 매우 유익하고, 여기서 상기 조성물은 오일성 재료를 포함한다. 이점 중 하나는 비교적 다량의 오일성 재료를 혼입하고도 여전히 고체인 재료를 갖는 것이 가능하다는 점이다. 따라서, 본 발명에 따른 오일 수착 재료를 이용함으로써 비교적 고 하중의 오일성 재료를 가진 고형 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 약제학 분야 내에서, 특히 활성 물질이 수 가용성(예를 들면 빈약한 수 가용성), 수성 매질 내 안정성(즉, 수성 매질 내에서 분해가 일어남), 경구적 생물이용능 (예컨대 낮은 생물이용능) 등과 관련된 적합한 특징을 가지지 않는 상황에서, 또는 활성 물질의 제어된, 지연성, 서방성 및/또는 펄스형 전달을 수득하기 위해 조성물로부터 활성 물질의 방출을 개질하는 것이 바람직한 상황에서, 비교적 다량의 오일성 재료를 고형 조성물 내로 혼입하는 것이 가능하다는 점이 유리하다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기는 약제학적 조성물의 제조에서 사용된다.

고형 조성물로 처리하는데 사용하기 위한 오일 수착 재료는 통상적으로 약 5% w/w 이상, 예컨대, 약 10% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상, 약 40% w/w 이상, 약 45% w/w 이상, 약 50 w/w 이상, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상, 약 75% w/w 이상, 약 80% w/w 이상, 약 85% w/w 이상, 약 90% w/w 이상, 약 95% w/w 이상의 오일 또는 오일성 재료를 흡수하고, 상기는 여전히 고형 재료이다.

오일성 재료

본 발명의 주요 관점은 오일성 재료를 포함하는 조성물 또는 고형 제제이다.

본 문맥에서, 용어 "오일성 재료" 는 오일, 왁스, 반고체 재료 및 일반적으로 약제학적 산업 내에서 용매(예컨대, 유기 용매)로서 또는 공동용매(cosolvent)로서 사용되는 재료를 포함하는 매우 광범위한 의미로 사용되고, 상기 용어는 또한 주위 온도에서 액체 형태인 치료학적 및/또는 예방적 활성 물질을 포함한다; 더욱이, 상기 용어는 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼 및 현탁물을 포함한다. 흡수될 수 있는 오일 및 오일성 재료는 주위 온도 또는 상승된 온도에서 (실제 근거상, 최고 온도는 약 250 ℃ 임), 통상적으로 액체일 것이다. 상기는 친수성, 친지질성, 소수성 및/또는 양친매성 물질일 수 있다.

본 문맥에서 사용하기에 적합한 오일성 재료는 용융점이 약 10℃ 이상 및 약 250℃ 이하인 물질 또는 재료이다.

본 발명의 특정 구현예에서 오일성 재료의 용융점은 약 5℃ 이상, 예컨대 약 10℃ 이상, 약 15℃ 이상, 약 20℃ 이상 또는 약 25℃ 이상이다.

본 발명의 추가 구현예에서, 오일성 재료의 용융점은 약 25℃ 이상, 예컨대 약 30℃ 이상, 약 35℃ 이상 또는 약 40℃ 이상이다. 실질적으로는, 용융점은 통상적으로 너무 높지 않아서 오일성 재료의 용융점은 통상적으로 약 300℃ 이하, 예컨대 약 250℃ 이하, 약 200℃ 이하, 약 150℃ 이하 또는 약 100℃ 이하이다. 용융점이 더 높다면, 상대적으로 높은 온도는 예를 들면, 치료학적 및/또는 예방적 활성 물질이 포함되는 경우에, 활성 물질의 산화 또는 기타 종류의 분해를 촉진시킬 수 있다.

본 문맥에서, 용융점은 DSC(시차주사열량계)로써 측정된다. 용융점은 DSC 곡선의 선형 증가가 온도축과 교차하는 점인 온도로서 측정된다(자세히는 도 1 참고).

관심있는 오일성 재료는 일반적인 물질들로, 이것은 소위 용융 결합제 또는 고형 용매(고형 제제의 형태임)로서, 또는 국부성 용도를 위한 약제품 내 공동 용매 또는 성분으로서 약제품의 제조에 사용된다. 그것은 친수성, 소수성일 수 있고/있거나 표면-활성 특징을 가질 수 있다. 일반적으로, 친수성 및/또는 소수성 오일성 재료는, 비교적 낮은 수성 용해성을 갖고 및/또는 약제학적 조성물로부터 활성 물질의 방출이 즉시 또는 비-개질된 것으로 고안된 때의 치료학적 및/또는 예방적 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 사용하기에 적합하다. 다른 한편, 소수성 오일성 재료는 개질된 방출 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용된다. 상기에 제공된 고려사항을 일반 원칙으로 설명하기 위해 단순화하나, 오일성 재료들의 기타 조합 및 기타 목적이 관련된 많은 경우가 존재하기 때문에 상기의 예들은 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하면 안된다.

전형적으로, 적합한 친수성 오일성 재료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 폴리에테르 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌; 폴리옥시프로필렌; 폴록사머 및 그의 혼합물, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 자일리톨, 소르비톨, 칼륨 나트륨 타르트레이트, 수크로오스 트리베헤네이트, 글루코오스, 람노오스, 락티톨, 베헨산, 히드로퀴논 모노메틸 에테르, 나트륨 아세테이트, 에틸 푸마레이트, 미리스트산, 시트르산, Gelucire 50/13, 기타 Gelucire 유형, 예컨대 Gelucire 44/14 등, Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, 말토오스, 만니톨 및 그의 혼합물.

적합한 소수성의 오일성 재료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 직쇄 포화 탄화수소, 소르비탄 에스테르, 파라핀; 유지류, 예컨대, 카카오 버터, 우지, 라아드, 폴리에테르 글리콜 에스테르; 고급 지방산, 예컨대 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산, 고급 알콜, 예컨대 세탄올, 스테아릴 알콜, 저 용융점 왁스, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 수소화된 탤로우, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 치환 및/또는 비치환된 모노글리세리드, 치환 및/또는 비치환된 디글리세리드, 치환 및/또는 비치환된 트리글리세리드, 황랍, 백납, 카르나우바납, 피마자왁스, 목랍, 아세테이트 모노글리세리드; NVP 중합체, PVP 중합체, 아크릴계 중합체, 또는 그의 혼합물.

관심있는 구현예에서, 오일성 재료는 평균분자량의 범위가 약 400 내지 약 35,000, 예컨대 약 800 내지 약 35,000, 약 1,000 내지 약 35,000 인 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 1,000, 폴리에틸렌 글리콜 2,000, 폴리에틸렌 글리콜 3,000, 폴리에틸렌 글리콜 4,000, 폴리에틸렌 글리콜 5,000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 7,000, 폴리에틸렌 글리콜 8,000, 폴리에틸렌 글리콜 9,000 폴리에틸렌 글리콜 10,000, 폴리에틸렌 글리콜 15,000, 폴리에틸렌 글리콜 20,000, 또는 폴리에틸렌 글리콜 35,000 이다. 특정 상황에서, 약 35,000 내지 약 100,000인 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이 활용될 수 있다.

또 다른 관심 있는 구현예에서, 오일성 재료는 분자량이 약 2,000 내지 약 7,000,000, 예컨대 약 2,000 내지 약 100,000, 약 5,000 내지 약 75,000, 약 10,000 내지 약 60,000, 약 15,000 내지 약 50,000, 약 20,000 내지 약 40,000, 약 100,000 내지 약 7,000,000, 예컨대 약 100,000 내지 약 1,000,000, 약 100,000 내지 약 600,000, 약 100,000 내지 약 400,000 또는 약 100,000 내지 약 300,000인 폴리에틸렌 옥시드이다.

또다른 구현예에서, 오일성 재료는 폴록사머, 예컨대 Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 또는 Poloxamer 407 또는 Pluronic^® 및/또는 Tetronic^® 계열과 같은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 기타 차단 공중합체이다. Pluronic^® 의 적합한 차단 공중합체는 분자량이 약 3000 이상, 예컨대 약 4,000 내지 약 20,000 이고/이거나 점도(Brookfield) 가 약 200 내지 약 4,000 cps, 예컨대 약 250 내지 약 3,000 cps 인 중합체를 포함한다. 적합한 예에는 Pluronic^® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 등이 포함된다. Tetronic^® 계열의 적합한 차단 공중합체에는 분자량이 약 8,000 이상, 예컨대 약 9,000 내지 약 35,000 이고/이거나 점도 (Brookfield)는 약 500 내지 약 45,000 cps, 예컨대 약 600 내지 약 40,000 인 중합체가 포함된다. 상기에 주어진 점도를 실온에서 페이스트인 물질에 대해서는 60 ℃에서 측정하고 실온에서 고체인 물질에 대해서는 77 ℃ 에서 측정한다.

오일성 재료는 또한 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 디-이소스테아레이트, 소르비탄 디올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴-이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트리-이소스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 그의 혼합물일 수 있다.

오일성 재료는 물론 상이한 오일성 재료들의 혼합물, 예컨대 친수성 및/또는 소수성 재료들의 혼합물을 포함할 수 있다. 기타 적합한 오일성 재료들은 용매 또는 반-고체 부형제, 예컨대 프로필렌 글리콜, Gelucire 44/14를 포함하는 폴리글리콜화된 글리세리드, 하기를 포함하는 식물성 기원의 복합 지방 재료: 테오브로마 오일, 카르나우바납, 식물성 오일, 예컨대 아몬드 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 참기름, 두유, 올리브 오일, 캐스터 오일, 팜 핵 오일, 낙화생유, 평지 기름, 포도씨 오일 등, 수소화 식물성 오일, 예컨대 수소화 낙화생유, 수소화 팜 핵 오일, 수소화 면실유, 수소화 두유, 수소화 캐스터 오일, 수소화 코코넛 오일; 하기를 포함하는 동물성 기원의 천연 지방 재료: 비즈왁스, 라놀린, 하기를 포함하는 지방 알콜: 세틸, 스테아릴, 라우르, 미리스트, 팔미트, 스테아르 지방 알콜; 하기를 포함하는 에스테르: 글리세롤 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트; 하기를 포함하는 액체 상호에스테르화(interesterified) 반-합성 글리세리드: Miglycol 810/812; 하기를 포함하는 아미드 또는 지방산 알콜아미드: 스테아라미드 에탄올, 지방 코코넛 산의 디에탄올아미드, 모노 및 디-글리세리드의 아세트산 에스테르, 모노 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르, 모노 및 디글리세리드의 락트산 에스테르, 모노 및 디-글리세리드, 지방산의 폴리-글리세롤 에스테르, 폴리-글리세롤 폴리-리시놀레이트, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 칼슘 스테아로일 락틸레이트, 모노 및 디-글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르 등일 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 고형 제제는 약 5% w/w 이상, 예컨대, 약 10% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상, 약 40% w/w 이상, 약 45% w/w 이상, 약 50 w/w 이상, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상, 약 75% w/w 이상, 약 80% w/w 이상, 약 85% w/w 이상, 약 90% w/w 이상 또는 약 95% w/w 이상의 상기 조성물 또는 고형 제제 내 오일성 재료의 농도를 가진다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 고형 제제 내 오일성 재료의 농도의 범위는 약 20% 내지 약 80% w/w, 예컨대 약 25% 내지 약 75% w/w 이다.

이점 중 하나는 비교적 다량의 오일성 재료를 혼입하고도 여전히 고체인 재료를 갖는 것이 가능하다는 점이다. 따라서, 본 발명에 따른 오일 수착 재료를 이용함으로써 비교적 고 하중의 오일성 재료를 가진 고형 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 약제학 분야 내에서, 특히 활성 물질이 수 가용성(예를 들면 빈약한 수 가용성), 수성 매질 내 안정성(즉, 수성 매질 내에서 분해가 일어남), 경구적 생물이용능 (예컨대 낮은 생물이용능) 등과 관련된 적합한 특징을 가지지 않는 상황에서, 또는 활성 물질의 제어된, 지연성, 서방성 및/또는 펄스형 전달을 수득하기 위해 조성물로부터 활성 물질의 방출을 개질하는 것이 바람직한 상황에서, 비교적 다량의 오일성 재료를 고형 조성물 내로 혼입하는 것이 가능하다는 점이 유리하다.

추가적인 이점은 수득된 분립체가 자유-유동 분말이고 따라서 손쉽게 예를 들면, 고형 제제, 예컨대 정제, 캡슐 또는 향낭으로 처리될 수 있다는 점이다. 통상적으로, 분립체는 정제를 제조하기 위해서 다량의 추가 첨가제를 첨가하지 않고 직접 압축함으로써 적합한 특징을 가진다. 분립체의 유동능력을 시험하기 위한 적합한 시험은 Ph. Eur.에 기재된 방법이 있고, 직경이 10.0 mm 인 노즐(오리피스)을 가진 깔때기를 통과하는 재료의 유속을 측정하는 방법이다.

본 발명의 구현예에서, 적어도 피브레이트의 부분이 분자 분산물 및 고용체를 포함하는 고형 분산물의 형태로 조성물 내에 존재할 수 있다. 통상적으로 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 예컨대 95% 이상 또는 약 100% w/w 의 그의 활성 물질이 용해된 형태로 조성물 내에 존재한다.

고형 제제

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 미립자 형태이고 그 자체로서 활용될 수 있다. 그러나, 많은 경우에서, 과립, 펠렛, 미소구체, 나노입자 등의 형태, 또는 정제, 정제, 비드, 캡슐, 제립체, 필, 세립, 과립, 분말, 펠렛, 향낭, 마름모꼴 정제, 트로키 등을 포함하는 고형 제제의 형태로의 조성물을 제공하는 것이 훨씬 편리하다.

본 발명에 따른 고형 제제는 단일 단위 제제일 수 있거나, 또는 그것은 폴리데포(polydepot) 제제의 형태로 다수의 각 단위, 예컨대 펠렛, 비드 및/또는 과립을 포함할 수 있다.

통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 고형 제제는 경구, 구강 또는 설하 투여 통로를 통해 투여하기 위해 의도된다.

본 발명은 또한 상기에 언급된 제시 형태에 관련된다. 본 발명의 범위 내에서 조성물/고형 제제는 신속한 방출, 지연성 방출 또는 개질된 방출 방식으로 활성 물질을 방출하도록 의도된다.

본 발명에 따른 고형 제제는 상기에 기재된 바와 같이 미립자 형태의 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 상기 주된 관점 하에서 개시된 상세 항목은 필요한 변경을 가하여 기타 본 발명의 국면에 적용된다. 따라서, 미립자 형태의 약제학적 조성물용으로 본원에서 기술되고/기술되거나 청구된 생물이용능의 증가, 생물이용능 매개변수의 변화, 식품 악효과의 감소 뿐 아니라 하나 이상의 피브레이트의 방출의 감소 등에 관련된 특징은 본 발명에 따른 고형 제제용 유사체이다.

통상적으로, 미립자 형태의 약제학적 조성물의 농도 범위는 약 5 내지 100% w/w, 예컨대 약 10% 내지 약 90% w/w, 약 15% 내지 약 85% w/w, 약 20% 내지 약 80% w/w, 약 25% 내지 약 80% w/w, 약 30% 내지 약 80% w/w, 약 35% 내지 약 80% w/w, 약 40% 내지 약 75% w/w, 약 45% 내지 약 75% w/w 또는 약 50% 내지 약 70% w/w 의 제제이다. 본 발명의 구현예에서, 미립자 형태의 약제학적 조성물의 농도는 50% w/w 이상의 제제이다.

본 발명의 고형 제제는 매우 안정적이다. 예를 들면, 약 40℃의 온도, 약 75%의 상대습도에서 3 개월 저장 후에 분석하면 피브레이트는 저장 전 농도에 비해, 90% 이상, 95% 이상 또는 100% 이상의 양으로 존재한다. 또한, 물리적 안정성은 하기 실시예로부터 알 수 있듯이 매우 높다.

본 발명에 따른 고형 제제는 당업자에게 잘 공지된 기술을 이용하여 본 발명에 따른 분립체를 처리함으로써 수득된다. 통상적으로, 상기는 본원에서 언급된 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상을 추가로 첨가하는 것이 포함된다.

생물이용능의 증가가 유지된다면, 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 임의의 적합한 방식으로 하나 이상의 피브레이트를 방출하도록 고안될 수 있다. 따라서, 활성 물질은 강화된 작용 개시를 수득하기 위해 비교적 신속히 방출될 수 있거나, 0 순위 또는 1 순위 동역학을 따르기 위해 방출될 수 있거나, 또는 사전 결정된 방식의 방출을 수득하기 위해 제어되거나 개질된 방식으로 방출될 수 있다. 일반 제형물도 또한 본 발명의 범위 내 있다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 또한 필름 코팅제, 장용 코팅제, 개질된 방출 코팅제, 보호 코팅제, 접착방지 코팅제 등으로 피복될 수 있다.

본 발명에 따른 고형 제제는 또한 적합한 특징, 예를 들면, 활성 물질의 방출에 대한 적합한 특징을 수득하기 위해 코팅될 수 있다. 코팅은 단일 단위 제제(예를 들면 정제, 캡슐) 상에 적용될 수 있거나, 폴리데포 제제 상 또는 그것의 개별 단위 상에 적용될 수 있다.

적합한 코팅 재료는 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아크릴계 중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐알콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 겔라틴, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 쉘락, 수크로오스, 티타늄 디옥시드, 카르나우바납, 미세결정성 왁스, 제인이다.

가소제 및 기타 성분이 코팅 재료에 첨가될 수 있다. 동일하거나 상이한 활성 물질이 또한 코팅 재료에 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 고형 제제는 적합한 방식으로 피브레이트를 방출하도록 고안된다. 특정 방출 패턴은 부록된 청구항에 개시되고, 이것은 참고된다. 본원에서 특정 관련 흡수 패턴이 또한 제공된다.

본 발명의 기타 구현예

또다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 피브레이트 및 하나 이상의 오일성 재료를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 고형 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 조성물의 유속을 측정하는 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정된 바와 같이 적합한 유동능력을 갖는다. 제조 및/또는 주입 장치에 대한 임의의 점착작용을 피하기 위해서는 분립체가 자유롭게 유동하는 것이 중요하다. 상기 특징은 또한 분립체를 추가로 다른 종류의 제형물, 예컨대 고형 제제로 처리하는 것이 바람직한 경우에도 중요하다.

본 발명의 또다른 국면은 하나 이상의 피브레이트, 하나 이상의 오일성 재료 및 하나 이상의 오일-수착 재료를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 고형 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기는

i) 본원의 임계 시험에 따라 시험될 때, 오일 임계값이 10% 이상이며,

하기 중 하나 이상을 충족시킨다:

i) 본원의 방출 시험에 따라 시험될 때, 30% 이상의 오일을 방출함, 및

ii) 약 90% w/w 이상의 오일-수착 재료를 함유한 정제 형태로, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험 될 때 1 시간 이하의 붕해 시간을 가짐. 특정 상황에서, 예를 들면 오일성 재료를 고농도로 하는 것을 가능하게 하기 위해 수착 재료를 조성물에 혼입시키는 것이 유리하다는 것이 발견되었다. 오일성 재료의 용융점이 약 250℃ 이하인 경우에, 수착 재료를 혼입하는 것은 특히 적합할 수 있다. 오일성 재료뿐 아니라 수착 재료의 적합한 예는 본원에서 제공된다.

추가의 특정 구현예에서, 피브레이트는 적어도 부분적으로는 고용체를 포함하는 고형 분산물의 형태로 존재한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 오일성 재료에 용해된 하나 이상의 피브레이트를 포함하는 고형 제제 또는 미립자 형태의 약제학적 고형 조성물에 관한 것이다. 상기 국면에서, 피브레이트는 미립자 조성물 내 고용체 형태로 존재하고, 고용체의 존재는 본원에서 언급된 DSC 시험으로써 시험될 수 있다. 상기 국면에서, 미립자 조성물은 피브레이트를 오일성 재료 내, 임의적으로는 상승된 온도에서, (임의적으로는 추가의 활성 물질 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 첨가 후), 용해시킴으로써 제조되고 상기 조성물은 담체 상에서 본원에 기재된 바와 같이 분무된다. 바람직하게, 오일성 재료의 농도는 약 10% w/w 이상이다.

재료 및 방법

재료

페노피브레이트 (Sigma 에 의해 공급)

락토오스 모노히드레이트 200 메쉬 (DMV 공급)

과립화 실리시움 산화물, Aeroperl

300, (Degussa)

폴리에틸렌 글리콜 6000, Pluracol

E6000 (BASF 공급)

Poloxamer 188, Pluronic

F-68 (BASF 공급)

글리세릴 모노스테아레이트, Rylo

MD50, (Danisco Cultor 공급), Ph. Eur.

Avicel PH200 (미세결정성 셀룰로오스) (FMC 공급)

마그네슘 스테아레이트

정제, 캡슐 또는 과립은 상이한 유형의 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (Aqoat), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP 또는 메타크릴산 공중합체, 예컨대 Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L 로 장용 코팅될 수 있다.

Tricor

정제 제형물

TRICOR

정제는 경구 투여용으로 이용가능한 페노피브레이트-함유 정제이며, 정제 당 54 mg 또는 160 mg 의 미분화 페노피브레이트를 포함한다.

정제는 하기의 불활성 성분을 포함한다: 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 락토오스 모노히드레이트, 레시틴, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 이산화티탄, 잔탄 검, 착색제. Tricor^® 은 지질 조절제로서 지시된다. 제안된 투여량의 Tricor^® 은 음식과 함께 섭취하는 54 ~ 160 mg/1일이다. Tricor^® 정제는 54 및 160 mg 의 강도로 제공된 반면에 Tricor^® 캡슐은 67 내지 200 mg 의 강도로 제공된다. 정제는 캡슐보다 더 높은 생물이용능을 가진다. 기타 상표명은 Lipanthyl^®, Lipantil^® 또는 Catalip^® 이다.

Lipanthyl 제형물

Lipanthyl^®67M 은 페노피브레이트가 고체 표면-활성 성분과 공동-미분화되어 밀접하고 세밀하게 분화된 2 가지 성분의 혼합물을 제공하는 공정으로부터 제공된다.

장치

실험실 규모의 유동층 장치: Strea-1.

융해물 주입 단위체는, 분무용 공기 공급물의 가열을 위한 분리 단위체, 가압 탱크 및 주입관으로 이루어진 프로토타입 (prototype) 이다. 과립은 수동으로 체질하고 터뷸러 혼합기에서 엑스트라과립 (extragranular) 부형제와 혼합했다.

단독 펀치 프레스, Diaf TM20 상에서 타정을 수행했다.

방법

본 발명의 방법에 따르면, 페노피브레이트 약물은 융해된 비히클(들)로 용해되며, 하기와 같이 미립자 담체(들) 상에 적용한다:

비히클(들)은 전자레인지 오븐에 위치된 비이커 내에서 융해시켰다. 비이커를 자석 교반기가 제공된 온도 제어 가열 플레이트로 옮겼다. 페노피브레이트를 자석 교반 하에 75℃ 의 온도로 융해하여 천천히 용해시켰다. 뜨거운 용액을 유동층 내의 담체에 대한 융해 분무 적용을 위한 가압 탱크로 옮겼다. 과립 생성물을 유동층으로부터 비워, 0.7 mm 또는 1.0 mm 의 체를 통해 수동으로 체질했다. 체질한 산물을 마그네슘 스테아레이트와 0.5 분 동안 터뷸러 혼합기에서 혼합했다. 엑스트라과립상이 혼입된 경우, 엑스트라과립상을 터뷸러 혼합기 내에서 3 분 동안 과립과 함께 미리 혼합했다.

단독 펀치 기계 Diaf TM20 상에서 타정을 수행했다.

임계 시험

본 시험은 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 재료의 유속을 측정함으로써 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따른 유동능력의 측정을 수반한다.

비스콜레오 (중쇄 트리글리세리드 MCT; Condea 사 제조의 Miglyol 812 N) 를, 본 발명의 용도에 대해 시험할 약제학적으로 허용가능한 고형 재료 100 g 에 첨가하고 수동으로 혼합했다. 수득한 혼합물을 0.3 mm 의 체를 통과하여 체질하여 균질 혼합물을 수득했다. 100 g 의 혼합물의 흐름이 노즐을 통해 유동할 수 없을 때까지 오일을 연속적으로 첨가했다. 시험할 재료가 높은 벌크 체적을 갖는 경우 (예를 들어, Aeroperl 300 의 것과 같은), 상기 혼합물을 시험할 때 오직 50 g 의 혼합물만 사용한다. 재료의 유동이 수득될 수 있는 오일의 최대 농도는 임계값 (% w/w 로 제공됨) 으로 명명한다.

방출 시험

BDH VWR International 로부터 입수한 지용성 착색제 Sudan II (BDH Gur

) 14.3 mg 를 50.0 g 의 비스콜레오 (분획화된 중쇄 트리글리세리드) 에 용해시켰다.

10 g 의 오일을, 본 발명에 따른 용도용으로 시험할 약제학적으로 허용가능한 고형 재료 10.0 g 에 첨가하고, 오일이 고형 재료에 완전히 흡수될 때까지 혼합했다. 후속적으로, 혼합물을 0.3 mm 의 체에 통과시켜 체질하여 균질 혼합물을 수득했다.

1.00 g 의 혼합물을 원심분리관에 옮기고, 3.00 ml 의 물을 첨가했다. 현탁액을 혈액 시료 터너에서 1 시간 동안 혼합한 후, 후속적으로 5000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리했다. 오일 및 물의 상층을 비이커로 조심스럽게 옮기고, 일정한 중량이 될 때까지 물을 오븐에서 80℃ 에서 증발시켰다. 고형 재료로부터 방출되는 오일의 양을 수상 증발 후 남은 중량을 기준으로 계산했다.

붕해 시간

붕해 시간은 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정했다.

용해 시험

패들 기구를 이용하여 Ph. Eur 2.9.3 에 따라 시험을 수행했다. UV-검출기가 있는 HPLC 를 이용하여 정량을 수행했다.

매질: 0.75 % 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS) 가 있는 물 900 ml

회전 속도: 50 rpm

온도: 37℃

시료채취 시간: 10, 20, 30, 45 및 60 분

허용 기준: 45 분에서 75 % 초과

벌크 밀도의 측정

벌크 밀도는 100 g 의 본 분말을 250 ml 눈금 실린더에 넣어 측정했다. 벌크 밀도는 g/ml 로 나타내는 탭핑된 벌크 밀도로서 제시된다. 측정은 Ph. Eur. (외관상의 부피) 에 따라 수행했다.

오일 흡수값의 측정

오일 흡수값은 정량된 양 (10 g) 의 비스클레오를, 시험할 정량된 양의 약제학적으로 허용되는 재료 (100 g) 에 첨가함으로써 측정했다. 10 g 의 오일을 추가 첨가하여 유동능력에 있어 적합한 특성을 갖지 않는 재료, 즉 Ph. Eur. (유동능력 시험; 본원에서 임계 시험 하에 기재된 내용 참조) 에 따라 시험하는 경우 필요조건을 만족하지 않는 재료가 수득되는 경우 오일 흡수값 (비스클레오의 g/재료 100 g 로서 나타냄) 에 도달한다.

BET 표면적의 측정

적용되는 기구는 Micromertics Gemini 2375 였다. 적용된 방법은 다중점 측정을 기준으로 하는 USP 체적법에 따른 것이었다.

유동능력의 측정

유동성은 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 재료의 유속을 측정하는, Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정했다.

중량 변화의 측정

본원의 실시예에서 제조된 정제를 Ph. Eur. 에 따라 수행되는 중량 변화에 대한 시험에 적용했다.

평균 정제 경도의 측정

본원의 실시예에서 제조된 정제를 Schleuniger Model 6D 기구를 이용하는 정제 경도에 대한 시험에 적용하고, 기구에 대한 일반적인 지시사항에 따라 수행했다.

고용체의 측정

본 발명에 따라, 피브레이트를 비히클에 용해시켰다. 이를 증명하기 위해, 시차 주사 열량계를 이용한 시험을 수행한다. 시험은 미립자 조성물, 고형 제제 또는 비히클 및 피브레이트의 혼합물 (고용체가 형성된 것으로 추정된 후) 에 대해 수행한다. PC 에 연결된 표준 DSC 장치를 이용했다.

시료 크기: 알루 팬 (alu pans) 내에 10 mg

가열 속도: 27℃ 에서 110℃ 까지 5℃/분

평가: 피브레이트이 모두 흡열 피크가 관찰되지 않는 경우 및 융해 간격이 비히클 단독에 비해 현저하게 변동되지 않는 경우, 피브레이트 및 스타틴은 용해된 상태 또는 비결정성인 것으로 간주한다.

기하 중량 평균 직경 d _gw 의 결정

기하 중량 평균 직경은, 공기 중에 수득되는 분립체 (또는 출발 재료) 를 분산하는 레이저 회절법을 이용하여 측정했다. 측정은 Sympatec Helos 장치에서 1 바아 분산압에서 수행했고, 이는 해당 구체 직경의 분포를 기록한다. 상기 분포를 log 체적-크기 정상 분포에 맞춘다.

본원에 이용되는 경우, "기하 중량 평균 직경" 은 log 체적-크기 정상 분포의 평균 직경을 의미한다.

비글 도그에서의 생체내 연구

시판되어 이용가능한 페노피브레이트 정제 제형물, 즉 Tricor

의 생물이용능과 관련하여 본 발명의 조성물의 생물이용능을 측정하려는 목적의 생체내 시험 은 비글 도그를 이용하여 수행했다.

실험 작업은, 각각 체중이 12 내지 18 kg (출발 체중) 인 4 마리의 수컷 비글 도그를 이용하여 덴마크에서 수행했다. 연구는 개방된, 랜덤화되지 않은, 교차 연구로서 수행되었다. 각각의 동물은 그 자신의 대조군이었다. 페노피브레이트의 경구 투약은 하기 데이터에 따라 투여되었다. 개들은 투약 전 밤새 단식시켰고 (물은 자유롭게 섭취), 투여 후 5 시간 동안 단식시켰다 (물은 자유롭게 섭취). 각각의 개에게 체중을 고려하지 않고 페노피브레이트의 특정한 투여량을 투여했다.

혈액 시료는 하기의 각 시점에서 외경정맥에서 수집했다: 투여 전, 투여 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후. 4 ml 의 혈액을 수집하고, EDTA 와 혼합하고, 시료를 냉동시켰다 (-80℃). 혈액 시료를 온-라인 추출 LC/MS 를 이용하여 분석하고, mg/mL 로 결과를 제시했다.

측정된 페노피브레이트의 전혈 농도 프로파일을 Pharmacokinetic 약동학 소프트웨어 WinNonlin

, (Pharsight, California; USA) 를 이용하여 처리하여, 약동학 매개변수를 계산했다. 모든 데이터는, 필요한 경우 투여량에 맞추었다.

하기 실시예들은 본 발명의 설명의 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 제제는 실시예 1 내지 7 에서 예증된다. 본 발명의 시험관 내 용해 시험의 결과는 실시예 8 에서 알 수 있다. 본 발명의 제제의 안정성 시험의 결과는 실시예 9 에서 알 수 있다. 비글 도그(혈액 혈장 농도)로의 생체내 비교 연구의 결과는 실시예 10 내지 12 에서 알 수 있다.

실시예 1

향상된 생물이용능을 가진 속방성 정제

페노피브레이트를 75℃에서 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 Poloxamer 188(70:30 w/w 비율) 중 농도 17%로 용해했다. 244 g 의 융해 용액을 75℃에서 유동층 Strea-1 중 200 g 락토오스 상에 분무시켰다. 과립형 생성물을 체 0.7 mm 를 통해 체질하고 0.5 분 동안 터뷸러 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트와 배합했다. 혼합물을 50 mg의 강도 (쌍배형의 540 mg 정제) 로 10 mm 정제로 타정했다.

물질	%	mg
페노피브레이트	9.30	50.00
락토오스	44.78	240.64
PEG 6000	31.80	170.88
Poloxamer 188	13.63	73.24
마그네슘 스테아레이트	0.50	2.69
총	100.00	537.45

평균 붕해 시간 : 26 분, 경도 45 N

실시예 2

향상된 생물이용능을 가진 속방성 정제

50 mg 강도의 10 mm 정제 (쌍배형의 540 mg 정제) 및 하기 조성물을 가진 것을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조했다:

물질	%	mg
페노피브레이트	9.30	50.00
락토오스	44.78	240.64
PEG 6000	45.43	244.12
마그네슘 스테아레이트	0.50	2.69
총	100.00	537.45

평균 붕해 시간: 21 분, 경도 : 55 N

실시예 3

향상된 생물이용능을 가진 속방성 정제

50 mg 강도의 10 mm 정제 (쌍배형의 540 mg 정제) 및 하기 조성물을 가진 것을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조했다:

물질	%	mg
페노피브레이트	9.30	50.00
락토오스	44.78	240.64
PEG 4000	31.80	170.88
Poloxamer 188	13.63	73.24
마그네슘 스테아레이트	0.50	2.69
총	100.00	537.45

평균 붕해 시간: 22 분, 경도 : 48 N

실시예 4

향상된 생물이용능을 가진 속방성 정제

페노피브레이트를 75℃에서 농도 17% 로 폴리에틸렌 글리콜 4000 중에 용해시켰다. 244 g 의 융해 용액을 75℃ 에서 유동층 Strea-1 중 200 g 락토오스 상에서 분무시켰다. 과립형 생성물을 체 0.7 mm 를 통해 체질하고 0.5 분 동안 터뷸러 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트와 배합했다. 혼합물을 50 mg 강도의 10 mm 정제(쌍배형의 540 mg 정제)로 타정했다.

물질	%	mg
페노피브레이트	9.30	50.00
락토오스	44.78	240.64
PEG 4000	45.43	244.12
마그네슘 스테아레이트	0.50	2.69
총	100.00	537.45

평균 붕해 시간: 21 분, 경도: 55N

실시예 5

향상된 생물이용능을 가진 속방성 정제

페노피브레이트를 75℃에서 17% 의 농도로 폴리에틸렌 글리콜 4000 중에 용해시켰다. 244 g 의 융해 용액을 75℃ 에서 유동층 Strea-1 내 10 g 나트륨 라우릴 술페이트(SDS) 와 혼합된 190 g 락토오스 상에 분무시켰다. 과립형 생성물을 체 0.7 mm 을 통해 체질하고 0.5 분 동안 터뷸러 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트와 배합했다. 혼합물을 50 mg 강도의 10 mm 정제로 (쌍배형의 540 mg 정제) 타정했다.

물질	%	mg
페노피브레이트	9.30	50.00
락토오스	42.54	228.61
SDS	2.23	12.03
PEG 4000	45.43	244.12
마그네슘 스테아레이트	0.50	2.69
총	100.00	537.45

평균 붕해 시간: 18 분, 경도: 65N

실시예 6

향상된 생물이용능을 가진 속방성 정제

페노피브레이트를 75℃ 에서 30% 농도로 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 Poloxamer 188 (70:30 w/w 비율) 중에 용해시켰다. 466 g 의 융해 용액을 75℃ 에서 유동층 Strea-1 내 200 g 의 Aeroperl 300 상에 분무시켰다. 과립형 생성물을 체 0.7 mm 을 통해 체질하고 0.5 분 동안 터뷸러 혼합기에서 마그네슘 스 테아레이트와 배합했다. 혼합물을 150 mg 강도의 13.5 mm 정제로 (쌍배형의 720 mg 정제) 타정했다.

물질	%	mg
페노피브레이트	20.90	150.00
Aeroperl 300	29.85	214.29
PEG 6000	34.13	245.00
Poloxamer 188	14.63	105.00
Mg-스테아레이트	0.50	3.59
총	100.00	717.88

평균 붕해 시간: 35 분, 경도: 35 N

실시예 7

본 발명의 제형물

각각 50 mg 및 160 mg 강도이고 하기의 조성물을 가진 정제를 실시예 1,4 및 6 에 기재된 바와 같이 제조했다:

물질	성분	A mg	B mg	C mg	D mg	E mg
약물	페노피브레이트	160.09	50.05	50.08	50.09	159.99
비히클 1	PEG 6000 PEG 4000 GMS (Rylo)	208.12 - -	171.09 - -	124.29 - -	- 244.57 -	- - 86.15
비히클 2	Poloxamer 188	89.19	73.33	53.27	-	-
담체	락토오스 Aeropearl 300	356.51 -	231.87 -	- 63.89	232.02 -	163.01 -
부형제	Mg 스테아레이트 Avicel	4.09 -	2.65 -	1.47 -	5.32 -	8.35 417.50
총		818.00	529.00	293.00	532.00	835.00
경도	N	60	44	44	47	102
붕해 시간	분	25	14	30	48	>55
직경	Mm	타원형	12	12	10	타원형

실시예 8

용해 시험

실시예 7 의 본 발명의 정제 제형물 A 를 방법에서 기재된 바와 같이 용해 시험에 적용시키고 하기의 결과를 도출했다:

시간(분)	% 용해됨
0	0
10	28
20	56
30	74
45	88
60	97

실시예 9

안정성 시험

실시예 7 의 본 발명의 정제 제형물 A의 시료를 하기 조건 하에서 각각 저장하고, 저장 1 개월 후 및 3 개월 후에 방법에서 기재된 바와 같이 용해(안정성) 시험에 적용시켰다; % 용해됨은 45 분 후에 용해된 페노피브레이트의 백분율이다.

개월	% 용해됨
개월	25℃및 60% RH	30℃ 및 65% RH	40℃ 및 75% RH
0	88	-	-
1	99	88	90
3	90	97	90

실시예 7 의 본 발명의 정제 제형물 A의 시료를 하기 조건하에서 각각 저장하고, 피브레이트 분석에 적용시켜 하기의 결과를 도출했다:

개월	mg 페노피브레이트
개월	25℃ 및 60% RH	30℃ 및 65% RH	40℃ 및 75% RH
0	163.8	-	-
1	161.9	160.1	160.8
3	162.6	164.9	164.4

실시예 7 의 본 발명의 정제 제형물 A 의 시료를 하기 조건하에서 각각 저장하고 Ph. Eur.에 따른 분해 생성물 시험(분해 생성물 A, B, G 및 총 분해 생성물로 축적된 비공지물; HPLC 방법)에 적용시켜 하기의 결과를 도출했다:

개월	총 분해 생성물, %w/w, 순도
개월	25℃ 및 60% RH	30℃ 및 65% RH	40℃ 및 75% RH
0	0.05	-	-
1	0.05	0.05	0.05
3	0.05	0.05	0.05

실시예 10

개에서의 생체내 연구

Tricor^® 160 mg (일군 번호: 098212E21)에 대해서, 상기 방법하 기재된 대로 실시된 비글 도그 내 160 mg 의 실시예 7 의 제형물 A 의 생체내 연구는 하기의 결과를 도출한다:

제형물 투여 후 혈액 농도(mg/mL)(평균 4 마리 개):

시간 (hr)	제형물
시간 (hr)	Tricor^® (160 mg)	본 발명 A (160 mg)
0	n.a.	n.a.
0.5	367.5	995.8
1.0	612.5	2209.3
1.5	722.0	2627.8
2.0	725.8	2097.3
3.0	443.8	1219.5
4.0	295.3	930.5
6.0	160.5	642.0
8.0	250.3	869.5
12.0	211.8	615.3
24.0	133.3	394.0
48.0	n.a.	164.5

AUC (본 발명, A/Tricor^®) 기준으로 하는 상대적 생물이용능: 306%

상대 c_max (본 발명, A/Tricor^®): 356%

실시예 11

개에서의 생체내 연구

Tricor^® 160 mg (배치 번호: 098212E21)에 대해, 상기 방법하에 기재된 바와 같이 실시된, 비글 도그 내 160 mg의 실시예 7 의 제형물 A 의 두 번째 생체내 연구는 하기의 결과를 도출한다:

제형물의 투여 후 혈액 농도(mg/mL) (평균 4 마리의 개):

시간 (hr)	제형물
시간 (hr)	Tricor^®(160 mg)	본 발명, A (160 mg)
0	0	0
0.5	339.3	3616.0
1.0	1318.8	3724.8
1.5	1313.3	2982.0
2.0	1390.0	2355.8
3.0	1361.3	1359.5
4.0	1019.3	1309.5
6.0	969.3	973.8
8.0	667.0	1113.0
12.0	390.3	768.5
24.0	183.3	295.0
48.0	85.0	302.0

AUC (본 발명, A/Tricor^®)를 기준으로 한 상대적 생물이용능 :198%

상대 c_max (본 발명, A/Tricor^®): 238%

실시예 12

개에서의 생체 내 연구

Lipanthyl^® 67M, 2×67 mg (일군 번호: 75641)에 대해서, 상기 방법 하에 기재된 바와 같이 실시된 비글 도그 내 실시예 7 의 제형물 B, C 및 D, 2×50 mg 의 생체내 연구는 하기의 결과를 도출했다:

제형물 투여 후 혈액 농도(mg/mL) (평균 4 마리 개):

시간 (hr)	제형물
시간 (hr)	Lipanthyl^®67M (2×67 mg)	본 발명, B (2 ×50 mg)	본 발명, C (2 ×50 mg)	본 발명 D (2 ×50 mg)
0	0	0	0	0
0.5	187.3	2769.5	227.3	546.0
1.0	669.5	3526.8	521.5	1381.5
1.5	960.3	3106.3	858.3	1615.5
2.0	895.3	2938.0	989.3	1566.8
3.0	433.0	2465.5	902.5	1503.3
4.0	240.0	1492.3	783.8	1719.0
6.0	77.8	809.5	655.8	1034.5
8.0	79.3	1202.8	409.0	1056.0
12.0	291.3	848.0	269.8	597.3
24.0	82.5	378.0	163.8	282.8
48.0	19.3	18.8	51.5	36.5
72.0	0	0	0	0

AUC(본 발명, B/ Lipanthyl^® 67M) 을 기준으로 한 상대적 생물이용능: 532%

상대 c_max (본 발명, BA/Lipanthyl^® 67M):548%

AUC(본 발명, C/ Lipanthyl^® 67M)을 기준으로 한 상대적 생물이용능: 228%

상대 c_max (본 발명, C/Lipanthyl^® 67M): 161%

AUC (본 발명, D/ Lipanthyl^® 67M)을 기준으로 한 상대적 생물이용능: 424%

상대적 c_max (본 발명, D/Lipanthyl^® 67M):329%

Claims

소수성, 친수성 또는 수혼화성인 비히클 중에 용해된 피브레이트를 포함하는 고형 경구 제제.
제 1 항에 있어서, 정제, 비드, 캡슐, 제립체(grain), 필, 세립, 과립, 분말, 펠렛, 향낭 또는 트로키의 형태인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 정제인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 피브레이트가 겜피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 및 페노피브르산과 같은 임의의 관련 피브르산을 포함하는 활성 대사산물 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 피브레이트가 페노피브레이트 또는 그의 유사체인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클의 용융점이 약 250℃ 이하인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클이 소수성이고, 직쇄 포화 탄화수소, 파라핀; 카카오 버터, 우지, 라아드와 같은 유지류; 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산과 같은 고급 지방산; 수소화 탤로우, 치환 및/또는 비치환된 트리글리세리드, 황랍, 백납, 카르나우바납, 피마자왁스, 목랍 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 고형 제제.
제 7 항에 있어서, 비히클이 바람직하게 소르비탄 에스테르, 폴리에테르 글리콜 에스테르; 세탄올, 스테아릴 알콜과 같은 고급 알콜; 글리세릴 모노올레이트, 치환 및/또는 비치환된 모노글리세리드, 치환 및/또는 비치환된 디글리세리드, 및 그의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수혼화성 극성 지질인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클이 친수성 또는 수혼화성인 고형 제제.
제 9 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 비히클이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 제제.
제 9 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 비히클이 Gelucire^® 와 같은 폴리글리콜화된 글리세리드 중에서 선택되는 고형 제제.
제 9 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 비히클이 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐아세테이트 공중합체 (PVP-PVA), 폴리비닐 알콜 (PVA), PVP 중합체, 아크릴계 중합체, 폴리메타크릴계 중합체 (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), 미리스틸 알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토만난, 알기네이트, 카라게네이트, 잔탄 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 제제.
제 10 항에 있어서, 비히클이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 인 고형 제제.
제 13 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균분자량이 3000 이상인 고형 제제.
제 9 항에 있어서, 두 개 이상의 친수성 또는 수혼화성 비히클의 혼합물을 포함하는 고형 제제.
제 15 항에 있어서, 혼합물이 1 : 3 내지 10 : 1, 바람직하게는 1 : 1 내지 5 : 1, 더욱 바람직하게는 3 : 2 내지 4 : 1, 특히 2 : 1 내지 3 : 1, 특히 약 7 : 3 의 중량비로 폴리에틸렌 글리콜 및 플록사머를 포함하는 고형 제제.
제 16 항에 있어서, 폴록사머가 Poloxamer 188 인 고형 제제.
제 16 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균분자량이 약 6000 (PEG6000)인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클이 비-수성인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클 중 피브레이트의 농도가 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 하여 10% w/w 이상인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클 중 피브레이트의 농도가 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 하여 15% w/w 이상, 또는 16% w/w 이상, 또는 17% w/w 이상, 또는 20% w/w 이상, 바람직하게는 25% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 30% w/w 이상, 특히 35% w/w 이상인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클 중 피브레이트의 농도가 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 하여 90% w/w 이하인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 비히클 중 피브레이트의 농도가 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 하여 80 % w/w 이하, 또는 75% w/w 이하, 또는 70% w/w 이하, 또는 60% w/w 이하, 바람직하게는 50% w/w 이하, 더욱 바람직하게는 40% w/w 이하, 특히 35% w/w 이하인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 90% w/w 이상의 페노피브레이트가 비히클 중에 용해되는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 93% w/w 이상, 또는 95% w/w 이상, 또는 97% w/w 이상, 또는 98% w/w 이상, 또는 99% w/w 이상, 또는 99.5% w/w 이상, 또는 99.9% w/w 이상의 페노피브레이트가 비히클 중에 용해되는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 50 rpm 및 약 37℃의 온도, 용해 매질로서 0.75% 나트륨 라우릴 술페이트가 들어 있는 물을 활용하는 Ph. Eur 용해시험(패들)에 따른 시험관 내 용해 시험으로 시험시, 약 45 분 이내에 75% 이상의 피브레이트가 방출되는 고형 제제.
제 26 항에 있어서, 용해 시험이 약 40℃의 온도 및 약 75%의 상대 습도에서 3 개월 저장 후 실시되는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 고형 제제.
제 28 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 충전재, 희석제, 붕해제, 결합제, 유동화제(glidant) 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 제제.
제 28 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 실리케이트, 이산화규소 및 그의 중합체를 포함하는 실리카산(silica acid) 또는 그의 유도체 또는 염; 마그네슘 알루미노실리케이트 및/또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 벤토나이트, 카올린, 마그네슘 트리실리케이트, 몬트모릴로나이트 및/또는 사포나이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 제제.
제 28 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 실리카산 또는 그의 유도체 또는 염인 고형 제제.
제 28 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 이산화규소 또는 그의 중합체인 고형 제제.
제 28 항에 있어서, 이산화규소 산물이 Aeroperl^®300 (Degussa, Frankfurt, Germany에서 입수 가능)에 상응하는 특징을 가진 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 풍미제, 착색제, 미각 차폐제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤제, 습도조절제, 계면활성제, 현탁제 및 흡수강화제로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 오일-수착 재료를 추가로 포함하는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 단위 제제인 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 고형 제제의 개별 단위가 필름 코팅제, 개질된 방출 코팅제, 장용 코팅제, 보호 코팅제 및 접착방지 코팅제로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅제로 피복되는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 피브레이트가 확산에 의해 피브레이트를 방출하는 매트릭스에 내입되는 고형 제제.
제 38 항에 있어서, 매트릭스가 약물 방출 기간 동안 실질적으로 그대로 남아 있는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 침식에 의해 피브레이트가 피브레이트를 방출하는 매트릭스 내 내입되는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 피브레이트가 실질적으로 수불용성 코팅을 통해 확산됨으로써 제제로부터 방출되는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 이를 필요로 하는 포유류에 투여시, 기존 공업용 피브레이트 제제에 비해 피브레이트의 생물이용능을 증가시키는 고형 제제.
제 42 항에 있어서, 시판되어 이용가능한 Tricor^® 정제의 AUC값에 대해, 유사 조건하에서 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.75 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 AUC 값을 제공하는 고형 제제.
제 42 항에 있어서, 시판되어 이용가능한 Tricor^® 정제의 C_max 값에 대해, 유사 조건 하에서 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.6 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 C_max 값을 제공하는 고형 제제.
제 1 항에 있어서, 피브레이트가 안정한 상태인 고형 제제.
제 45 항에 있어서, 피브레이트가 약 40℃의 온도 및 약 75% 의 상대습도에서 3 개월 저장 후 검정될 때, 저장 전 양에 대해, 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 100% 이상의 양으로 존재하는 고형 제제.
소수성, 친수성 또는 수혼화성인 비히클 중에 용해된 피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
제 47 항에 있어서, 비히클의 용융점이 약 250℃ 이하인 조성물.
제 47 항에 있어서, 비히클이 직쇄형 포화 탄화수소, 소르비탄 에스테르, 파라핀; 카카오 버터, 우지, 라아드, 폴리에테르 글리콜 에스테르와 같은 유지류; 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산과 같은 고급 지방산, 세탄올, 스테아릴 알콜과 같 은 고급 알콜; 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 수소화된 탤로우, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 치환 및/또는 비치환된 모노글리세리드, 치환 및/또는 비치환된 디글리세리드, 치환 및/또는 비치환된 트리글리세리드, 황랍, 백납, 카르나우바납, 피마자왁스, 목랍, 아세테이트 모노글리세리드와 같은 낮은 용융점 왁스; PVP 중합체, 아크릴계 중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, Gelucire^®와 같은폴리글리콜화 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐아세테이트 공중합체 (PVP-PVA), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리메타크릴계 중합체 (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토만난, 알기네이트, 카라게네이트, 잔탄 검; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 47 항에 있어서, 혼합물이 1 : 3 내지 10 : 1, 바람직하게는 1 : 1 내지 5 : 1, 더욱 바람직하게는 3 : 2 내지 4 : 1, 특히 2 : 1 내지 3 : 1, 특히 약 7 : 3의 중량비로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머를 포함하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 비히클 내 피브레이트의 농도가 피브레이트 및 비히클의 총 중량을 기준으로 하여, 10% w/w 이상, 또는 15% w/w 이상, 또는 16% w/w 이상, 또는 17% w/w 이상, 또는 20% w/w 이상, 바람직하게는 25% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 30% w/w 이상, 특히 35% w/w 이상인 조성물.
제 47 항에 있어서, 90% w/w 이상, 또는 93% w/w 이상, 또는 95% w/w 이상, 또는 97% w/w 이상, 또는 98% w/w 이상, 또는 99% w/w 이상의 페노피브레이트가 비히클 중 용해되는 조성물.
제 47 항에 있어서, 충전재, 희석제, 붕해제, 결합제, 유동화제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 오일-수착 재료를 추가로 포함하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 시판되어 이용가능한 Tricor^® 정제의 AUC 값에 대해, 유사 조건 하에서 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.75 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 AUC 값을 제공하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 시판되어 이용가능한 Tricor^® 정제의 C_max에 대해, 유사 조건 하에서 측정하여, 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.6 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 C_max 값을 제공하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 입자 형태, 즉 미립자 형태인 조성물.
제 47 항에 있어서, 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 조성물의 유속을 측정하는 Ph. Eur.에 기재된 방법에 따라 측정시, 적합한 유동능력을 보이는 조성물.
피브레이트, 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클 및 오일-수착 재료를 포함하는 미립자 형태의 약제학적 고형 조성물로서, 오일 임계값이 임계 시험에 따른 시험시, 10% 이상을 나타내고, 추가로 하기의 i) 및 ii) 중 하나 또는 둘 모두를 충족시키는 조성물:

i) 조성물이 방출 시험에 따라 시험시, 30% 이상의 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클을 방출함;

ii) 조성물이 정제 형태로, 약 90% w/w 이상의 오일-수착 재료를 함유하고, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험시 60 분 이하의 붕해 시간을 보임.
하기 단계를 포함하는 제 1 항의 고형 경구 제제의 제조 방법:

i) 적용가능하면, 비히클을 액체 형태로 취하는 단계,

ii) 액체 비히클을 피브레이트의 용융점 미만 온도로 유지하는 단계,

iii) 비히클에 원하는 양의 피브레이트를 용해시키는 단계,

iv) 생성된 용액을 비히클의 용융점 미만 온도를 가진 고형 담체상에 분무시키는 단계,

v) 생성된 조성물을 기계적으로 작동시켜, 입자, 즉 분립체를 수득하는 단계 , 및

vi) 임의로, 분립체를 통상적인 고형 제제 제조 방법에 적용시키는 단계.
피브레이트, 특히 페노피브레이트의 경구적 생물이용능을 강화하기 위한, 제 47 항에 따른 조성물의 용도.
고형 경구 제제, 바람직하게는 정제 또는 향낭의 제조를 위한, 제 47 항에 따른 조성물의 용도.