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KR20060061300A - ＰＰＡＲγ 조절제로서의 벤즈아미드 - Google Patents

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KR20060061300A
KR20060061300A KR1020057023893A KR20057023893A KR20060061300A KR 20060061300 A KR20060061300 A KR 20060061300A KR 1020057023893 A KR1020057023893 A KR 1020057023893A KR 20057023893 A KR20057023893 A KR 20057023893A KR 20060061300 A KR20060061300 A KR 20060061300A
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KR
South Korea
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alkyl
substituted
unsubstituted
several
benzoylamino
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Application number
KR1020057023893A
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English (en)
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안나 페르난데즈 세라트
코마스 카르멘 세라
돌로스 발사 로페즈
아마데우 레바리아 솔데빌라
카를레스 파레론스 갈레미
이그나시오 호세 미쿠엘 보노
주안 로렌조 카테나 루이즈
카르멘 라구나스 아르날
아르나우 코르도미 몬토야
카롤리나 살세도 로카
나티비다드 톨레도 메사
페드로 마레로 콘잘레스
디에고 하로 바티스타
안드레스 페르난데즈 가르시아
Original Assignee
라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이.
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Publication date
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Application filed by 라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이. filed Critical 라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005072535135-PCT00065
상기 식에서,
중심 벤젠 고리는 메타- 또는 파라-위치에서 치환될 수 있고;
-A는 임의로 치환된 히드록실, 알콕실, 히드록실아민, 알콕실아민 또는 아민 라디칼이고;
-W-는 수 개의 가능한 라디칼로부터 선택된 N- 및 C-결합된 라디칼이고;
-Z-는 수 개의 가능한 라디칼로부터 선택된 탄소 라디칼이다.
본 발명의 화합물은 PPARγ 및 PPARγ/PPARδ 조절제이며, 그로 인해서 이들 수용체에 의해서 매개된 상태 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

ＰＰＡＲγ 조절제로서의 벤즈아미드{NEW BENZAMIDES AS PPARγ MODULATORS}
본 발명은 PPARγ 및 PPARγ/PPARδ 조절제로서 작용하는 신규한 벤즈아미드, 이들의 제조 방법 및 이들의 제조에 유용한 중간체, 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체(PPARs)는 핵 수용체로서 공지된 전사 인자의 수퍼패밀리에 속한다. 이 패밀리는 스테로이드, 레티노이드 및 티로이드 호르몬 수용체를 포함한다. PPARs의 세 가지 서브-유형이 사람, 설치류 및 제노푸스에서 확인되었다. 이들은 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ이며, 각각은 상이한 유전자에 의해 엔코딩되고 상이한 조직 분포를 나타낸다.
PPARγ을 엔코딩하는 유전자는 사람에서 상이한 스플라이싱 및 프로모터 사용을 통해 세 개의 상이한 mRNA 이소형(PPARγ1, PPARγ2 및 PPARγ3)으로 전사된다 [문헌: Fajas 등, J. Biol . Chem . 1997, 272, 18779-18789]. PPARγ1 이소형이 넓은 조직 분포를 나타내는 한편, PPARγ2 및 PPARγ3은 특정 조직에 제한된다: PPARγ2는 지방 조직에서만 발현되고 PPARγ3은 지방 조직과 매크로파지에서 발현된다 [문헌: Fajas 등, FEES Lett . 1998, 438, 55-60].
조직 분포 및 PPARγ 이소형의 활성화 프로파일에서 검출된 차이는, 이들이 항상성 및 지질 대사에서 중심 역할을 하는 다양한 생리학적 기능에 수반됨을 제안한다 [문헌: Vamecq 등, Lancet 1999, 354, 141-148]. 상기 기능에는 예를 들어 혈장에서의 지질 운반 및 지방산의 이화작용, 인슐린 민감성 및 혈중 글루코오스 레벨의 조절, 죽상경화판을 형성하는 매크로파지의 분화, 염증 반응, 암형성, 증식증, 및 지방세포 분화가 있고, 마지막이 PPARγ의 가장 입증된 기능이다 [문헌: Grimaldi, Prog . Lipid Res. 2001, 40, 269-281, Schiller 등, J. Biol . Chem . 2001, 276, 14133-14137]. 따라서, 이러한 전사 인자의 발견은 당뇨병, 비만 및 이상지질혈증과 같은 대사성 질병의 예방 및 치료에 유용한 치료제를 개발하기 위한 새로운 약리학적 표적을 제공해 왔다.
인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 타입 2 당뇨병은 근육, 간 및 지방 조직을 포함하는 말초 조직에서의 인슐린 내성을 특징으로 한다. 선택적인 PPARγ 효능 화합물인 글리타존은 인슐린 내성을 감소시키고 혈중 글루코오스 레벨을 낮추는 약물이다. 현재, 이 패밀리에 속하는 두 개의 생성물인 로시글리타존 및 피오글리타존이 사람에서 타입 2 당뇨병의 치료를 위해 승인되었다.
최근에 제1 글리타존의 부작용 프로파일을 개선시키고, PPARγ 리간드로서 보다 양호한 친화력을 나타내며, 타입 2 당뇨병에서 이들의 효능을 증가시키는 신규한 약물을 고안하는데 많은 노력이 기울여졌다. 이러한 이성적인 고안이 양호한 효능 및 선택성을 나타내는 구조적으로 다양한 화합물들을 산출하였다. 이들 중에서도 2-알콕시페닐프로피온산 유형의 유도체 라가글리타자르(1, EP 1049684호) 및 테사글리타자르(2, EP1084103호)가 매우 흥미롭다. 현재 이러한 화합물들은 각각 III기 및 II기의 임상 개발중에 있다.
Figure 112005072535135-PCT00001
PPARγ 활성을 완전히 또는 부분적으로 차단하는 화합물의 사용은 지방세포 분화의 억제에 유용하고, 이는 비만의 효과적인 치료를 구성한다.
PPARδ 활성화는 db/db 마우스[문헌: Leibowitz 등, FEES Lett. 2000, 473, 333-336] 및 당뇨-비만인 레수스 원숭이에서 HDL 콜레스테롤의 레벨을 증가시키는 반면, LDL, 트리글리세라이드 및 인슐린의 레벨을 낮추는 것으로 나타났다 [문헌: Oliver 등, Proc Nat Acad Sci USA, 2001, 98, 5306-5311). 근육 중의 지방산 산화에서의 PPARδ의 관여가 PPARα 녹-아웃 마우스에서 추가로 입증되었다 [문헌: Muoio 등, J. Biol . Chem . 2002, 277, 26089-26097]. 수많은 PPARδ 화합물이 고혈당증, 고지질혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다 (예컨대, WO 02/59098호, WO 01/603호, WO 01/25181호, WO 02/14291호, WO 01/79197호, WO 99/4815호, WO 97/28149호, WO. 98/27974호, WO 97/28115호, WO 97/27857호, WO 97/28137호, WO 97/27847호). 동시에, 이러한 관찰은 PPARδ 활성화가 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증 및 혼합된 이상지질혈증 (WO 01/00603호)을 포함하는 심혈관 질병 및 질환의 치료 및 예방에 유용함을 제안한다. PPARδ의 생리학적 조절을 조사하는 시험관내 연구는, 이러한 종류의 리간드가 또한 인슐린 내성, 비 만 및 고혈압을 포함하는 일군의 위험 인자들로 구성된 질환인, 대사 증후군과 관련된 심혈관 질병을 감소시키는 유효한 약물임을 입증할 수 있다고 제안한다 [문헌: Mukjerheer, Drug News Perspect . 2002, 15, 261-267].
전-분화(pro-differentiation) 및 지질 축적 효과가 설치류 및 배양된 사람 각질세포에서 보고되었고, PPARδ 활성화시 세포 치사에 대한 보호가 보고되었다 [문헌: Tan 등, Genes Dev . 2001, 15, 3263-3277; Schmuth 등, J. Invest. Dermatol . 2004, 122, 971-983). 이러한 활성의 조절제가 다양한 피부 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
또한, PPARδ가 마우스에서 직장결장 암형성의 직접적인 표적으로서 고려되어 왔다. 모든 증거들이, PPARδ 발현이 종양 성장을 촉진할 수 있고, 따라서 직장결장 암의 치료에 대한 잠재적인 표적이 될 수 있음을 제안한다 [문헌: 예컨대 Park 등, Proc Nat Acad Sci USA, 2001, 98, 2598-2603). PPARγ가 지방생성의 주된 조절제로서 인식된 한편, PPARδ는 시험관내 및 PPARδ-결핍 동물에서 입증된 대로, 특이적인 리간드 활성화시 지방생성을 촉진하는 PPARγ 유전자 발현을 촉진시키며, 지방세포 분화에서 역할을 담당할 수 있다. 따라서, 비선택적인 PPARγ/δ 길항제는 또한 비만에 대한 잠재적인 약물이 될 것이다 [문헌: Shearer 등, Curr . Med . Chem . 2003, 10, 267-280).
이는, 다양한 정도의 PPARγ 및 PPARδ 조절을 나타내는 화합물에 대한 연구가 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 증후군 X, 심혈관 질병(죽상경화증 포함), 고콜레스테롤혈증, 결장암, 피부 질환(건선 및 상처 치유) [문헌: Tan 등, Expert Opin. Ther . Targets, 2004, 8, 39), 및 뼈 질병 [문헌: Pei 등, J. Clin . Invest., 2004, 113, 805-806]과 같은 질병 치료에서 큰 잠재력을 지니는 약물의 발견을 야기할 것임을 나타낸다.
결과적으로, PPARγ, 및 PPARγ/PPARδ를 선택적으로 조절하는 신규한 치료제를 제공하는 것이 큰 관심사이다.
쿤두(Kundu) 및 동업자들은 N-α-글리코시다아제 억제제로서 벤즈아미드 (3), (4) 및 (5)를 개시하였다 [문헌: Comb. Chem . High. 2002, 5, 545-550]. 상기 화합물들은 구조적으로 본 발명의 화합물과 밀접하나, 상이한 용도로 기술되었다.
Figure 112005072535135-PCT00002
발명의 개요
본 발명의 일 측면은 하기 화학식(I)의 신규한 화합물, 이의 입체이성질체 및 혼합물, 이의 다형체 및 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 이들 모두의 부가염을 제공하는 것이다:
Figure 112005072535135-PCT00003
상기 식에서, 중심 벤젠 고리는 메타- 또는 파라-위치에서 치환될 수 있고,
-A는 -OR1, -NR2OR1 및 -NR2R3로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고 (여기에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4)-알킬이다);
-W-는 -NH-CH(E)-, -N(E)-CH2-, 및 -N(D)-CH2-CH2- 기로부터 선택된 바이라디칼이고, 여기에서, E는 -G-I-J-K 유형의 라디칼이고 D는 -G-I'-J-K 유형의 라디칼이며, 이 때
-G-는 결합 또는 -(CH2)1-4-바이라디칼이고;
-I-는 하기 군으로부터 선택된 고리의 바이라디칼이고:
a) 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센 (모두는 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4) 알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
b) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클 (이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
c) 벤젠, 또는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환된 벤젠; 및
d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원 고리와 융합된 벤젠으로 구성된 바이시클릭 시스템 (이 바이시클릭 시스템은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
-J-는 결합 또는 하기 군으로부터 선택된 바이라디칼이고:
a) -(CH2)1-4-알킬리덴;
b) -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -OCO-, -COO-, -OCONR2-, -NR2COO-, -CONR2-, -NR2CO-, -NR2-, -NR2SO2-, -SO2NR2-; 및
c) -O-(C1-C4)-, -(C1-C4)-0-, -S-(C1-C4)-, -(C1-C4)-S-, -SO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-SO-, -SO2-(C1-C4)-, -(C1-C4)-SO2-, -OCO-(C1-C4)-, -COO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-OCO-, -(C1-C4)-COO-, -OCONR2-(C1-C4)-, -NR2COO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-OCONR2-, -(C1-C4)-NR2COO-, -CONR2-(C1-C4)-, -NR2CO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-CONR2-, -(C1-C4)-NR2CO-, -NR2-(C1-C4)-, -(C1-C4)-NR2-, -SO2NR2-(C1-C4)-, -NR2SO2-(C1-C4)-, -(C1-C4)-SO2NR2-, -(C1-C4)-NR2SO2-;
-K는 하기 군으로부터 선택된 라디칼이고:
a) -H;
b) (C1-C4)-알킬;
c) 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센으로부터 선택된 고리로부터의 라디칼 (이들 모두는 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로부터의 라디칼 (이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다); 및
e) 페닐, 또는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -NONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환된 페닐;
-I'-는 하기 군으로부터 선택된 고리의 바이라디칼이고:
a) 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센 (모두는 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4) 알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
b) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클 (이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
c) -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환된 벤젠; 및
d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원 고리와 융합된 벤젠으로 구성된 바이시클릭 시스템 (이 바이시클릭 시스템은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 차횐되거나 비치환된다);
-Z는 하기 군으로부터 선택된 라디칼이고:
a) -Q-I-J-T (이 때
-Q-는 바이라디칼 -(CH2)1-3-이고;
-I-는 상기에서 정의된 바와 같고;
-J-는 상기에서 정의된 바와 같으며;
-T는 하기 군으로부터 선택된 라디칼이다:
a.a) -H;
a.b) (C1-C4)-알킬;
a.c) 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센 (이들 모두는 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다)으로부터 선택된 고리로부터의 라디칼;
a.d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로부터의 라디칼 (이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
a.e) 페닐, 또는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환된 페닐; 및
a.f) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원 고리와 융합된 벤젠으로 구성된 바이시클릭 시스템으로부터의 라디칼 (이 바이시클릭 시스템은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 차횐되거나 비치환된다));
b) -(CH2)s-X-P-I-J-T (이 때
s는 2 또는 3이고;
-X-는 -0-, -S-, -SO-, -SO2- 및 -NR4-로 구성된 군으로부터 선택되며, R4는 하기 군으로부터 선택된 라디칼이고:
b.a) -H;
b.b) (C1-C10)-알킬;
b.c) 시클로알킬, 시클로알킬-CO-, 시클로알킬-(C1-C3)-알킬 및 시클로알킬-(C1-C3)-알카노일 (여기에서, 시클로알킬은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 고리이다);
b.d) 페닐, 페닐-CO-, 페닐-(C1-C3)-알킬 및 페닐-(C1-C3)-알카노일 (이 방향족 고리는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되건 비치환된다); 및
b.e) 헤테로사이클, 헤테로사이클-CO, 헤테로사이클-(C1-C3)-알킬 및 헤테로사이클-(C1-C3)-알카노일 (여기에서, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리이며, 이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
-P-는 결합 또는 -(CH2)1-4-바이라디칼이고;
-I-는 상기에서 정의된 바와 같고;
-J-는 상기에서 정의된 바와 같으며;
-T-는 상기에서 정의된 바와 같은 라디칼이다);
c) -(CH2)u-CO-NR5-P-I-J-T (이 때
u는 1 또는 2이고;
-R5는 하기 군으로부터 선택된 라디칼이고:
c.a) -H;
c.b) (C1-C10)-알킬;
c.c) 시클로알킬 및 시클로알킬-(C1-C3)-알킬 (여기에서, 시클로알킬은 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 고리이다);
c.d) 페닐 및 페닐-(C1-C3)-알킬 (이 방향족 고리는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
c.e) 헤테로사이클 및 헤테로사이클-(C1-C3)-알킬 (여기에서, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리이며, 이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
-P-는 상기에서 정의된 바와 같고;
-I-는 상기에서 정의된 바와 같으며;
-J-는 상기에서 정의된 바와 같고;
-T는 상기에서 정의된 바와 같다);
d) -(CH2)S-NR6R7 (이 때, s는 상기에서 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원의 고리를 형성하며, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 수 개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 하나 또는 두 개의 5원 또는 6원의 고리에 융합되거나 이에 의해 치환될 수 있고, 모든 고리는 OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다); 및
e) -(CH2)u-CO-NR6R7 (이 때, u는 상기에서 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다);
단, 화학식(I)의 화합물은 2-(4-벤질옥시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산이 아니고, 2-[4-(4-메톡시벤질옥시)벤조일아미노]-3-페닐프로피온산이 아니며, 2-[4-(4-브로모벤질옥시)벤조일아미노]-3-페닐프로피온산이 아니다.
상기 측면의 본 발명의 특정 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 중의 -W-는 -NH-CH(E)-이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -NH-CH(E)-이고, -Z는 -Q-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -NH-CH(E)-이고, -Z는 -(CH2)s-X-P-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -NH-CH(E)-이고, -Z는 -(CH2)S-O-P-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -NH-CH(E)-이고, -Z는 -(CH2)2-NR4-P-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -N(E)-CH2-CH2-이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -N(E)-CH2-CH2-이고, -Z는 -Q-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -N(E)-CH2-CH2-이고, -Z는 -(CH2)s-X-P-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -N(E)-CH2-CH2-이고, -Z는 -(CH2)s-O-P-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -W-는 -N(E)-CH2-CH2-이고, -Z는 -(CH2)2-NR4-P-I-J-T 유형의 라디칼이다. 또 다른 특정 구체예에서, -A는 -OR1 유형의 라디칼이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(4-부톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-브로모벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-메톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-o-톨릴에톡시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[3-(4-프로폭시페녹시)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-메톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-에톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]-3-시클로헥실프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-피리딘-2-일에톡시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(퀴놀린-8-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(퀴놀린-7-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(퀴놀린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[3-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-브로모페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-플루오로페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 이소프로필 에스테르;
(2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 프로필 에스테르;
(2S)-2-(4-벤질옥시벤조일아미노)-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산;
(2S)-2-[4-(3-벤질옥시벤조일옥시)벤조일아미노]-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산;
3-{(3-벤질옥시벤질)-[4-(2-디벤질아미노에톡시)벤조일]아미노}프로피온산;
3-((3-벤질옥시벤질)-{3-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일}아미노)프로피온산;
3-{(3-벤질옥시벤질)-[4-(3-벤질옥시벤질옥시)벤조일]아미노}프로피온산;
2-[4-(4-벤질옥시벤질옥시)벤조일아미노]-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산;
(2S)-2-[3-(4-벤질옥시벤질옥시)벤조일아미노]-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산;
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[3-(비페닐-4-일메톡시)벤조일아미노]프로피온산;
2-[4-(3-벤질옥시벤질옥시)벤조일아미노]-3-(4-브로모페닐)프로피온산;
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산;
2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]-3-시클로헥실프로피온산;
{(3-벤질옥시벤질)-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일]아미노}아세트산;
3-{(3-벤질옥시벤질)-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일]아미노}프로피온산;
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-브로모벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산;
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산;
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산;
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산; 및
3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산.
상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서, 용어 (C1-C4)-알킬, (C1-C10)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알카노일옥시는 선형 또는 분지형으로서 해석되어야 한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 일부는 하나 또는 다수개의 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 가능한 입체 이성질체의 각각 하나, 및 이들의 혼합물, 특히 이들의 라세미 혼합물을 포함한다. 단일 거울상 이성질체는 임의의 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어 정지 키랄상(chiral phase) 상에서의 라세미 혼합물의 크로마토그래피에 의한 분리, 이의 부분입체 이성질체 염의 분별 결정화 기법에 의한 라세미 혼합물의 분할, 키랄 합성, 효소 분할, 또는 생체전환(biotransformation)에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염에는, 특히 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 부가염 뿐만 아니라, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄퍼술폰산, 만델산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 및 말레산과 같은 유기산의 부가염이 포함된다. 마찬가지 방식으로, 화학식(I)의 화합물 내의 산 양성자는 금속성 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환될 수 있으며; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 수 있다. 허용되는 유기 염기로는 디에틸 아민 및 트리에틸아민이 있다. 허용되는 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 있다. 전하를 지닌 작용기의 수, 및 양이온 및 음이온의 원자가에 따라 달라지나, 두 개 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 일부는 비용매화되거나 용매화된 형태, 예컨대 수화물로 존재할 수 있다. 본 발명은 약제학적으로 활성인 상기 언급된 모든 형태를 포함한다. 화학식(I)의 화합물의 일부는 다형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에서는 가능한 모든 다형태, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 완전히 공지된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 기술된 방법 뿐만 아니라 유기 합성 분야에 공지된 그 밖의 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법으로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 하기 첨부된 반응 도식에 표시된 일반적인 방법이 있다:
Figure 112005072535135-PCT00004
제 1 방법(방법 A)에 따르면, 페놀산(II)이 적합한 커플링제, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC)와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)의 조합물의 존재하에서 아민 유도체(III)로; 또는 트리에틸아민과 같은 3차 염기의 존재하에서 염화티오닐로 처리된다 [참조: Elmore, Amino Acids Pep. Proteins 2001, 32, 107-162]. 최종 화합물(Ia)은 타입 -Z 라디칼에 결합된 이탈기(LG)가 페놀(IV)로 치환됨으로써(DMF 또는 아세톤과 같은 용매 중에서의 염기로서, 예를 들어, NaH, K2CO3, 또는 Cs2CO3를 이용함) 윌리암슨(Willamson) 에테르화 반응 (참조: Bal-Tembe et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 1381-1388; Cantello et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-3985, Solar et al., J. Org. Chem. 1966, 31, 1996-1997; EP 875510)에 의해; 또는 예를 들어, 용매로서 테트라히드로푸란 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 (IV)와 Z-OH 타입 알코올의 미츠노부(Mitsunobu) 반응(참조: Mitsunobu, Synthesis 1981, 1; Hughes, Org. React. 1992, 42, 335)에 의해 수득된다.
Figure 112005072535135-PCT00005
대안적인 방법(방법 B)은 페놀 에스테르(V)의 전 알킬화를 포함한다. 생성되는 에스테르를 염기성 가수분해시킨 후에, 최종 화합물(I)을 아민 유도체(III)와의 반응에 의해 합성시킨다. 대안적으로, 그리고 방향족 고리의 파라 치환의 특수한 경우에서만, 페놀 에테르(VI)는 불소화된 화합물(VII)로부터 출발하는 방향족 친핵성 치환에 의해 형성될 수 있다.
-Z가 -(CH2)s-X-P-I-J-T (여기서, X는 O 또는 S이다) 타입의 라디칼인 경우에는, 페놀의 알킬화를 위해 또 다른 대안적인 과정이 수행될 수 있다 (방법 C).
Figure 112005072535135-PCT00006
페놀(IV) 또는 (V)은 적당한 이중으로 작용화된 알킬리덴 유도체(EP 875510)로 처리한 다음, 목적하는 알코올 또는 티올과의 친핵성 치환 반응을 수행하여, 초기 반응에 따라 달라지는, 화합물(Iaa), 및 (Iab) 또는 에스테르(Xa) 및 (XIa)가 수득된다. 에스테르(Xa) 및 (XIa)의 가수분해, 및 이들의 아민 유도체(III)와의 후속하는 반응으로도 화합물(Iaa) 및 (Iab)가 수득된다. 술폭사이드(Iac) 및 술폰(Iad) 타입의 유도체는, 예를 들어 과산화수소 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제의 존재하에서 상응하는 티오에테르(Iab)를 산화시켜 수득된다.
Figure 112005072535135-PCT00007
-Z가 -(CH2)s-NR4-P-I-J-T 타입의 라디칼인 경우에는, 아민(Iae)은 페놀(IV) 또는 (V)로부터 출발하여 모든 경우에 2개의 대안적인 알킬화 경로를 따라 수득될 수 있다 (방법 D). 페놀(IV)의 경우에, 이중으로 작용화된 알킬리덴 유도체와의 반응, 및 목적하는 아민을 이용한 친핵성 치환; 또는 보호된 아민 화합물(XII)(예를 들어, 트리플루오로아세트아미드 유도체로서의)을 이용한 에스테르화 반응, 및 이것을 탈보호시킨 후에 분리된 아민의 후속하는 작용화(염기성 매질에서, 또는 NaBH4(참조: Harland and Hodge Synthesis 1984, 941-943)를 이용하여)에 의해 목적하는 화합물을 수득한다. (Iaeb) 및 (Iaec) 타입의 3차 아민은, 각각, 알킬화제로 상기 화합물(Iaea)를 처리함으로써, 또는 환원성 알킬화에 의해 수득된다. 아미드(Iaed)는 3차 아민의 존재하에서 상응하는 산 유도체로 화합물(Iaea)을 아실화시킴으로써, 또는 예를 들어 EDC와 HOBT의 조합물(참조: Elmore, Amino Acids Pep. Proteins 2001, 32, 107-162)과 같은 커플링제의 존재하에서 2차 아민을 산으로 처리함으로써 합성된다. 페놀(V)의 경우에, 아민(Iae)은 이들의 전구체 산(XVIb), (XVIIb) 및 (XVIIIb)과 아민 유도체(III)를 상기한 방법에 따라 반응시킴으로써 수득된다. 이들 산은 차례대로, 페놀(IV)의 경우에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 페놀(V)로부터 수득된다.
Z-OH 및 Z-LG 타입 화합물은 이미 기술된 생성물이다. 이들의 일부는 시판되고 있거나, 문헌 (참조: EP 03062228; WO 97/31907; WO 01/00603; Daoud et al., J. Indian Chem. Soc. 1989, 66, 316-318 and Aquino, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569)에 상세히 설명된 것과 같은, 이미 공지된 것들을 합성시키는데 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들의 일부는 하기 반응 도식 1에 요약되어 있다.
반응 도식 1
Figure 112005072535135-PCT00008
화합물(III)의 일부는, 특히 이들이 α-아미노산인 경우에 시판되는 생성물이다. 그 밖의 것들은 이미 기술되었거나, 대부분이 기술된 것인 다양한 경로에 따라 합성될 수 있다 [참조: March, Advanced Organic Chemistry, 1991, Ed. John Wiley & Sons; Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, 1997, Ed. Wiley-VDH].
α-아미노산의 제조 방법은 소렌슨(Sorensen) 합성 (참조: Mori, Tetrahedron 1985, 2369-2377; Scheme 2)인데, 이 방법에서 디알킬 아실-아미드-말로네이트는 염기성 매질 내에서 알킬화된 다음, 가수분해 및 탈카르복실화되어, 목적하는 α-아미노산(IIIa)이 수득된다.
반응 도식 2
Figure 112005072535135-PCT00009
N-치환된 글리신 및 β-알라닌(W는 -N(E)-CH2- 또는 -N(D)-CH2-CH2-)은 하기 도시된 방법에 의해, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(AcO)3와 같은 환원제를 이용하여 적합한 알데히드로 상응하는 글리신 또는 알라닌을 환원적 아민화(반응 도식 3)시키거나, 적당한 아민으로 에스테르(XX) 또는 (XXI)를 친핵적 치환(반응 도식 4)시킴으로써 합성될 수 있다.
반응 도식 3
Figure 112005072535135-PCT00010
반응 도식 4
Figure 112005072535135-PCT00011
β-알라닌(III)의 합성에 대한 대안적인 방법은, 당해 α,β-불포화 에스테르에 상응하는 아민을 첨가하는 것이다 (반응 도식 5).
반응 도식 5
Figure 112005072535135-PCT00012
화학식(I)의 화합물의 상이한 것으로의 전환은 -CO-A 기를 상이한 기로 전환시키는 것을 포함한다. 고려된 변형 반응으로는 이하 것들이 있다: -COOR1 (여기서, -R1은 -(C1-C4) 알킬 부분을 나타낸다) 치환기를 가수분해시켜, 상응하는 카르복실산을 수득하는 반응; R1OH 알코올로 카르복실산(Ib)를 에스테르화시키는 반응; 및 마지막으로, -COOR1 기를 아민화시켜 상응하는 아미드를 수득하는 반응. 사용된 가수분해 방법은, 예를 들어 수성 메탄올 중의 알칼리 수산화물을 이용하는 일반적인 방법들이다. 아민화 및 에스테르화 반응은 일반적으로 사용되는 반응들이다 (반응 도식 6).
반응 도식 6
Figure 112005072535135-PCT00013
본 발명의 화합물은 PPARγ 및 PPARδ의 리간드이다. 따라서, 이들은 예상대로 사람을 포함하는 동물에서 PPARγ 또는 PPARγ/PPARδ에 의해 매개된 증상의 예방적 치료 및/또는 치료적 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 일면은 대사 질환과 관련된 증상, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고콜레스테롤혈증 및 그밖의 지방 매개된 병리; 대사 증후군과 관련된 심장혈관 질환; 염증 및 일반적인 염증 반응, 예컨대 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 건선 및 창자 염증 질환; 뼈 질환, 특히 골다공증; 암; 피부 상처 치료; 및 표피 세포의 이상 분화와 관련된 피부 장애, 특히 켈로이드 형성의 예방적 및/또는 치료적 치료용 의약을 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 이러한 일면은, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 언급된 병리를 앓고 있는 사람을 포함하는 동물을 예방적 및/또는 치료적으로 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은, 적당량의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 또는 국소적으로 투여된다.
상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서, "포함하는" 및 이 용어의 변형예, 예컨대 "포함하는"은 기타 첨가제, 성분, 요소 또는 단계를 배제하기 위한 것이 아니다. 본 출원서 및 우선권 주장된 출원서에 수반되는 요약서에 개시된 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다.
본 발명의 부가적인 과제, 이점 및 신규 특징은 상세한 설명에 일부 기재될 것이며, 그리고 상세한 설명을 검토한 당업자에게 일부 자명할 것이며, 또는 본 발명을 실시함으로써 이해될 것이다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 이 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 제한으로서 해석되지 않아야 한다.
화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 VARIAN GEMINI-200 MHz 및 VARIAN UNITY-300 MHz 장치를 이용하여 기록하였으며, 화학적 이동은 내부 기준 TMS로부터 ppm(δ)으로서 표현된다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1100 VL 질량 분광분석계를 이용하여 얻어졌다. 본 명세서에 사용된 상이한 화합물 명칭은, IUPAC 분류 명칭을 사용하는 베일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 제품인 소프트웨어 AUTONOM (Automatic Nomenclature)에 기초한 것이다.
중간체 (IV)
방법 A:
아민 유도체 중의 0.2M인, 테트라히드로푸란 중의 1 당량의 아민 유도체(III), 1 당량의 산(II), 1.3당량의 HOBT, 및 1.3당량의 EDC의 용액에, 2 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거시키고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 B:
무수 디클로로메탄 중의 1 당량의 아민 유도체(III)의 0.1M 용액에 2 당량의 트리에틸아민, 및 1.2 당량의 상응하는 산 클로라이드를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반시키면서 환류하거나 (2차 아민), 실온에서 18시간 동안 교반 (1차 아민)시킨 다음, 차례대로 물, 중탄산나트륨으로 2회, 그리고 최종적으로 염수로 처리하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그 래피로 정제하였다.
방법 C:
아민 유도체 중의 0.05M의, 에틸 아세테이트 중의 1 당량의 아민 유도체(III) 및 1 당량의 상응하는 산 클로라이드의 용액에, 앰버리스트(Amberlyst) 21(200 mg/mmol의 산 클로라이드)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반시키면서 환류하거나 (2차 아민), 실온에서 교반 (1차 아민)시켰다. 그런 다음, 수지를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 1
Figure 112005072535135-PCT00014
중간체 ( VIa )
방법 D:
페놀(V) 중의 대략 0.5M인, 에틸 아세테이트 중의 1 당량의 페놀(V), 3 당량의 무수 탄산칼륨, 및 1.3 당량의 Z-LG 유도체의 현탁액을 18시간 동안 환류시켰 다. 그런 다음, 상기 현탁액을 냉각시키고, 백색 고형물을 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 E:
페놀(V) 중의 0.1M인, 무수 디메틸포름아미드(DMF) 중의 1 당량의 페놀(V), 3 당량의 탄산세슘, 1.3 당량의 Z-LG 유도체, 및 촉매량의 요오드화 칼륨을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 상기 현탁액을 실온에서 냉각시킨 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 후에 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 F:
촉매량의 요오드화칼륨을 함유하는, 무수 DMF 중의 1 당량의 페놀(V)의 0.1M 용액에, 파라핀 중의 60% 수소화나트륨 1.1 당량을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 1.1 당량의 Z-LG 유도체를 첨가하였다. 생성되는 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반시키고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트로 처리한 후에, 유기층을 염수로 3회 세척하고 나서, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 G:
페놀 중의 0.2M인, 테트라히드로푸란 중의 1 당량의 페놀(V), 2.2 당량의 Z-OH 유도체, 및 2.2 당량의 트리페닐포스핀의 용액에, 2.2 당량의 DEAD를 불활성 분 위기 하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 H:
버블링이 종료될 때까지 교반시키면서, 무수 DMF 중의 1 당량의 Z-OH 유도체의 0.01M 용액에, 파라핀 중의 60% 수소화나트륨 1.1 당량을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 1.2 당량의 4-플루오로벤조산 메틸 에스테르를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 생성되는 용액을 물/얼음 위로 조심스럽게 붓고, 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 5회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 2
Figure 112005072535135-PCT00015
중간체 ( VIb )
방법 J:
3:1의 테트라히드로푸란:메탄올의 혼합물 중의 1 당량의 중간체(VIa)의 0.1M 용액에, 물 중에서 1M의 수산화리튬 1.5 내지 10 당량을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 나서, pH = 5 내지 6이 될 때까지 1N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 K:
메탄올 중의 1 당량의 중간체(VIa)의 0.05M 용액에 1.4M 수산화칼륨 5 당량을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 산성 pH가 될 때까지 1N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 3
Figure 112005072535135-PCT00016
Figure 112005072535135-PCT00017
중간체 (VIII)
방법 L:
무수 DMF중의 1 당량의 페놀(IV), 및 2 당량의 탄산세슘의 현탁액으로서 페놀중의 0.4M 현탁액에, 100 당량의 LG1-(CH2)s-LG2를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 물과 1,2-디클로로에탄으로 처리하였다. 유기층을 염수로 3 회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감 압하에 증류시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 4
Figure 112005072535135-PCT00018
중간체 ( Xa ), ( XVIa ) 및 ( XIa )
하기 화합물을 방법 D, E 또는 F중 어느 방법에 따르면서 중간체(IX)로부터 출발하여 합성하였다.
표 5
Figure 112005072535135-PCT00019
중간체 ( Xb ), ( XVIb ) 및 ( XIb )
하기 화합물을 방법 J 또는 K중 어느 방법에 따르면서 중간체(Xa), (XVIa) 또는 (XIa)로부터 출발하여 합성하였다.
표 6
Figure 112005072535135-PCT00020
중간체 ( XIV )
하기 화합물을 방법 D 내지 G중 어느 방법에 따르면서 페놀(V) 및 아민(XIIa) 또는 (XIIb)로부터 출발하여 합성하였다.
표 7
Figure 112005072535135-PCT00021
중간체( XV )
하기 화합물을 방법 D 내지 F중 어느 방법에 따르면서 중간체(IX), 및 상응하는 아민로부터 출발하거나, 방법 M에 따르면서 중간체(XIV)로부터 합성하였다.
방법 M:
테트라히드로푸란:메탄올(3:1)의 혼합물 중의 1 당량의 중간체 (XIV) (PG = 트리플루오로아세틸)의 0.1M 용액에, 물 중의 5 당량의 수산화리튬 1M을 가하였다. 용액을 완전히 용해될 때까지 교반하고, 물/에틸 아세테이트의 혼합물로 희석시키고, 1 N HCl로 pH=5로 산성화시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 수득한 잔류물을 0.1 M 메탄올에 용해시키고, 3.2 당량의 티오닐 글로라이드로 처리하였다. 용액을 18 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켰다.
표 8
Figure 112005072535135-PCT00022
중간체 ( XVIIIa )
하기 화합물을 방법 A 내지 C중 어느 방법에 따르면서 중간체 (XV) 및 상응하는 산으로부터 출발하여 합성하였다.
표 9
Figure 112005072535135-PCT00023
중간체 ( XVIIIb )
하기 화합물을 방법 J 내지 K중 어느 방법에 따르면서 중간체 (XVIIIa)로부터 출발하여 합성하였다.
표 10
Figure 112005072535135-PCT00024
실시예 ( Ia ):
표 11에 기재된 화학식(Ia)의 화합물을 방법 D 내지 G중 어느 방법에 따르면서, 중간체 (IV)로부터 출발하여 합성하였다:
표 11
Figure 112005072535135-PCT00025
Figure 112005072535135-PCT00026
Figure 112005072535135-PCT00027
Figure 112005072535135-PCT00028
Figure 112005072535135-PCT00029
표 12에 기재된 화학식(Ia)의 화합물을 방법 A 내지 C중 어느 방법에 따르면서, 중간체 (VIb)로부터 출발하여 합성하였다:
표 12
Figure 112005072535135-PCT00030
Figure 112005072535135-PCT00031
Figure 112005072535135-PCT00032
Figure 112005072535135-PCT00033
Figure 112005072535135-PCT00034
Figure 112005072535135-PCT00035
Figure 112005072535135-PCT00036
Figure 112005072535135-PCT00037
표 13에 기재된 화학식(Iaa), (Iab) 및 (Iae)의 화합물을 방법 D 내지 F중 어느 방법에 따르면서, 중간체 (VIII) 및 상응하는 알코올, 티올 또는 아민으로부 터 출발하여 합성하였다:
표 13
Figure 112005072535135-PCT00038
Figure 112005072535135-PCT00039
Figure 112005072535135-PCT00040
표 14에 기재된 화학식(Iaa) 및 (Iab)의 화합물을 방법 A 또는 C에 따르면서, 중간체 (Xb) 또는 (XIb)로부터 출발하여 합성하였다:
표 14
Figure 112005072535135-PCT00041
Figure 112005072535135-PCT00042
Figure 112005072535135-PCT00043
표 15에 기재된 화학식(Ia)의 화합물을 방법 N 또는 P에 따르면서 화학식(Ib)의 화합물로부터 출발하여 합성하였다.
방법 N:
테트라히드로푸란중의 1 당량의 화학식(Ib)의 화합물, 1.3 당량의 HOBT 및 1.3 당량의 EDC의 용액으로서, 화학식(Ib)의 화합물중의 0.2M 용액에, 2 당량의 트리에틸아민 및 5 당량의 상응하는 알코올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물과 디클로로메탄을 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다.
방법 P:
1 당량의 화학식(Ib)의 화합물을 상응하는 알코올에 용해시키고, 2 방울의 진한 H2SO4를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압하에 증류시켰다.
표 15
Figure 112005072535135-PCT00044
실시예 ( Ib ):
방법 Q:
테트라히드로푸란 또는 디옥산 중의 1 당량의 상응하는 산 클로라이드 0.1 M 용액에, 1 당량의 아미노아세트산 유도체 및 2 당량의 수산화나트륨의 수용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 1N HCl을 pH가 산성이 될 때까지 적가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 R:
1 당량의 화학식(II)의 산, 1.3 당량의 HOBT 및 1.3 당량의 EDC의 혼합물에, 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 가하고, 생성되는 용액(화학식(II)의 산중의 0.2M)을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 1 당량의 아미노아세트산 유도체, 및 2 당량의 수산화나트륨의 수용액을 가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 1N HCl을 pH가 산이 될 때까지 적가하고, 용액을 에틸아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 16에 기재된 화학식(Ib)의 화합물을 방법 Q 또는 R에 따르면서, 중간체 (VIb)로부터 출발하여 합성하였다:
표 16
Figure 112005072535135-PCT00045
Figure 112005072535135-PCT00046
Figure 112005072535135-PCT00047
표 17에 기재된 화학식 (Ib)의 화합물을 방법 J 또는 K에 따르면서, 화학식(Ia)의 화합물로부터 출발하여 합성하였다:
표 17
Figure 112005072535135-PCT00048
Figure 112005072535135-PCT00049
Figure 112005072535135-PCT00050
Figure 112005072535135-PCT00051
Figure 112005072535135-PCT00052
Figure 112005072535135-PCT00053
Figure 112005072535135-PCT00054
Figure 112005072535135-PCT00055
Figure 112005072535135-PCT00056
Figure 112005072535135-PCT00057
Figure 112005072535135-PCT00058
Figure 112005072535135-PCT00059
Figure 112005072535135-PCT00060
실시예 ( Ic ) 및 (Id)
표 18에 기재된 화학식 (Ic) 및 (Id)의 화합물을 방법 A 내지 C중 어느 방법을 따르면서, 화학식(Ib)의 화합물 및 아민성 유도체 HNR2R3 또는 HNR2OR1으로부터 출발하여 합성하였다:
표 18
Figure 112005072535135-PCT00061
PPAR γ2에 대한 결합 검정
PPARγ2의 오픈 리딩 프레임(open reading frame)에 대해 엔코딩하는 cDNA를 PCR(폴리머라제 연쇄반응)으로 증폭시키고, 플라스미드 pGEX-4T-2에 삽입시켰다. 이러한 구성물(pGEX-hPPARγ)를 과발현되고 글루타티온 S-트랜스페라제로 융합단백질로서 반정제된 이. 콜라이(E. coli)내로 도입시켰다(Elbrecht et al., J. Biol . Chem. 1999, 274, 7913-7922).
GST-hPPARγ2에 대한 화합물의 결합을 레만(Lehmann)등의 문헌[J. Biol . Chem. 1995, 270, 12953-12957]에 기재된 방법의 변형된 방법으로 측정하였다. 수용체 (2.5㎍)을 [3H]BRL-49853 (100 nM)을 함유한 생성물의 존재 또는 부재하에 3 시간 동안 4 ℃에서, KC1 50 mM 및 DTT 10 mM을 함유한 200㎕의 완충액 트리스-HCl 10mM pH:8.0의 최종 용적으로, 인큐베이션하였다. 비특이적 결합을 BRL-49853 100 μM의 존재하에 측정하였다. 반응 혼합물을 모든 웰에 글루타티온-세파로즈 4B(glutathione-Sepharose 4B)를 함유하는 멀티스크린 듀라포어 (밀리포어) 마이크로플레이트(Multiscreen Durapore (Millipore) microplate)에 옮겼다. 반응 혼합물을 10분 동안 수지와 함께 인큐베이션하고, 이어서 735g에서 2분 동안 원심분리하였다. 수지에 결합된 수용체를 해리시키기 위해서, 환원된 글루타티온 10 mM을 가하고, 10분 동안 인큐베이션하였다. 수용체를 원심분리로 용리시켰다. 이어서, 800㎕의 신틸레이션 액체를 용리액에 가하고, 방사선 활성을 액체 신틸레이션 분광기(Microbeta Wallac, Perkin Elmer)로 정량하였다.
LBD - hPPARs 트랜스액티베이션 (transactivation) 검정
COS-7 세포를 24-웰 플레이트에서 배양하고, PPARγ LBD에 융합된 GAL4 DNA 결합 도메인을 함유한 키메라 단백질을 엔코딩하는 pFACMV 플라스미드로 형질감염시켰다. 상기 구성물을 위한 수용체 플라스미드는 루시페라제 유전자의 전사를 조절하는 프로모터의 앞에 있는 5개의 GAL4-반응 요소 반복부를 함유하는 pFR-Luc였다. 리포펙타민(lipofectamine)을 형질감염제로서 사용하였다.
리포터 유전자 및 키메라 수용체의 플라스미드를 배양중의 COS-7 에서의 일시적 형질감염에 의해서 세포에 삽입되었다. 생성물을 배양물에 48시간 동안 가했을 때, 루시페라제 활성은 수용체 구성의 전사에 대한 PPAR 활성 변화의 효과를 나타냈다[문헌: Wright et al., J. Biol . Chem . 2000, 275, 1873].
사람 PPAR α, PPAR β 및 PPAR γ2의 클로닝
사람 PPARs cDNAs를 RT-PCR을 통해서 증폭시켰다. hPPARα의 경우에, RNA를 리놀레산으로 처리된 HepG2 세포로부터 얻었으며; h PPARδ의 경우에, RNA를 비처리된 HepG2 세포로부터 얻었고; hPPARγ2의 경우, RNA를 사람 백색 지방조직으로부터 얻었다. 각각의 증폭된 단편을 피블루우스크립트(pBluescript) (Stratagene®)내로 클로닝시키고 서열화하였다. 각각의 구성물에 대한 하나의 클론을 선택하고 추가의 서브클로닝 및 PCR 증폭을 위한 주형으로 사용하였다.
GST -융합된 단백질 구성
이들 키메라 단백질을 생성시키기 위해서, 4 개의 사람 PPAR의 완전한 cDNA를 pGEX4T2(Amersham Biosciences)내로 클로닝시켰다. 단편을 엔도누클레아제로 분해된 피블루우스크립트-cDNA 클론으로부터 얻었다. 플라스미드 밀도를 검정하고 단백질의 상내(in-phase) 클로닝을 확실히 하기 위해서, pGEX 구성물을 서열화시켰다. GST-hPPARγ2, GST-hPPARα 또는 GST-h PPARδ 융합 단백질을 이. 콜라이(BL21 스트레인 DE3)에서 생성시켰다. 세포를 LB 배지에서 A600=1.6 odu로 배양하고 최종 농도 0.5mM 로 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토피라노시드 (IPTG)-유도된 배양물을 첨가함으로써 과발현시켰다. IPTG-유도된 배양물을 실온에서 밤새 성장시키고, 세포를 5000g에서 15분 동안 원심분리하여 수거하였다. 음파처리 후에, GST-융합 단백질을 글루타티온-세파로즈 비드를 사용하여 제조자(Amersham Pharmacia Biotech)가 추천하는 방법에 따라서 세포 펠릿으로부터 정제하였다. 과량의 글루타티온을 4℃에서의 투석에 의해서 밤새 제거하였다. 수용체 순도를 SDS-PAGE로 가시화시키고, 단백질 함량을 브레드포드 방법(Bradford method)으로 측정하였다. 수용체 분취액을 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
GST - hPPAR α and GST - hPPAR δ 결합
96-웰 배양 플레이트를 사용하여, PPARα 또는 PPARδ (5 ㎍)을 [3H]-GW2433 (PPARα 및 PPARδ에 대해 각각 100 및 50 nM)의 존재하에 50 mM HEPES (pH:7.0), 50 mM KC1, 5 mM EDTA 및 10 mM DTT로 이루어진 완충액으로 전체 100㎕의 부피로 희석시켰다. 비특이적 결합은 50μM의 GW-2433을 함유하는 평행 인큐베이션으로 평가하였다. 플레이트를 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 자유 방사성 리간드를 멀티스크린 컬럼 로더(Multiscreen Column Loader)(Millipore)를 사용하여 96-웰 스핀 플레이트 중의 세파덱스 G-25(Sephadex G-25)를 사용하는 크기 배제 크로마토그래피로 수용체-결합된 리간드로부터 분리하였다. 용리된 방사선활성을 마이크로베타 계수기(Microbeta counter)(Perkin Elmer)에서 계수하는 액체 신틸레이션으로 정량하였다.
표 19에, 본 발명의 일부 화합물의 친화성 및 작용 활성 데이타가 기재되어 있다.
표 19
Figure 112005072535135-PCT00062
Figure 112005072535135-PCT00063

Claims (38)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 혼합물, 이의 다형체 또는 이의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 용매화물 또는 이들 모두의 부가염:
    Figure 112005072535135-PCT00064
    상기 식에서,
    중심 벤젠 고리는 메타- 또는 파라-위치에서 치환될 수 있고,
    -A는 -OR1,-NR2OR1 및 -NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고; 여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4)-알킬이며;
    -W-는 -NH-CH(E)-, -N(E)-CH2-, 및 -N(D)-CH2-CH2-기로부터 선택된 바이라디칼이고; 여기서 E는 -G-I-J-K 형의 라디칼이고, D는 -G-I'-J-K 형의 라디칼이고,
    -G-는 결합 또는 -(CH2)1-4-바이라디칼이고;
    -I-는 하기 a) 내지 d) 군로부터 선택된 사이클의 바이라디칼이며:
    a) -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센;
    (b) O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, -OH, 옥소(=0), -CHO, -SR, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클;
    c) -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1- C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 벤젠;
    d) 0, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠으로 구성되며, -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-S02-, (C1-C4)-알킬-S020-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해서 치환되거나 치환되지 않은(C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 바이사이클 시스템;
    -J-는 결합 또는 하기 a) 내지 c)의 군으로부터 선택된 바이라디칼이고:
    a) -(CH2)1-4-알킬이덴;
    b) -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -OCO-, -COO-, -OCONR2-, -NR2COO-, -CONR2-, -NR2CO-, -NR2-, -NR2S02-, -S02NR2-; 및
    c) -O-(C1-C4)-, -(C1-C4)-O-, -S-(C1-C4)-, -(C1-C4)-S-, -SO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-SO-, -SO2-(C1-C4)-, -(C1-C4)-SO2-, -OCO-(C1-C4)-, -COO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-OCO-, -(C1-C4)-COO-, -OCONR2-(C1-C4)-, NR2COO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-OCONR2-, -(C1-C4)-NR2COO-, -CONR2-(C1-C4)-, -NR2CO-(C1-C4)-, -(C1-C4)-CONR2-, -(C1-C4)-NR2CO-, -NR2-(C1-C4)-, (C1-C4)-NR2-, -S02NR2-(C1-C4)-, -NR2S02-(C1-C4)-, -(C1-C4)-S02NR2-, (C1-C4)-NR2SO2-;
    -K는 하기 a) 내지 e) 군으로부터 선택된 라디칼이고:
    a) -H;
    b) (C1-C4)-알킬;
    c) 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센으로부터 선택된 고리로부터의 라디칼로서, -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되 거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 라디칼;
    d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로부터의 라디칼로서, 헤테로사이클이 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 라디칼; 및
    e) -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -NONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 페닐;
    -I'-는 하기 a) 내지 d) 군으로부터 선택된 고리의 바이라디칼이고:
    a) -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4) 알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센;
    b) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클;
    c) -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알 콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환된 벤젠; 및
    d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원 고리와 융합된 벤젠으로 구성되며, -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 차횐되거나 비치환된 바이시클릭 시스템;
    -Z는 하기 a) 내지 e) 군으로부터 선택된 라디칼이고:
    a) -Q-I-J-T (이 때
    -Q-는 바이라디칼 -(CH2)1-3-이고;
    -I-는 상기에서 정의된 바와 같고;
    -J-는 상기에서 정의된 바와 같으며;
    -T는 하기 a.a) 내지 a.f) 군으로부터 선택된 라디칼이고:
    a.a) -H;
    a.b) (C1-C4)-알킬;
    a.c) 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센으로부터 선택된 고리로부터의 라디칼로서, -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 라디칼;
    a.d) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로부터의 라디칼로서, 헤테로사이클이 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 라디칼;
    a.e) -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 및
    a.f) O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원 고리와 융합된 벤젠으로 구성된 바이시클릭 시스템으로부터의 라디칼로서, 바이시클릭 시스템이 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의 해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 차횐되거나 비치환된 라디칼);
    b) -(CH2)s-X-P-I-J-T (이 때
    s는 2 또는 3이고;
    -X-는 -0-, -S-, -SO-, -SO2- 및 -NR4-로 구성된 군으로부터 선택되며, R4는 하기 b.a) 내지 b.e) 군으로부터 선택된 라디칼이고:
    b.a) -H;
    b.b) (C1-C10)-알킬;
    b.c) 시클로알킬, 시클로알킬-CO-, 시클로알킬-(C1-C3)-알킬 및 시클로알킬-(C1-C3)-알카노일 (여기에서, 시클로알킬은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼 에 의해 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 고리이다);
    b.d) 페닐, 페닐-CO-, 페닐-(C1-C3)-알킬 및 페닐-(C1-C3)-알카노일 (이 방향족 고리는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되건 비치환된다); 및
    b.e) 헤테로사이클, 헤테로사이클-CO, 헤테로사이클-(C1-C3)-알킬 및 헤테로사이클-(C1-C3)-알카노일 (여기에서, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리이며, 이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실 로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
    -P-는 결합 또는 -(CH2)1-4-바이라디칼이고;
    -I-는 상기에서 정의된 바와 같고;
    -J-는 상기에서 정의된 바와 같으며;
    -T-는 상기에서 정의된 바와 같은 라디칼이다);
    c) -(CH2)u-CO-NR5-P-I-J-T (이 때
    u는 1 또는 2이고;
    -R5는 하기 c.a) 내지 c.e) 군으로부터 선택된 라디칼이고:
    c.a) -H;
    c.b) (C1-C10)-알킬;
    c.c) 시클로알킬 및 시클로알킬-(C1-C3)-알킬 (여기에서, 시클로알킬은 -OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 고리이 다);
    c.d) 페닐 및 페닐-(C1-C3)-알킬 (이 방향족 고리는 -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다);
    c.e) 헤테로사이클 및 헤테로사이클-(C1-C3)-알킬 (여기에서, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리이며, 이 헤테로사이클은 -OH, 옥소 (=0), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO20-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환 되거나 비치환된다);
    -P-는 상기에서 정의된 바와 같고;
    -I-는 상기에서 정의된 바와 같으며;
    -J-는 상기에서 정의된 바와 같고;
    -T는 상기에서 정의된 바와 같다);
    d) -(CH2)S-NR6R7 (이 때, s는 상기에서 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 5원 또는 6원의 고리를 형성하며, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 수 개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 하나 또는 두 개의 5원 또는 6원의 고리에 융합되거나 이에 의해 치환될 수 있고, 모든 고리는 OH, 옥소 (=O), -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, Br, (C1-C4)-알카노일, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일옥시, (C1-C4)-알킬술피닐, (C1-C4)-알킬술페닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬옥시-SO2-, (C1-C4)-알킬-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알킬, 및 하나 또는 수 개의 -OH 또는 -F에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)-알콕실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수 개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다); 및
    e) -(CH2)u-CO-NR6R7 (이 때, u는 상기에서 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다);
    단, 화학식(I)의 화합물은 2-(4-벤질옥시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산이 아니고, 2-[4-(4-메톡시벤질옥시)벤조일아미노]-3-페닐프로피온산이 아니며, 2-[4-(4-브로모벤질옥시)벤조일아미노]-3-페닐프로피온산이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, -W-는 -NH-CH(E)-인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, -Z는 -Q-I-J-T 유형의 라디칼인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, -Z는 -(CH2)s-X-P-I-J-T 유형의 라디칼인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, -X-가 -O-인 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, s가 2이고, -X-가 -NR4-인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, -W-는 -N(E)-CH2-CH2-인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, -Z는 -Q-I-J-T 유형의 라디칼인 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, -Z는 -(CH2)s-O-P-I-J-T 유형의 라디칼인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, -X-가 -O-인 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, s가 2이고, -X-가 -NR4-인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, -A는 -OR1 유형의 라디칼인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(4-부톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-브로모벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-메톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-o-톨릴에톡시)벤조일아미노] 프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[3-(4-프로폭시페녹시)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-메톡시벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-에톡시벤질옥시) 벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]-3-시클로헥실프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2일옥시)에톡시] 벤조일아미노}-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-피리딘-2-일에톡시)벤조일 아미노]프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시] 벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(퀴놀린-8-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(퀴놀린-7-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(퀴놀린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[3-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-플루오로페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 이소프로필 에스테르;
    (2S)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-{4-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 프로필 에스테르;
    (2S)-2-(4-벤질옥시벤조일아미노)-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산;
    (2S)-2-[4-(3-벤질옥시벤질옥시) 벤조일아미노]-3-(4-벤질옥시페닐) 프로피온산;
    3-{(3-벤질옥시벤질)-[4-(2-디벤질아미노에톡시)벤조일]아미노}프로피온산;
    3-((3-벤질옥시벤질)-{3-[2-(3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)에톡시]벤조일}아미노)프로피온산;
    3-{(3-벤질옥시벤질)-[4-(3-벤질옥시벤질옥시)벤조일]아미노 }프로피온산;
    2-[4-(4-벤질옥시벤조일옥시)벤조일아미노]-3-(4-벤질옥시페닐 )프로피온산;
    (2S)-2-[3-(4-벤질옥시벤질옥시)벤조일아미노]-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산;
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[3-(바이페닐-4-일메톡시)벤조일아미노 ]프로피온산;
    2-[4-(3-벤질옥시벤질옥시)벤조일아미노]-3-(4-브로모페닐)프로피온산;
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[ 4-(4-부틸벤질옥시) 벤조일아미노] 프로피온산;
    2-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일아미노]-3-시클로헥실프로피온산;
    {(3-벤질옥시벤질)-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일]아미노}아세트산;
    3-{(3-벤질옥시벤질)-[4-(4-부틸벤질옥시)벤조일]아미노}프로피온산;
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-브로모벤질옥시) 벤조일아미노]프로피온산;
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산;
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산;
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산; 및
    3-(4-벤질옥시페닐)-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조일아미노]프로피온산으로 이루어진 군으로 부터 선택된 화합물.
  14. 활성 성분으로서, 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 사람을 포함한 동물에서 질환의 예방 및/또는 치료용 약물을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 사람을 포함한 동물에서 PPARγ 매개된 질환의 예방 및/또는 치료용 약물을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 사람을 포함한 동물에서 PPARγ/PPARδ 매개된 질환의 예방 및/또는 치료용 약물을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 사람을 포함한 동물에서 대사성 질환과 연관된 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조용의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 18항에 있어서, 대사성 질환이 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)인 용도.
  20. 제 18항에 있어서, 대사성 질환이 비만증인 용도.
  21. 제 18항에 있어서, 대사성 질환이 고콜레스테롤혈증, 및 그 밖의 지질-매개된 병으로부터 선택되는 용도.
  22. 사람을 포함한 동물에서 대사성 증후군과 연관된 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 제조용의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 사람을 포함한 동물에서 염증 또는 일반적인 염증성 과정의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 제조용의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 염증성 과정이 류머티스 관절염, 및 죽상경화증으로부터 선택되는 용도.
  25. 제 23항에 있어서, 염증성 과정이 건선 및 장내 염증성 질환으로부터 선택되는 용도.
  26. 사람을 포함한 동물에서 골 질환, 특히, 골다공증의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 제조용의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 사람을 포함한 동물에서 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 제조용의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 사람을 포함한 동물에서 표피 세포의 이상 분화와 관련된 피부 상처 치유 또는 피부 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 제조용의 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 15항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 경구, 비경구 또는 국소 투여되는 용도.
  30. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 사람을 포함한 동물에서 PPARγ에 의해서 매개 된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  31. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 사람을 포함한 동물에서 PPARγ 및 PPARδ 둘 모두에 의해서 매개된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  32. 제 30항 또는 제 31항에 있어서, 투여가 경구, 비경구 또는 국소적으로 수행되는 방법.
  33. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 대사성 질환과 연관된 질환을 앓고 있는 사람을 포함한 동물을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  34. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 대사성 증후군과 연관된 심혈관 질환을 앓고 있는 사람을 포함한 동물을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  35. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 염증 또는 일반적인 염증성 과정을 앓고 있는 사람을 포함한 동물을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  36. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 골 질환 앓고 있는 사람을 포함한 동물을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  37. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 암을 앓고 있는 사람을 포함한 동물을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  38. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 표피 세포의 이상 분화, 특히, 켈로이드의 형성과 연관된 피부 상처 치유 또는 피부 질환을 앓고 있는 사람을 포함한 동물을 예방 및/또는 치료하는 방법.
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