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KR20060052974A - 페닐테트라졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

페닐테트라졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20060052974A
KR20060052974A KR1020067002644A KR20067002644A KR20060052974A KR 20060052974 A KR20060052974 A KR 20060052974A KR 1020067002644 A KR1020067002644 A KR 1020067002644A KR 20067002644 A KR20067002644 A KR 20067002644A KR 20060052974 A KR20060052974 A KR 20060052974A
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KR
South Korea
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formula
compound
phenyl
methyl
ethyl
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Application number
KR1020067002644A
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그라지아노 차스탈디
피에트로 알레그리니
가브리엘레 라제티
알베르토 볼로그나
마르셀로 라스파리니
비토리오 루취니
Original Assignee
디파르마 에스.피.에이.
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Priority claimed from ITMI20040929 external-priority patent/ITMI20040929A1/it
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Abstract

(테트라졸-5-γ])벤젠의 직접적인 오르토-금속교환반응에 의해, R 및 Y는 발명의 상세한 설명에 개시된 바와 같은 하기 화학식 2의 페닐테트라졸 유도체 제조방법. 화학식 2의 화합물은 안기오텐신 Ⅱ 길항제의 제조를 위해 유용한 중간체이다.
[화학식 2]

Description

페닐테트라졸 유도체의 제조방법{A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives}
본 발명은 안기오텐신 Ⅱ 길항제의 제조를 위해 중간체로서 유용한 치환된 페닐테트라졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
안기오텐신 Ⅱ 길항제는 예를 들어, 고혈압, 불안증, 녹내장, 및 심부전의 치료에 사용된다. 수많은 이러한 화합물은 바이페닐테트라졸 모이어티를 갖는 것이 특징이며 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다:
Figure 112006008974996-PCT00001
상기 화학식 1에서,
Z는 치환 또는 비치환된 하나 이상의 질소원자를 함유하는 헤테로고리; 또는 아미도 잔기이며,
바람직하게는 잔기 Z는 하기한 바와 같은 잔기를 가지며, 그러한 경우 화학 식 1은 특정 안기오텐신 Ⅱ 길항제를 나타낸다:
2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-이미다졸-1-일(로사르탄);
2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일(칸데사르탄);
2-부틸-1,3-디아자-스피로[4,4]논-1-엔-4-온-3-일(이르베사르탄); 및
(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일아미노(발사르탄).
화학식 1의 화합물의 제조를 위한 핵심적인 중간체(key intermidiate)는 하기 화학식 2의 2-치환 페닐테트라졸이다:
Figure 112006008974996-PCT00002
상기 화학식 2에서,
R은 수소, 보호기, 또는 염화 그룹이며,
Y는 -B(OR4)2 그룹(여기에서 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고); 또는 ZnX 그룹(여기에서, X는 염소, 브롬, 및 요오드에서 선택된 할로겐 원자이다)이다.
화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 수많은 방법이 알려져 있다. 예를 들어, US 5,039,814 또는 WO 93/10106에 개시된 방법은 페닐테트라졸을 오르토-리튬화(ortho-litiation)한 다음, 금속교환반응을 수행하는 것을 포함한다. 이러한 방 법의 주요 단점은 유기-리튬 화합물, 즉 높은 가연성 및 반응성으로 인해 산업적 규모로 사용할 경우 특별한 안전상의 주의를 필요로 하는 화합물의 사용을 필요로 한다는 점에 있다.
WO 99/01459는 Grignard 시약의 분해제(disaggregant)로서 작용하는 촉매량의 2차 아민의 존재 하에서 화학식 3의 화합물을 하기 화학식의 Grignard 시약과 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물을 획득함으로써 유기-리튬 화합물의 사용으로 인한 문제점을 부분적으로 해결하였다:
Figure 112006008974996-PCT00003
상기 화학식 3에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
[Grignard 시약의 화학식]
R1-MgX
상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
X는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006008974996-PCT00004
상기 화학식 4에서, R 및 X는 상기 정의되 바와 같다.
그러나, 이러한 화합물은 거의 반응성이 없으며 그 자체로서 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 "크로스-커플링"반응에서 사용될 수 없다. 그러므로, 이러한 화합물은 공지의 방법에 따라 금속교환반응을 수행하여, 훨씬 더 반응성이 높은 상기 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물을 획득하여야 한다. Grignard 시약의 사용은 유기-리튬 화합물에 비해 의심할 여지 없이 더 안전하지만, 여전히 산업적 규모로 사용하기에는 잠재적으로 위험하며 특별한 공정을 필요로 한다.
그러므로, 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법, 구체적으로는 Grignard 시약의 사용을 필요로 하지 않는 방법이 필요하다는 것이 명백하다.
본 발명은 Grignard 시약의 사용을 연루시키지 않아 더 안전한 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 발견하였으며, 이러한 방법은 더 높은 수율을 제공하고, 비용이 더 적게 들고, 제조 단계의 수가 더 적기 때문에 산업적인 관점에서 더 유리하다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6a의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 그 결과 생성된 화학식 2의 보론산 에스테르(boronic ester)를 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 2]
Figure 112006008974996-PCT00005
상기 화학식 2에서,
R은 수소, 보호기, 또는 염화 그룹(salifying group)이며,
Y는 -B(OR4)2 그룹(여기에서 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다); 또는 -ZnX 그룹(여기에서, X는 염소, 브롬, 및 요오드에서 선택된 할로겐 원자이다)이다;
Figure 112006008974996-PCT00006
상기 화학식 5에서,
R은 상기 정의된 바와 같고,
R2 및 R3는 동일하거나 서로 다를 수 있으며 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 트리알킬실릴이거나, R2 및 R3는 그들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 추가적인 헤테로 원자를 더 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다;
ZnX2
상기 화학식 6에서, X는 상기 정의된 바와 같다;
B(OR'4)3
상기 화학식 6a에서, R'4은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
용어 "보호기 R"은 당해 기술분야에 공지되어 있는 테트라졸 고리 보호기, 바람직하게는 하나 이상의 페닐기(선택적으로 예를 들어 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오로 치환됨)로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬을 의미한다. R의 바람직한 예는 t-부틸, p-메톡시벤질, 트리틸, 및 1-메틸-1-페닐에틸이고, 1-메틸-1-페닐에틸이 특히 바람직하다.
용어 "염화 그룹 R"은 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 소듐, 포타슘, 또는 마그네슘, 보다 바람직하게는 소듐을 의미한다.
R2 및 R3가 C1-C6 알킬기인 경우, 그들은 바람직하게는 C3-C6 알킬기, 보다 바람직하게는 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 가장 바람직하게는 이소프로필이다.
R2 및 R3가 C3-C6 시클로알킬기인 경우, 그들은 바람직하게는 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
R2 및 R3가 C3-C6 트리알킬실릴기인 경우, 그들은 바람직하게는 트리메틸실릴이다.
R4가 C1-C6 알킬기인 경우, 그것은 바람직하게는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
상기 정의된 "헤테로시클릭 고리"는 바람직하게는 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 피롤리딘, 보다 바람직하게는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 의미한다.
화학식 5의 화합물의 화학식 6 또는 화학식 6a의 화합물과의 반응은 전형적으로는 비극성 용매, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 함께, 에테르 용매, 바람직하게는 에틸 에테르, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 또는 그들의 혼합물 중에서 수행한다. 화학식 6 또는 6a의 화합물의 화학식 5의 화합물에 대한 화학양론적 비율은 약 1.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 1.1 내지 3.0의 범위이다. 그 반응은 약 20℃ 내지 그 반응 혼합물의 환류온도 범위의 온도에서 수행한다. 반응 시간은 반응온도에 따라 달라지며, 반응의 진행은 종래의 분석방법에 의해 모니터 한다.
R4가 수소인 화학식 2의 해당 화합물을 획득하기 위한, 화학식 2의 보론산 에스테르의 가수분해는 공지된 방법에 따라, 예를 들어 반응 혼합물에 무기산 또는 유기산, 특히 인산, 염산, 또는 아세트산을 부가함으로써 수행될 수 있다.
R이 1-메틸-1-페닐-에틸기이고, Y가 -B(OR4)2 이며, 여기에서 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물은 신규한 화합물이며, 본 발명의 또 다른 목적이다.
바람직한 예는 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다:
● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-페닐보론산;
● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-페닐보론산 메틸에스테르; 및
● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-페닐보론산 이소프로필에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
화학식 5의 화합물은 신규하며 본 발명의 또 다른 목적이다.
화학식 5의 화합물의 바람직한 예는,
● 2-[2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드;
● 2-[2-소듐-2H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드; 및
● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸]-2-H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드이며, 특히 ● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸]-2-H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드가 바람직하다.
화학식 5의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 7의 화합물 간의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112006008974996-PCT00007
상기 화학식 3에서, R은 상기 정의된 바와 같다;
Mg(NR2R3)2
상기 화학식 7에서, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 3의 화합물 및 화학식 7의 화합물 간의 반응은 비극성 용매, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 함께, 에테르 용매, 예를 들어 에틸 에테르, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 또는 그들의 혼합물 중에서 수행한다. 화학식 7의 화합물의 화학식 3의 화합물에 대한 화학양론적 비율은 약 0.5 내지 약 3.0, 바람직하게는 1.0 내지 2.0의 범위이다. 그 반응은 약 20℃ 내지 그 반응 혼합물의 환류온도 범위의 온도에서, 바람직하게는 환류온도에서 수행한다. 반응 시간은 반응온도에 따라 달라지며, 반응의 진행은 종래의 분석방법에 의해 모니터한다. 그 결과 생성된 화학식 5의 화합물은 분리하거나 분리하지 않을 수 있으며, 그런 다음 화학식 6 또는 6a의 화합물과 반응시킨다.
화학식 7의 화합물은 공지의 방법에 따라, 예를 들어 DE 100 61 317에 기재된 방법에 따라 획득할 수 있다. 바람직하게는, 그 결과 생성된 화학식 7의 화합물은 분리하거나 분리하지 않고 화학식 3의 화합물과 반응시킨다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하기 위해, 화학식 5의 화합물을 사용하는 방법이다:
[화학식 1]
Figure 112006008974996-PCT00008
상기 화학식 1에서, Z는 하나 이상의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로 고리; 또는 아미도 잔기이다.
바람직하게는, 화학식 5의 화합물은 Z가
2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-이미다졸-1-일;
2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일;
2-부틸-1,3-디아자-스피로[4,4]논-1-엔-4-온-3-일; 및
(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일아미노로부터 선택된 화학식 1의 화합물, 가장 바람직하게는 Z가 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일아미노인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 사용된다.
화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물의 제조는 예를 들어 EP 846117 또는 WO 95/32962에 따라 수행할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1: 2-[2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일]- 페닐 아연 클로라 이드 (Ⅱ)
2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5-페닐-2H-테트라졸(5.0 g; 20.3 mmoles) 및 마그네슘 디이소프로필아미드(THF 중의 0.75 M 용액; 40 mL)의 혼합물을 3 시간동안 환류한다. 그런 다음, 그 혼합물을 냉각하고 THF(29 mL) 중의 염화아연(5.4 g; 40.0 mmoles) 용액으로 희석한다. 그 결과 생성된 혼합물을 2 시간동안 더 환류한다.
중수(deuterated water)로 처리한 이후의 1H-NMR 분석 결과 유기-아연으로의 전환이 96%가 넘는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: 2-[2- 트리틸 -2H- 테트라졸 -5-일]- 페닐 마그네슘 디이소프로필아미 드(V)의 제조
1-트리틸-5-페닐-2H-테트라졸(7.9 g; 20.3 mmoles) 및 마그네슘 디이소프로필아미드(THF 중의 0.75 M 용액; 40 mL)의 혼합물을 3 시간동안 환류한다.
중수로 처리한 이후의 1H-NMR 분석 결과 유기-마그네슘으로의 전환이 67%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3: 2-[2-t-부틸-2H- 테트라졸 -5-일]- 페닐 마그네슘 디이소프로필아미드(V)의 제조
1-t-부틸-5-페닐-2H-테트라졸(4.1 g; 20.3 mmoles) 및 마그네슘 디이소프로필아미드(THF 중의 0.75 M 용액; 40 mL)의 혼합물을 3 시간동안 환류한다.
중수로 처리한 이후의 1H-NMR 분석 결과 유기-마그네슘으로의 전환이 75%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: 2-[2-소듐-2H- 테트라졸 -5-일]- 페닐 마그네슘 디이소프로필아미드 (V)의 제조
5-페닐-2H-테트라졸 소듐염(3.4 g; 20.3 mmoles) 및 마그네슘 디이소프로필아미드(THF 중의 0.75 M 용액; 40 mL)의 혼합물을 3 시간동안 환류한다.
중수로 처리한 이후의 1H-NMR 분석 결과 유기-마그네슘으로의 전환이 75%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5: 2-(2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 )-마그네슘 이소프로필아미드(V)의 제조
마그네슘 디이소프로필아미드 0.75 M 용액 600 mL 및 2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5-페닐-2H-테트라졸 100 g을 2 L의 반응기에 로딩한다. 그 혼합물을 4 시간동안 환류한 다음, 그 반응물에 2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페닐)-마그네슘 이소프로필아미드 1 g을 시딩한 다음, 16 시간 더 환류한다. 그 결과 생성된 반응물을 20-30℃로 냉각하고, 불활성 분위기 하에서 흡입에 의해 여과한 다음, THF로 세척하여 2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페닐)-마그네슘 이소프로필아미드 102 g을 생성시킨다.
Figure 112006008974996-PCT00009
실시예 6: 2-(2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 )- 보론산(Ⅱ) 의 제조
2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페닐)-마그네슘 이소프로필아미드 102 g 및 THF 250 mL를 2 L의 반응기에 로딩한다. 그 현탁액을 0-5℃로 냉각하고, 20 분 후에 트리메틸보레이트 58.3 g을 부가한다. 그런 다음, 그 혼합물을 서서히 실온으로 가열하고, 2 시간 이상동안 교반하면서 방치한 다음, 인산으로 희석하여 pH 2.5-3으로 한다. 그 결과 생성된 용액을 30-35℃로 가열하고 이러한 온도에서 2 시간동안 유지한 다음, 교반을 정지하고 수상을 폐기한다. 물 250 mL를 유기상에 부가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하여 THF를 제거한다. 그 결과 생성된 혼합물을 톨루엔 60 mL로 희석하고 실온에서 3 시간이상 동안 교반하면서 방치한다. 침전된 생성물을 여과하고 물 및 톨루엔으로 세척한다. 진공하에서 60℃에서 건조한 후에, 2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페닐)-보론산을 획득한다.
Figure 112006008974996-PCT00010
실시예 7: 2-(2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 )- 보론산 메틸에스테르(Ⅱ)의 제조
2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페닐)-마그네슘 이소프로필아미드 102 g 및 THF 250 mL를 2 L의 반응기에 로딩한다. 그 현탁액을 0-5℃로 냉각하고, 20 분 후에 트리메틸보레이트 58.3 g을 부가한다. 그런 다음, 그 혼합물을 서서히 실온으로 가열하고, 2 시간 이상동안 교반하면서 방치한 다음, 물 및 톨루엔으로 희석한다. 수상을 폐기하고, 유기상을 증발시켜 2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페닐)-보론산 메틸 에스테르로 구성된 오일 70 g을 잔사로서 얻는다.
Figure 112006008974996-PCT00011
동일한 방법을 수행하여, 2-(2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-페 닐)-보론산 이소프로필 에스테르를 획득한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6a의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 그 결과 생성된 화학식 2의 보론산 에스테르를 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006008974996-PCT00012
    상기 화학식 2에서,
    R은 수소, 보호기, 또는 염화 그룹(salifying group)이며,
    Y는 -B(OR4)2 그룹(여기에서 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다); 또는 ZnX 그룹(여기에서, X는 염소, 브롬, 및 요오드에서 선택된 할로겐 원자이다)이다;
    [화학식 5]
    Figure 112006008974996-PCT00013
    상기 화학식 5에서,
    R은 상기 정의된 바와 같고,
    R2 및 R3는 동일하거나 서로 다를 수 있으며 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 트리알킬실릴이거나, R2 및 R3는 그들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 추가적인 헤테로 원자를 더 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다;
    [화학식 6]
    ZnX2
    상기 화학식 6에서, X는 상기 정의된 바와 같다;
    [화학식 6a]
    B(OR'4)3
    상기 화학식 6a에서, R'4은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 6 또는 6a의 화합물의 화학식 5의 화합물에 대한 화학양론적 비율은 1.0 내지 5.0의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 6 또는 6a의 화합물의 화학식 5의 화합물에 대한 화학양론적 비율은 1.1 내지 3.0의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응을 비극성 용매와 함께 에테르 용매 또는 그 에테르 용매의 혼합물 중에서 20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 7의 화합물 간의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112006008974996-PCT00014
    상기 화학식 3에서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 7]
    Mg(NR2R3)2
    상기 화학식 7에서, R2 및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 7의 화합물의 화학식 3의 화합물에 대한 화학양론 적 비율은 0.5 내지 3.0의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 7의 화합물의 화학식 3의 화합물에 대한 화학양론적 비율은 1.0 내지 2.0의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 화학식 2에서 R은 1-메틸-1-페닐-에틸기이고, Y는 -B(OR4)2 그룹이고, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 제 1 항에서 정의된 화학식 2의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    ● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-페닐보론산;
    ● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-페닐보론산 메틸에스테르; 또는
    ● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-페닐보론산 이소프로필에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 하기 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure 112006008974996-PCT00015
    상기 화학식 5에서, R R2, 및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    ● 2-[2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드;
    ● 2-[2-소듐-2H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드; 또는
    ● 2-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸]-2-H-테트라졸-5-일]-페닐 마그네슘 디이소프로필아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하기 위해, 제11항 또는 제12항에서 정의된 화학식 5의 화합물을 사용하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006008974996-PCT00016
    상기 화학식 1에서, Z는 하나 이상의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로 고리; 또는 아미도 잔기이다.
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 1의 화합물에서 잔기 Z는
    2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-이미다졸-1-일;
    2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일;
    2-부틸-1,3-디아자-스피로[4,4]논-1-엔-4-온-3-일; 및
    (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일아미노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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