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KR20060048401A - 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 화학적으로 변형된폴리아미노사카라이드 - Google Patents

하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 화학적으로 변형된폴리아미노사카라이드 Download PDF

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KR20060048401A
KR20060048401A KR1020050052062A KR20050052062A KR20060048401A KR 20060048401 A KR20060048401 A KR 20060048401A KR 1020050052062 A KR1020050052062 A KR 1020050052062A KR 20050052062 A KR20050052062 A KR 20050052062A KR 20060048401 A KR20060048401 A KR 20060048401A
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KR
South Korea
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chitosan
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unmodified
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KR1020050052062A
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아이-치엔 웨이
쿵-흐싱 리
흐시엔-밍 훙
닝 차오
멩-후이 흐슈
샨-잉 린
야-후이 후앙
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타이완 호펙스 켐스 엠에프지. 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화된 아미노 작용기를 갖는 화학적으로 변형된 키토산에 관한 것이다. 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는, 아미노 작용기를 갖는 비변형 폴리아미노사카라이드를 적합한 온도에서 유기용매 존재 하에 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화시키는 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 상처 치유를 포함하여 다양하게 활용될 수 있다.
폴리아미노사카라이드, 하이드로카르빌 설톤 화합물, 키토산, 설폰화

Description

하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드 {CHEMICALLY MODIFIED POLYAMINOSACCHARIDE BY A HYDROCARBYL SULTONE COMPOUND}
도 1은 본 발명에 따른 화학적으로 변형된 키토산의 합성과정을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른, 알킬설폰화 키토산 분말의 투여량 차이에 따른 랫의 체중에 대한 효과를 나타낸 그래프이다(각 그룹당, n=6).
도 3은 본 발명의 실시예에 따른, 랫의 피부에 대한 알킬설폰화 키토산 분말의 자극 효과를 나타낸 그래프로, 알킬설폰화 키토산 분말은 두가지 서로 다른 함량으로 각 실험군에 제공되었으며(0.25 g과 0.5 g/2.5 x 2.5 cm2), 대조군에는 키토산이 제공되지 않았다(각 그룹당, n=6).
도 4는 인간 섬유아세포에서 생산되는 프로스타글란딘-E2(PEG2)의 농도로 측정한, 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산의 염증 효과를 나타낸 그래프로, PEG2의 농도는 섬유아세포를 알킬설폰화 키토산으로 처리한 후 24시간 시점에 측정한 것이고, 데이타는 평균 + 표준편차로 나타내었다(각 그룹당, n=6).
도 5는 수술 후 21일째에 측정한, 외상이 있는 쥐에서 4가지 다른 드레싱에 의한 상처 치유효과를 나타낸 것으로, 패널 a는 알기네이트(KALTOSTAT®)이고, 패널 b는 비변형된 키토산 스폰지이고, 패널 c는 비변형된 키토산 섬유이고, 패널 d 는 본 발명의 실시예에 따른 80%의 설폰화도를 갖는 알킬설폰화 키토산이다.
도 6은 밀리포어(Millipore) AP250 1000필터에 생육시킨 마우스 섬유아세포 L929의 세포 형태를 나타낸 것으로(음성 대조군 드레싱), 패널 a는 1000X 배율이고, 패널 b는 100X 배율이고, 패널 c는 400X 배율이고, 패널 d는 40X 배율이다.
도 7은 실험 드레싱, 즉 KALTOSTAT® 주위 에서 생육시킨 마우스 섬유아세포 L929의 세포 형태를 나타낸 것으로, 좌측 패널은 100X 배율이고, 우측 패널은 1000X 배율이다.
도 8은 실험 드레싱, 즉 비변형 키토산 스폰지 주위에서 생육시킨 마우스 섬유아세포 L929의 세포 형태를 나타낸 것으로, 좌측 패널은 100X 배율이고, 우측 패널은 1000X 배율이다.
도 9는 실험 드레싱, 즉 키토산 섬유 주위에서 생육시킨 마우스 섬유아세포 L929의 세포 형태를 나타낸 것으로, 좌측 패널은 100X 배율이고, 우측 패널은 1000X 배율이다.
도 10은 실험 드레싱, 즉 본 발명의 실시예에 따른 80%의 설폰화도를 갖는 알킬설폰화 키토산에서 생육시킨 마우스 섬유아세포 L929의 세포 형태를 나타낸 것으로, 좌측 패널은 100X 배율이고, 우측 패널은 1000X 배율이다.
도 11은 실험 드레싱, 즉 KALTOSTAT®의 마우스 섬유아세포 L929에 대한 세 포독성을 조직학적 분석으로 검출(2% 크리스탈 바이올렛 염색)한 것으로, 좌측 패널은 대조군이고, 우측 패널은 실험군이다.
도 12는 실험 드레싱, 즉 비변형 키토산 스폰지의 마우스 섬유아세포 L929에 대한 세포독성을 조직학적 분석으로 검출(2% 크리스탈 바이올렛 염색)한 것으로, 좌측 패널은 대조군이고, 우측 패널은 실험군이다.
도 13은 실험 드레싱, 즉 키토산 섬유의 마우스 섬유아세포 L929에 대한 세포독성을 조직학적 분석으로 검출(2% 크리스탈 바이올렛 염색)한 것으로, 좌측 패널은 대조군이고, 우측 패널은 실험군이다.
도 14는 실험 드레싱, 즉 본 발명의 실시예에 따른 80%의 설폰화도를 갖는 알킬설폰화 키토산의 마우스 섬유아세포 L929에 대한 세포독성을 조직학적 분석으로 검출(2% 크리스탈 바이올렛 염색)한 것으로, 좌측 패널은 대조군이고, 우측 패널은 실험군이다.
도 15는 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산의 피부 보습 효과를 히알루론산 및 콜라겐과 비교하여 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 실시예에 따른 고분자량의 알킬설폰화 키토산을 3가지 농도로 실험한 UV 흡광력을 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 실시예에 따른 저분자량의 알킬설폰화 키토산을 3가지 농도로 실험한 UV 흡광력을 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산의, 시험용 향수에 대한 향기 방출 지연 효과를 나타낸 것이다.
[관련기술]
본 출원은 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 출원번호 10/871,890의 "알킬설폰화 폴리아미노사카라이드"의 일부 계속 출원(CIP)이며, 그 내용은 전체로서 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드계 화합물, 그것의 제조공정 및 그것의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상처 치유 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 화학적으로 변형된 키토산에 관한 것이다.
[종래기술]
폴리아미노사카라이드계 화합물은 의약 및 농업에서 수 처리용 제품 및 세척용 제품에 이르는 광범위한 분야에서 상당한 주목을 받고 있다. 그러나 그 분자는 물에 용해되기 어려워, 이의 사용은 다소 제한적이다. 따라서 폴리아미노사카라이드계 화합물의 수용성을 증가시키기 위한 다양한 방식들이 시도되고 있다.
기존 방식은 폴라아미노사카라이드계 화합물에 유기 산 또는 무기 산을 첨가하여 물에 용해되도록 하는 것이다. 그러나, 제조된 용액은 강 산성을 띄어, 여러가지 생물학적 활용에 대한 그 효용성이 감소된다. 상기 용액의 pH를 증가시키는 경우 폴리아미노사카라이드는 침전된다.
다른 방식은, 폴리아미노사카라이드 분자에 설폰산 기를 부가하는 것이다. 그러나, 이 경우 종종 출발물질이 심하게 분해되기도 한다. 또한 이러한 공정은 폴리머의 길이 및 치환 정도와 같이, 주된 특성에 있어서 다변성이 높은 변형된 폴리아미노산사카라이드 풀(pool)을 형성하는 경향이 있다. 변형된 폴리아미노사카라이드는 증가된 수용성을 나타낼 수 있으나, 이들의 폴리아미노사카라이드의 특성에 대한 정확한 정보를 이용한 제품으로 사용하는 경우 그 용도는 축소되거나 또는 부차적인 가공처리가 요구된다.
키토산은 아래 화학식으로 표시될 수 있으며, 여러가지 적용에서 가장 중요한 폴리아미노사카라이드이다. 다수의 폴리아미노사카라이드계 화합물들처럼, 키토산은 자연적으로 생성된 물질들로부터 쉽게 수득할 수 있다. 게와 그외 갑각류의 껍질과, 곤충 껍질 및 진균으로부터 얻을 수도 있지만, 키토산의 일차 원료는 바다가재, 가재 또는 새우의 폐기되는 껍질이다. 키토산은 통상적으로는 무독성이며 인간을 포함한 살아있는 다양한 생물체의 조직과 피부에 친화적이다. 그러나 다수의 폴리아미노사카라이드계 화합물처럼 키토산 역시 제한된 수용성을 나타낸다
Figure 112005031979299-PAT00001
일반적으로 키토산의 수용성은 산을 첨가함으로써 증가될 수 있다. 또한 키토산은 설폰화되어, 강력한 항응고제인 헤파린의 화학적 구조와 유사한 화학적 구조를 갖는 분자로 변형될 수 있다.
키토산의 설폰화를 위한 기존 공정에는, 설폰화제로서 클로로설폰산이 피리미딘과 같은 저극성 유기용매하에 이용된다. 이어서 설폰화 반응에 대한 산 수용체(repector)로서 유기 염기가 첨가된다. 그러나 클로로설폰은 사용하기 용이하지 않으며, 폴리아미노사카라이드의 아미노기 뿐만 아니라 히드록시기와 같이 다른 부위에서도 설폰화된다. 게다가 산 수용체를 공급하여야 하는 필요성에 의해 반응은 복잡하게 된다. 반응은 전반적으로 실시하기 어렵고 종종 불량한 특성과 예측할 수 없는 저수율의 제조물을 산출하기도 한다.
그외 공지된 키토산 설폰화 방법은, 1,3-프로판 설톤과 같은 알킬 설톤계 화합물을 활용하는 것으로, 이들은 클로로설폰산에 비해 사용하기 매우 용이하다. 이러한 측면에서, 참고문헌으로 Kazuo Kondo 등의 일본 화학공학 저널(1997), Vol. 30, No.5, pp. 846-851과 국립 대만대학교 화공대학 린 용-신의 2001 석사논문, 표제 " 설폰화 폴리우레탄 및 키토산의 세미-IPN에 대한 연구"가 있다. 그러나 이러한 공정들에서는 아세트산 수용액내에서 키토산에 알킬 설톤계 화합물이 첨가된다. 물 분자는 수용액에서 쉽게 알킬 설톤계 화합물과 반응하여 가수분해시킴으로써, 알킬 설톤의 실질적 손실을 발생시킨다. 더욱이 알킬 설톤계 화합물의 가수분해는 강산성의 알킬설폰산을 형성시킴으로써 결과적으로 키토산의 분해를 초래하게 된다. 그 결과, 이러한 공정에는 다량의 알킬 설톤과 키토산이 요구되지만 수율은 매우 낮다. 따라서, 이러한 공정들을 산업적으로 활용하기에는 비경제적이다. 또한 분해로 인해 제조된 알킬설폰화 키토산의 길이는 동일한 출발물질을 사용하더라도 매우 다양해진다. 알킬 설톤을 이용한 아미노기의 설폰화도(degree of sulfonation) 또한 매우 다양하며, 초기에 신뢰성 있게 예측되지 않을 수 있다. 또한 키토산이 전술한 공정으로 설폰화되는 경우, 그것의 아미노기와 알킬 설톤간에 이루어지는 우세적인 결합은 이온 결합이며, 이는 화학적 조건의 변화에 따라 쉽게 교란될 수 있다. 보다 안정한 공유 결합이 이루어질 수 있다 해도 키토산의 아미노기와 알킬 설톤간에 이루어지는 주 결합 형태는 아니다. 마지막으로, 상기 공정으로 생산된 알킬설폰화 키토산의 특성과 효과의 활용에 대해 보고된 바는 없다.
독일특허 제3432227 A1호는 화학식 1로 표시되는, 알칼리 키틴과 키토산의 설포프로필 유도체를 개시하고 있다.
(화학식 1)
H-[C 6 H 11-o-p NO 4 (R 1 ) o (R 2 ) p ] n -OH
화학식 1에서,
R1은 -CH2-CH2-CH2-SO3M(M=H, Na 또는 K)이고.
R2는 -(C=O)-CH3이고,
n은 50 내지 10000의 정수이고,
o는 0.05 내지 4.0의 숫자이고 및
p는 0.01 내지 1.0의 숫자이다.
독일특허 제3432227 A1호는 전술한 유도체는, 유기용매(예컨대 이소프로판올(IPA) 또는 아세톤) 존재하에 6 내지 60시간 동안 10 내지 80 ℃에서 교반하면서(혼합) 1,3-프로판 설톤에 의한 알칼리 키틴계 화합물 또는 키토산계 화합물의 설폰화로 수득할 수 있는 것으로 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 3가지 합성예는 25 ℃ 또는 45 ℃에서 24 시간 또는 48시간동안 각각 수행된다. 또한 독일특허 제3432227 A1호의 3가지 합성예에서, IPA는 설폰화 반응에서 단지 용매로만 사용되고 아세톤은 실제 제조물 정제 공정에서 침전제로서 사용된다.
독일특허 제3432227 A1호에 따르면, 다양한 치환 양상을 갖는 이종의 알칼리 키틴/키토산 분자 조성물을 수득할 수 있다(즉, 1,3-프로판 설톤은 알칼리 키틴/키토산 분자의 각 사카라이드 단량체의 -NH2 기와 -CH2OH 기 중 어느 하나 또는 모두에 접착될 수 있으며, 아세틸기는 일부 사카라이드 단량체들에 잔존할 수 있다.).
그러나, 적어도 안전성면에서, 이종 분자 조성물은 의약품, 화장품 등의 제조에 적합하지 않다. 또한 독일특허 제3432227 A1호의 3가지 합성예에 따라 제조된 제품의 생물학적 특성들은 실제 검증되지 않았다.
독일특허 제3432227 A1호는 전반적으로 이소프로판올 이외의 유기용매의 이용은 언급하고 있지 않으며, 또한 1,3-프로판 설톤 이외 설폰화제의 이용 역시 언급하고 있지 않다. 독일특허 제3432227 A1호에서 설폰화 반응의 용매로서 단지 이 소프로판올을 선택하게된 가능성 있는 이유는, 1,3-프로판 설톤이 반응성이 높고 물과 접촉하면 즉각적으로 알킬설폰산으로 가수분해되기 때문일 수 있다. 상업적으로 이용가능한 이소프로판올은 물 함유량이 매우 낮으므로(<1%), 물에 의한 1,3-프로판 설톤 가수분해를 피할 수 있다. 이러한 가정은 또한 독일특허 제3432227 A1호에서 매우 낮은 반응 온도(25 ℃ 및 45 ℃)를 선택한, 최소한의 이론적 근거로 설명된다.
그러나, 본 출원인은 25 ℃에서 24시간동안 이소프로판올 존재하에 키토산이 1,3-프로판 설톤에 의해 화학적으로 변형되는 경우, 회수된 제조물에서는 무게가 유의적으로 증가하지 않음을 실험으로 확인하였고, 이는 키토산 분자의 사카라이드 단량체에 1,3-프로판 설톤이 부착되지 않거나 매우 적게 부착됨을 의미한다. 설폰화 반응이 45 ℃에서 48시간동안 진행되면 회수 제조물의 무게는 증가되지만, 2% 아세트산 용액을 용매로 사용하는 경우 아래 비교예에에서 수득된 알킬설폰화 키토산과 유사하게 암모니아 수용액으로 처리시 겔-유사 제조물로 형성될 것이다(아래 참조). 그러므로, 독일특허 제3432227 A1호에 따라 제조된 키토산 화합물의 설포프로필 유도체는, 1,3-프로판 설톤으로부터 유래된 설포프로필 기들이 일차적으로 공유결합 대신 이온결합으로 자유 아미노기에 부착되는 분자 구조를 가질 것이다.
따라서, 폴리아미노사카라이드계 화합물 특히 키토산계 화합물의 설폰화되는 신규 방법의 개발과, 이에 따라 생산된 제조물의 다양한 활용, 예컨대 퍼스널 케어 제품, 식품 조제물, 세척용 제품, 농업용 제품, 화장품, 의약품, 의약장비, 섬유 제품, 수처리용 제품 및 생화학적 제품으로의 활용이 여전히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 폴리아미노사카라이드계 화합물 특히 키토산계 화합물의 설폰화에 대한 신규 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 설폰화성 폴리아미노사카라이드계 화합물 특히 키토산계 화합물에 대한 새로운 방법에 따라 생산된 제조물의, 다양한 제품, 예컨대 퍼스널 케어 제품, 식품 조제물, 세척용 제품, 농업용 제품, 화장품, 의약품, 의약장비, 섬유 제품, 수처리용 제품 및 생화학적 제품으로의 활용 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 유기용매 존재하에 적절한 온도에서 아미노 작용기를 가진 비변형 폴리아미노사카라이드를 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드로서, 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 분자 구조에서 상기 아미노 작용기는 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드를 제공한다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 아래 단계를 포함하는 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정을 제공한다:
아미노 작용기들을 가진 비변형 폴리아미노사카라이드를 유기용매에 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
적절한 온도하에 상기 혼합물에 하이드로카르빌 설톤 화합물을 첨가하여 비변형 폴리아미노사카라이드를 설폰화시킴으로써, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 분자 구조에서 상기 아미노 작용기가 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화되는 단계; 및
상기 단계에서 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드를 회수하는 단계.
제3 측면에 있어서, 본 발명은 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물로서, 상기 화학적으로 변형된 키토산은 유기용매 존재하에 적절한 온도에서 아미노 작용기를 가진 비변형 키토산을 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 화학적으로 변형된 키토산의 분자 구조에서 아미노 작용기는 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화된 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 화학적으로 변형된 키토산은, 상처 치유 촉진, 미생물 생육 저해, 포유류 무독성, 포유류 피부에 대한 무자극성, 포유류에 대한 무염증성, UV 흡광성, 피부 보습성, 인간 피부에 대한 조직친화성 및 증발성 분자의 방출 조절성 중 하나 이상의 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 따라서, 화학적으로 변형된 키토산은 퍼스널 케어 제품, 식품 조제물, 세척용 제품, 농업용 제품, 화장품, 의약품, 의약장비, 섬유 제품, 수처리용 제품 및 생화학적 제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품의 제조에 사용되는 것을 포함한, 다양한 산업적 활용이 유효한 것으 로 간주된다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드, 그것의 생산 공정 및 그것의 산업적 활용에 관한 것이다. 택일적인 양태들은 화학적으로 변형된 키토산에 대한 것이다.
본 발명에서, 본 출원인은 아미노 작용기를 가진 비변형된 폴리아미노사카라이드가 유기용매 존재하에 적절한 온도에서 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화되어, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드로 형성될 수 있으며, 그것은 아미노 작용기가 공유결합을 통하여 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 미리 예측된 비율로 설폰화된 분자 구조를 갖음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 유기용매 존재하에 적절한 온도에서 아미노 작용기를 가진 비변형 폴리아미노사카라이드를 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 상기 아미노 작용기는 공유결합을 통하여 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 미리 설정된 비율로 설폰화된 분자 구조를 갖는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드를 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명은 아래 단계를 포함하는 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정을 제공한다:
아미노 작용기들을 가진 비변형 폴리아미노사카라이드를 유기용매에 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
적절한 온도하에 상기 혼합물에 하이드로카르빌 설톤 화합물을 첨가하여 비 변형 폴리아미노사카라이드를 설폰화함으로써, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 분자 구조에서 상기 아미노 작용기가 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화되는 단계; 및
상기 단계에서 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드를 회수하는 단계.
상기 설폰화 단계 이후에, 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드계 화합물은 상기 반응 혼합물에 거의 용해되지 않거나 또는 불용화되어, 따라서 쉽게 회수될 수도 있다.
본 발명에 따른 화학적으로 변형된 폴리아미노사칼라이드는, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드와 실질적으로 동일한 길이일 수 있으며, 이는 하이드로카르빌 설톤 화합물의 가수분해으로 인해 비변형 폴리아미노사카라이드가 분해되지 않기 때문이다. 또한 그것은 아미노 작용기만 거의 설폰화될 수 있으며, 설폰화도는 반응 초기에 미리 설정된 설폰화도와 실질적으로 동일할 수도 있다.
본원에서 용어 "비변형 폴리아미노사카라이드"는, 아미노 작용기를 갖는 분자 구조의 사카라이드 폴리머를 의미한다. 본 발명에 적합한 "비변형 폴리아미노사카라이드"로는 천연 원료 또는 화학적으로 합성된 분자, 예컨대 키토산계 화합물, 글리코사미노글리칸(GAG)계 화합물 등으로부터 수득된 사카라이드 폴리머들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 전처리되어 설폰화 반응 결과에 영향을 미칠 수도 있다. 예를들어, 탈아세틸화되어 상기 아미노 작용기의 접근이 허용될 수도 있다. 또한 보호기를 가져 설폰화도를 제한할 수도 있으나, 이것은 다수 양태들에서 필수적인 것은 아니다. 보호기는 하이드로카르빌 설톤 화합물을 이용한 다른 적절한 반응을 용이하게 하기 위하여 제공되어질 수도 있다.
상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 임의의 크기일 수 있으며, 특정 양태에 있어서는 300 내지 1,500,000의 분자량을 가질 수도 있다. 보다 구체적으로는, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 분자량에 따라 4개의 그룹으로 분류될 수도 있다: (1) 10,000 미만의 분자량을 갖는 최저분자량의 분자들; (2) 10,000 내지 35,000의 분자량을 갖는 저분자량의 분자들; (3) 35,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 고분자량의 분자들; 및 (4) 140,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 최고분자량의 분자들.
본 발명의 택일적 양태에서, 상기 비변형된 폴리아미노사카라이드계 화합물은 키토산을 포함할 수 있다. 키토산은 α-키토산, β-키토산, 직쇄 키토산, 분지쇄 키토산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한 키토산은 천연 원료, 예컨대 갑각류의 껍질, 곤충의 외골격 및 진균의 세포벽으로부터 정제된 키틴을 탈아세틸화하여 수득할 수 있으며, 탈아세틸화 범위는 50 내지 100 %일 수 있다. 아미노 기의 설폰화는 설폰 기가 형성되어, 키토산을 보다 더 친수화하며, 안정화할 수 있다.
본 발명자는 놀랍게도, 상기 본 발명에 따른 설폰화 반응이 선별된 유기용매 존재하에서 적절한 온도로 수행됨으로써, 하이드로카르빌 설톤 화합물이 키토산 분 자의 각 사카라이드 단량체의 -CH2OH 기에 비하여 -NH2 기에 더 잘 접착된다는 것을 확인하였다. 또한 일부 특정 양태에서는, 상기 설폰화 반응을 상기 유기용매가 환류하는 온도하에서, 즉 통상 45 ℃보다 높은 온도에서 실시하였다. 그 결과, 하이드로카르빌 설톤 화합물, 특히 1,3-프로판 설톤은, 상업적으로 이용가능한 유기용매에 물이 소량 함유되어 있어 가수분해되지 않는다.
본 발명에 따라, 상기 유기용매는 극성이 매우 높은 용매일 수 있다. 예를들어, 상기 유기용매는 알콜, 에테르, 에테르알콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 용매는 물을 10% 미만으로 포함할 수 있다.
유기용매로서 메탄올을 사용하면, 메탄올의 높은 극성으로 인해 부가적인 이점을 제공할 수 있다. 특히, 저분자량 내지 최고 분자량의 비변형 키토산은 메탄올과 혼합시 팽창되므로, 상기 비변형 키토산의 사카라이드 단량체들과 접촉하기 위하여 하이드로카르빌 설톤 화합물의 침투가 증가된다. 또한 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의한 키토산의 설폰화는, 비변형 키토산의 사카라이드 단량체에서 -CH2OH 기에 비하여 -NH2 기에(설폰화 반응성: -NH2 >> -CH2OH) 보다 월등하게 발생될 것이다. 따라서, 메탄올을 유기용매로 사용하는 경우, 저분자량 내지 최고 분자량의 비변형 키토산의 설폰화 반응은 약 25 내지 약 67 ℃에서 수행될 수 있다.
최저 분자량의 비변형 키토산을 사용하는 경우, 바람직한 유기용매는 비변형 키토산을 가용화 하는 것, 예컨대 1-메톡시-2-프로판올이다.
본 발명의 일 특정 양태에서, 설폰화 반응은 사용되는 유기용매의 환류 온도하에서 수행된다. 상기 환류 온도는 상기 혼합물의 끓는점과 동일할 수도 있다. 예를들면, 환류 온도는 50 내지 150 ℃일 수 있으며, 보다 바람직하기로는 60 내지 140 ℃일 수 있다. 바람직한 양태로서, 메탄올을 유기용매로 이용하며 환류 온도는 약 65 - 67 ℃로 설정될 수 있다. 다른 바람직한 양태로서, n-부탄올을 유기용매로 이용하며 환류 온도는 약 117 - 120 ℃로 설정될 수 있다. 또다른 바람직한 양태로서, 이소프로판올을 유기용매로 이용하며 환류 온도는 약 82 - 85 ℃로 설정될 수 있다. 또다른 바람직한 양태로서, 1-메톡시-2-프로판올을 유기용매로 이용하며 환류 온도는 약 110 - 115 ℃로 설정될 수 있다.
상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드와 유기용매의 혼합물에 서서히 또는 일시에 첨가된다. 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 정상적으로는 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기와 거의 독점적으로 반응하며, 하이드록시 기들과는 거의 반응하지 않는다. 또한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 정상적으로는 공유 결합을 통하여 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기에 일차적으로 설폰화되며, 상기 공유 결합은 이온 결합에 비하여 화학적 조건의 변화에 보다 저항력이 있다. 이온 결합은 전술한 바와 같이 기존의 다수 공정에서 형성되는 가장 일반적인 결합 형태이다. 본 발명에서 공유 결합으로 형성된 설톤-아미노 기간의 결합은 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 98%이상이다.
본 발명에 있어서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 알킬 설톤계 화합물 및 알케닐 설톤계 화합물로부터 선택된다. 일 양태에서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.
(화학식)
Figure 112005031979299-PAT00002
상기에서, R1은 -(CH2)x- 및 -CH=CH-로부터 선택되고,
x는 2 내지 4의 정수이고,
R2는 H 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된다.
보다 구체적인 양태에 있어서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 1,3-프로판 설톤, 1,3-프로펜 설톤, 1,4-부탄 설톤, 2,4-부탄 설톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
사용한 하이드로카르빌 설톤 화합물이 1,4-부탄 설톤인 경우, 바람직하기로는 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 설폰화는 이소프로판올 이외의 다른 유기 용매의 존재하에 110 내지 150 ℃의 환류 온도에서 수행된다.
보다 바람직하기로는, 1,4-부탄 설톤이 키토산 설폰화에 사용되는 경우, 상기 설폰화 반응은 n-부탄올 또는 1-메톡시-2-프로판올 존재하에서 110 내지 130 ℃의 환류 온도에서 수행된다. 반응시간 6-8시간 후, 55 내지 92% 수율의 알킬설폰 화 키토산을 수득할 수 있다.
1종의 하이드로카르빌 설톤 화합물 선택 및 2종 이상의 하이드로카르빌 설톤 화합물을 선택하는 것은, 생산되는 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드계 화합물의 목적한 특성과 용도를 토대로 할 수 있다. 예를들어, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 선택은 폴리아미노사카라이드계 화합물에 추가적인 화학(반응)을 수행할 필요에 따라 이루어질 수 있으며, 이는 특정 알킬 기의 존재에 의해 촉진될 수 있으며, 또는 거대 알킬 기의 입체 효과(steric effect)에 의해 영향 받을 수 있다.
상기 반응에 사용되는, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드와 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 상대적인 함량은, 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 목적한 설폰화도를 갖도록 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 설폰화도는 첨가되는 상기 하이드로칼빌 설톤 화합물의 함량과 특성에 의해 영향받을 수 있으며, 다수 양태에서는 실질적으로 첨가되는 하이드로카르빌 설톤 화합물 모두 상기 비변형 폴리아미노사카라이드와 반응한다. 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 길이 또한 설폰화도에 영향을 미치며, 일정 수준의 설폰화도에 대해 분자의 길이가 길수록 더 짧은 분자에 비하여 하이드로카르빌 설톤 화합물이 다량 필요할 것이다. 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 길이는, 분자량과 같은 공지의 다양한 측정법에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 반응 온도, 하이드로카르빌 설톤 화합물의 점차적인 첨가 대 즉각적인 첨가 및 반응 시간은, 수득된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 설폰화도에 부가적인 영향 을 미칠 수 있다. 따라서, 본 발명의 설폰화도는 다수 양태에서 일정하도록 관리되며, 다양한 비변형 폴리아미노사카라이드와 하이드로카르빌 설톤 화합물간의 일상적인 반응을 통하여 예측될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기 몰수에 대한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량은 조절되며, 따라서 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 미리 설정된 5% 내지 적어도 90%, 바람직하기로는 10% 내지 80% 의 설폰화도를 갖는다. 택일적 양태에서는, 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드계 화합물의 설폰화도는 5% 내지 60% 또는 30% 내지 40%이다. 다른 택일적 양태에서, 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드계 화합물의 설폰화도는 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 905 이상 또는 95% 이상이다.
택일적 양태에서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기 몰수의 1/4 내지 4배의 양으로 사용된다. 보다 구체적인 양태에서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기 몰수의 1/2 내지 2배 양으로 사용된다.
설폰화 반응 후, 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 통상적인 정제 방법으로, 예컨대 여과, 세척, 건조, 침전 및/또는 결정화로 회수될 수 있다. 예를들면, 여과하여 반응 혼합물을 회수할 수 있으며 이후 물 또는 그외 용매에 용해한 다음 침전 또는 결정화할 수 있다. 또한 일부의 경우에서는 설폰화 처리 후에 반응산물 혼합물은 다소 점성이 형성되므로, 일정 함량의 상기 유기용매를 첨가하여 목적한 산물의 분리 및 정제를 용이하게 할 수 있다. 본 발명의 다수 양태에서, 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 상당한 고수율로, 예컨대 50% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 심지어 99% 이상으로 회수된다.
본 발명에 따른 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 관련된 활용 분야에서 정상적으로 허용될 수 있는 크기를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 크기는 일반적으로 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 크기와 동일한데, 이는 상기 설폰화 반응시 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 실질적인 분해가 야기되지 않기 때문이다.
또한, 본 발명에 따라서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드, 특히 키토산의 설폰화도는 선결정될 수 있으므로, 그로부터 유래된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화되지 않는 아미노 작용기를 일정 비율로 가질 수 있다. 그런 무반응한 아미노 작용기들은, 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 의약품 등의 제조 용도에 적합하도록 다른 처리공정들이 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는, 금속 수산화 수용액을 이용한 염기성 처리를 수행하여 적용시켜 금속 염 형태로 변환될 수 있다. 일부 특정 양태에서, 상기 금속 수산화 수용액은 NaOH, KOH, NH4OH, Mg(OH)2, Ca(OH)2 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 수산화의 수용액이다.
본 발명의 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는, 무독성이며, 생체친화적(biocompatible)이다. 이는 필름, 비편직 구조(non-woven structure), 수용액 등과 같은 다양한 형태로 형성될 수 있다. 이는 본 발명에서 기술된 바와 같이 다양한 목적으로 사용될 수 있으며, 특정 용도에 적합한 임의 방식으로 공급 및 사용될 수 있다.
특히 본 발명의 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드 일부는 의학 장비, 퍼스날 케어 제품, 화장품, 구강 케어 제품, 냄새 제어 제품, 농업용 제품, 수 처리용 제품, 세척용 제품, 생화학적 제품, 콘택트 렌즈 세척액, 섬유 제품, 의약품 등으로 사용될 수도 있다. 이러한 용도를 이용하기 하기 위해, 이는 물 또는 수상 용매에 용해되어 차별적인 점성을 갖는 용액으로 형성될 수 있다. 이는 또한 필름 또는 3차 구조를 형성하는데 사용될 수도 있다. 본 발명의 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 장기간 보관을 위한 다양한 형태일 수 있지만, 분말상태로 보관되거나 동결건조된 상태로 보관되어 분해 및 그외 보관에 따른 문제점을 피하는 것이 바람직하다.
적절한 모든 폴리아미노사카라이드가 본 발명에 사용될 수 있으나, 다수의 특정 양태는 키토산의 사용에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 키토산은 도 1에 도시한 바와 같이 하이드로카르빌 설톤 화합물과 반응될 수 있다. 이러한 반응 계획을 토대로, 약 161 분자량의 키토산 100 g을 사용한다면, 표 1에 기재된 함량의 1,3-프로판 설톤을 사용하여 표시된 설폰화도를 수득할 수 있다. 표 1은 1,3-프로판 설톤에 의한 키토산의 설폰화도는 1,3-프로판 설톤의 사용 함량과 직선관계임을 나타내고 있다.
표 1. 메탄올 용매에서 1,3-프로판 설톤의 사용 함량과 키토산(분자량 161)의 설폰화도간의 상호관계
설폰화도* 1,3-프로판 설톤의 함량
0 0
10 7.6 g
30 22.8 g
70 53.1 g
80 60.7 g
*:설폰화후 1,3-프로판 설톤에 의해 이용된 이용가능한 아미노 작용기의 %로 표시함.
상기 결과를 토대로, 화학적으로 변형된 키토산의 설폰화도는 목적한 바에 따라 쉽게 조절될 수 있음이 명백하다.
본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 구조적으로 헤파린과 유사하다. 이는 다음 특성중 하나 이상의 특성을 갖는 것으로 확인되었다: 상처 치유 촉진, 미생물 생육 저해, 포유류 무독성, 포유류 피부에 대한 무자극성, 포유류에 대한 무염증성, UV 흡광성, 피부 보습성, 인간 피부에 대한 조직친화성 및 증발성 분자의 방출 조절성.
가온 및 교반하면서 물에 첨가하면, 완전히 용해되어 투명한 밝은 노란색을 띄는 약산성(pH 5-6)의 용액으로 형성시킬 수 있다. 상기 용액의 점성은 화학적으로 변형된 키토산의 첨가 함량으로 적정할 수 있다.
상기 화학적으로 변형된 키토산은 또한 탄력성 있는 투명 필름(elastic film)으로 형성될 수 있다. 일부 예시적 양태에서, 상기 탄력성 있는 필름은 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산을 물과 같은 용매에 용해한 후 예컨대 오븐내에서 상기 용액에 열을 가하는 방법에 의해 수행될 수 있는 용매 제거에 의해 생산될 수 있다. 구체적인 양태에서, 상기 용액은 하루동안 오븐안에 둔다. 이 필름의 두께는 예컨대 상기 용액의 농도 조절에 의해 변경될 수 있다.
화학적으로 변형된 키토산의 다양한 형태는 의학적 용도와 같이 다양한 방식으로 사용될 수 있으며, 상처 치유, 소독제, 수 처리, 효소 고정화 및 화장료를 포함한다. 필름 형태로 제조되는 경우 특히 약, 의학장비, 화장료 및 식품의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 섬유 제품의 제조에 이용될 수도 있다. 상기 섬유 제품은 직포, 니트 직물, 부직포 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다. 또한, 상기 섬유 제품은 나노-섬유로 제조된다. 예를들면, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 미국 특허 제 6,638,918호에 개시된 바와 같이 키토산으로부터 형성된 짜임과 유사한 나노 섬유의 짜임으로 형성될 수 있다. 이후 유사한 용도로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산으로 제조된 초미세캡슐은 미국 특허 제 6,242,099호에서 키틴에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 형성되거나 사용될 수 있다. 하이드로젤은 미국 특허 제 5,8588,392호에 양이온성 폴리사카라이드로서 키토산을 이용하여 기재된 바와 같이 형성될 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 미국 특허 공개번호 2003/0134120호에 기재된 바와 같이 천연 섬유를 코팅하는 용도로 사 용될 수도 있다.
본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 스트렙토마이신 내성의 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 대장균(E. coli), 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 말라세지아 퍼르퍼르(Malassezia furfur), 말라세지아 파키데르마티스(Malassezia pachydermatis) 및 피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 의 생육을 저해하는 능력을 가진 것으로 입증되었으며, 그외 다양한 해로운 미생물을 저해하거나 살균하는데 사용될 수도 있다.
구체적인 양태에서, 본 발명에 따라 생산된 알킬설폰화 키토산의 최소 저해 농도(MIC)는 스트렙토마이신-내성의 스트필로코커스 아우레우스에 대해선 0.38 ㎎/㎖이고, 대장균 CCR 10675에 대해선 0.094 ㎎/㎖이고, 슈도모나스 에어루지노사 CCRC 12450에 대해선 0.38 ㎎/㎖이고, 칸디다 알비칸스 CCRC 20511에 대해선 0.19 ㎎/㎖이다. 이런 최소 저해 농도는 상응하는 비변형 키토산의 최소 저해 농도보다 일반적으로 더 낮다. 그러므로, 상기 알킬설폰화 키토산은 항-미생물 효과가 보다 우수한 제품을 수득하는 것이 바람직한 용도들에서 키토산 대신 사용될 수도 있다.
항-미생물 효과는 화학적으로 변형된 키토산 크기, 설폰화도 또는 사용된 하이드로카르빌 설톤 화합물과는 독립적이다. 특히 그것의 항-미생물 특성 때문에, 화학적으로 변형된 키토산은 피부 케어 제품, 모발 케어 제품, 손톱 광택제, 구강 케어 제품, 냄새 제어 제품 및 콘택트 렌즈 세척액과 같은 퍼스날 케어 제품; 보존제, 식품 포장용 필름, 건강식품, 식이요법용 식품, 식품 코팅제, 젤리쉬 식품 조 제물, 체중 감량제 및 식품 첨가제와 같은 식품; 세척용 제품; 사료 첨가제, 동물성 식품 첨가제, 식물 케어 제품, 비료, 잔디 배양제, 질병 저해제 및 항진균제와 같은 농업용 제품; 미용팩, 항-노화용 크림, 항-여드름용 크림, 메이크업, 얼굴 세척제 및 보수성 제품과 같은 화장품; 항세균제, 항진균제, 항염증제, 항종양제, 항콜레스테롤제, 항바이러스제, 약물 담체, 백신, 초미세캡슐, 하이드로젤, 피브린 접착제 및 피브린 봉합제와 같은 의약품; 방사 치료기, 백혈구 제거기, 인공 혈관 이식 또는 혈관 패치와 같은 의약용 장비의 제조에 이용될 수 있다. 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 또한 효소 정제제, 효소 지지제, 교환성 수지 및 TLC 재료와 같은 생화학적 제품 및 중금속 흡착제, 지질 흡착제 및 단백질 흡착제와 같은 수처리용 제품의 제조에 이용될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은, 미국 특허 제 6,521,628에 기재된 바와 같이, 항세균제 및 항염증제로서 목향과 혼합된 형태에서 키토산을 대체하여 사용될 수도 있다. 미국 특허 제 6,497,927에 기재된 것과 같은 항세균성 레이온 섬유와 유사한 섬유는, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산을 이용하여 제조될 수도 있다. 미국 특허 공개번호 제 2003/0176306호의 사상균 및 곰팡이 제거제와 같은 세척용 제품은, 본 발명의 알킬설폰화 키토산으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 또한 미국 특허 제 6,413,910호에 기술된 바와 같이 질병에 대한 식물의 내성을 강화시키기 위하여 사용될 수도 있다. 또한 미국 특허 제 6,060,429호 및 제 5,374,627호에 기술된 바와 같이 식물 질병을 방제하기 위하여 사용될 수도 있다.
본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 항-세균제이나, 미국 특허 제 5,208,159호에 기재된 바와 같이 일부 생물들이 생육할수도 있다. 또한 이는 미국 특허 제 4,647,536호에 기재된 바와 같이 항-미생물 효과를 해치지 않기 위해 캡슐화할 수 있다.
또한 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 포유류와 같은 거대 생물에 무독성이거나 거의 독성을 거의 나타내지 않는다. 본 발명에 따라 생산된 알킬설폰화 키토산의 쥐에 대한 급성 경구 독성(LD50) 함량은 5 g/kg이상으로, 이는 무독성으로 간주되기에 충분하다. 또한 알킬설폰화 키토산을 정기적으로 섭취시켰을때 랫의 체중에 유의할만한 영향을 나타내지 않았다. 따라서, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 식품 또는 의약품에 첨가제로서 사용될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은, 미국 특허 제 6,497,904의 비변형 키토산, 미국 특허 제 6,391,318호의 양이온성 키토산 및 미국 특허 제 5,629,011호의 다양한 키토산계 화합물에 대해 기술된 바와 같이, 약물 담체 또는 백신으로 사용될 수 있다. 이는 또한 방사핵종으로 표지될 수 있으며, 미국 특허 제 5,762,903호에 키토산에 대해 기재된 바와 같이 방사선 요법에 사용될 수도 있다. 미국 특허 제 6,562,802호의 항염증제, 항바이러스제 및 항균제에서 천연 키토산의 양이온성 유도체들을 대신하여 사용하는 것도 가능할 수 있다. 미국 특허 제 5,129,887호에서 수용체 매개성 전달로 사용되는 천연 키토산의 양이온성 유도체 역시 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산으로 대체될 수 있다.
키토산의 수처리용도는 미국 특허 제 5,336,415호 및 미국 특허 제 5,543,056호에 기재되어 있으며, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산 역시 사용될 수 있다.
또다른 예로서, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 미국 특허 공개번호 제 2003/0104020호에 기재된 바와 같이 구강 케어 조성물 및 냄새 제어 조성물에서 키토산의 대체제로 사용될 수 있다. 또한 미국 특허 공개번호 2003/0203084, 미국 특허 제 6,200,619호, 제 4,223,023호 및 제 6,238,720호에 개시된 바와 같이, 식품 코팅제, 보존제 또는 젤화된 유화제에서 천연 키토산의 대체제로 사용될 수 있으며, 또는 미국 특허 제 6,495,142호, 제 5,098,733호 및 제 5,976,550호에 개시된 바와 같이 약, 체중 감량제 또는 식품 첨가제로 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 랫의 피부 조직에 자극적이지 않으며 불규칙적인 성장 또는 특이한 성장을 유발하지 않는다. 따라서, 이는 퍼스날 케어 제품, 세척용 제품, 화장품 및 의약용 장비로의 사용에 있어 적합하다. 상기 화장품은 젤, 크림, 그레이즈, 스프레이, 거품, 비면직 직품, 액체 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택된 형태일 수 있다. 예를들면, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 콜라겐과 함께 사용되어, 일본 특허 제 6,048,917호 및 제 5,345,712호의 키토산에 대해 언급된 바와 같이 미용 팩으로 사용될 수 있다. 이는 미국 특허 공개번호 제2003/0104020호에 개시된 바와 같이 항-노화성 크림으로, 또는 미국 특허 제 6,451,773호에 개시된 바와 같이 항-여드름 크림에서 키토산 대신으로 사용될 수 있다. 미국 특허 제 6,461,635호에 개시된 바와 같이 표피로부 터 점착제를 제거하는 보조제에서 키토산의 대체제로 또한 사용될 수 있다.
다른 적용예에서, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 미국 특허 제6,497,927호에 개시된 바와 같이 루코리덕션(leukoreduction) 필터에서 키토산의 양이온 잔기 대신 사용될 수 있다. 그외 여과 매질 역시 미국 특허 제 5,618,622호에 개시된 바와 같이 키토산으로부터 만들 수 있다.
본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 또한 미국 특허 제 4,202,881호 및 제 4,134,412호에 개시된 모발 케어 제품과 방법에 사용된 키토산 수용성 염 대신 사용될 수 있다. 또한 그것은 미국 특허 공개번호 제 4,954,619호에 기재된 바와 같이 손톱에 광택을 내기 위해 다르게 변형된 키토산 대신에 사용될 수 있다. 키토산의 콘택트 렌즈 세척액으로의 용도는 미국 특허 공개번호 제2002/0177577호에 개시된 것으로, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산으로 대체될 수 있다.
키토산은 잠재적인 상처 드레싱(dressing) 또는 항응고제로서 이전부터 연구되어왔다. 본 발명의 일 양태에 따른 알킬설폰화 키토산(도 5, 패널 d)은 상업적으로 시판되는, 알기네이트 상처 드레싱(KALTOSTAT®, ConvaTec, Ltd., UK)(도 5, 패널 a), 키토산 스폰지(도 5, 패널 b) 및 키토산 섬유(Chinatex, Co. Ltd., Taiwan)(도 5, 패널 c)에 비하여 상처 치유를 촉진하는데 보다 효과적인 것으로 확인되었다. 도 5에서 명확해진 바와 같이, 본 발명의 일 양태에 따른 80%의 설폰화도의 알킬설폰화 키토산은 랫에서 매우 강력한 상처 치유력을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 다수의 상처 치유성 제품들에서 키토산 또는 다른 변형된 키토산을 대체하여 사용될 수 있다. 예를들면 미국 특허 제 3,911,116호, 제 4,532,134호 및 제 3,914,413호 모두 상처 치유를 촉진하는데 있어 키틴 또는 변형된 키틴의 용도가 논의되어 있다. 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은, 이런 3종의 특허들에서 키틴과 동일한 방식으로 사용된다면, 우수한 결과들을 제공할 것으로 예상된다. 이와 유사하게, 미국 특허 제 5,166,187호에 개시된 인공 피부는 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산으로 만들수 있으며, 최종 제품의 개선이 예상된다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산을 상처가 있는 포유류에 적용하는 단계를 포함하는, 치료가 요구되는 포유류의 상처 치유를 촉진하는 방법을 제공한다. 특정 예시적인 양태에서, 상기 상처는 개방성 상처, 출혈성 상처, 개방성 궤양, 혈관 이식물의 이식에 의한 상처, 혈관 패치의 이식에 의한 상처, 출혈성 봉합부위, 출혈성 심장 판막 부위 및 이들의 조합일 수 있다. 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 필름, 섬유, 스폰지, 젤, 크림, 그레이즈, 스프레이, 거품, 비편직 직물, 액체 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택된 형태로 적용될 수 있다. 상처 치유 효과를 위해 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 상처가 있는 포유류에 적어도 14-21일 이상의 기간동안 사용될 수 있다.
본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 적용은, 포유류의 상처 치유로 인해 섬유 증식증(fibroplasia)을 저해할 수 있다. 게다가, 포유류의 상처가 손상된 혈관 이식인 경우, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 적용은 손상된 혈관 이식의 조직 재생을 촉진할 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 세척후 직물을 처리하기 위하여 미국 특허 제2002/0189022호의 키토산을 대체하 여 사용될 수 있다.
전술한 모든 예들에서, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 키토산의 대체로 사용되어 보다 우수한 결과를 성취할 수 있다. 그러므로, 상술한 논의에서 논의된 특허들이 본 발명의 어떤 측면도 포함하거나, 제시하거나 또는 제안하는 것으로 이해될 수 없다.
아래 실시예들은 본 발명의 특별한 실시예들을 추가적으로 설명하기 위하여 제공된 것이다. 이것은 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 모든 측면을 나타내기 위한 것은 아니다. 본 발명의 당업자에게 변형은 자명한 것이다.
실시예들
사용한 시약들
아래 실시예들에서, 특별히 언급하지 않는 한 평균 분자량 10,000 내지 200,000의 점성의 키토산을 사용하였다. 아래 실시예들에서 사용된 키토산은 약 75% 내지 약 85% 탈아세틸화된 폴리(D-글루코사민)을 일반적으로 포함한 것이다. 1,3-프로판 설톤 또는 1,4-부탄 설톤을 하이드로카르빌 설톤 화합물로서 사용하였다. 반응용 용매는 메탄올, n-부타올 또는 메톡시프로판올이다.
비교예: 기존방법에 의한 알킬설폰화 키토산의 제조
본 실험에서, 알킬설폰화 키토산은 국립 대만대학교 화공대학 린 용-신의 2001 석사논문, 표제 " 설폰화 폴리우레탄 및 키토산의 세미-IPN에 대한 연구"에 따라 합성하였다.
키토산 분말(MW 140,000) 6 g을 2 wt% 아세트산 용액 594 g에 용해한 후 여과 하였다. 여과물은 사구 플라스크에 두고 질소를 가하였다. 상기 여과물은 30 ℃로 둔 다음 200 rpm(revolutions per minute)으로 교반하였다. 1,3-프로판 설톤 90 mL을 상기 플라스크에 서서히 첨가하고 6시간동안 교반하였다. 반응산물은 아세톤 100 mL을 첨가하여 침전시킨 후 여과를 통해 분리하였다. 생성물은 이후 다량의 메탄올 및 아세톤으로 수차례 세척하였다. 이후 진공 오븐에서 건조하였다. 건조 후 수용성 알킬설폰화 키토산 9.3 g을 88.15%의 수율로 수득하였다. 그러나, 기존 방법으로 키토산을 설폰화하는 경우, 설폰화 반응은 산 조건에서 실시되고 반응 용액의 pH가 매우 낮아, 키토산의 분해가 관찰되었다(데이타 미기재함).
기존 방법에 따라 생성된 수용성 알킬설폰화 키토산의 아미노 작용기가 어떤 방식으로 1,3-프로판 설톤에 부착하는 것인지 확인하기 위하여, 아래 실험을 수행하였다.
먼저, 알킬설폰화 키토산의 황 함량을 9.79 wt%일 것으로 결정하였다. 알킬설폰화 키토산 2 g을 정제수 50 mL에 첨가하고, 반응 용액은 교반하여 첨가한 알킬설폰화 키토산이 물에 용해되도록 하였다. 상온에서 하룻밤 동안 정치한 다음, 상기 용액의 pH가 3.1임을 확인하였다. 상기 용액의 pH가 11 내지 12가 되도록 암모늄 용액(20%)을 첨가하여, 상기 용액으로 분리되는 젤 유사 생성물(gel like product)을 생성시켰다. 이후, 젤 유사 생성물을 여과하여 모우고, 물과 50% 메탄올로 세척하고 최종적으로 순수한 메탄올로 세척하였다. 세척한 생성물은 진공 오븐(75℃)에서 건조한 다음, 최종 생성물 1.05 g을 수득하였으며, 이의 황 함량은 0.48 wt%로 확인되었다. 황 함량의 감소는 키토산은 1,3-프로판 설톤에 의해 설폰화되 어 알킬설폰화 키토산으로 생성될 수 있으나, 1,3-프로판 설톤으로부터 유래한 알킬 설폰산 기는 키토산의 아미노 작용기에 느슨하게 부착되어 알칼리성 용액의 첨가시 쉽게 알킬설폰화 키토산으로부터 분리될 수 있음을 나타낸다. 그러므로, 기존 방법으로 생산된 알킬설폰화 키토산에서, 1,3-프로판 설톤은 이온결합으로 통하여 일차적으로 아미노 작용기에 부착됨을 입증한다.
합성 실시예 1: 고분자량 키토산과 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 생산된 알킬설폰화 키토산
고분자량의 키토산(MW 약 140,000) 161 g을 플라스크에 넣고 메탄올 700 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 65-67℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 122 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 상온으로 냉각시킨 다음, 생성물은 여과하여 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻받동안 건조시켰다. 건조 후 알킬설폰화 키토산 282.1 g을 99.7%의 수율로 수득하였다. 본 발명에 따른 이 실험에서, 알킬설폰화 키토산의 생산은 거의 중성(pH 5-6)에서 실시하였으므로, 키토산의 분해는 관찰되지 않았다.
본 발명에 따라 생성된 알킬설폰화 키토산의 아미노 작용기가 어떤 방식으로 1,3-프로판 설톤에 부착하는 것인지 확인하기 위하여, 본 실시예에서 수득한 알킬설폰화 키토산으로 비교예에 기재된 동일한 실험을 수행하였으며, 알칼리 처리전 및 처리 후의 황 함량의 변화를 확인하였다.
알칼리 처리 후, 본 실시예에서 생성된 알킬설폰화 키토산의 황 함량은 8 wt% 내지 5wt%로 감소되었다. 이 결과는, 키토산이 본 발명에 따라 화학적으로 변형되는 경우, 1,3-프로판 설톤으로부터 유래된 알킬 설폰사 기가 키토산의 아미노 작용기에 강하게 부착되어 알칼리 용액의 첨가로 쉽게 알킬설폰화 키토산으로부터 분리되지 않음을 나타낸다. 그러므로, 본 발명에 따라 생성된 알킬설폰화 키토산에서, 1,3-프로판 설톤은 공유결합을 통하여 아미노 작용기에 일차적으로 부착되는 것으로 추정하는 것이 합당하다.
또한, 비교예의 알킬설폰화 키토산에 비하여, 본 실시예의 알킬설폰화 키토산은 중성의 pH인 물에 쉽게 용해된다.
합성 실시예 2: 저분자량 키토산 및 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 생산된 알킬설폰화 키토산
저분자량의 키토산(MW 약 30,000) 161 g을 플라스크에 넣고 메탄올 700 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 65-67℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 122 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 상온으로 냉각시킨 다음, 생성물은 여과하여 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻받동안 건조시켰다. 건조 후 알킬설폰화 키토산 280.2 g을 99.0%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 3: 최저분자량 키토산 및 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 생산된 알킬설폰화 키토산
최저분자량의 키토산(MW 약 10,000) 16.1 g을 플라스크에 넣고 1-메톡시-2-프로판올 200 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 110-115℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 12.3 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 상온으로 냉각시킨 다음, 생성물은 여과하여 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻받동안 건조시켰다. 건조 후 알킬설폰화 키토산 26.3 g을 92.9%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 4: 고분자량 키토산 및 1,4-부탄 설톤의 반응으로부터 생산된 알킬설폰화 키토산
예비 실험에서, 유기용매로 각각 메탄올과 이소프로판올을 사용하여, 이의 환류 온도하에서 1,4-부탄 설톤을 첨가하여 키토산(고분자량 또는 저분자량)을 설폰화하였다. 그러나, 6-8시간의 반응 후 키토산의 설폰화가 이루어지지 않았다. 이에, n-부탄올을 유기용매로 선택하였고, 이후 합성 실시예를 실시하였다.
고분자량의 키토산(MW 약 140,000) 161 g을 플라스크에 넣고 n-부탄올 700 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 117-120℃로 가온하면서, 1,4-부탄 설톤 136 g을 서서히 점적하였다. 1,4-부탄 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 8시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 상온으로 냉각시킨 다음, 생성물은 여과하여 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻받동안 건조시켰다. 건조 후 알킬설폰화 키토산 252.5 g을 85%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 5: 저분자량 키토산 및 1,4-부탄 설톤의 반응으로부터 생산된 알킬설폰화 키토산
저분자량의 키토산(MW 약 30,000) 161 g을 플라스크에 넣고 n-부탄올 700 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 117-120℃로 가온하면서, 1,4-부탄 설톤 136 g을 서서히 점적하였다. 1,4-부탄 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 8시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 상온으로 냉각시킨 다음, 생성물은 여과하여 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻받동안 건조시켰다. 건조 후 알킬설폰화 키토산 246.5 g을 83%의 수율로 수득하였다.
n-부탄올과 함께, 1-메톡시-2-프로판올을 1,4-부탄 설톤의 첨가에 의한 키토산(고분자량 또는 저분자량)의 설폰화 실험에 사용하여 시험하였다. 반응은 약 118℃의 환류 온도에서 8시간 동안 수행하였다. 이로서 55-65% 수율의 알킬설폰화 키토산을 수득하였다.
합성 실시예 6: 최고분자량 키토산 및 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 생산된 알킬설폰화 키토산
최고분자량의 키토산(MW 약 500,000-1,500,000) 161 g을 플라스크에 넣고 n-부탄올 700 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 65-67℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 122g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 상온으로 냉각시킨 다음, 생성물은 여과하여 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻받동안 건조시켰다. 건조 후 알킬설폰화 키토산 280.4 g을 98.9%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 7: 저분자량 키토산과 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 32%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산의 생산
저분자량의 키토산(MW 약 35,000) 32.2 g을 500 mL 플라스크에 넣고 메탄올 300 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 약 65℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 8 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 20℃로 냉각시킨 다음, 이에 함유된 반응 혼합물을 여과하여 갈색 고형물을 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 수득된 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 건조 후 30%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산 35.4 g을 88%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 8: 저분자량 키토산과 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 40%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산의 생산
저분자량의 키토산(MW 약 35,000) 32.2 g을 500 mL 플라스크에 넣고 메탄올 300 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 약 65℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 9.8 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 20℃로 냉각시킨 다음, 이에 함유된 반응 혼합물을 여과하여 갈색 고형물을 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 수득된 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 건조 후 40%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산 38.22 g을 91%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 9: 저분자량 키토산과 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 50%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산의 생산
저분자량의 키토산(MW 약 35,000) 32.2 g을 500 mL 플라스크에 넣고 메탄올 300 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 약 65℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 12.2 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 20℃로 냉각시킨 다음, 이에 함유된 반응 혼합물을 여과하여 갈색 고형물을 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 수득된 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 건조 후 50%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산 40.8 g을 92%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 10: 저분자량 키토산과 1,3-프로판 설톤의 반응으로부터 80%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산의 생산
저분자량의 키토산(MW 약 35,000) 32.2 g을 500 mL 플라스크에 넣고 메탄올 300 mL을 첨가한 다음, 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 환류 온도 약 65℃로 가온하면서, 1,3-프로판 설톤 19.5 g을 서서히 점적하였다. 1,3-프로판 설톤을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물은 4시간 더 환류하였다. 상기 플라스크는 20℃로 냉각시킨 다음, 이에 함유된 반응 혼합물을 여과하여 갈색 고형물을 수득하고 수차례 메탄올로 헹구었다. 상기 수득된 생성물은 이후 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 건조 후 80%로 설폰화된 화학적으로 변형된 키토산 48.08 g을 93%의 수율로 수득하였다.
실험예 1: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 항-미생물 효과 평가
본 실험에서, 본 발명의 실시예에 따라 생산한 알킬설폰화 키토산(1,3프로판 설톤을 이용하여 설폰화된 고분자량 키토산)을 항-미생물 효과에 대해 비변형 키토산과 비교하였다.
본 실험에서 48웰 플레이트를 사용하였으나, 첫 24웰만을 사용하였다. 각 웰의 총 부피는 1 mL이다. 첫 번째 웰에 멸균수 0.5 mL과 LB(Luria-Bertani broth) 배지 0.5 mL을 넣었다. 두 번째 웰에 3 wt% 알킬설폰화 키토산 용액(2 wt% 아세트산 용액에 용해시킨) 0.5 mL과, LB 배지 100 mL에 하룻밤 배양한 세균 배양물 또는 효모 배양물 1 mL을 혼합하여 제조한, 0.5 mL의 세균 배양물 또는 효모 배양물을 넣었다. 세 번째 웰에는 상기와 동일한 알킬설폰화 키토산 용액 0.5 mL과 멸균수 0.5 mL을 넣었다. 혼합 후, 세 번째 웰에서 반응 용액 0.5 mL을 네 번째 웰로 이동시키고, 멸균수 0.5 mL을 더 첨가하였다. 이러한 방식으로 3번째 웰로부터 24번째 웰까지 2배수 연속 희석을 수행하였다. 이후, 3번째 내지 24번째 웰 각각에 상기와 동일한 세균 배양물 또는 효모 배양물 0.5 mL을 넣었다. 48웰 플레이트는 37℃에서 24시간 두어, 각 웰에 첨가한 박테리아 또는 효모 배양물이 증식하도록 하였다. 별도의 48웰 플레이트를 시험 미생물 각각에 대하여 사용하였으며, 시험 미생물은 스트렙토마이신-내성 스트필로코커스 아우레우스, E. coli CCR 10675, 슈도모나스 에어루지노사 CCRC 12450 및 칸디다 알비칸스 CCRC 2051이다. 또한 비교군 으로 비변형 키토산을 시험하였다.
각 웰내의 용액은 미생물의 증식의 증가로 인해 점점 불투명해지므로, 미생물의 증식은 현미경으로 검출할 수 있다. 그러므로, 본 실험에서, 시험 화합물(본 발명의 알킬설폰화 키토산 또는 비변형 키토산)의 각 선별 미생물에 대한 항-미생물 효과는 최소 저해 농도(MIC)로 나타내었으며, 이는 상기 미생물의 증식을 방해하는, 시험 화합물의 최고 희석/최저 농도를 검출하기 위하여 각각의 플레이트를 스캐닝하여 결정하였다. 그 결과는 표 2에 나타나 있다.
표 2. 본 발명의 알킬설폰화 키토산과 비변형 키토산의 선별 미생물에 대한 최소 저해 농도(MIC)
미생물 MIC (mg/mL)
알킬설폰화 키토산 비변형 키토산
스트렙토마이신-내성 스트필로코커스 아우레우스 0.38 mg/mL 0.63 mg/mL
E. coli CCRC 10675 0.094 mg/mL 0.625 mg/mL
슈도모나스 에어루지노사 CCRC 12450 0.38 mg/mL 1.25 mg/mL
칸디다 알비칸스 CCRC 20511 0.19 mg/mL 0.31 mg/mL
표 2의 결과는, 본 발명의 알킬설폰화 키토산이 비변형 키토산에 비하여 우수한 항-미생물 효과를 갖는다는 것을 명백하게 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 다양한 제품들, 예컨대 전술한 미생물에 대한 항균 효과를 갖는 퍼스널 위생용품, 또는 전술한 미생물 중 1종 이상과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제 등의 제조에, 항-미생물제로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다.
실험예 2: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 독성 및 체중 감량 효과 평 가
본 실험에선, 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산 분말(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)를 사용하였고, 랫에 경구 투여를 위해 동물 사료와 혼합하였다. 대조군으로서 비변형 키토산 분말를 사용하였다.
24마리의 Wistar 랫(7 주령)을 4개 군으로 나누었다. 모든 랫은 실험 개시 전에 하룻밤 금식시켰다. 4개 군의 랫에 각각 알킬설폰화 키토산 분말를 다른 함량으로, 즉 g/kg, 3 g/kg, 4 g/kg 및 5 g/kg으로 매일 공급하고, 7일간 매일 랫의 생존율과 체중을 관찰하였다. 대조군으로 비변형 키토산 분말를 사용하였다.
본 실험은 알킬설폰화 키토산에 대한 LD50 값(50%의 랫을 치사시키는 함량)을 파악하기 위해 고안된 것이다. 정상적으로 포유류에 무독성인 비변형 키토산과 동일하게, 본 발명의 알킬설폰화 키토산의 경구 투여로 실험동안 어떤 랫도 죽지 않았다. 따라서, 본 발명의 알킬설폰화 키토산의 LD50 값은 5 g/kg 보다 높은 것으로 입증된다. 또한 도 2의 실험 결과를 참조하면, 본 발명의 알킬설폰화 키토산은 시험된 랫에서 유의할만한 체중 감소를 유발하지 않았으며, 이는 본 발명의 알킬설폰화 키토산이 동물에 해롭지 않음을 의미한다.
실험예 3: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 피부 자극 효과 평가
본 실험에서는, 본 발명의 실시예로부터 생산된 알킬설폰화 키토산 분말(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)를 사용하였다.
Wistar 랫(6-8 주령, 200-250 g)의 등의 털을 제거하고, 24시간동안 회복시켰 다. 본 발명의 알킬설폰화 키토산 분말 0.25 g 또는 0.5 g을 소량의 페트르올리움 젤리에 첨가하고, 2.5 x 2.5 cm 크기의 거즈 패드 위에 두었다. 이로서 제조된 거즈 패드는 랫의 이발한 등에 통풍 테입으로 고정하였다. 대조군 랫에는 단지 페트르올리움 젤리만 함유된 거즈 패드를 처리하였다.
랫의 이발한 등의 테스트 부위에 테스트 거즈를 적용한 후, 테스트 부위 바로 밑의 피부색과 테스트 부위 바깥쪽의 피부색을 1일, 2일, 3일, 4일 및 5일에 육안으로 관찰 및 측정하였다. 색체계(Chromometer)로 측정한 피부색의 색수차(Δa*) 변화를 기록하였다. 또한 자극 수준을 육안으로 관찰하였고, 0-3의 수치로 평가하였다. 또한 각 육안 관찰 및 측정을 위해, 지정된 날에 사진을 촬영하였다.
표 3과 도 3은 본 실험의 결과를 나타낸다. 색층 분석으로 확인된 피부 자극 수준은 실험군 및 대조준 모두에서 첫날 이후 매우 높았으며, 이는 이발에 의한 잔여 자극 효과 또는 페트르올리움 젤리에 의한 자극 효과 가능성을 의미한다. 그러나, 상기 결과의 통계학적 분석으로, 5일 실험시 두 실험구과 대조군간에 피부색 변화에 대한 유의할만한 차이점은 없었다(ANOVA test, p >0.05). 또한 테스트한 어느 랫에서도 어느 기간에도 피부 자극이 관찰되지 않았으며, 육안 관찰에 의한 자극 지수는 따라서 0이었다.
표 3. 본 발명의 알킬설폰화 키토산의 랫 피부 처리시 색수차 및 육안 관찰 결과
일 대조군 0.25 g 분말 0.5 g 분말
Δa* 육안 관찰 Δa* 육안관찰 Δa* 육안관찰
1 1.516 (0.534) 0 1.323 (0.411) 0 1.603 (0.403) 0
2 0.251 (0.456) 0 0.132 (0.314) 0 0.112 (0.201) 0
3 0.360 (1.361) 0 -0.310 (0.410) 0 -0.013 (1.330) 0
4 -0.454 (0.883) 0 -0.307 (0.256) 0 -0.747 (0.717) 0
5 -0.504 (0.730) 0 -0.447 (0.717) 0 -0.644 (0.519) 0
*: 표준편차는 괄호안에 표시하였다. N = 6.
상기 결과로, 본 발명의 알킬설폰화 키토산은 포유류의 피부에 무자극성인 것으로 확정되었다.
실험예 4: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토상의 항염증 효과 평가
본 실험에서는, 본 발명의 실시예로부터 생산된 알킬설폰화 키토산 분말(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)를 사용하였다.
인간 섬유아세포 ATCC 60038을 생체외에서 배양하였고, 염증의 표시자로 사용되는 프로스타글란딘-E2(PGE2)의 방출 농도를 본 발명의 알킬설폰화 키토산 첨가후 405 nm에서 OD로 측정하였다.
섬유아세포를 자극하지 않고, PGE2의 방출을 초래하지 않는 에탄올을 음성 대조군으로 사용하였다. 강력한 염증제인 포르볼 미리스테이트 아세테이트(Phorbol myristate acetate, PMA)를 양성 대조군으로 사용하였다. 실험군에는, 본 발명의 알킬설폰화 키토산 0.001%, 0.002%, 0.003% 또는 0.004 % (w/w)을 세포 배양에 첨가하였다.
도 4는 본 발명의 알킬설폰화 키토산이 에탄올에 비하여 더 많은 PGE2 방출을 유도하지 않으며, PMA에 비해 현저히 낮은 PGE2 방출을 유도하지 않으며, 또한 본 발명의 알킬설폰화 키토산이 염증제가 아님을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 또한 도 4의 결과 역시 본 발명의 알킬설폰화 키토산이 인간 피부에 조직 친화적임을 나타낸다.
실험예 5: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 상처 치유 효과 평가
본 실험과 후속되는 실험들에서, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 80%로 설폰화된 알킬설폰화 키토산(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산) 필름을 사용하였다.
본 실험과 후속되는 실험에서 사용되는 키토산 스폰지는 2 wt% 아세트상 수용액에 5% (w/w) 키토산을 용해시키고 반응 혼합물은 20 cm x 20 cm x 0.3 cm의 용기에 둠으로써 Chinatex에 의해 제조되었다. 상기 혼합물은 동결 건조하고, 5% NaOH 수용액으로 중화하였다. 수득된 생성물은 탈이온화한 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 다시 동결 건조하였다.
본 실험과 후속되는 실험에서 사용되는 키토산 섬유는 2 wt% 아세트상 수용액에 5% (w/w) 키토산을 용해시키고 반응 혼합물은 금속 필터를 통과시킴으로써 Chinatex에 의해 제조되었다. 가스 제거후, 혼합물에 5% NaOH 수용액을 첨가하고, 웨트스핀(wetspin)하였다. 제조된 섬유는 탈이온화된 물로 중성이 될 때까지 세척한 후 건조하였다.
약 250-300 g의 SD(Sprague-Dawley) 랫을 마취하고, 등을 이발하여 소독하였다. 이후, 약 3 cm x 3 cm의 패니큘러스 카노수스(panniculus carnosus)에 이르는 깊이의 상처를 메스로 각 랫의 이발한 등에 만들었다. 알기네이트(KALTOSTAT®), 키토산 스폰지, 키토산 섬유 또는 본 발명의 알킬설폰화 키토산 필름으로 만든 드레싱을 상처에 적용하고, 거즈로 덮었다. 6 cm x 7 cm 조각의 Tegaderm (3M, Minnesota)을 거즈 위에 포개고, 탄력 붕대로 랫의 상처 주위를 고정하였다. 랫은 분리하였고, 임의로 사료와 물을 섭취하도록 하였다. 상처 치유는 조작후 3일, 7일, 14일 및 21일에 평가하였다. 붕대는 검사를 위해 임시적으로 제거하였으나, 실험기간동안 교체하지는 않았다.
모든 드레싱은 세포무독성으로 나타났다. 패니큘러스 카노수스의 재생율은 (조작 직후 상처 면적 - n일째 상처 면적)/(조작 직후 상처 면적)으로 계산하였다. 모든 드레싱은 조작 후 14일째에 약 70%의 재생율을 나타내었다. 키토산 섬유를 사용한 경우를 제외하고는, 모두 21일째 재생율이 거의 100%였다. 그러나, 도 5에 명확히 나타낸 바와 같이, 본 발명의 알킬설폰화 키토산 필름으로 만든 드레싱이 처리된 상처는 완전히 봉합되었고, 보다 우수한 치유력을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 알킬설폰화 키토산 필름은 알기네이트 또는 비변형 키토산에 비하여 우수한 상처 치유력을 보인다.
실험예 6: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 생체친화성 및 세포독성 효과 평가
마우스 섬유아세포 L929를 6 cm 플레이트에서 컨플러언스(confluence)로 배양하였다. 5개의 드레싱의 멸균한 샘플 하나를 각 플레이트에 첨가하였다. 드레싱은 대조군인 밀리포어 필터(도 6)와 KALTOSTAT®(도 7), 키토산 스폰지(도 8), 키토산 섬유(도 9) 및 본 발명의 알킬설폰화 키토산으로 제조된 필름 4 mg(도 10)을 포함하는 4개의 실험 드레싱이다. 각 샘플은 상기 플레이트 중안에 첨가하고, 이후 하루 배양하였다. 세포 형태를 현미경으로 관찰하였다. 4개의 실험 드레싱 주위에 증식한 세포는 음성 대조군과 동일한 형태를 나타내었으므로, 이는 4개의 실험 드레싱이 모두 생체친화적임을 의미한다.
2% 크리스탈 바이올렛 염색을 이용한 조직 분석을 실시하여, 세포독성을 확인하였다. 4개의 드레싱 주위에 증식한 세포는 모두 단지 세포만을 염색하는 크리스탈 바이올렛으로 염색되었다(도 11-14). 4개의 실험 드레싱 주위에 증식한 세포는 모두 정상이었으므로, 상기 드레싱 제조에 사용된 물질은, 즉 본 발명의 알킬설폰화 키토산을 포함하여 모두 무독성이다.
실험예 7: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 말라세지아 퍼르퍼르( Malassezia furfur) 에 대한 저해 효과 평가
말라세지아는 인간과 동물의 피부 및 신체 표면에서 발견되는 친지성 효모이다. 말라세지아의 군체형성은 신생아 초기에 발생될 수 있는 것으로 알려져 있다. 성인의 90%에서 확인되는 정상적인 피부 상재균의 하나로, 피부 진균증과 심재성 진균증을 때때로 유발할 수도 있다.
분자적, 형태적 및 생화학적 측면상 말라세지아 속으로 제시된 7종의 개체가 있다. 가장 일반적이고 잘 알려진 개체는 말라세지아 퍼르퍼르와 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)이다.
말라세지아 퍼르퍼르는 어루러기(Pityriasis versicolor), 피티리아시스 폴리컬리티스(Pityriasis folliculitis)의 병원체이며, 최근 지루성 피부염과 비듬의 병원체로서 관련지어졌다. 또한 이는 지질 대체 요법을 받은 신생아와 성인 환자의 혈액 배양물에서 회수되고 있다. 말라세지아 퍼르퍼르는 정상적인 상재균으로서 피부에서 생육하는 친지성 효모이다.
말라세지아 파키더마티스는 이의 잘 알려진 동물친화성 특성을 갖는 특수한 종이다. 이는 개 외이염(canine otitis externa)을 유발하며, 육식동물에 널리 퍼져있다. 현 정보에 의하면, 말라세지아 파키더마티스는 단순히 동물 감염 및 군체형성과 관련된 말라세지아 종은 아니다. 말라세지아의 일부 지질 의존적 종들이 개 외이염의 원인체로서 분리될 수도 있다. 말라세지아 파키더마티스는 인간에게 파종성 감염(disseminated infection)을 유발할 수도 있다.
본 실험에서, 본 발명자들은 본 발명의 실시예(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)에 따른 알킬설폰화 키토산 (AS-CH)의 말라세지아 퍼르퍼르에 대한 저해효과를 확인하였다.
말라세지아 퍼르퍼르 BCRC 32066을 감자 포도당 한천사면(agar slant)에 접종하고, 하룻밤동안 35℃의 배양기에서 배양하여 활성화시켰다. 감자 포도당 한천사면에서 배양한 소량의 콜로니를 접종 루프로 취하여, 10 mL의 생리식염수(normal saline pH=7)로 이동시키고, 유리관 안에서 잘 혼합한 다음, 효모를 생리식염수 내에 골고루 분포시켜, 1.5x108 cells/mL의 농도를 갖는 효모 표준액을 제조하였다. 상기 표준액은 사용전에 100 배로 희석하였다.
4개의 플라스크 각각에 탈이온수(pH=7) 10 mL을 넣었다. 자동멸균한 다음, 3개의 플라스크 각각에 본 발명의 알킬설폰화 키토산 (AS-CH)을 1 mg/mL, 5 mg/mL 또는 10 mg/mL로 첨가하고, 4번째 플라스크에는 아무것도 첨가하지 않아 대조군으로 두었다. 이후, 4개의 플라스크에 상기 효모 표준액 100 ㎕을 첨가하였다. 35℃에서 1 또는 2시간 교반한 다음, 상기 4개의 플라스크내 용액을 이용하여 효모를 말트 추출물 한천 플레이트에 도말하였으며, 이는 2배수로 실시하였다. 상기 말트 추출물 한천 플레이트는 35℃에서 하룻밤동안 두었고, 이틀후 관찰하였다. 저해활성(%)은 하기 수학식으로 계산하였다.
(수학식)
저해활성(%) = [(대조군의 콜로니 수 - 실험군의 콜로니 수)/대조군의 콜로니 수] X 100
이배수로 실시한 실험 결과는 표 4 및 5에 각각 나타내었다.
표 4. 알킬설폰화 키토산의 말라세지아 퍼르퍼르 BCRC 32066에 대한 생체외 저해활성
(실험 1)
배양 시간(h) 대조군 플레이트에서 계수된 콜로니 수 알킬설폰화 키토산의 첨가 함량에 따른 저해율(%)
1 mg/mL 5 mg/mL 10 mg/mL
0.2 784 90.0 85.7 99.2
1 553 99.2 98.8 99.9
2 706 99.9 100.0 100.0
표 5. 알킬설폰화 키토산의 말라세지아 퍼르퍼르 BCRC 32066에 대한 생체외 저해활성
(실험 2)
배양 시간(h) 대조군 플레이트에서 계수된 콜로니 수 알킬설폰화 키토산의 첨가 함량에 따른 저해율(%)
1 mg/mL 5 mg/mL 10 mg/mL
0.2 606 91.4 99.8 100.0
1 260 99.9 100.0 100.0
2 142 100.0 100.0 100.0
상기 결과들을 토대로, 본 발명의 알킬설폰화 키토산(AS-CH)은 최저 농도(1 mg/mL)에서 가장 짧은 1시간의 접촉시간에 우수한 말라세지아 퍼르퍼르 BCRC 32066의 증식 저해를 보일 수 있는 것으로 확인되었다.
말라세지아 파키더마티스는 다른 실험으로 테스트하였고, 본 발명의 알킬설폰화 키토산(AS-CH)는 보다 높은 농도에서 보다 긴 접촉시간을 사용하였지만, 말라세지아 파키더마티스의 증식을 효과적으로 저해하는 것으로 입증되었다.
그러므로, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 말라세지아 퍼르퍼르와 말라세지아 파키더마티스에 대하여 저해 효과를 갖는 제품의 제조에 사용될 수 있다.
실험예 8: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 프로피오니박테리움 아크네 ( Propionibacterium acnes )에 대한 저해 효과 평가
프로피오니박테리움 아크네는 여드름 원인물질이다. 이는 인간 피부에 모발피지샘선에 일반적으로 기생한다. 상기 세균은 리파제를 분비하여 생성되는 피부의 과잉 기름, 피지를 분해한다. 소화성 물질(지방산)과 세균 항원의 조합은 모낭을 부풀어 오르게하는 강한 국소성 염증을 유발시킨다. 이후, 환부가 피부 표면상에 농포 형태(폐색면포)로 형성된다. 여드름은 감염과는 분리된 부위에서 발생되므로, 국소 항생제 및 경구 항생제, 예컨대 클린다마이신, 에리트로마이신 또는 테트라사이클린으로 억제될 수 있다. 다른 치료 요법으로는 피부 제거를 강화하는 화학 물질(즉, 벤조일 페록사이드) 또는 피지 생성을 저해하는 화학 물질(레틴 A 및 액큐탄)을 포함한다.
본 실험에서, 본 출원인은 본 발명의 실시예(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)로부터 제조된 3종의 알킬설폰화 키토산(최저 분자량 AS-CH, 저분자량 AS-CH 및 고분자량 AS-CH)의 프로피오니박테리움 아크네에 대한 저해 효과를 시험하였고, 비교군으로 비변형 키토산(분자량 약 140,000)을 또한 사용하였다.
본 실험에 24웰 플레이트를 사용하였다. 첫번째 웰에는 멸균수 0.5 mL과 LB 배지 0.5 mL을 넣었다. 2번째에서 12번째에는 멸균수 1 mL을 넣었다. 1번째와 2번째 웰에는 5 wt% 알킬설폰화 키토산 수용액 1 mL을 첨가하였다. 혼합후 2번째 웰의 1 mL을 3번째 웰에 이동시켜 혼합하고, 3번째 웰의 혼합물중 1 mL을 4번째 웰로 이동시켰다. 2배수 연속 희석으로 2번째 웰에서 12번째 웰까지 실시하였다. 이후, 12개의 웰 각각에 세균 배양물(하룻밤 배양물 1 mL과 LB 배지 100 mL 혼합 물) 1 mL을 첨가하였다. 플레이트는 37℃에 24시간 두어 웰에 첨가한 세균이 증식하도록 하였다.
실험 1과 동일하게, 항-미생물 효과는 OD 측정을 토대로 최소 저해 농도(MIC)로 표시하였다. 그 결과는 표 6에 나타내었다.
표 6. 최소 저해 농도(MIC)로 측정한, 3종의 알킬설폰화 키토산의 프로피오니박테리움 아크네에 대한 생체외 저해 활성
테스트 화합물 MIC (mg/mL)
키토산 >4.00 mg/mL
고분자량 AS-CH 3.12 mg/mL
저분자량 AS-CH 0.16 mg/mL
최조 분자량 AS-CH 0.16 mg/mL
상기 결과를 토대로, 본 발명의 알킬설폰화 키토산이 프로피오니박테리움 아크네의 증식 저해에 우수한 효과가 있는 것으로 단정할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산은 프로피오니박테리움 아크네에 대한 저해 효과를 나타내는 제품, 예컨대 항-여드름 크림의 제조에 사용될 수 있다.
실험예 9: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 보습 효과 평가
본 실험은 본 발명에 따라 제조된 화학적으로 변형된 키토산의 보습 효과을 조사하기 위하여 수행되었으며, 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)을 히알루론산 및 콜라겐과 비교하였다.
실험전에, 자원자의 팔 아랫부분의 안쪽 부위를 냄새와 보습 효과가 없는 세정제로 세척하고, 2.5 cm 직경의 원형 부위를 4곳 표시하였다. 30분 후에 4개의 원형 부위 중 3곳에 각각 동일한 농도의 테스트 샘플(본 발명의 알킬설폰화 키토산, 히알루론산 및 콜라겐) 30 ㎕을 도포하고, 한 곳은 대조군으로서 아무것도 처리하지 않았다. 4 곳의 피부 보습성을 Corneometer CM825PC (Courage and Khazaka, Cologne, Germany)를 이용하여 서로다른 시간 간격으로, 즉 샘플 도포후 5분, 15분 및 30분으로 조사하였다.
그 결과는 도 15에 나타나 있다. 3가지 테스트 샘플들의 피부 보습 유지력은; 본 발명의 알킬설폰화 키토산 > 히알루론산 > 콜라젠 순으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 화학적으로 변형된 키토산은 피부 보습 효과이 적함한 제품의 제조에 사용될 수 있다.
실험예 10: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 UV 흡광력 평가
본 실험은 본 발명에 따라 제조된 화학적으로 변형된 키토산의 UV 흡광력을 조사하기 위하여 수행되었으며, 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산(고분자량의 알킬설폰화 키토산(AS-CH) 및 저분자량의 알킬설폰화 키토산)을 사용하였다.
고분자량의 알킬설폰화 키토산 및 저분자량의 알킬설폰화 키토산을 탈이온수에 용해시켜 다른 농도(2, 5 및 10 wt%)의 용액을 제조하고, 상기 용액 분액(1 mL)을 각각 석영 튜브에 넣었다. 상기 튜브에 250 nm 내지 450 nm의 파장의 UV 광을 조사하였다.
도 16 및 17의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 2종의 화학적으로 변형된 키토산은 UVB 흡광에 우수한 효과를 나타낸다는 것이 명확히 되었다. 그러므로, 본 발명에 따라 제조된 화학적으로 변형된 키토산은 선스크린 크림과 같은 UV 보호성을 갖는 제품에 UV 흡광제로 작용할 수 있다.
실험계 11: 본 발명의 화학적으로 변형된 키토산의 냄새 방출 지연 효과 평가
본 실험은 본 발명에 따라 제조된 화학적으로 변형된 키토산의 냄새 방출 지연 효과를 조사하기 위하여 수행되었으며, 본 발명의 실시예에 따른 알킬설폰화 키토산(1,3-프로판 설톤으로 설폰화된 고분자량의 키토산)을 사용하였다.
시판되는 향수 분주액(30 ㎕)을 각각 본 발명의 알킬설폰화 키토산에 첨가하여 서로 다른 농도의 균질 혼합물을 제조하였다. 이후, 상기 혼합물 분주액(30 ㎕)을 방향지(perfume smelling strip)에 접적하였다. 각 방향지로부터 방출되는 냄새를 일정 간격으로 5명의 지원자가 검사하여 수치를 매기도록 하였다. 그 결과는 도 18에 나타나 있다.
24시간 검사동안, 본 발명의 알킬설폰화 키토산은 0.5 - 2 wt% 농도에서 향수의 지속적 방출에 대해 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 본 발명의 알킬설폰화 키토산의 증가된 농도(5-8 wt%)에서는 필름 형성을 초래할 수 있어 냄새 분자의 방출을 방지하였다. 그러므로 관찰된 효과를 토대로, 본 발명에 따라 제조된 화학적으로 변형된 키토산은 증발성 분자의 방출을 제어할 수 있으며, 따라서, 이는 예컨대 냄새 제어 제품, 지속적인 방출 효과가 요구되는 제품 등의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 인용된 모든 특허와 문헌 참조는 참고자료로 원용된다. 상충되는 경우, 본 발명의 정의를 포함한 기술이 우선된다.
본 발명은 전술한 특정 실시예들을 참고자료로 기재하고 있으나 본 발명의 범위 및 시상을 벗어나지 않는 범위에서 수많은 수정 및 변경이 행해질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 아래 첨부되 특허청구범위에 의해 지시되는 바에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 화학적으로 변형된 키토산은, 상처 치유 촉진, 미생물 생육 저해, 포유류 무독성, 포유류 피부에 대한 무자극성, 포유류에 대한 무염증성, UV 흡광성, 피부 보습성, 인간 피부에 대한 조직친화성 및 증발성 분자의 방출 조절성 중 하나이상의 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 따라서, 화학적으로 변형된 키토산은 퍼스널 케어 제품, 식품 조제물, 세척용 제품, 농업용 제품, 화장품, 의약품, 의약장비, 섬유 제품, 수처리용 제품 및 생화학적 제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품의 제조에 사용되는 것을 포함하여, 다양한 산업적 적용에 유용하다.

Claims (69)

  1. 유기용매 존재하에 적절한 온도에서, 아미노 작용기를 가진 비변형 폴리아미노사카라이드를 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며,
    상기 아미노 작용기는 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 미리 설정된 크기를 가지며,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기의 몰수에 대한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량이, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 5% 내지 90% 범위의 미리 설정된 설폰화도를 갖도록 조절되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 미리 설정된 크기를 가지며,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기의 몰수에 상대적인 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량이, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드 가 10% 내지 80% 범위의 미리 설정된 설폰화도를 갖도록 조절되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 300 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 10,000 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 10,000 내지 35,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  7. 제 4항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 35,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 140,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 탈아세틸화 폴리아미노사카라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 키토산의 탈아세틸화도(degree of deacetylation)는 50 내지 100%인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 유기용매는 알콜, 에테르, 에테르알콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 유기용매는 메탄올이고,
    상기 적절한 온도 범위는 25 ℃ 내지 67 ℃인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 설폰화하는 단계는 상기 유기용매의 환류온도 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 알킬 설톤계 화합물과 알케닐 설톤계 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 아래 화학식을 갖는 것을 특징으로 하 는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드:
    Figure 112005031979299-PAT00003
    상기 화학식에서,
    R1은 -(CH2)x- 및 -CH=CH-로부터 선택되고,
    x는 2 내지 4의 정수이고,
    R2는 H 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된다.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 1,3-프로판 설톤, 1,3-프로펜 설톤, 1,4-부탄 설톤, 2,4-부탄 설톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드.
  19. 아미노 작용기들을 가진 비변형 폴리아미노사카라이드를 유기용매에 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
    적절한 온도하에 상기 혼합물에 하이드로카르빌 설톤 화합물을 첨가하여 비변형 폴리아미노사카라이드를 설폰화함으로써, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 분자 구조에서 상기 아미노 작용기가 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화되는 단계; 및
    상기 단계에서 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드를 회수하는 단계를 포함하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 300 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 10,000 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 10,000 내지 35,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  23. 제 20항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 35,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  24. 제 20항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 140,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  25. 제 19항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 탈아세틸화 폴리아미노사카라이드을 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  26. 제 19항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드는 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 키토산의 탈아세틸화도는 50 내지 100%인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  28. 제 19항에 있어서, 상기 유기용매는 알콜, 에테르, 에테르알콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  30. 제 19항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올이고, 상기 적절한 온도 범위는 25 ℃ 내지 67 ℃인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  31. 제 19항에 있어서, 상기 비변형 포리아미노사카라이드의 설폰화는 상기 유기용매의 환류온도 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  32. 제 19항에 있어서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 알킬 설톤계 화합물과 알케닐 설톤계 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  33. 제 19항에 있어서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 아래 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정:
    Figure 112005031979299-PAT00004
    상기 화학식에서,
    R1은 -(CH2)x- 및 -CH=CH-로부터 선택되고,
    x는 2 내지 4의 정수이고,
    R2는 H 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된다.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 1,3-프로판 설톤, 1,3-프로펜 설톤, 1,4-부탄 설톤, 2,4-부탄 설톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  35. 제 19항에 있어서, 상기 회수된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 금속 수산화 수용액으로 염기성 처리됨으로써 금속 염 형태로 변환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  36. 제 19항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기의 몰수에 대한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량이, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 5% 내지 90% 범위의 미리 설정된 설폰화도를 갖도록 조절되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  37. 제 19항에 있어서, 상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기의 몰수에 대한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량이, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 10% 내지 80% 범위의 미리 설정된 설폰화도를 갖도록 조절되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  38. 제 19항에 있어서, 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 상기 비변형 폴리아미노사칼라이드의 아미노 작용기 몰수의 1/4 내지 4배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  39. 제 19항에 있어서, 상기 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 침전, 여과 및 결정화 중 한가지 이상의 과정을 실시하여, 회수될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  40. 제 19항에 있어서, 상기 제조된 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드는 50% 이상의 수율로 회수되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드의 제조공정.
  41. 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물로서,
    상기 화학적으로 변형된 키토산은 유기용매 존재하에 적절한 온도에서 아미노 작용기를 가진 비변형 키토산을 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 설폰화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며,
    화학적으로 변형된 키토산의 분자 구조에서 아미노 작용기는 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 공유결합을 통하여 미리 설정된 비율로 설폰화된 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 미리 설정된 크기를 가지며,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기의 몰수에 대한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량이, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 5% 내지 90% 범위의 미리 설정된 설폰화도를 갖도록 조절되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  43. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 미리 설정된 크기를 가지며,
    상기 비변형 폴리아미노사카라이드의 아미노 작용기의 몰수에 대한 상기 하이드로카르빌 설톤 화합물의 사용량이, 화학적으로 변형된 폴리아미노사카라이드가 10% 내지 80% 범위의 미리 설정된 설폰화도를 갖도록 조절되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  44. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 300 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 10,000 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  46. 제 44항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 10,000 내지 35,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  47. 제 44항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 35,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  48. 제 44항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산은 140,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  49. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 비변형 키토산의 탈아세틸화도는 50 내지 100%인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  50. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 유기용매는 알콜, 에테르, 에테르알콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  52. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 유기용매는 메탄올이고,
    상기 적절한 온도 범위는 25 ℃ 내지 67 ℃인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  53. 제 41항에 있어서,
    상기 설폰화하는 단계는 상기 유기용매의 환류온도 하에서 수행되는 것을 특 징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  54. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 알킬 설톤계 화합물과 알케닐 설톤계 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  55. 제 41항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 아래 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물:
    Figure 112005031979299-PAT00005
    상기 화학식에서,
    R1은 -(CH2)x- 및 -CH=CH-로부터 선택되고,
    x는 2 내지 4의 정수이고,
    R2는 H 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된다.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 설폰화하는 단계에서,
    상기 하이드로카르빌 설톤 화합물은 1,3-프로판 설톤, 1,3-프로펜 설톤, 1,4-부탄 설톤, 2,4-부탄 설톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  57. 제 41항에 있어서, 상기 조성물은 수용액, 필름 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  58. 제 41항에 있어서, 상기 조성물은 상처 치유 촉진, 미생물 생육 저해, 포유류 무독성, 포유류 피부에 대한 무자극성, 포유류에 대한 무염증성, UV 흡광성, 피부 보습성, 인간 피부에 대한 조직친화성 및 증발성 분자의 방출 조절성 중 하나이상의 특성을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  59. 제 41항에 있어서, 상기 조성물은 스트렙토마이신 내성의 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 대장균(E. coli), 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 말라세지아 퍼르퍼르(Malassezia furfur), 말라세지아 파키데르마티스(Malassezia pachydermatis), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물의 생육을 저해하는 특성을 갖는 것을 특징으로 하 는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  60. 제 41항에 있어서, 퍼스널 케어 제품, 식품 조제물, 세제 제품, 농업용 제품, 화장품, 의약품, 의약용 장치, 섬유 제품, 수처리용 제품 및 생화학적 제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품의 제조에 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  61. 제 41항에 있어서, 냄새 제어용 제품의 제조에 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  62. 제 41항에 있어서, 항-미생물제, 상처 드레싱(dressing) 및 UV 흡광제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품의 제조에 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학적으로 변형된 키토산을 포함하는 조성물.
  63. 제 41항에 기재된 조성물을 포함하는, 포유류의 상처 치유 촉진용 의학 제품.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 제품을 상처가 있는 포유류에 적용하는 경우 포유류의 상처 치유 효능에 의하여 섬유 증식증이 저해될 수 있는 것을 특징으로 하는, 포유류의 상처 치유 촉진용 의학 제품.
  65. 제 63항에 있어서, 개방성 상처, 출혈성 상처, 개방성 궤양, 혈관 이식에 의한 상처, 혈관 패치의 이식에 의한 상처, 출혈성 봉합부위, 출혈성 심장 판막 부위 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 상처의 치유를 촉진하는데 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는, 포유류의 상처 치유 촉진용 의학 제품.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 상처는 이식된 혈관 이식에 의해 초래된 것이며, 의학 제품으로의 활용으로 이식된 혈관 이식의 조직 재생이 촉진될 수 있는 것을 특징으로 하는, 포유류의 상처 치유 촉진용 의학 제품.
  67. 제 63항에 있어서, 필름, 섬유, 스폰지, 젤, 크림, 그레이즈, 스프레이, 거품, 비편직 직물, 액체, 분말 및 드레싱으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 것을 특징으로 하는, 포유류의 상처 치유 촉진용 의학 제품.
  68. 상처가 있는 포유류의 상처 치유를 촉진할 수 있는 의학 제품을 제조함에 있어서 제41항의 조성물의 용도.
  69. 제 68항에 있어서, 상기 의학 제품은 상처 드레싱인 것을 특징으로 하는 용도.
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