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KR20060036271A - 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물 - Google Patents

안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물 Download PDF

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KR20060036271A
KR20060036271A KR1020040085434A KR20040085434A KR20060036271A KR 20060036271 A KR20060036271 A KR 20060036271A KR 1020040085434 A KR1020040085434 A KR 1020040085434A KR 20040085434 A KR20040085434 A KR 20040085434A KR 20060036271 A KR20060036271 A KR 20060036271A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
sodium
cellulose
cyclodextrins
amlodipine maleate
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020040085434A
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English (en)
Inventor
문병관
박병우
이우영
박준석
Original Assignee
삼천당제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서, 안정화제로 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%를 포함시킴으로써, 정제 등의 경구투여용 제형으로 제조되어 고온 및 고습도 상태에 장시간 동안 노출된 경우에도 유효성분인 암로디핀 말레에이트의 급속한 분해를 막을 수 있을 뿐만 아니라 제품의 경도 저하 방지를 위한 추가적인 설비 및 공정이 불필요하여 경제성이 보강된, 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물에 관한 것이다.
암로디핀 말레에이트, 사이클로덱스트린류, 안정화제

Description

안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물{Pharmaceutical composition of amlodipine maleate with improved stability}
도 1은 시간이 경과함에 본 발명에 따른 약학 조성물과 종래의 조성물로 제조한 제형 속의 암로디핀 말레에이트의 함량을 표시한 그래프.
본 발명은 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서, 안정화제로 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%를 포함시킴으로써, 정제 등의 경구투여용 제형으로 제조되어 고온 및 고습도 상태에 장시간 동안 노출된 경우에도 유효성분인 암로디핀 말레에이트의 급속한 분해를 막을 수 있을 뿐만 아니라 제품의 경도 저하 방지를 위한 추가적인 설비 및 공정이 불필요하여 경제성이 보강된, 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물에 관한 것이다.
암로디핀은 일반 명칭이 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로 페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트인 약물로서 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제(CCB)로서 협심증, 고혈 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.
암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
미국 등록특허 제 4,572,909 호는 암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염의 다양한 형태를 개시하고 있다. 약제학적으로 허용되는 암로디핀의 산 부가염은 음이온을 함유하는 비독성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예컨대, 염산염, 부롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이 있고, 이들 염 중에서 말레에이트 염이 특히 바람직한 것으로 기재되어 있다.
대한민국 공개특허 제 2003-0070594 호는 현재 시판 중인 암로디핀 베실레이트(NOVASC)와 생등가인(bioequivalent) 암로디핀 말레에이트(amlodipine maleate)를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 제안하고 있다. 이 특허에서는 인산칼륨, 미정질 셀룰로오스 등의 부형제를 선택함으로써 조성물의 pH를 5.5 ∼ 7.0으로 조절하여 안정화된 약학 조성물을 얻는다. 이 기술의 경우 암로디핀 말레에이트의 정제 제형을 가능하게 하였으나 제품으로 상용화할 경우 비용이 많이 들어 경제 성이 떨어지는 문제점이 있었다.
또한, 미국 공개특허 2004/0001886 A1에서는 암로디핀 말레에이트, 미결정 셀룰로오스, 소듐 스타치 글라이콜레이트, 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드 실리카를 일정 함량비로 포함하는 약학적 제형을 제안한다. 이 기술은 종래에 안정성이 문제가 되어 상용화되지 못했던 암로디핀 말레에이트의 단점을 극복하고 타정 펀치에서 약학 조성물이 쉽게 떨어지도록 할 수 있는 장점이 있었으나 수분 안정성 및 저장 안정성이 떨어지고 상기 기술과 마찬가지로 제조 원가가 높은 단점이 있어서 이를 개선할 필요가 있었다.
이에, 본 발명자는 이러한 종래의 문제점을 해결하기 위하여 연구, 노력한 결과, 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 일정량의 사이클로덱스트린류를 안정화제로 포함시키면 대기 중 또는 고온 및 고습도 환경 중에 장기간 방치되더라도 유효성분인 암로디핀 말레에이트의 급속한 분해가 발생되지 않고 온도 및 수분에 대한 안정성이 개선된다는 사실을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서, 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%가 안정화제로 포함된 것을 특징으로 하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서, 안정화제로 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%가 포함된 약학 조성물을 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서, 안정화제로 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%를 포함시킴으로써, 정제 등의 경구투여용 제형으로 제조되어 고온 및 고습도 상태에 장시간 동안 노출된 경우에도 유효성분인 암로디핀 말레에이트의 급속한 분해를 막을 수 있을 뿐만 아니라 제품의 경도 저하 방지를 위한 추가적인 설비 및 공정이 불필요하여 경제성이 보강된, 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하고 사이클로덱스트린류를 안정화제로 포함하며, 그 외에 약학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분인 암로디핀 말레에이트는 전체 약학 조성물 중에 1 ∼ 60 중량% 포함된다.
본 발명에서는 안정화제로 사이클로덱스트린류를 사용하는 것이 중요한 특징이다. 상기 사이클로덱스트린류는 미국 등록특허 제 4,727,064 호, 국제 공개특허 85/002767 호, 국제 공개특허 94/011031 호 등에서 볼 수 있는 바와 같이, 약 학 조성물에 사용되어 온 화합물인데, 종래에는 포접화합물을 형성시켜서 생체이용률 또는 신체의 특정 부위에서의 융출율을 개선시키거나 또는 포접하는 특성을 이용하여 물에 불안정하거나 난용성 약물의 수용성 매질 하에서 포접하는 방법을 제안하는데 사용되었다. 그러나 본 발명에서는 암로디핀 말레에이트의 안정화제로 사용하여 고온 및 고습도의 환경 속에서 유효성분이 분해되거나 제형이 부서지는 것을 막을 수 있도록 설계한다. 즉, 사이클로덱스트린류를 사용하여 암로디핀 말레에이트를 포접함으로써 고온 및 고습도의 환경에서 암로디핀 아스파르테이트, 암로-피리딘 등의 부산물로 생성되거나 분해되는 반응을 억제하여 안정화에 기여한다.
본 발명의 사이클로덱스트린류는 습윤성 용매(물 및/또는 유기용매의 혼합물)에 녹여서 사용하거나 또는 분말형태로 혼합하여 사용할 수 있는 등 그 형태에는 제한이 없다. 특히, 분말형태로 사용하는 경우에는 습윤성 용매, 열, 추가 설비 등이 불필요하고 간단하게 유효성분인 암로디핀 말레에이트를 효과적으로 안정화시킬 수 있어서 제조 원가를 절감할 수 있는 장점이 있다.
상기 사이클로덱스트린류에는 약학적으로 허용가능한 수용성 치환 또는 비치환된 사이클로덱스트린류 및 이들의 유도체가 포함된다. 예컨대, α-사이클로덱스트린류와 이의 유도체, β-사이클로덱스트린류와 이의 유도체, γ-사이클로덱스트린류와 이의 유도체 등이 있다. 특히, 사이클로덱스트린류의 유도체 중에서는 하나 이상의 히드록시기가 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알킬카르보닐, 카르복시알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 히드록시-( 모노 또는 폴리알콕시)알킬기로 치환되고, 상기의 알킬 또는 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 6인 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 예컨대, β-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린 등이 있다.
상기 안정화제는 전체 약학 조성물 중에 3 ∼ 85 중량%, 바람직하기로는 5 ∼ 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 55 중량%를 포함되는데, 그 함량이 3 중량% 미만이면 암로디핀 말레에이트를 충분히 안정화시키지 못하여 대기와 비슷한 온도 및 습도 조건에서 암로디핀 말레에이트의 분해가 이루어지고, 85 중량%를 초과하면 제형화에 있어서 문제가 발생될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 부형제로는 유당, 백당, 포도당, 과당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 프리젤라티나이즈드전분, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘, 탄산칼슘, 플라크릴린칼륨, 글리세릴베헤네이트, 아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 젖산, 구연산, 인산칼륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 젖산나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌파르미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 차아인산, 모노치오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 몰식자산프로필, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이산화황, 토코페롤로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것이 있고, 상기 부형제는 전체 약학 조성물 중에 2 ∼ 90 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 젤라틴, 덱스트린, 미결정셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것이 있고, 상기 결합제는 전체 약학 조성물 중에 2 ∼ 40 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 붕해제로는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 크로스포비돈으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것이 있고, 상기 붕해제는 전체 약학 조성물 중에 0.1 ∼ 30 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 실리콘디옥사이드, 콜로이달실리콘디옥사이드로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것이 있고, 상기 활택제는 전체 약학 조성물 중에 0.1 ∼ 20 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 건조시럽제 등의 경구투여용 고형 제제로 제제화될 수 있고, 보다 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 형태의 경구투여가 좋다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 개별 단위 제형으로 제조할 때에는 암로디핀 말레에이트가 1 ∼ 100 mg, 보다 통상적으로는 1 ∼ 25 mg 포함된다. 본 발명에 따른 효과를 나타내기 위해서는 암로디핀 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg 당 량으로 경구 투여용 정제 또는 캅셀 제형이 바람직하다. 약학 조성물은 1 일 1 ∼ 3 회, 바람직하게는 1 일 1 회 투여한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 비교예
실시예 1의 경우에는 암로디핀 말레에이트와 β-사이클로덱스트린을 35 호 체로 체과하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 제외한 아래 표 1의 성분을 혼합하였다. 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
실시예 2의 경우에는 안정화제로 실시예 1의 β-사이클로덱스트린 대신에 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하여 같은 방식으로 타정하였다.
실시예 3의 경우에는 안정화제로 실시예 1의 β-사이클로덱스트린 대신에 디메틸-β-사이클로덱스트린을 사용하여 같은 방식으로 타정하였다.
실시예 4의 경우에는 실시예 1과 같은 방식으로 타정하되, 부형제의 함량을 늘렸고, 결합제로 폴리비닐피롤리돈 대신에 히드록시프로필셀룰로오스 10 mg을 첨가하였다.
비교예 1은 암로디핀 말레에이트와 폴라크릴린칼륨을 35 호 체로 체과하여 혼합하고 스테아르산마그네슘을 제외한 아래 표 1의 성분을 혼합하였다. 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하였다.
비교예 2의 경우에는 폴라크릴린칼륨 대신에 규산알루민산마그네슘을 넣고 비교예 1과 같은 방식으로 타정하였다.
비교예 3의 경우에는 폴라크릴린칼륨 대신에 글리세릴베헤네이트(컴프리톨888)를 넣고 비교예 1과 같은 방식으로 타정하였다.
비교예 4는 암로디핀 말레에이트와 셀락토오즈 80을, 비교예 5의 경우에는 암로디핀 말레에이트와 프리젤라티나이즈드전분을, 비교예 6은 암로디핀 말레에이트와 유당을 체과 후 먼저 혼합하고 비교예 1과 같은 방식으로 혼합한 후 타정하였다.
비교예 7은 암로디핀 말레에이트와 유당을 35 호 체로 체과하여 잘 혼합하였다. 여기에 미결정셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈을 가하여 완전히 혼합하고 완충제 수용액(구연산과 인산일수소나트륨의 수용액)으로 조립한 후 40 ℃의 온도가 유지되는 오븐에서 건조하였다. 건조물을 20 호 체를 이용하여 정립하고 크로스포비돈, 피로아황산나트륨 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하였다.
상기 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 7의 함량을 정리하면 다음 표 1과 같다.
성분(mg) 실시예 비교예
1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7
유효성분 암로디핀 말레에이트 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4
안정화제 β-사이클로덱스트린 80 - - 80 - - - - - - -
2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 - 80 - - - - - - - - -
디메틸-β-사이클로덱스트린 - - 80 - - - - - - - -
폴라크릴린칼륨 - - - - 80 - - - - - -
규산알루민산마그네슘 - - - - - 80 - - - - -
글리세릴베헤네이트 - - - - - - 80 - - - -
부형제 셀락토오즈80 96.6 - - 106.6 96.6 96.6 96.6 96.6 - - -
유당 - 66.6 - - - - - - - 126.6 86.4
옥수수전분 - 30 - - - - - - - 60 -
프리젤라티나이즈드전분 - - 71.6 - - - - - 116.6 - -
구연산 - - - - - - - - - - 4.8
인산일수소나트륨 - - - - - - - - - - 30.4
피로아황산나트륨 - - - - - - - - - - 5
결합제 폴리비닐피롤리돈 20 20 45 - 20 20 20 20 - - 20
히드록시프로필셀룰로오스 - - - 10 - - - - - 10 -
미결정셀룰로오스 - - - - - - - - 80 - 50
붕해제 크로스포비돈 35 35 35 35 35 35 35 35 - 35 35
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 - - - - - - - - 35 - -
활택제 스테아르산마그네슘 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
실험예 1 : 암로디핀 말레에이트 자체와 그 제제의 안정성 비교
암로디핀 말레에이트 원료 자체의 안정성과 제제화에 따른 안정성을 비교하기 위하여 가속 조건(40 ℃, 75% RH)에서 함량 변화 및 분해 산물을 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
구분(%) 암로디핀 말레에이트의 양1) 분해 산물의 양2)
시험개시 7일경과 15일경과 33일경과 시험개시 7일경과 15일경과 33일경과
원료 100 99.8 99.2 99.0 0.02 0.16 0.78 0.97
비교예 1 100 95.2 91.9 88.6 0.02 4.83 8.15 11.39
1) 암로디핀 말레에이트가 분해되지 않고 남아 있는 양(%) 2) 암로디핀 말레에이트가 분해되어 생성되는 분해 산물의 양(%)
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 암로디핀 말레에이트 원료 자체만의 안정성은 우수하나 종래와 같이 제제화할 경우에 암로디핀 말레에이트가 더 잘 분해되고 안정성이 떨어진다는 것을 알 수 있었다.
실험예 2 : 본 발명에 따른 안정화제의 유무에 따른 안정성 비교
본 발명의 약학 조성물로 제조한 최종 제형에 대하여 가속 조건(40 ℃, 75% RH)에서 함량 변화 및 분해 산물을 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 그 결과는 다음 표 3 및 도면 1과 같다.
구분(%) 암로디핀 말레에이트의 양1) 분해 산물의 양2)
시험개시 7일경과 15일경과 33일경과 시험개시 7일경과 15일경과 33일경과
실시예 1 100 99.8 99.6 99.2 0.02 0.16 0.35 0.76
2 100 99.8 99.7 99.3 0.02 0.17 0.34 0.73
3 100 99.8 99.7 99.2 0.02 0.25 0.34 0.78
4 100 99.8 99.6 99.2 0.02 0.16 0.35 0.80
비교예 1 100 95.8 91.9 88.6 0.02 4.22 8.13 11.39
2 100 99.2 98.5 92.3 0.02 0.81 1.46 7.71
3 100 95.8 91.3 87.1 0.02 4.23 8.66 12.88
4 100 97.4 94.2 92.7 0.02 2.60 5.81 7.34
5 100 96.1 92.2 88.3 0.02 3.89 7.79 11.72
6 100 96.9 92.7 87.9 0.02 3.07 7.26 12.08
7 100 96.1 92.3 85.4 0.02 3.92 7.67 14.56
1) 암로디핀 말레에이트가 분해되지 않고 남아 있는 양(%) 2) 암로디핀 말레에이트가 분해되어 생성되는 분해 산물의 양(%)
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 사이클로덱스트린류를 안정화제로 함유한 약학 조성물은 그렇지 않은 조성물보다 온도 및 습도에 대하여 안정하다는 것을 알 수 있었다.
또한, 본 발명의 안정화제를 포함하는 약학 조성물은 완충제 및 항산화제를 안정화제로 포함하는 비교예 7과 비교해서도 안정성이 월등히 우수함을 확인할 수 있었다.
상술한 바와 같이 본 발명의 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물은 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서, 안정화제로 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%를 포함시킴으로써, 정제 등의 경구투여용 제형으로 제조되어 고온 및 고습도 상태에 장시간 동안 노출된 경우에도 유효성분인 암로디핀 말레에이트의 급속한 분해를 막을 수 있을 뿐만 아니라 제품의 경도 저하 방지를 위한 추가적인 설비 및 공정이 불필요하여 경제성이 보강됨으로써 제품화 및 산업화에 유리하다.

Claims (7)

  1. 암로디핀 말레에이트를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 있어서,
    안정화제로 사이클로덱스트린류 3 ∼ 85 중량%가 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린류는 α-사이클로덱스트린류와 이의 유도체, β-사이클로덱스트린류와 이의 유도체 및 γ-사이클로덱스트린류와 이의 유도체 중 어느 하나이고, 상기 유도체는 사이클로덱스트린의 하나 이상의 히드록시기가 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알킬카르보닐, 카르복시알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 히드록시-(모노 또는 폴리알콕시)알킬기로 치환되고, 상기의 알킬 또는 알킬렌은 탄소수가 1 ∼ 6인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀 말레에이트는 1 ∼ 60 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 부형제로 유당, 백당, 포도당, 과당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 프리젤라티나이즈드전분, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘, 탄산칼슘, 플라크릴린칼륨, 글리세릴베헤네이트, 아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 젖산, 구연산, 인산칼륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 젖산나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌파르미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 차아인산, 모노치오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 몰식자산프로필, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이산화황 및 토코페롤로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것을 2 ∼ 90 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 젤라틴, 덱스트린 및 미결정셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것을 2 ∼ 40 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 붕해제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스칼륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것을 0.1 ∼ 30 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 활택제로 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달실리콘디옥사이드로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 것을 0.1 ∼ 20 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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