KR20060035636A - 신규한 결정형의 페린도프릴 에르부민 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페린도프릴 에르부민의 신규한 2종의 결정형, 즉, δ 결정형 및 ε 결정형에 관한 것이다. 상기 신규한 결정형의 페린도프릴 에르부민은 심장혈관계 질환, 특히 고혈압 및 심장부전 치료용 약물의 치료 활성 성분으로서 이용하기에 적합하다. 상기 ε 결정형은, 30℃ 내지 45℃의 온도, 바람직하게는 34℃ 내지 45℃에서, 1.5 내지 2.5 %(v/v)의 수분을 함유하는 MTBE로부터 페린도프릴 에르부민을 결정화함으로써 얻어지며, 이 때, 상기 결정화는 교반과 함께 수행되는 것이 바람직하다. 그런 다음, 바람직하게는 35℃ 내지 37℃의 온도에서 공비 증류(azeotropic distillation)에 의해 상기 수분을 제거한 후, 30℃ 내지 45℃의 온도, 바람직하게는 35℃ 내지 37℃의 온도에서 15시간 이상 계속 교반함으로써, ε 결정형이 δ 결정형으로 변환된다. 한편, δ 결정형으로 시딩(seeding)하면서, α 결정형 또는 β 결정형을 33℃ 내지 38℃의 온도에서, 0.9 내지 1.4 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르 중에서 교반함으로써, δ 결정형을 얻을 수 있다. 그리고, ε 결정형으로 시딩하면서, 28℃ 내지 35℃의 온도에서, 0.9 내지 1.4 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르 중에서 α 결정형 및 β 결정형을 교반함으로써 ε 결정형을 얻을 수 있고, 다른 구현예로서, 35℃ 내지 38℃의 온도에서, 1.5 내지 2.0 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르 중에서 α 결정형 및 β 결정형을 교반함으로써 ε 결정형을 얻을 수 있다.
페린도프릴 에르부민, α 결정형, β 결정형, 고혈압, 심장부전
Description
본 발명은 신규한 2종의 결정형의 페린도프릴 에르부민에 관한 것이다.
페린도프릴((2S,3aS,7aS)-1-[2-(1-에톡시카르보닐-(S)-부틸아미노)-(S)-프로피오닐]-옥타하이드로-인돌-2-카르복시산)은 하기 구조식 (I)로 표시된다:
페린도프릴 에르부민(perindopril erbumine)은 페린도프릴의 tert.-부틸아민염이다.
페린도프릴은 ACE[ACE: 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme)] 억제제 작용을 하며, 심장혈관계 질환의 치료, 특히, 고혈압 및 심장부전(heart failure)의 치료에 이용된다.
이러한 페린도프릴의 합성 방법을 예시하면, 유럽특허 제49 658호, 미국특허 제4,508,729호, 유럽특허 제308 341호, 및 미국특허 제4,914,214호, 아울러, 유럽특허 제1 256 590호, 및 국제특허 WO 01/58868에 기재된 방법을 들 수 있다.
또한, 국제특허 WO 01/87835, WO 01/87836, 및 WO 01/83439에는 페린도프릴 에르부민의 결정화 방법에 대해 기재되어 있으며, 그 각각의 방법에 따르면, 에틸 아세테이트(국제특허 WO 01/87835), 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트(국제특허 WO 01/87836), 및 클로로포름(국제특허 WO 01/83439)으로부터, 각각 α 결정형(국제특허 WO 01/87835), β 결정형(국제특허 WO 01/87836), 및 γ 결정형(국제특허 WO 01/83439)의 페린도프릴 에르부민이 얻어진다.
본 발명에 따르면, 0.9 내지 2.5 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르로부터 임의의 결정형의 페린도프릴 에르부민을 결정화함으로써, 또는 페린도프릴 에르부민의 α 결정형 또는 β 결정형을 0.9 내지 2.5 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르 중에서 변환시킴으로써, 특정 조건에 따라서 2종의 다른 결정형인 δ 결정형 및 ε 결정형이 얻어질 수 있다. 각각의 신규한 δ 결정형 및 ε 결정형에 대해 X선 회절 분석을 수행한 후, 얻어진 데이터로부터 각각의 결정의 특성을 평가한 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
표 1: 페린도프릴 에르부민, δ 결정형의 X선 회절 분석 데이터(CuKα 방사선을 이용하여, 분말 다이어그램으로부터 상대 강도값을 취함)
주: 상기 강도는 집합조직(texture) 효과에 따라 다를 수 있다고 알려져 있다.
표 2: 페린도프릴 에르부민, ε 결정형의 X선 회절 분석 데이터(CuKα 방사선을 이용하여, 얻어진 분말 다이어그램으로부터 상대 강도값을 취함)
주: 상기 강도는 집합조직 효과에 따라 다를 수 있다고 알려져 있다.
본 발명에서 상기 ε 결정형은 30℃ 내지 45℃의 온도, 바람직하게는 34℃ 내지 45℃의 온도에서, 1.5 내지 2.5 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르(MTBE)로부터 임의의 결정형의 페린도프릴 에르부민을 결정화함으로써 얻어지며, 이 때, 상기 결정화는 교반과 함께 수행되는 것이 바람직하다. 그런 다음, 바람직하게는 35℃ 내지 37℃의 온도에서 공비 증류(azeotropic distillation)에 의해 상기 수분을 제거한 후, 30℃ 내지 45℃의 온도, 바람직하게는 35℃ 내지 37℃의 온도에서 15시간 이상 계속 교반함으로써, ε 결정형이 δ 결정형으로 변환된다.
아울러, δ 결정형으로 시딩(seeding)하면서, 33℃ 내지 38℃의 온도, 바람직하게는 35℃ 내지 37℃의 온도에서, 0.9 내지 1.4 %(v/v), 바람직하게는 1.0 내지 1.1 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르(MTBE) 중에서 상기 페린도프릴 에르부민의 α 결정형 또는 β 결정형을 교반함으로써, 상기 α 결정형 및 β 결정형을 δ 결정형으로 변환시킬 수 있다.
또한, 28℃ 내지 35℃의 온도, 바람직하게는 31℃ 내지 33℃의 온도에서, 0.9 내지 1.4 %(v/v), 바람직하게는 1.0 내지 1.1 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르(MTBE) 중에서 ε 결정형으로 시딩함으로써, α 결정형 및 β 결정형을 ε 결정형으로 변환시킬 수 있다.
또한, 전술한 바와 같은 변환은 시딩하지 않으면서 수행될 수 있지만, 경계 영역에서는 δ 결정형, ε 결정형, 또는 이들의 혼합물이 얻어지는 지의 여부를 예측할 수 없다.
아울러, 상기 α 결정형 및 β 결정형의 상기 ε 결정형으로의 변환은 35℃ 내지 38℃의 온도에서, 1.5 내지 2.0 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert.-부틸 메틸 에테르(MTBE) 중에서 수행될 수 있다.
페린도프릴 에르부민의 δ 결정형 및 ε 결정형은 모두 신규한 것으로서, 본 발명에 포함된다.
전술한 페린도프릴 에르부민의 신규한 결정형들은 치료 활성 성분으로서 사용될 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 처리되어 약물로서 제조될 수 있다. 제조된 약물은 심장혈관계 질환의 치료, 특히, 고혈압 및 심장부전의 치료에 이용된다.
상기 약물을 제조하는 데 이용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 공지되어 있으며, 동 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다.
예컨대, 신규한 결정형과 같은, 서로 다른 형태의 약학적 활성 성분은 통상적으로 그 각각의 생체이용률, 용해도, 및 용해 속도가 다르기 때문에, 해당 환자들에 대한 투여량을 감소시키거나, 또는 투여 간격을 연장할 수 있어, 결과적으로, 환자들이 약물에 소비하는 비용을 감축시킬 수 있으므로 대단히 바람직할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위 및 용도는 하기 실시예로 제한되지 않는다.
Kα1 = 0.15406 ㎚ 및 Kα2 = 0.15444 ㎚의 Cu를 조사하고, 전압을 40 kV로 구동한 Philips ADP1700 분말 회절 장치를 이용하여, X선 회절 스펙트럼을 분석하였다.
실시예 1: ε 결정형의 페린도프릴 에르부민
5.00 g의 페린도프릴 에르부민을 50 ml의 MTBE 중에 현탁시킨 다음, 0.95 ml의 물을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 현탁물을 교반하면서 48℃의 온도로 가열한 결과, 맑은 용액이 생성되었다. 상기 용액을 교반하면서 41℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 온도에서 시딩을 수행하여, 결정화 반응을 개시하였다. 40℃ 내지 41℃의 온도에서 30분간 교반한 다음, 얻어진 혼합물을 34℃의 온도로 1시간 동안 냉각시켰다. 얻어진 석출물을 여과하여, 10 ml의 MTBE로 세척하였다. 세척 후, 건조시킴으로써, ε 결정형의 페린도프릴 에르부민 1.85 g이 얻어졌다.
실시예 2: δ 결정형의 페린도프릴 에르부민
11.09 g의 페린도프릴 에르부민을 130 ml의 MTBE 중에 현탁시킨 다음, 2 ml의 물을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 현탁물을 교반하면서 51℃의 온도로 가열한 결과, 맑은 용액이 생성되었다. 상기 용액을 교반하면서 35℃의 온도로 120분 동안 냉각시켰다. 그런 다음, 44℃에서 시딩을 수행하여, 결정화 반응을 개시하였다. 35℃ 내지 37℃의 온도에서 MTBE 50 ml를 감압 하에 45분간 증류 제거하였다. 이와 동시에, 물을 공비 증류시켜 제거하였다. 그런 다음, 50 ml의 MTBE를 다시 첨가한 후, 35℃ 내지 37℃의 온도에서 50 ml의 MTBE를 다시 감압 하에 60분 간 제거하였다. 35℃ 내지 37℃의 온도에서 15시간 동안 계속 교반한 다음, 얻어진 석출물을 여과하여, 10 ml의 MTBE로 세척하였다. 세척 후, 건조시킴으로써, δ 결정형의 페린도프릴 에르부민 8.42 g이 얻어졌다.
실시예 3: α 결정형에서 δ 결정형으로의 변환
α 결정형의 페린도프릴 에르부민 8.50 g을 85 ml의 MTBE 중에 현탁시킨 다음, 얻어진 현탁물을 교반하면서 35℃ 내지 37℃의 온도에서 가열하였다. 그런 다음, 0.85 ml의 물을 첨가한 결과, δ 결정형의 종자 결정(seed crystal) 0.17 g이 얻어졌다. 얻어진 현탁물을 교반하면서 35℃ 내지 37℃의 온도에서 23시간 동안 교반한 다음, 생성된 석출물을 여과하였다. 그런 다음, 건조시킴으로써, δ 결정형 7.00 g이 얻어졌다.
실시예 4: α 결정형에서 ε 결정형으로의 변환
α 결정형의 페린도프릴 에르부민 21.66 g을 216 ml의 MTBE 중에 현탁시킨 다음, 얻어진 현탁물을 교반하면서 33℃ 내지 35℃의 온도에서 가열하였다. 그런 다음, 2.16 ml의 물을 첨가한 다음, 상기 현탁물을 33℃ 내지 35℃의 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 생성된 석출물을 여과 제거하고, 세척한 결과, ε 결정형 18.68 g이 얻어졌다.
실시예 5: β 결정형에서 δ 결정형으로의 변환
β 결정형의 페린도프릴 에르부민 4.00 g을 40 ml의 MTBE 중에 현탁시킨 다음, 0.36 ml의 물을 첨가하였다. 얻어진 현탁물을 35℃ 내지 37℃의 온도에서 가열한 다음, 35℃ 내지 37℃의 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻어 진 석출물을 여과 제거하고, 건조시킨 결과, δ 결정형이 얻어졌다.
실시예 6: α 결정형에서 ε 결정형으로의 변환
α 결정형의 페린도프릴 에르부민 7.55 g을 75 ml의 MTBE 중에 현탁시킨 다음, 얻어진 현탁물을 교반하면서 35℃ 내지 37℃의 온도에서 가열하였다. 그런 다음, 1.32 ml의 물을 첨가한 다음, 얻어진 현탁물을 35℃ 내지 37℃의 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 석출물을 여과 제거하고 건조시킨 결과, 2.31 g의 ε 결정형이 얻어졌다.
Claims (8)
- δ 결정형의 페린도프릴 에르부민(perindopril erbumine)으로서,CuKα 방사선을 이용한 분말 회절 분석 장치에 의해 X선 회절 분석을 수행한 경우, 하기 X선 회절 데이터를 갖는 것을 특징으로 하는 δ 결정형의 페린도프릴 에르부민:
- ε 결정형의 페린도프릴 에르부민으로서,CuKα 방사선을 이용한 분말 회절 분석 장치에 의해 X선 회절 분석을 수행한 경우, 하기 X선 회절 데이터를 갖는 것을 특징으로 하는 ε 결정형의 페린도프릴 에르부민:
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 결정형의 페린도프릴 에르부민이 치료 활성 성분으로 사용되기 위한 것임을 특징으로 하는 페린도프릴 에르부민.
- 제1항 또는 제2항 기재의 결정형의 페린도프릴 에르부민을 포함하는 약물.
- 심장혈관계 질환의 치료, 및 상기 질환 치료용 약물의 제조를 위한, 제1항 또는 제2항 기재의 결정형의 페린도프릴 에르부민의 용도.
- 제5항에 있어서,상기 심장혈관계 질환이 고혈압 및 심장부전인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 기재의 δ 결정형의 페린도프릴 에르부민의 제조 방법으로서,a) 30℃ 내지 45℃의 온도에서, 1.5 내지 2.5 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert-부틸 메틸 에테르로부터 임의의 결정형의 페린도프릴 에르부민을 재결정화하고, 물을 제거한 다음, 얻어진 석출물을 30℃ 내지 45℃의 온도에서 15시간 이상 교반하는 단계; 또는b) δ 결정형으로 시딩(seeding)하면서, 33℃ 내지 38℃의 온도에서, 0.9 내지 1.4 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 α 결정형 또는 β 결정형의 페린도프릴 에르부민을 교반하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제2항 기재의 ε 결정형의 페린도프릴 에르부민의 제조 방법으로서,a) 30℃ 내지 45℃의 온도에서, 1.5 내지 2.5 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert-부틸 메틸 에테르로부터 임의의 결정형의 페린도프릴 에르부민을 재결정화하는 단계; 또는b) ε 결정형으로 시딩(seeding)하면서, 28℃ 내지 35℃의 온도에서, 0.9 내지 1.4 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 α 결정형 또는 β 결정형의 페린도프릴 에르부민을 교반하는 단계; 또는c) 35℃ 내지 38℃의 온도에서, 1.5 내지 2.0 %(v/v)의 수분을 함유하는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 α 결정형 또는 β 결정형의 페린도프릴 에르부민을 교반하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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