KR20060035629A - 안드로젠 수용체 모듈레이터로 유용한 프로피온아마이드유도체들 - Google Patents
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Abstract
구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 개시된다.
여기에서, R1 내지 R4는 청구항 1에서 정의된 바와 같다. 구조식(I)의 화합물은 조직-선택성 안드로젠 모듈레이트(SARM)로서의 유용성을 가지고 있으며, 남성휴지와 같은 남성 성선기능저하증 및 노화와 관련된 증후군의 예방과 치료와 같은, 호르몬성 요법에 유용하다.
안드로젠 수용체, 프로피온아마이드, 모듈레이터
Description
본 발명은 뉴클레어 수용체(nuclear receptor), 특히 스테로이드 수용체, 더욱 특별하게는 안드로젠 수용체(AR) 의존성 증후군들의 치료에 유용한 치료적으로 활성인 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류 및 이러한 화합물들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 조직-선택성 안드로젠 수용체 모듈레이터들(SARM)로서 유용성을 가지는 신규의 비스테로이드성 프로피온아닐라이드 구조를 가지는 화합물들에 관한 것이다. AR 아고니스트 활성을 가지는 본 발명의 화합물들은 남성휴지(andropause: 男性休止), 특히 같은 남성 성선기능저하증 및 노화관련 증후군들과 같은 증후군들의 예방과 치료에 호르몬성 요법에 유용하다.
뉴클레어 호르몬 수용체들은 그 멤버들이 다중 생리적 및 개발적 기능들(multiple physiological and developmental functions)에 관여하는 리간드-유도 전사 인자들(ligand-inducible transcription factors)의 패밀리를 구성한다. 지난 20여년간 이들 패릴리에 속하는 구조적 및 기능적으로 관련된 단백질들이 확인되어 왔다. 뉴클레어 호르몬 수용체 패밀리는 분류적으로 스테로이드 수용체들(에스트로젠 수용체, 프로제스테론 수용체, 안드로젠 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 및 미네랄로코르티코이드 수용체)이외에, 예를 들면 타이로이드 호르몬, 비타민 D 및 레티노이드류와 같은 수용체들을 포함한다. 더욱이, 지금까지 리간드들로 분류되지 않은, 소위 오펀 수용체들(orphan receptors)도 이 단백질 팰밀리에 속한한다(Mangelsdorf et al, Ceoo(1995) 83(6): 835-839 및 여기에 소개된 문헌들 참조.). 이들 단백질들에 대한 신규 모듈레이터를 찾아내는 데 연구가 집중되어 왔으며, 궁극적인 목표는 뉴클레어/스테로이드 수용체들에 의하여 조절되는 증후군과 질병들의 치료 및 요법들을 찾아내는 것이다.
스테로이드성 안드로젠들은 수십년간 안드로젠 작용 결핍으로 야기되는 질병들의 치료에 사용되어 왔다. 그들은 남성수정능력의 규제에서 노년기 남성의 호르몬 대체 요법으로서 주목을 받아 왔다. 그러나 현재의 합성된 테스토스테론 및 그 유도체들과 같은 스테로이드성 안드로젠들은 심각한 제한을 가지고 있다. 테스토스테론은 간에서 급속하게 분해되어, 경구투여 후에 낮은 전신 생체이용성을 가진다. 더욱이, 메틸테스토스테론과 같은 경구용 테스토스테론 제제들은 간장기능에 변화를 가져오는 것과 연계가 있다. 여러 다른 시도들이 치료제로서의 스테로이드성 안드로젠들의 이러한 단점들을 극복하기 위한 시도들이 있었으나, 성공에 제한적이었다. 현재 테스토스테론 제제들은 임상적으로 주사제, 패취제 및 겔제로 사용된다.
최근 수년동안, 치료적 용도로서 스테로이드 수용체용으로 비스테로이드성 모듈레이터들의 개발에 관심이 고조되고 있다. 비스테로이드성 리간드들이 더 우수한 수용체 선택성과 더 우수한 생리적, 약동력학적 및 약리적 특성들을 성취할 수 있음을 보여주고 있다. 안드로젠 수용체(AR)로서, 비스테로이드성 안타고니스트들(안티안드로젠들)이 임상적으로 과량의 안드로젠들의 바람직하지 않은 활성을 차단하기 위하여 사용된다. 대조적으로, 안드로젠 결핍으로 야기되는 질병들의 치료에 강력한 AR 아고니스트들이 최근에 보고되고 있다. 그러나, 최적의 아고니스트 활성 및 조직선택성을 가지는 비스테로이드성 리간드들의 구조적 요소들은 별로 없었다.
안드로젠 수용체 조적 활성을 가지는 비스테로이드성 프로피온아닐라이드들은 예를 들면, EP 100172, EP 253503, WO 98/53826 및 WO 02/16310에 기재되어 있다. 프로피온아닐라이드 구조를 가지는 AR 모듈레이터들의 디자인은 아닐라이드 링이 할로겐, 시아노, 트리풀루오로메틸 또는 니트로와 같은 두 전자-흡인 치환체들에 의하여 치환된 화합물들에 집중되어 왔으며, 이는 이러한 치환체가 리간드의 안드로젠 수용체 결합친화성을 증진시킨다고 보고되어 있기 때문이다. Tucker, H. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959 참조.
구조식(I)의 화합물들이 강력한 뉴클레어 수용체 모듈레이트들, 특히 안드로젠 수용체 모듈레이터들임이 확인되었다. 구조식(I)의 화합물들은 안드로젠 수용체에 현저히 높은 친화성과 활성을 가지며, 조직-선택성 안드로젠 수용체 모듈레이터들(SARM)로서 유용성을 가진다. AR 아고니스트 활성을 가지는 구조식(I)의 화합물들 호르몬 요법, 특히 조직-선택성 남성불임 및 불임효과와 같은 남성휴지와 같은 남성 성기능저하 및 노년과 관련된 증후군들의 예방과 치료에 적합함이 발견되었다. 예를 들면, 본 발명의 한 바람직한 태양에 의하여, 전립선을 동시에 유해하게 자극함이 없이 유익한 안드로젠성 효과가 얻어진다. 본 발명의 화합물들은 일반적으로 또한 프로제스테론 수용체에 약하거나 중등도의 효과, 특히 안타고니스틱 효과를 가진다. 프로제스테론 안타고니즘을을 동시에 가지는 것은, 프로제스테론 안타고니즘이 특정 동물모델들에 있어서 글루코스 톨러런즈를 개선하기 때문에 유익하다. 본 발명의 화합물들은 우수한 안정성과 충분한 수용성을 가진다.
본 발명의 화합물들은 구조식(I)로 나타내는 구조를 가진 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류이다.
여기에서
R1 은 (C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬 또는 - (CH2)n-CHO, 여기에서 n 은 0-6;
R2는 니트로, 시아노 또는 할로겐;
R3는 수소, (C1-C7)알킬 또는 할로 (C1-C7)알킬;
R4는 수소, (C1-C7)알킬, COR10 또는 SO2R13;
X는 O 또는 NH;
A는 다음에서 선택된 그룹이다:
여기에서 R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 시아노 (C1-C7)알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C7)알킬아미노, 아미노(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 (C1-C7)알킬, -NHCOR10, -N(COR10)2, -COR11, -OR12, -OSO2R13, -SO2R14 또는 -SR15 또는 이미드 링; 이거나 또는 R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 다른 링 원자(들)과 함께 5- 내지 7원의 지방족 또는 방향족 카보사이클릭 링이나 또는 N, O 및 S에서 선택된 1-3의 헤테로원자(들)을 포함하는 5- 내지 7-원 복소환링을 형성할 수 있다.;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬, 아미노(C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노(C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴, -N(R16)2 또는 -OR17;
R12 및 R15는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬, 아미노(C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노(C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 -COR18;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬 또는 (C6-C10)아릴;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬, 아미노(C1-C7)알킬 또는 (C6-C10)아릴;
R18은 (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬 또는 (C6-C10)아릴;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C7)알킬 또는(C2-C7)알케닐;
및 여기에서 각각의 아릴 또는 링잔기는 치환될 수 있다.
바람직한 화합물들의 다른 그룹에서 화합물들은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9이 앞에서 정의된 구조식(Ib)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물을 다른 그룹은, R1이 메틸 또는 하이드록시메틸이고, R2 가 니트로 또는 시아노인 구조식(I) 또는 (Ib)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 그룹은 R4가 수소이고, R3가 메틸인 구조식(I) 또는 (Ib)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물을 다른 그룹은 R5, R6, R7, R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬 또는 -NHCOR10, 여기에서 R10은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C7)알콕시이다. 특히 바람직한 구조식(I) 또는(Ib)화합물들은 R5, R6, R7, R8 및 R9중 적어도 하나가 할로겐, 바람직하게는 불소이다. 가장 바람직한 것은 R5, R6, R7, R8 및 R9중 적어도 두개가 할로겐, 바람직하게는 불소, 시아노 및 아세트아미도에서 선택된 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R6가 할로겐, 바람직하게는 불소인 화합물이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호르몬 테라피의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로젠 수용체(AR) 의존성 증후군들의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로젠 결핍의 예방과 치료의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 남성휴지와 같은 남성 성기능저하증 및 노화와 관련된 증후군들의 예방과 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 안드로젠 결핍의 예방과 치료와 같은 호르몬 요법의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 적당한 출발물질들을 사용하여 문헌에 공지인 방법 또는 이와 유사한 방법의 합성루트에 의하여 제조된다. 특히, 본 발명의 화합물들은 WO 98/53826호에 기술된 일반적인 방법에 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 반응 스킴 1 및 2에 따르거나 또는 그와 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
스킴 1 (방법 A)
스킴 2 (방법 B)
그룹 A가 피리딘 링 또는 그 유도체인 구조식(I)의 화합물들은 적당한 하이드록실 피리딘 유도체들을 사용하여 스킴 1 또는 2에서 보여준 바와 같이 최종 스텝에서 제조될 수 있다. X가 -NH인 구조식(I)의 화합물들은 적당한 아닐린 유도체를 사용하여 스킴 1 또는 2에서 보여준 바와 같이 마지막 단계에서 제조될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염류, 예를 들면 유기산 및 무기산들과의 산부가염들은 약학분야에서 잘 알려져 있으며, 이러한 예로서는 염화물, 브롬화물, 설페이트, 나티트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포메이트, 타트레이트, 말리에이트, 사이트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트등을 예시할 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 에스테르류는, 적용시에는 약학분야에서는 통상적인 약학적으로 허용되고, 유리형태의 약리적 특성을 가지는 산류를 사용하여 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 예로는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 에스테르와 같은 지방족 또는 방향족 알콜류와의 에스테르를 예시할 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 포스페이트 에스테르류, 카보네이트 에스테르류들도 또한 본 발명의 범위내에 있다.
여기에서 사용된 용어들은 다음의 의미를 가진다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “할로” 또는 “할로겐”이란 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요드를 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C1-C7)알킬”이란 용어는 탄소수 1-7을 가지는 직쇄, 분지상 또는 환화된 체인 라디칼을 의미한다. (C1-C7)알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 예시할 수 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C2-C7)알케닐”이란 용어는 탄소수 2-7을 가지며, 하나 또는 둘이상의 이중결합을 가지는 직쇄, 분자상 또는 환상의 체인 라디칼을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “하이드록시”는 -OH 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “하이드록시(C1-C7)알킬”이란 용어는 (C1-C7)알킬 그룹을 통하여 모분자 부위에 결합된 적이도 하나의 하이드록시 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록시(C1-C7)알킬은 하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록싶로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸, 1-메틸-1-하이드록시프로필,등이나, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “할로(C1-C7)알킬”이란 용어는 (C1-C7)알킬 그룹을 통하여 모분자 부위에 결합된 적이도 하나의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로(C1-C7)알킬의 예로는 풀루오로메틸, 디풀루오로메틸, 트리풀루오로메틸, 1-클로로에틸, 3-브로모프로필 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “시아노”는 -CN 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “시아노(C1-C7)알킬”이란 용어는 (C1-C7)알킬 그룹을 통하여 모분자 부위에 결합된 적이도 하나의 시아노 그룹을 의미한다. 대표적인 시아노(C1-C7)알킬은 시아노메틸, 1-시아노에틸, 1-시아높로필, 2-시아노프로필, 등이다. 그러나 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “아미노”는 -NH2 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “아미노(C1-C7)알킬”이란 용어는 (C1-C7)알킬 그룹을 통하여 모분자 부위에 결합된 적이도 하나의 아미노 그룹을 의미한다. 대표적인 아미노(C1-C7)알킬은 아미노메틸, 2-아메노에틸, 1-아미노에틸, 2,2-디아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-아미노프로필, 4-아미노부틸, 1-메틸-1-아미노에틸, 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노”이란 용어는 아미노 그룹을 통하여 모분자에 결합된 하나 또는 두 (C1-C7)알킬 그룹을을 의미한다. 대표적인 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노(C1-C7)알킬”이란 용어는 (C1-C7)알킬 그룹을 통하여 모분자에 결합된 하나 또는 두 (C1-C7)알킬아미노 그룹을을 의미한다. 디표적인 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노(C1-C7)알킬 그룹은 N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아메노메틸, N-메틸아미노에틸, N-메틸아미노프로필, N-에틸-N-메틸아미노메틸, 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C1-C7)알콕시”이란 용어는 -O- (C1-C7) 그룹을 의미하며, (C1-C7)알킬 그룹은 전술한 바와 같다. 대표적인 (C1-C7)알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C1-C7)알콕시(C1-C7)알킬”이란 용어는 (C1-C7)알킬 그룹을 통하여 모분자에 결합된 적어도 하나의 (C1-C7)알콕시 그룹을을 의미한다. 디표적인 (C1-C7)알콕시(C1-C7)알킬은 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3,3-디메톡시프로필, 2,4-데메톡시부틸, 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C6-C10)아릴”이란 용어는 링부분에 탄소수 6-10을 함유하는모노사이클릭 또는 비사이클릭 그룹을 의미한다. 대표적인 (C6-C10)아릴은 페닐, 나프틸, 등이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C2-C7)아실”이란 용어는 탄소수 2-7을 가지는 알킬카르보닐 또는 알케닐카르보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 (C2-C7)아실은 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, sec-부타노일, ter-부타노일 및 펜타노일 그룹이며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
여러 잔기들과 관련하여 여기에서 사용된 “치환된”이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 요드와 같은 할로겐 치환체, 또는 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시, 아미노, (C1-C7)알콕시, (C2-C7)아실(C1-C7)알킬아미노, 아미노(C1-C7)알킬, 니트로, 시아노 또는 티올 치환체들을 의미한다.
“치환된” 그룹은 전술한 치환체 1-3, 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 하나의 치환체를 가진다.
전술한 구조식(I)의 정의에서 화합물들은 화합물들의 모든 가능한 입체이성체들, 예를 들면 Z 및 E 이성체들(시스 및 트랜스 이성체들), 및 투공이성체들과 에난티오머들 및 예를 들면 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르들과 같은 프러드러그 에스테르들을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 각각의 이성체들과 예를 들면 라세미체들과 같은 이성체들의 혼합물들도 본 발명의 범위내에 포함된다. 각각의 이성체들은 출발물질들의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 얻어질 수도 있으며, 합성된 후에 최종 화합물들을 통상의 분할 방법에 의하여 분할될 수도 있다. 에난티오머들과 같은 광학이성체들의 분할은 예를 들면 분별결장 등과 같은 통상의 분할방법에 의하여 분리될 수 있다.
바람직한 구조식(I) 화합물들은 다음의 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류는 다음의 화합물을 포함한다.
3-(4-아세틸아미노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
2(S)-3-(4-아세틸아미노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
2(S)-3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(3-클로로-4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(2-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(3-클로로-4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(3,4-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-클로로-3-니트로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-풀루오로페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-[4-(3-클로로프로필)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
2-하이드록시-3-(4-메톡시메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-피리딘-4-일옥소)프로피온아마이드;
3-[4-(2-클로로에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
2-풀루오로-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)프로폭시]-페닐카바민산 에틸에스테르;
3-(4-사이노페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
(2S)-3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(3-클로로-4-시아노페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-[4-(2-브로모에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드;
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마이드; 및
3-(3-클로로-4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드.
본 발명의 화합물들은 환자의 나이, 체중, 인종그룹, 상태등, 치료된 증후군의 상태, 투여경로 및 사용되는 안드로젠(AR) 모듈레이터에 따라서, 매일 약 0.1 내지 1000mg의 용량범위에 속하는 치료적으로 유효한 양을 환자에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 문헌에 공지인 방법에 따라서 용량형태로 제형화 할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 적당한 약학적 부형제들과 정제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 유제, 현탁제 또는 액제의 형태로 환자에 투여할 수 있다. 조성물용 적당한 성분을 선택하는 것은 이 분야에서 통상의 지식을 가진 사람들에게는 루틴한 일이다. 이 분야의 기술에서 통상적으로 사용되는 적당한 담체, 용제, 겔형성제, 분산제, 항산화제, 착색제, 감미제, 습윤제 및 기타 성분들을 사용할 수 있음은 명확하다. 활성성분을 함유하는 조성물들은 경구적 또는 비경구적으로, 바람직한 경로를 선택하여 투여할 수 있다. 조성물중의 활성 화합물들의 양은 총 조성물 중량대비 약 0.5 - 100%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20%이다.
도 1은 미성숙한 숫컷 스프라그 다울리 래트의 거근(擧筋)의 항-근육(levator anti-muscle), 정액소포(seminal vesicle) 및 벤트랄 전립선(ventral prostate)에서 본 발명의 화합물의 안드로젠성 및 피임작용을 보여주는 도면이다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 실시예들은 본 발명의 목적을 위하여 예시되는 것이며, 이들 실시예들이 본 발명의 범위를 제한 하는 것은 아니다.
실험예들
실험예 1. AR 바인딩 어세이
벤트랄 전립선들은 희생시키기 24시간전에 거세한 랫트들로부터 얻는다. 신선한 전립선을 잘게 썰고 완충액 A (Schilling and Liao, Prostate, 5:581-588, 1984)로 세척한다. 잘게 썬 것은 다음에 프로테아제 인히비터들을 함유하는 완충액 A(Complete, Mini, EDTA-free Roche) 3xvolume에서 호모지나이즈 한다. 호모지네이트를 30000g에서 30분간 원심분리한다. 결과로 얻어진 상등액을 덱스트란-코팅된 활성탄 액(12,5 g activated charcoal, 12,5 g dextran per liter of buffer A)으로 처리하여 내인성 스테로이드들을 제거한다. 시료들을 5분간 배양한 다음 160000g에서 10분간 원심분리한다. 활성탄-처리된 사이토솔(cytosol)의 소량을 취하고 안드로젠 수용체 분석을 행한다. 모든 공정들은 0-4℃에서 행한다. 사이토솔 안드로젠 수용체 농도는 문헌(Isomaa et al., Endocrinology, 111: 833-843, 1982)에 기술된 방법에 약간의 수정을 가하여 측정한다. 사이토솔 시료들은 앞에 기술된 바와 같이 제조하며, 결합되거나 또는 유리의 스테로이드들은 덱스트란-활성탄 현탁액의 같은 양으로 4℃에서 5분간 처리한 후, 160000g에서 10분간 원심분리하여 처리한다. .결합된 방사성 활성은 OptiPhase HiSafe3 나 또는 OptiPhase Supermix (PerkinElmer)의 1ml중에서 상등액 분획들을 카운팅하여 결정된다.
사이토솔 시료들은 1nM[3H]-mibolerone으로 0℃에서 하룻밤 처리(전체)하여 라벨링한다. 본 발명의 화합물들(test compounds)의 AR 결합활성을 측정하기 위하여, 테스트 화합물들의 [3H]7a,17a-디메틸--17b-하이드록시-4-에스트렌-3-온 ([3H]-mibolerone)과의 결합의 상경의 능력을 측정한다. 두 농도(0,2 and 2 uM)중의 1 nM [3H]-mibolerone과 테스트 화합물들을 0℃에서 하룻밤 배양한다. 비특이성 결합을 측정하기 위하여, 평행 배양들을 라벨하지 않은 테스토스테론의 500-배 초과 몰량과 함께 1nM 농도의 [3H]-mibolerone을 사용하여 수행한다. 각각의 시료ㄹ에 대하여 둘 내지 4 시료들을 사용한다. 배양후에, 결합 및 비결합 스테로이드들을 앞에 기술한 바와 같이 분리하고, 결합 방사성 활성을 측정한다. 테스트 화합물들의 AR 결합 능력은 1 nM [3H]-mibolerone으로 얻어진 결합된 방사성 활성에서 보다 감소한 것으로 보고되었다. 결과는 표 1에 나타낸다. 결과(% 억제)는 다음과 같이 계산한다.
% inhibition = 100 - (100x(averagetest compound/averagetotal))
표 1. AR 결합 분석. 결합된 [3H]-mibolerone의 억제(%).
| 실시예 번호의 화합물 | 0.2μM에서 결합된 [3H]-mibolerone의 억제(%) | 2.0μM에서 결합된 [3H]-mibolerone의 억제(%) |
| 1. | 91 | 101 |
| 2. | 93 | 100 |
| 3. | 103 | 115 |
| 4. | 90 | 88 |
| 5. | 25 | 74 |
| 6. | 68 | 95 |
| 7. | 74 | 98 |
| 8. | 93 | 109 |
| 9. | 41 | 102 |
| 10. | 5 | 83 |
| 11. | 98 | 105 |
| 12. | 77 | 101 |
| 13. | 77 | 90 |
| 14. | 75 | 95 |
| 15. | 46 | 77 |
| 16. | 50 | 91 |
| 17. | 95 | 98 |
| 18. | 90 | 99 |
| 19. | 83 | 99 |
| 20. | 13 | 83 |
| 21. | 26 | 91 |
| 23. | 88 | 92 |
| 24. | 75 | 93 |
| 25. | 96 | 98 |
| 26. | 62 | 92 |
| 27. | 34 | 89 |
| 28. | 90 | 88 |
| 29. | 92 | 90 |
| 30. | 80 | 99 |
| 31. | 18 | 75 |
| 36. | 3 | 50 |
| 42. | 83 | 97 |
| 43. | 95 | 99 |
| 44. | 83 | 100 |
| 50. | 96 | 99 |
| 51. | 73 | 92 |
| 52. | 90 | 115 |
| 55. | 87 | 99 |
| 56. | 90 | 95 |
| 58. | 84 | 93 |
| 63. | 92 | 98 |
| 64. | 79 | 89 |
| 66. | 69 | 93 |
| 79. | 89 | 98 |
| 80. | 87 | 99 |
| 81. | 85 | 98 |
실험예 2. 미성숙 숫컷 랫트들에서 AR 아고니즘 및 안타고니즘
실시예 3의 표제 화합물은 화합물 A로 약칭하며, 생체내 실험을 행하였다. 피하주사하여 투여한 화합물 A의 아고니즘과 안타고니즘을 미성숙한 숫컷 스프라그 다울리 랫트로 3-일간 분석을 벤트랄 전립선, 세미날 베시클, 및 레바토 안티-머슬(근육)의 상대 중량을 분석함으로서 실험을 행하였다. 테스토스테론 프로피오네이트는 대조 화합물로서 사용하였다.
테스토스테론 프로피오네이트( TP로 약칭함.) 및 화합물 A는 먼저 DMSO에 용해시키고, 다음에 호마유(비히클)에 용해시키킨다. 체중 약 50g의 비처리된 스프라그-도울리 숫컷 랫트들(18-19일 된)을 실험에 하용하였다. 랫트들은 체중을 잭, 무작위적으로 각 그룹당 5필씩의 5 그룹으로 나눈다.(표 1). 화합물 A(용량 2 및 20mg/kg)과 테스토스테론 프로피오네이트(5mg/kg 용량)을 100microl 도싱 용액/동물/일의 일정량으로 동물의 목/등으로 피하주사한다. 동물들은 일일 1회 3일간 투여한 후, 투여하는 동안 임상적 현상을 기록한다. 연구 최종에는 동물들의 체중을 측정하고, 탄산가스로 마취 및 질식시킨다. 벤트랄 전립선, 세미날 베시클 및 레바토 안티-머슬을 적출해 내고, 냉각시킨 다음 무게를 잰다. 4회의 통계적 분석을 위하여 모든 장기들의 무게들을 체중에 맞추고 단일인자(single-factor) ANOVA에 의하여 통계적 유의성의 차이를 분석한다.
표 2. 동물 그룹들 및 실험적 디자인
| 도스 그룹 및 그룹 수 | 동물수 |
| 1. 비히클 | 5 |
| 2. 테스토스테론 프로피오네이트(TP) 5mg/kg s.c. | 5 |
| 3. 화합물 A, 2 mg/kg | 5 |
| 4. 화합물 A, 20 mg/kg | 5 |
| 5. TP 5 mg/kg + 화합물 A, 20 mg/kg s.c. | 5 |
실험결과는 도 1에 나타내었다. 화합물 A는 안드로제닉 및 아나볼릭 활성을 보여주고 있다. 벤트랄 전립선, 세미날 베시클 및 레바토 안티-머슬의 상대적 체중은 테스토스테론 프로피오네이트의 투여와 함께 현저하게 증가하였다. 테스토스테론 프로피오네이트와 비교하여, 화합물 A는 조직 선택성을 보여주었다. 20mg/kg의 용량에서, 레바토 안티-머슬의 상대적 중량은 확실하게 증가하였으며, 세미날 베시클의 상대적 중량은 현저하게 증가하였다. 그러나, 전립선의 상대적 중량은 극히 미미하게 증가하였다. 더욱이, 화합물 A는 세미날 베시클에서 현저한 안타고니스트성 활성을 보여주었다. 테스토스테론 프로페오네이트나 화합물 A는 모두 체중(데이타는 보여주지 않음)에 영향을 주지 않았다. 도면에서, "a"는 아나고니즘을 의미하며, 비히클 그룹과 비교하여 p<0.01이였으며, "b"는 안타고니즘을 의미하며, 테스토스테론 그룹에 비하여 p<0.05이었다. 바는 ±SEM을 의미한다.
실시예들
:
실시예 1.(방법 A)
3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
a) 2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)아크릴아마이드
N,N-디메틸아세트아마이드(DMAC)(6ml) 중의 3-메틸-4-니트로아닐린(2.0g, 13mmol)을 질소분위기 중에서 메타크릴로일 클로라이드(2.0ml, 20.7mmol)의 냉각된 용액에 적가한다. 반응혼합물의 온도는 0-5℃로 유지한 다음, 용액을 실온으로 가온하고, 혼합물을 하룻밤 교반한다. 혼합물을 물(70ml)에 붓고, 초산에틸(40mlx4)로 추출한다. 유기상을 포화 탄산나트륨(20mlx3) 및 물(50mlx1)로 세척한 다음 망초로 건조시키고 증발시킨다. 조생성물 4.17g(DMA 이론양 2.9g)을 얻으며, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.97 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.80 (2H, m), 8.05 (1H, m), 10.22 (1H, s).
b) 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드
m-클로로페벤조산(6.9g, 29.9mmol)을 60℃에서 2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)아크릴아마이드(2.9g, 13.2mmol) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(66mg)의 용액에 조금씩 가한다. 60℃에서 6시간 교반한 다음 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 침전된 m-클로로벤조산을 여과하고, 여엑을 1M 탄산나트륨(60mlx4)로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 수율은 3.05g이다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.54 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.05 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.79 (2H, m), 8.01 (1H, m), 9.98 (1H, s).
c) 3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
TMF(60ml)중의 4-아세트아미도페놀(2.9g, 19mmol)을 교반하에 THF(60ml)에 현탁시킨 소디움 하이드라이드(미네랄오일에 분산시킨 60%, 0.46g, 19mmol)에 적가한다. 적가하는 동안 온도는 5℃이하로 유지한다. 혼합물을 10분간 교반하고, TMF(120ml)중의 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드(3.05g, 13mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 60℃로 가열한 다음 이 온도에서 7시간 교반한 다음 실온으로 냉각시킨다. 용매를 증발시킨 잔유물을 물(150ml)와 초산에틸(150ml)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 2M HCl로 2-3으로 조절한다. 상들을 분리하고, 물층을 초산에틸(150mlx4)로 추출하고, 추출액을 합하고 1M 탄산나트륨(100mlx5)용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다음 증발시킨다. 오일상 잔유물을 초산에틸과 디에틸에테르(10:1)의 혼합물로 재결정한다. 조생성물을 초산에틸로 재결정하여 목적화합물 2.5g을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
실시예 2
3-(4-아세틸아미노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
a) N-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)아세트아마이드
아세틱안하이드라이드(13ml, 13.8mmol)을 아세트산(25ml) 중의 4-아미노-3-풀루오로페놀(1.0g,7.9mmol)의 용액에 실온에서 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 물(2ml)를 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시켜서 조성성물 1.3mg(100%)를 얻는다. 이것은 더 이상 정제없이 사용된다.
1H NMR (DMSO-d6): 2.00 (3H, s), 6.50-6.68 (2H, m), 7.39 (1H, m), 9.39 (1H, s), 9.72 (1H, s).
b) 3-(4-아세틸아미노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
화합물은 실시예 1c에 기재된 공정에 의하여 N-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)아세트아마이드(0.5g, 3.0mmol)과 2-메틸옥시람-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드(0.6g, 2.5mmol)을 출발물질로 사용하여 합성된다. 생성물은 초산에틸과 디에틸에테르(1:1)의 혼합물로 재결정한다. 수율은 0.39g이다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
실시예 3 ( 방법 B)
(2S)-3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
a) (2R)-1-(2-메타크릴로일)피롤리딘-2-카르복실산
D-프롤린(5g, 43.4mmol)을 2M NaOH(26ml)에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시킨다. 용액을 아세톤(26ml)로 희석시킨다. 메타크릴로일 클로라이드(6.3ml, 65.1mmol)의 아세톤(26ml)의 용액과 2M NaOH 용액(34ml)을 동시에 1시간에 걸쳐서 D-프롤린 용액에 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 혼합물을 40℃에서 증발시킨 다음 에테르(40mlx2)로 추출한다. 진한 HCl로 pH 2로 산성화시킨다, 결과로 얻어진 혼합물을 초산에틸(50mlx3)으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 수율은 11.5g(이론양 8.0g)이다. 이것은 더 정제하지 않고 다음의 공정에 사용된다.
b) (3R, 8aR)-3-브로모메틸-3-메틸테트라하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4-디온
NBS(16g, 89.9mmol)을 DMF(50ml)에 용해시킨 다음, DMF(50ml)중의 (2R)-1-(2-메타크릴로일)피롤리딘-2-카르복실산(11.5g, 상응하는 출발물질 8.0g 함유, 43.4mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 혼합물을 20시간 교반한 다음, 80-90℃ 에서 증발시킨다. 잔류물을 물(250ml)과 혼합하고, 초산에틸(80mlx4)로 추출한다. 추출액을 합하고 1M 탄산수소나트륨 용액(50mlx2) 및 물(50mlx1)로 차례로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 조 오일의 수율은 9.3g이다. 초산에틸(10ml)를 가하고, 혼합물을 얼음욕에서 교반한다. 침전된 생성물은 여과하고, 냉각된 초산에틸로 세척한다. 수율 1.2g.
1H NMR (DMSO-d6): 1.58 (3H, s), 1.75-2.10 (3H, m), 2.25 (1H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.03 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.70 (1H, m).
c) 2(R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로피온산
(3R, 8aR)-3-브로모메틸-3-메틸테트라하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4-디온(1.1g, 4.2mmol)을 진한 염산(10ml)에 용해시킨 다음 7시간 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20ml)를 가한다. 혼합물을 초산에틸(20mlx3)로 추출하고, 추출액을 합하고 증발시킨 잔류물을 톨루엔(5ml)와 혼합한다. 결정화된 생성물을 여과하고 톨루엔으로 세척한다. 수율 0.74g.
1H NMR (DMSO-d6): 1.37 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.35 (1H, bs), 12.80 (1H, bs).
d) (2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아미이드
티오닐클로라이드(0.48ml, 6.6mmol)을 DMA 10ml중의 (2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로피온산(1.0g, 5.5mmol)의 용액에 -5 내지 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 2시간 교반하고, 이 혼합물에 DMA 7ml중의 3-메틸-4-니트로아닐린(0.83g, 5.5mmol)의 용액을 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 물(250ml)에 붓는다. 물상을 초산에틸(50mlx4)로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨다. 원하는 화합물의 수율은 2.5g(DMA도 또한 함유한다. 이것은 더 정재하지 않고, 사용된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.48 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J=10.4 Hz), 6.34 (1H, bs), 7.86 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.09 (1H, bs).
e) (2S)-3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
THF(7ml)중의 4-아세트아미도페놀(0.62g, 4.1mmol)의 용액을 THF(6ml)중의 소디움 하이드라이드(미네랄 오일에 현탁시킨 60%, 0.27g, 4.1mmol)의 현탁액에 교 반하면서 적가한다. 적가하는 동안 온도는 5℃이하로 유지한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 여기에 THF(7ml)중의 (2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아미이드(0.86g, 2.7mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 60℃에서 5시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(80ml)과 초산에틸(80ml)의 혼합물에 용해시키고, pH를 2M HCl로 2-3으로 조절한다. 상을 분리하고, 유기상을 1M 탄산나트륨(30mlx6)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 오일성 잔류물을 초산에틸로 결정화시킨다. 수율 0.27g.
1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0Hz and 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
실시예 4.
(2S)-3-(4-아세틸아미노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
(2S)-3-(4-아세틸아미노-3-풀루오로펜옥시)-2-메틸-N-,(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 3e에 기재된 방법B에 의하여 4-아세틸아미 노-3-풀루오로펜올과 N-[3-메틸-4-(니트로)페닐]-(2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.42(3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
실시예 5
4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)프로폭시]벤즈아마이드
4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)프로폭시]벤즈아마이드는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 4-하이드록시벤즈아마이드 및 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로피온아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.26 (1H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.80-7.83 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.19 (1H, s).
실시예 6
3-(3,4-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(3,4-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3,4-디클로로-페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-,(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, s).
실시예 7
4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)벤조산 에틸에스테르
4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)벤조산 에틸에스테르는 실시예 1에 기재된 방법으로 에틸 4-하이드록시-벤조에이트와 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.86-7.91 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.20 (1H, s).
실시예 8
3-(3-클로로-4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-,(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(3-클로로-4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-,(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3-클로로-4-풀루오로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.21 (1H, s), 6.89-6.95(1H, m), 7.15-7.19 (1 H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, s).
실시예 9
2-하이드록시-2-메틸-N--(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(4-트리풀루오로메톡시펜옥시)프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N--(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(4-트리풀루오로메톡시펜옥시)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-9트리풀루오로메톡시)페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로판아마이드루부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.24 (1H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s).
실시예 10
3-(2,3-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(2,3-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 2,3-디클로로-페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.27-7.33 (1 H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s)
실시예 11
3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 p-풀루오로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드루부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 12
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-p-톨릴옥시프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-p-톨릴옥시프로피온아마이드는실시예 1에 기재된 방법으로 p-메틸페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s), 8.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
실시예 13
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-[4-(2,2,2-트리풀루오로아세틸아미노)펜옥시]프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-[4-(2,2,2-트리풀루오로아세틸아미노)펜옥시]프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 p-N-트리풀루오로아세트아미도페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz).
실시예 14
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-펜옥시프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-펜옥시프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.95 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s).
실시예 15
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-미틸-4-니트로페닐)-(3-(트리풀루오로메틸펜옥시) 프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-(3-(트리풀루오로메틸펜옥시)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 p-하이드록시벤조트리풀루오라이드와 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 용출제로 헵탄/초산에틸(95:5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 톨루엔에서 한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.25 (1H, s, -OH), 4.05 (1H, d, 2 J gem = 9.1 Hz), 4.51 (1H, d, 2 J gem = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J= 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 8.9 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 16
3-(4-아세틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-아세틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4‘-하이드록시-아세토페논과 2-메틸옥시 란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 용출제로 헵탄/초산에틸(95:5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 톨루엔에서 한다. m.p. 153-155℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.26 (1H, s, -OH), 4.07 (1H, d, 2 J gem = 9.1 Hz), 4.53 (1H, d, 2 J gem = 9.1 Hz), 6.96 (2H, d, 3 J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, 3 J= 8.9 Hz, 4 J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, 4 J = 2.3 Hz), 7.94 (2H, d, 3 J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, 3 J= 9.0 Hz), 8.95 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 17
3-(4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-시이노페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 톨루엔에서 한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, 2 J gem = 9.9 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.10 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, 4 J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 18
3-(3-풀로오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(3-풀로오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3-풀루오로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 헵탄/초산에틸에서 한다. m.p. 83-86℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.99 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 6.73-7.78 (2H, m), 6.81 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.89 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J= 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4 J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 19
3-(2-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(2-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 2-풀루오로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 용출제로 헵탄/초산에틸(90:10)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 초산에틸/헵탄에서 한다. m.p. 94-96℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 6.27 (1H, broad s, -OH), 6.93 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J= 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, 4 J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-)
실시예 20
2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-하이드록시페닐 알코올(1.45 eq.), 소디움 하이드라이드(2.9eq.) 및 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드(1 eq.)를 사용하여 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1- 4:6)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.63 (2H, t, 3 J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, m), 3.94 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.56 (1H, t, 3 J = 5.2 Hz, CH2OH), 6.17 (1H, broad s, -OH), 6.81 (2H, d, 3 J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, 4 J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 21
3-(2,6-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(2,6-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 2,6-디클로로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.43-7.46 (2 H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 10.11 (1H, s).
실시예 22
3-(4-브로모-2-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-브로모-2-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-브로모-2-풀루오로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.26 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.29-7.33 (1 H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
실시예 23
3-(4-클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(4-클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 p-클로로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.51 (1H, s).
실시예 24
3-(4-브로모펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(4-브로모펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 p-브로모페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 25
2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 p-메톡시페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.91 (1H, d, J= 9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, s), 6.80-6.87 (4H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
실시예 26
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3,4-메틸렌디옥시페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, J= 9.6 Hz), 5.94 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
실시예 27
3-(3,4-디메톡시펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(3,4-디메톡시펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3,4-디메톡시페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
실시예 28
3-(3,4-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
3-(3,4-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프 로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3,4-디풀루오로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 29
3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 2,4-디클로로-3,5-디메틸페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.12 (1H, s).
실시예 30
3-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 6-브로모-2-나프톨과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.21 (1H, s).
실시예 31
3-(4-아세틸아미노-3-트리풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
a) 4-아미노-3-트리풀루오로메틸페놀
4-니트로-3-트리풀루오로메틸페놀(0.414g, 2.0mmol)을 빙초산 25ml에 용해시킨다. 아연말(2.62g, 40mmol)을 소량씩 10분간에 걸쳐서 가한 다음, 온도를40℃로 가온한다. 혼합물을 10분간 교반한 다음 여과한다. 아연말을 빙초산(10mlx3)으로 세척한 다음 여과한다. 여액을 증발시키고 건조시켜서 4-아미노-3-트리풀루오로메틸페놀 0.212g을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.86 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 8.91 (1H, s)
b) N-(4-하이드록시-2-트리풀루오로메틸페닐)아세트아마이드
4-아미노-3-트리풀루오로메틸페놀 (0.212g, 1.2mmol)을 질소기류하에서 빙초산 10ml에 용해시킨다. 아세틱 안하이드라이드(0.3ml, 3.0mmol)을 가한 다음, 실온에서 1시간 교반한다. 반응혼합물에 물(0.5ml)를 가하고 증발건고시킨다. 여기에 톨루엔(50ml)을 가하고 증발시켜서 순수한 N-(4-하이드록시-2-트리풀루오로메틸페닐)아세트아마이드를 정량적으로 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.99 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.33 (1H, s), 10.08 (1H, br s).
c) 3-(4-아세틸아미노-3-트리풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-아세틸아미노-3-트리풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 N-(4-하이드록시-2-트리풀루오로페닐)아세트아마이드와 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.43 (1H, s), 10.17 (1H, s).
실시예 32
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(3,4,5-트리풀루오로펜옥시)-프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(3,4,5-트리풀루오로펜옥시)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3,4,5-트리풀루오로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.27 (1H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
실시예 33
2-하이드록시-3-(1H-인돌-5-일옥시)-2-메틸-N-(3-메텔-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
2-하이드록시-3-(1H-인돌-5-일옥시)-2-메틸-N-(3-메텔-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-하이드록시인돌과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.5 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.24 (1H, s), 11.02 (1H, s).
실시예 34
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(4-메틸설파닐-펜옥시)프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(4-메틸설파닐-펜옥시)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-(메틸티오)페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 35
3-(3-풀루오로-4-니트로-펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(3-풀루오로-4-니트로-펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3-풀루오로-4-니트로페놀과 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.41 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.36 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (1H, m), 10.19 (1H, s).
실시예 36
3-[4-(4-클로로벤조일)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-[4-(4-클로로벤조일)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-클로로-4‘-하이드록시벤조페논과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조 생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸을 사용하는 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 이소프로판올로 행한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), 4.33 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.09 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, 3 J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, 3 J= 9.0 Hz), 7.89 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 37
3-(3-클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(3-클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3-클로로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조 생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(10:90-40:90)을 사용하는 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 톨루엔으로 행한다. m.p. 104-107℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 4.26 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 6.25 (1H, broad s, -OH), 6.88-6.91 (1H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, t, 4 J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, t, 3 J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, 3 J= 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 38
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-펜타풀루오로페닐옥시프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-펜타풀루오로페닐옥시프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 펜타풀루오로페놀과 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
실시예 39
(2S)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드
(2S)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-프로피온아마이드는 실시예 3에 기재된 방법으로 p-풀루오로페놀과 (2S)--3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로피온산으로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 40
N-(4-시아노-3-메틸페닐)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드
a) 4-아미노-2-메틸벤조니트릴
3-메틸-4-니트로벤조니트릴(1.0g, 6mmol)을 아세트산(15ml)에 용해시킨다. 물(3.75ml)을 가한 후, 혼합물을 90-95℃로 가열한다. 철 분말(2.5g)을 1.5시간에 걸쳐서 가한 다음, 결과로 얻어진 혼합물을 1시간동안 가열한다. 물(3.75ml)의 다른 부분을 가하고, 가열을 다시 2시간동안 계속한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물(100ml)로 희석시킨다. 초산에틸(40mlx4)로 추출한다. 유기상을 합하고, 5% 탄산수소나트륨(50mlx1), 물(50mlx1)로 차례로 세척한다음, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 조생성물은 더 정제하지 않고 사용된다.
1H NMR (DMSO-d6): 2.28 (3H, s), 6.04 (2H, bs), 6.44 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.31 (1H, m).
b) N-(4-시아노-3-메틸페닐)-2-메틸아크릴아마이드
N-(4-시아노-3-메틸페닐)-2-메틸아크릴아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-아미노-2-메틸벤조니트릴과 메타클로일클로라이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.96 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.60 (1H, m), 5.85 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.12 (1H, s).
c) 메틸옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드
메틸옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 N-(4-시아노-3-메틸페닐)-2-메틸아크릴아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.54 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.04 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.70 (2H, m), 7.89 (1H, m), 9.77 (1H, s).
d) N-(4-시아노-3-메틸페닐)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-메틸-프로피온아마이드
N-(4-시아노-3-메틸페닐)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-메틸-프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-풀루오로페놀과 메틸옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.18 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.18 (1H, bs), 6.93 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 41
3-(4-아세틸아미노-3-푸루오로펜옥시)-N-(4-시아노-3-메틸페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마이드
3-(4-아세틸아미노-3-푸루오로펜옥시)-N-(4-시아노-3-메틸페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 N-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)아세트아마이드와 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.95 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.26 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.21 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.86 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.51 (1H, s), 9.99 (1H, bs).
실시예 42
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 2-풀루오로-4-하이드록시벤조니트릴과 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
실시예 43
(2S)--3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
(2S)--3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 3에 기재된 방법으로 2-풀루오로-4-하이드록시벤조니트릴과 (2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드로부터 다음의 공정으로 제조된다. 2-풀루오로-4-하이드록시벤조니트릴(0.2g, 1.4mmol)과 (2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드(0.37g, 1.2mmol), 탄산칼륨(0.34g, 2.5mmol) 및 벤질트리에틸암모니움 클로라이드(0.028g, 0.1mmol)을 메틸에틸케톤(40ml)에 넣고, 5시간 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 초산에틸(50ml)와 물(50ml)에 분배시킨다. 유기상을 1M 탄산나트륨(20mlx4) 및 물(20mlx1)로 차례로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물은 플래시 크로마 토그래피(용출제 : 디클로로메탄)로 정제한다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
실시예 44
3-(4-클로로-3-니트로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-클로로-3-니트로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-클로로-3-니트로페놀과 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-0.2% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.36 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 45
3-(4-풀루오로-3-트리풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-3-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-풀루오로-3-트리풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-3-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-풀루오로-3-트리풀루오로메틸페놀과 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.32 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.23 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
실시예 46
2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-메톡시에틸페놀과 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.21 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.20 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.16 (1H, s).
실시예 47
3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)프로피온아마이드
a) 2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴아마이드
2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴아마이드는 실시예 1a에 기재된 방법으로 2-메틸-3-니트로아닐린과 메타클로일 클로라이드로부터 제조된다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.97 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.56 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.71 (1H, s)..
b) 2-메틸옥시란-2-카르복실산(2-메틸-3-니트로페닐)아마이드
2-메틸옥시란-2-카르복실산(2-메틸-3-니트로페닐)아마이드는 실시예 1b에 기재된 방법으로 2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.54 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.09 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.47 (1H, s).
c) 3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1c에 기재된 방법으로 4-풀루오로페놀과 2-메틸-옥시란-2-카르복실산(4-시아노-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.14 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
실시예 48
3-(3-클로로-4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(3-클로로-4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3-클로로- 4-풀루오로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(2-메틸-3-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.99 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.15 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
실시예 49
2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(2-메텔-3-니트로페닐)프로피온아마이드)
2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(2-메텔-3-니트로페닐)프로피온아마이드)는 실시예 1에 기재된 방법으로 4-메톡시에틸페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(2-메틸-3-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-2% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.22 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.15 (1H,d, J= 9.4 Hz), 6.11 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.71 (1H, s).
실시예 50
2-풀루로오-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)프로폭시]-페닐카바민산 에틸에스테르
a) (2-풀루오로-4-하이드록시)페닐카바민산 에틸에스테르
에틸 클로로포메이트(0.37ml, 3.9mmol)을 10% NaOH 2ml중의 4-아미노-3-풀루오로페놀(0.5g, 3.9mmol)의 용액을 교반하면서 여기에 가한다. 반응혼합물을 80℃에서 30분간 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 염화수소산으로 산성화시켜서 표제 생 성물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.53-6.59 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.72 (1H, s).
b) 2-풀루로오-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)프로폭시]-페닐카바민산 에틸에스테르
2-풀루로오-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐카바모일)프로폭시]-페닐카바민산 에틸에스테르는 실시예 1에 기재된 방법으로 (2-풀루오로-4-하이드록시)페닐카바민산 에틸에스테와 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.8% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.86-8.05 (3H, m), 8.95 (1H, s), 10.12 (1H, s).
실시예 51
3-(4-사이노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-N-(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로피온아마이드
a) (5-아미노-2-니트로페닐)메탄올
테트라하이드로퓨란 40ml중의 5-아미노-2-니트로벤조산(3.0g, 16.4mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 컴플렉스(THF중의 1.0M) 50ml를 가한다. 혼합물을 환류하에 1시간 가열한다. 통상의 처리방법에 의하여 표제 생성물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.37 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.5 Hz), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=9.0 Hz).
b) N-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-2-메타크릴아마이드
N-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-2-메타크릴아마이드는 실시예 1a에 기재된 방법에 의하여 (5-아미노-2-니트로페닐)메탄올과 메타클로일 클로라이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.97 (3H, s), 4.85 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.56 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.61 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.32 (1H, s).
c) 메틸옥시란-2-카르복실산(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)아마이드
메틸옥시란-2-카르복실산(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)아마이드는 실시예 1b에 기재된 방법에 의하여 N-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-2-메타크릴아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.55 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.07 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.82 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.53 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.99 (1H, s).
d) 3-(4-사이노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-N-(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로피온아마이드
3-(4-사이노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-N-(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로피온아마이드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 2-풀루오로-4-하이드록시벤조니트릴과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-하이드록시메틸-4-니트로페 닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-6.6% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 10.0 Hz), 4.83 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.24 (1H, s).
실시예 52
3-(4-풀루오로페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
아세토니트릴 2ml중의 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)아마이드(0.2g, 0.85mmol), 4-풀루오로아닐린(0.18g, 1.7mmol) 및 소디움퍼클로레이트(0.21g, 1.7mmol)의 혼합물을 환류하에 6시간 끓인다. 반응혼합물을 통상의 처리방법으로 처리하고, 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.7 Hz, J=4.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J= 12.7 Hz, J=7.7 Hz), 5.26 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.62-6.66 (2H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.99 (1H, s).
실시예 53
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(4-트리풀루오로메틸페닐아미노)프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(4-트리풀루오로메틸페닐아미노)프로피온아마이드는 실시예 52에 기재된 방법에 의하여 4-(트리풀루오로메틸)아닐린과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.5% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J=13.3 Hz, J=5.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J= 13.3 Hz, J=7.0 Hz), 6.06 (1H, s), 6.18 (1H, m), 6.77 (2H, d, J=8.4 Hz)), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 54
2-하이드록시-3-(4-메톡시-3-트리풀루오로메틸페닐아미노)-2-메틸-N-(3- 메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
2-하이드록시-3-(4-메톡시-3-트리풀루오로메틸페닐아미노)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 52에 기재된 방법에 의하여 3-아미노-6-메톡시벤조트리풀루오라이드와 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.5% 메탄올)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.0 Hz, J=4.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J=13.0 Hz, J=7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 5.42 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.98 (1H, s).
실시예 55
3-(4-시아노페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(4-시아노페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 52에 기재된 방법에 의하여 4-아미노-벤조니트릴과 2-메틸 옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-5% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.5 Hz, J=5.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 13.5 Hz, J=7.0 Hz), 6.08 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz)), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 56
3-(3-클로로-4-시아노페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(3-클로로-4-시아노페닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 52에 기재된 방법에 의하여 4-아미노--2-클로로벤조니트릴과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-3% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=5.5 Hz), 3.55 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=6.9 Hz), 6.12 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.05 (1H, s).
실시예 57
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일옥소)프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일옥소)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 3-하이드록시피리딘과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-9% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.31 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.26 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.87-7.93 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.15-8.17 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 58
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(피리딘-4-일옥소)프로피온 아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(피리딘-4-일옥소)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 4-하이드록시피리딘과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-7% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (2H, d, J=5.1 Hz), 9.14 (1H, s).
실시예 59
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(피리딘-2-일옥소)프로피온아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(피리딘-2-일옥소)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 2-하이드록시피리딘과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-2% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.58 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J= 12.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.33 (1H, s).
실시예 60
3-(2-클로로피리딘-3-일옥소)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드
3-(2-클로로피리딘-3-일옥소)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 2-클로로-3-하이드록시피리딘과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-2% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.31 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.35-7.39 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
실시예 61
N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드
a) N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-2-메틸아크릴아마이드
N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-2-메틸아크릴아마이드는 실시예 1a에 기재된 방법으로 4-풀루오로-3-메틸아닐린과 메타클로일 클로라이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.94 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 9.75 (1H, s).
b) 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드
2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드는 실시예 1b에 기재된 방법으로 N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-2-메틸아크릴아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.52 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 2.99 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 9.40 (1H, s).
c) N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드
N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-3-(4-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드는 실시예 1c에 기재된 방법으로 4-풀루오로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.4% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.92 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.03-7.10 (3H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.62 (1H, s).
실시예 62
3-(4-아세틸아미노펜옥시)-N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마아드
3-(4-아세틸아미노펜옥시)-N-(4-풀루오로-3-메틸페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마아드는 실시예 61c에 기재된 방법으로 4-아세트아미도페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54-7.57 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 9.62 (1H, s), 9.75 (1H,s).
실시예 63
3-(3-클로로-4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(3-클로로-4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.2% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.29 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.84-7.91 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.15 (1H, s).
실시예 64
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) 2-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴아마이드
2-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴아마이드는 실시예 1a에 기재된 방법으로 2-메틸-4-니트로아닐린과 메티크릴로일 클로라아드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.98 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.53 (1H, s).
b) 2-메틸옥시란-2-카르복실산(2-메틸-4-니트로페닐)아마이드
2-메틸옥시란-2-카르복실산(2-메틸-4-니트로페닐)아마이드는 실시예 1b에 기재된 방법으로 2-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸아크릴아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.55 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.03 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.15 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.13 (1H, s).
c) 3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법으로 2-풀루오로-4-하이드록시벤조니트릴과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.3% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.37 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.57 (1H, s).
실시예 65
3-(3-클로로-4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(3-클로로-4-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 64c에 기재된 방법으로 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-1.3% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.15 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.56 (1H, s).
실시예 66
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-포밀-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아마아드
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-N-(3-하이드록시메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로피온아마아드(0.2g, 0.51mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키 고, 망가니스(IV)옥사이드(0.4g, 4.6mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 교반한다. 고체 옥시단트는 여과하여 제거한 후, 용매를 증발시킨다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-3% 메탄올)로 정제한다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 10.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.18-8.24 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.28 (1H, s), 10.55 (1H, s).
실시예 67
3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) [2-(4-벤질옥시펜옥시)에틸]디메틸아민
디메틸포름아마이드(15ml)중의 4-벤질옥시)페놀(2.89g, 0.01443mol)과 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염(2.32g, 0.01611mol)을 디메틸포름아마이드(5ml)중의 55-65% 미네랄오일에 분산시킨 소디움하이드라이드에 동시에 조금씩 0℃에서 가한다. 다음에, 혼합물을 90℃로 가열한 다음 1.5시간 교반한다. 냉각된 혼합물을 물에 붓는다. 결과로 얻어진 혼합물을 톨루엔으로 추출한 다. 추출액을 합하고 2.5M NaOH 및 물로 차례로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 톨루엔을 증발시키고, 잔류 생성물을 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 2.20 (6H, s), 2.58 (2H, t, 3 J = 5.9 Hz), 3.96 (2H, t, 3 J = 5.9 Hz), 5.03 (2H, s), 6.85 (2H, d, 3 J = 9.3 Hz), 6.92 (2H, d, 3 J = 9.3 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
b) 4-(2-디메틸아미노에톡시)페놀
6M HCl(67ml)와 에탄올(33.5ml)의 혼합물중의 [2-(4-벤질옥시펜옥시)에틸]디메틸아닐린(3.36g, 0.01238mol)의 용액을 6.5시간 환류시킨다. 다음에 에탄올을 증류시키고, 2.5M NaOH로 pH를8로 조절한다. 생성물을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 제거하여 표제 생성물을 얻는다. 이것은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-6:4)사용하여 실리카겔로 프래시 크로마토그리피하여 정제한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 2.20 (6H, s), 2.57 (2H, t, 3 J = 5.9 Hz), 3.92 (2H, t, 3 J = 5.9 Hz), 6.65 (2H, d, 3 J = 9.1 Hz), 6.74 (2H, d, 3 J = 9.0 Hz), 8.85 (1H, s, -OH).
c) 3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법으로 4-(2-디메틸아미노에톡시)페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(4-풀루오로-3-메틸페닐)아마이드로부터 제조된다. 생성물은 pH 8에서 추출한다. 구배 용출제로 디클로로메탄/메탄올(0-20%)사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.42 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.57 (2H, t, 3 J = 5.8 Hz), 3.90 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 3.95 (2H, t, 3 J = 5.9 Hz), 4.14 (1H, d, 2 J gem = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s, -OH), 6.83 (4H, s), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, 4 J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
실시예 68
3-(4-시아노메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(4-시아노메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-하이드록시-벤질시아나이드와 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-7:3)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. m.p. 143-145℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.98 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), 6.17 (1H, broad s, -OH), 6.94 (2H, d, 3 J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, 3 J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 69
3-[4-클로로에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[4-클로로에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(2-클로로에틸)페놀(A.C. Spivey et al. J.Org. Chem. 65(2000) 5253; P. G. Baraldi et al. J. Med. Chem. 45 (2002) 115)과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-8:23)을 사용하여 2회 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.93 (2H, t, 3 J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, 3 J = 7.1 Hz), 3.95 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, 2 J gem = 9.6Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.85 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, 3 J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.94(1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 70
2-하이드록시-3-(4-하이드록시메틸펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
2-하이드록시-3-(4-하이드록시메틸펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-하이드록시-벤질알콜과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성 물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(95:25-25:75)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.39 (2H, d, 3 J = 5.3 Hz), 5.05 (1H, t, 3 J = 5.7 Hz), 6.22 (1H, s, -OH), 6.86 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s, -NHCO-).
실시예 71
2-하이드록시-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
2-하이드록시-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 하이드로퀴논과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-6:4)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.86 (1H, d, 2 J gem = 9.4 Hz), 4.10 (1H, d, 2 J gem = 9.4 Hz), 5.76 (1H, broad s, -OH), 6.63 (2H, d, 3 J = 9.0 Hz), 6.73 (2H, d, 3 J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, 4 J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 8.92 (1H, broad s, ArOH), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 72
3-(3-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(3-시아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 3-시아노페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.m.p. 107-110℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, 2 J gem = 9.9 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dt, 3 J = 7.5 Hz, 4 J = 1.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.46 (1H, t, 3 J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, 4 J = 9.0 Hz, 4 J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 73
3-(3-풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(3-풀루오로메틸펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 3-풀루오로-5-(트리풀루오로메틸)페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 톨루엔/헵탄으로 행한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.15 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 4.37 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 7.12 (1H, s), 7.19 7.22 (2H, m), 7.87 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, 4 J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 74
3-(3,5-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(3,5-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 3-(3,5-디풀루오)로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(95:5-70:30)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.결정화는 톨우엔에서 행한다. m.p. 104 -106℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, 2 J gem = 9.9 Hz), 4.27 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 6.71 (2H, dd, 3 J HF = 9.5 Hz, 4 J HH = 2.1 Hz), 6.76 (1H, tt, 3 J HF = 9.4 Hz, 4 J HH = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 75
3-(2,3-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(2,3-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 2,3-디풀루오로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 처음에 용출제로 헵탄/초산에틸(8:2)를 사용하고 다음에 디클로로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 헵탄에서 행한다. m.p. 68-73℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 1.44(3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, 2 J gem = 9.9 Hz), 4.31 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 6.28 (1H, s, -OH), 6.93 7.14 (3H, m), 7.86 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, 4 J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, s, -NHCO-).
실시예 76
3-(2,6-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(2,6-디풀루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프 로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 2,6-디풀루오로페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-7:3)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 6.18 (1H, broad s, -OH), 7.06 7.12 (3H, m), 7.86 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, 4 J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 8.8 Hz), 10.08 (1H, broad s, -NHCO-)
실시예 77
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(3-트리풀루오로메틸-펜옥시)프로피온아마아드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(3-트리풀루오로메틸-펜옥시)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 3-하이드록시벤조트리풀루오라이드와 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-5:5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 디클로로메탄/EtOH/헵탄에서 행한다.m.p. 84-87℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 6.25 (1H, broad s, -OH), 7.23 (1H, s), 7.24 (1H, d, 3 J = 6.7 Hz,), 7.28 (1H, d, 3 J = 7.7 Hz,), 7.50 (1H, t, 3 J = 8.3 Hz,), 7.88 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, 4 J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 78
3-(3,5-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-(3,5-디클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 3,5-디클로로페놀과2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 결정화는 톨루엔에서 행한다. m.p. 141 -143℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.42(3H, s), 2.53 (3H, s), 4.05 (1H, d, 2 J gem = 10.1 Hz), 4.31 (1H, d, 2 J gem = 10.1 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 7.04 (2H, distorted d, 4 J = 1.9 Hz), 7.13 (1H, distorted t, 4 J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, 3 J = 8.90 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 79
3-[4-(3-클로로프로필)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) 4-(3-클로로프로필)페놀
2-(4-하이드록시페닐)-1-프로판올(0.97g, 0.006374mol)과 진한 염산(20ml)를 100℃에서 14시간 가열한다. 냉각시킨 다음, 반응혼합물을 물에 붓고, 초산에틸로 추출한다. 추출액들을 합하고, 물로 추출하고 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 조생성물을 얻는다. 조생성물은 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 순수한 생성물(0.98g, 90%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.95 (2H, quintet, 3 J = 7.0 Hz), 2.59 (2H, t, 3 J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, 3 J = 6.5 Hz), 6.67 (2H, d, 3 J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, 3 J = 8.2 Hz), 9.15 (1H, s, -OH).
b) 3-[4-(3-클로로프로필)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[4-(3-클로로프로필)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(3-클로로프로필페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제로 처음에 디클로로메탄만을 사용하고, 다음에 헵탄/초산에틸(9:1)을 사용하여 정제한다. m.p. 110-112℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 1.95 (2H, quintet, 3 J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.62 (2H, t, 3 J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, t, 3 J = 6.5 Hz), 3.95 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, 2 J gem = 9.5 Hz), 6.15 (1H, broad s, -OH), 6.84 (2H, d, 3 J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, 3 J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, 3 J = 9.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.14(1H, broad s, -NHCO-).
실시예 80
3-[4-(2-클로로프로필)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[4-(2-클로로프로필)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(2-클로로에톡시)페놀(H. K. A. C. Coolen et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 114(2) (1995) 65)과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. m.p. 131-133℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.88-3.93 (3H, m), 4.14-4.18 (3H, m), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 81
2-하이드록시-3-(4-메톡시메틸펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
2-하이드록시-3-(4-메톡시메틸펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(메톡시메틸)페놀(J. M. Sa et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 4263; D. R. Dimmel and D. Shepard, J. Org. Chem. 47 (1982) 22)과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 수회 플래시 크로마토그래피(구배 용출제로 디클로로메탄/메탄올 99:1; 헵탄/초산에틸 9:1-7:3; 및 디클로로메탄/메탄올 99.5:0.5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.97 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, 2 J gem = 9.5 Hz), 4.30 (2H, s), 6.19 (1H, broad s, -OH), 6.89 (2H, d, 3 J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, 3 J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 82
3-[4-(2-풀루오로에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
무수 디클로로메탄(3ml)중의 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-2메틸-N-(3- 메틸-4-니트로페닐)프로피온아마이드(실시예 20에서 제조된 것, 300mg, 0.0008012mol)의 용액을 무수 디클로로메탄(1ml)중의 Deoxo-Flour (195mg, 0.0008012mol)로 -15 내지 -10℃에서 처리한다. 용액을 0℃에서 2시간 교반한 다음, 실온에서 3일간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 합하고 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다음, 여과하고, 진공증류시킨다. 조생성물은 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 톨루엔으로 결정화시켜서 순수한 결정을 얻는다. m.p. 102-105℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, dt, 3 J HF = 24.4 Hz, 3J = 6.4 Hz), 3.95 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 4.18 (1H, d, 2 J gem = 9.5 Hz), 4.56 (2H, dt, 2 J HF = 47.4 Hz, 3 J = 6.4 Hz), 6.18 (1H, broad s, -OH), 6.85 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, 3 J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.13(1H, broad s, -NHCO-).
실시예 83
3-(4-풀루오로메틸)펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
무수 디클로로메탄(6.5ml)중의 2-하이드록시-3-(4-하이드록시메틸펜옥시)-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드(실시예 70에서 제조된 것, 950mg, 0.002636mol)을 의 용액을 무수 디클로로메탄(3ml)중의 Deoxo-Flour (875mg, 0.003954mol)로 -76℃에서 처리한다. 용액을 -10℃에서 3시간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 합하고 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다음, 여과하고, 진공증류시킨다. 조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸(9:1-5:5)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 디클로로메탄/헵탄으로 결정화시켜서 순수한 결정을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 5.30 (2H, d, 2 J HF = 48.6 Hz), 6.21 (1H, s, -OH), 6.95 (2H, d, 3 J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, broad s), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.14(1H, s, -NHCO-).
실시예 84
3-[4-(2-브로모에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) 4-(2-브로모펜에틸)알콜
(4-하이드록시펜에틸)알콜(1.50g, 0.01086mol) 및 48wt% 브롬화수소산(10ml)를 100℃에서 1.5시간 가열한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물에 붓고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 조 생성물을 얻는다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제 헵탄/초산에틸 9:1)하여 정제하여 순품(2.01g, 92%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.99 (2H, t, 3 J = 7.4 Hz), 3.63 (2H, t, 3 J = 7.4 Hz), 6.68 (2H, d, 3 J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, 3 J = 8.3 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
b) 3-[4-(2-브로모에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[4-(2-브로모에틸)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(2-브로모에틸)페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제로 디클로로메탄/메탄올 99:1 또는 톨루엔/메탄올 99.5:0.5를 사용하고, 불순물이 포함된 생성물을 얻는다. 최종 정제는 제조용 HPLC를 사용하여 행한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.10 (2H, t, 3 J = 7.5 Hz), about 3.5 (-OH), 3.52 (2H, t, 3 J = 7.4 Hz), 3.98 (1H, d, 2 J gem = 9.0 Hz), 4.44 (1H, d, 2 J gem = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 9.00 (1H, s, -NHCO-).
실시예 85
2-하이드록시-3-(2-요도에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) 4-(2-요도에틸)페놀
트리페닐포스핀(1.57g, 0.006mol)과 이미다졸(0.41g, 0.006mol)을 무수 디클로로메탄(20ml) 에 가한다. 이미다졸이 용액이 되었을 때, 요드(1.52g, 0.006mol)을 가한다. 이미다졸 염산염이 침전되면, (4-하이드록시펜에틸)알콜(0.69g, 0.005mol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반 한다음, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척한 후, 건조시키고 진공농축하여 조생성물을 얻는다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(구배 용출제로 헵탄/초산에틸 9:1-6:4)하여 순품을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.99 (2H, t, 3 J = 7.6 Hz), 3.38 (2H, t, 3 J = 7.6 Hz), 6.68 (2H, d, 3 J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, 3 J = 8.5 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
b) 2-하이드록시-3-(2-요도에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
2-하이드록시-3-(2-요도에틸)펜옥시]-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(2-브로모에틸)페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(구배 용출제로 헵탄/초산에틸 9:1-6:4)하여 불순한 생성물을 얻는다. 최종 정제는 제조용 HPLC를 사용하여 행한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, t, 3 J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, 3 J = 7.4 Hz), 3.96 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s, -OH), 6.85 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, 3 J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, 4 J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s, -NHCO-).
실시예 86
3-[4-(2-브로모에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) 4-(2-브로모에톡시)페놀
포타슘 카보네이트(7.53g, 0.05448mol)을 하이드로퀴논(2.00g, 0.01816mol)과 1,2-디브로모에탄(3.39g, 0.01805mol)의 아세톤 용액(50ml)에 가한다. 혼합물을 질소기류하에 6시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 물을 가한 다음 pH를 2-3으로 조절한다. 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다.
조생성물은 플래시 크로마토그래피(구배 용출제로 헵탄/초산에틸 95:5-70:30)하여 원하는 순수한 생성물을 백색결정으로 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.74 (2H, t, 3 J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, 3 J = 5.5 Hz), 6.67 (2H, d, 3 J = 8.9 Hz), 6.78 (2H, d, 3 J = 8.9 Hz), 8.95 (1H, s, -OH).
b) 3-[4-(2-브로모에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[4-(2-브로모에톡시)펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(2-브로모에톡시)페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(구배 용출제로 헵탄/초산에틸 9:1-6:4)하여 순품을 얻는다. 결정화는 디클로메탄에서 행한다. m.p. 135-138℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75 (2H, t, 3 J = 5.5 Hz), 3.92 (1H, d, 2 J gem = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, 2 J gem = 9.5 Hz), 4.23 (2H, t, 3 J = 5.4 Hz), 6.16 (1H, broad s, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, 4 J = 1.7 Hz), 8.04 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 87
3-[4-(2-클로로에틸)-3-플루오로펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) 3-풀루오로-4-(2-하이드록시에틸)페놀
질소기류하에서, -10℃에서 무수 THF(40ml)중의 (2-풀루오로-4-하이드록시페닐)아세트산(P. C. Belanger et al. EP 106565 B1, 2.27 g, 0.01145 mol)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 콤플렉스(THF중의 1.0M 용액, 22ml, 0.02200mol)을 적가한다. 결과로 얻어진 용액을 -10℃에서 2시간 교반한다. 물을 가하고, 생성물을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 합하고 물로 세척한 후, 건조하고, 진공증류시켜서 생성물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.62 (2H, t, 3 J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, m), 4.63 (1H, t, 3 J = 5.4 Hz, -CH2OH), 6.47-6.53 (2H, m), 7.06 (1H, t, 3 J HH = 4 J HF = 8.5 Hz), 9.60 (1H, s, ArOH).
b) 4-(2-클로로에틸)-3-풀루오로페놀
4-(2-클로로에틸)-3-풀루오로페놀은 실시예 74a에 기재된 방법으로 3-풀루오 로-4-(2-하이드록시에틸)페놀으로부터 제조된다. 조생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제로 헵탄/초산에틸 85:15)하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.93 (2H, t, 3 J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, t, 3 J = 7.1 Hz), 6.51-6.57 (2H, m), 7.13 (1H, t, 3 J HH = 4 J HF = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s, ArOH).
c) 4-(2-클로로에틸)-3-플루오로펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
4-(2-클로로에틸)-3-플루오로펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-(2-클로로에틸)-3-풀루오로페놀과2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다. 조생성물은 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물은 디클로로메탄/헵탄으로 결정화한다. m.p. 77-79℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (2H, t, 3 J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, 3 J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, 2 J gem = 9.7 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.73 (1H, dd, 3 J = 8.5 Hz, 4 J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, 3 J HF = 12.1 Hz, 4 J HH = 2.5 Hz), 7.24 (1H, t, 3 J HH = 4 J HF = 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz),7.92 (1H, d, 4 J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 88
3-(4-시아노펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드
a) N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-메틸아크릴아마이드
N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-메틸아크릴아마이드는 실시예 1a에 기재된 방법으로 3-에틸-4-니트로페닐아민(W. Pfleiderer et al. US 2002/0146737 A1)과 메타클로일 클로라이드로부터 제조된다. 조생성물은 용출제로 헵탄/초산에틸( 9:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.22 (3H, t, 3 J = 7.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.87 (2H, q, 3 J = 7.4 Hz), 5.62 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.81 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, 3 J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, s, -NHCO-).
b) 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-에틸-4-니트로페닐)아마이드
디클로로메탄(180ml)중의 N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-메타크릴아마이드(6.68g, 0.02852mol)과 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(149mg)의 환류용액에 3-클로로퍼벤조산(14.71g, 0.08524mol)을 조금씩 가한다. 5시간 환류시키고, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 침전된 3-클로로벤조산을 여과하고, 여액을 1M 탄산나트륨 용액 및 물로차례로 3회 추출한다. 유기층을 황사나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 조생성물은 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.20 (3H, t, 3 J = 7.4 Hz), 1.55 (3H, s), 2.84 (2H, q, 3 J = 7.4 Hz), 2.99 (1H, d, 2 J gem = 5.1 Hz), 3.06 (1H, d, 2 J gem = 5.1 Hz), 7.81 (1H, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, 4 J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s, -NHCO-).
c) 3-(4-시아노펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드
3-(4-시아노펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드는 실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 4-시아노페놀과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다.조생성물은 플래시 크로마토그래피(구배 용출제로 헵탄/초산에틸 9:1-6:4)하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.21 (3H, t, 3 J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, s), 2.86 (2H, q, 3 J = 7.5 Hz), 4.09 (1H, d, 2 J gem = 9.9 Hz), 4.33 (1H, d, 2 J gem = 9.8 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 7.11 (2H, d, 3 J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, 3 J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, 3 J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, s),7.98 (1H, d, 3 J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
실시예 89
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드
3-(4-시아노-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드는
실시예 1c에 기재된 방법에 의하여 2-풀루오로-4-하이드록시벤조니트릴
과 2-메틸옥시란-2-카르복실산(3-메틸-4-니트로페닐)아마이드로부터 제조된다.조생성물은 구배 용출제로 헵탄/초산에틸을 사용한 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 최종 정제는 제조용 HPLC로 행한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.21 (3H, t, 3 J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, s), 2.86 (2H, q, 3 J = 7.5 Hz), 4.12 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 4.38 (1H, d, 2 J gem = 10.0 Hz), 6.30 (1H, broad s, -OH), 6.96 (1H, dd, 3 J = 8.7 Hz, 4 J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, 3 J HF = 11.8 Hz, 4 J HH = 2.3 Hz), 7.80 (1H, t, 3 J HH = 4 J HF = 8.3 Hz), 7.89 (1H, dd, 3 J = 8.9 Hz, 4 J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, 4 J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, 3 J = 9.0 Hz), 10.18 (1H, s, -NHCO-).
실시예 90
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐-아미노)프로피온아마아드
2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐-아미노)프로피온아마아드는 실시예 52에 기재된 방법으로 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3- 메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 6.9 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, 2.1 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.96 (1H, s).
실시예 91
3-[4-(3,3-디메틸우레이도)-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드
a) 3-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)-1,1-디메틸우레아
4-아미노-3-풀루오로페놀(0.47g, 3mmol)을 질소기류하에서 무수 THF(15ml)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 여기에 N,N'-디메틸카바모일클로라이드(0.28ml, 3.0mmol)을 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온한다음 다시 0℃로 냉각시킨다음, 물 0.2ml를 가한 다음, 여과한다. 모액은 증발시키고, 초산체틸 25ml에 용해시킨다. 1M 탄산나트륨 10ml 및 물 10m씩으로 차례로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 크로마토그래피(용출제 : 초산에틸 : 톨루엔 1:1)로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.88 (6H, s), 6.48-6.58 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 9.65 (1H, s).
b) 3-[4-(3,3-디메틸우레이도)-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드
3-[4-(3,3-디메틸우레이도)-3-풀루오로펜옥시)-N-(3-에틸-4-니트로페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마아드는 실시예 1에 기재된 방법으로 3-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)-1,1-디메틸우레아와 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (6H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 12.3 Hz, J = 2.7 Hz), 7.10-7.30 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s)
실시예 92
3-[(3-풀루오로-4-메탄설포닐아미노).펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) N-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)메탄설폰아마이드
질소기류하에서 무수 피리딘 10ml에 4-아미노-3-풀루오로페놀(0.254g, 2.0mmol)을 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 여기에 메탄솔포닐클로라이드(0.17ml, 2.1mmol)을 적가하고, 실온에서 3일간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 여기에 톨루엔 25ml를 가하고 교반한 후 다시 증발시킨다. 잔류물을 초산에틸 20ml에 용해시키고, 물 20ml로 세척한 다음 증발건고시켜서 적갈색 고체로 N-(2-풀루오로-4-하이드록시페닐)메탄설폰아마이드를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.93 (3H, s), 6.56-6.66 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 9.17 (1H, s), 9.98 (1H, s).
b) 3-[(3-풀루오로-4-메탄설포닐아미노).펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
3-[(3-풀루오로-4-메탄설포닐아미노).펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드는 실시예 1에 기재된 방법으로 N-(2- 풀루오로-4-하이드록시페닐)메탄설폰아마이드와 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.25 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 2.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 10.16 (1H, s).
실시예 93
3-[4-(2-아미노아세틸아미노)-3-풀루오로.펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
a) [(2-풀루오로-4-하이드록시페닐카바모일)카바민산-tert-부틸에스테르
질소기류하에 디클로로메탄 10ml중의 tert-부톡시카보닐아미노아세트산(=Boc-glycine)(0.256g, 2.0mmol)을 용해시킨다음 0℃로 냉각시킨다. 여기에 DCC(0.412g, 2.0mmol)을 가하고, 실온으로 가온한다. 4-아미노-3-풀루오로페놀(0.350g, 2.0mmol)을 디클로로메탄 10ml에 가하고 여기에 THF 5ml를 가한다. 두 용액을 합하고, 실온에서 2시간 교반한 다음, 2시간 환류시킨다. 다음에 실온에서 하루밤 교반한다. 반응혼합물을 증발하고 초산에틸 30ml에 용해시킨다, DCC로부터 생성된 잔류물(DHU)를 침전시키기 위하여 헵탄을 조금 가한다. 침전을 여과하고, 침전을 헵탄으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 증발시킨 잔류물을 초산에틸 10ml에 용해시킨다음, 톨루엔 2ml를 적가하여 침전을 생성시킨다. 여과한 후, 여액을 증발시켜서 [(2-풀루오로-4-하이드록시페닐카바모일)카바민산-tert-부틸에스테르를 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 3.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.52-6.65 (2H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 9.34 (1H, s), 9.74 (1H, s).
b) (2-풀루오로-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐]카바모일메틸)카바민산-tert-부틸에스테르
(2-풀루오로-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐]카바모일메틸)카바민산-tert-부틸에스테르는 실시예 1에 기재된 방법으로 [(2-풀루오로-4-하이드록시페닐카바모일)카바민산-tert-부틸에스테르와 1,2-에폭시-2-메틸-N-[3-메틸-4-니트로페닐]-2-프로판아마이드로부터 제조된다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.46 (1H, s), 10.15 (1H, s).
c) 3-[4-(2-아미노아세틸아미노)-3-풀루오로.펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드
(2-풀루오로-4-[2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐]카바모일메틸)카바민산-tert-부틸에스테르(0.160g, 0.0mmol)을 질소기류하에서 디클로로메탄 5ml에 용해시킨다음 0℃로 냉각시킨다. 여기에 트리풀루오로아세트산(0.5ml)를 적가한 다음, 반응혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 증발건고시킨 잔류물을 초산에틸 25ml에 용해시키고, 물 10ml로 세척한다. 여기에 톨루엔(35ml)를 가하고 주의하여 증발시켜서 3-[4-(2-아미노아세틸아미노)-3-풀루오로.펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)프로피온아마아드를 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.25 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.00-8.15 (4H, m), 10.05 (1H, s), 10.12 (1H, s).
본 발명은 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호르몬 테라피의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로젠 수용체(AR) 의존성 증후군들의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로젠 결핍의 예방과 치료의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 남성휴지와 같은 남성 성기능저하증 및 노화와 관련된 증후군들의 예방과 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스 테르의 치료적으로 유효한 양을 필요한 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 안드로젠 결핍의 예방과 치료와 같은 호르몬 요법의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
Claims (11)
- 구조식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르여기에서 R1 은 (C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬 또는 - (CH2)n-CHO, 여기에서 n은 0-6;R2는 니트로, 시아노 또는 할로겐;R3는 수소, (C1-C7)알킬 또는 할로 (C1-C7)알킬;R4는 수소, (C1-C7)알킬, COR10 또는 SO2R13;X는 O 또는 NH;A는 다음에서 선택된 그룹이다:or여기에서 R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 시아노 (C1-C7)알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C7)알킬아미노, 아미노(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 (C1-C7)알킬, -NHCOR10, -N(COR10)2, -COR11, -OR12, -OSO2R13, -SO2R14 , -NHSO2R13 또는 -SR15 또는 이미드 링; 이거나 또는 R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 다른 링 원자(들)과 함께 5- 내지 7원의 지방족 또는 방향족 카보사이클릭 링이나 또는 N, O 및 S에서 선택된 1-3의 헤테로원자(들)을 포함하는 5- 내지 7-원 복소환링을 형성할 수 있다.;R10 및 R11은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬, 아미노(C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노(C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴, -N(R16)2 또는 -OR17;R12 및 R15는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬, 아미노(C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노(C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 -COR18;R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬 또는 (C6-C10)아릴;R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬, 아미노(C1-C7)알킬 또는 (C6-C10)아릴;R18은 (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, 할로(C1-C7)알킬 또는 (C6-C10)아릴;R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C7)알킬 또는(C2-C7)알케닐이며, 여기에서 각각의 아릴 또는 링 잔기는 치환될 수 있다.
- 제 1항에 있어서, R4가 수소이고 R3가 메틸인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
- 제 1 또는 제 2항에 있어서, X가 O인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, R1이 메틸 또는 하이드록시메틸이고, R2가 니트로 또는 시아노인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
- 제 1항 내지 제 4항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬 또는 -NHCOR10, 여기에서 R10은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C7)알콕시인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
- 제 5항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나가 할로겐인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
- 제 6항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 두개가 할로겐, 시아노 및 아세트아미도에서 선택된 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
- 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르와 약학적으로 허용되는 담체를 함께 함유하는 약학적 조성물.
- 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료적으로 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호르몬적 치료방법.
- 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료적으로 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로젠 수용체 의존성 증후군의 예방과 치료방법.
- 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료적으로 유효량을 경구로 투여하는 방법.
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