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KR20060028767A - 다중층 구강분산성 정제 - Google Patents

다중층 구강분산성 정제 Download PDF

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KR20060028767A
KR20060028767A KR1020057023476A KR20057023476A KR20060028767A KR 20060028767 A KR20060028767 A KR 20060028767A KR 1020057023476 A KR1020057023476 A KR 1020057023476A KR 20057023476 A KR20057023476 A KR 20057023476A KR 20060028767 A KR20060028767 A KR 20060028767A
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South Korea
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tablet
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tablets
particles
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빠스칼 우리
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까뜨린느 에리
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에띠팜
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Abstract

본 발명은 다중층 구강분산성 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
정제, 구강분산성, 다중층

Description

다중층 구강분산성 정제 {MULTILAER ORODISPERSIBLE TABLET}
본 발명은 다중층 구강분산성 정제 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
"구강분산성 정제"라는 용어는 입안에서 저작과정 없이, 타액과 접촉하여 60초 및 좋기로는 40초 내에 붕해 또는 용해되어 삼키기 쉬운 입자 현탁액을 형성하는 정제를 의미한다.
붕해 시간은 정제가 혀 위에 놓이는 시간에서부터 정제가 붕해 또는 용해된 현탁액을 삼키기까지의 시간이다.
이러한 형태의 정제는, 예컨대, EP　548　356, EP　636　364, EP　1　003　484, EP　1　058　538, WO　98/46215, WO　00/06126, WO　00/27357 및 WO　00/51568에 설명되어 있다.
일단 삼키면, 활성 물질의 입자가 소화관의 하부에서 활성 물질을 방출한다.
사용의 편리성 때문에, 상기 구강분산성 정제는 전적으로 외래 치료에 적합하다. 더 자세히 설명하자면, 이물감이 있는 것을 삼키기 힘들거나 심지어 불가능한 특정 환자, 특히 고령 또는 유아 등이 정제 또는 겔 캡슐, 심지어 액체형과 함께 섭취하도록 하는데 적합하다.
전체 인구의 50%가 조제된 의약제을 섭취하지 않는데 따른 가능한 결과와 함 께 이러한 어려움을 겪는다. 그러므로 치료 효능에 주된 영향을 미친다 (H.　Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).
종일 투여가 필요하여 섭취 횟수가 많아지는 몇몇 의약제의 경우, 삼키는데 있어서의 이러한 어려움은 분명히 심화된다.
활성 물질의 고정된 조합을 포함하는 구강분산성 정제는 특히 고령자 또는 어린이에 영향을 미치는 만성 질환의 경우 환자의 장기치료에 대한 적응성을 향상시키는 방법을 제공한다.
이러한 정제를 제조하기 위한, 예컨대, 정제화된 부형제 및 활성 물질 양자로 구성된 단일 혼합물 정제화에 의하여 시도되어 왔다. 그러나, 이러한 정제는, 특히 각각의 활성 물질의 함량이 비균질이 되거나, 또는 다양한 정제, 활성 물질 또는 부형제 성분 간의 비혼화성에 대한 위험과 같은 결점이 있다.
특히, 제1의 기술적 어려움은 예컨대, 상기 정제의 모든 성분을 포함하는 분말 혼합물의 정제화 형성 공정에서 각 활성 물질 함량의 균질화를 달성하는 것이다.
이들은 각각의 크기 밀도 또는 모양 특성을 지닌 몇몇 활성 물질 및 부형제의 집합으로 구성되어 있기 때문에, 분말 혼합물은 일반적으로 조절하기 어렵다.
이 비균질형은 저장시 또는 정제화 기계의 공급 호퍼 (hopper) 내에서 특정 입자 집합의 점진적인 분해에 의한 분리 위험이 증가된다.
최종 단위형은 매우 다양한 각각의 활성 물질 및 동일 배치(batch) 내에서 상당히 다른 고유 경도, 붕해 또는 기호성 특징을 함유하고 있다.
활성 물질 및 부형제의 집합을 신중히 선택하는 것만으로는 이러한 위험을 모두 제거하기에 불충분하다.
더욱이, 상기 함량의 균일성을 향상시키는 구강분산성 정제를 활용하는 다른 방법이 예컨대 FR　03 01308 (미공개)의 발명출원인에 의하여 제안되었으며, 그러나 이러한 것들은 비혼화성의 위험을 제한하는 데 있어 만족스럽지 못하다.
특히, 2차적인 활성 물질의 조합을 함유하는 정제 제조시의 기술적 어려움은 함께 사용할 활성 물질 및 부형제의 선택이다. 이는 활성 물질 서로 간 또는 활성 물질과 부형제 간의 비혼화성의 위험 때문에, 정제 내에 제공되는 성분들의 수가 많을수록 이 위험성은 증가한다.
이러한 비혼화 위험성을 줄이기 위하여, 특히 다중층 정제 제조를 통한 해결책이 제안되었다. 이러한 정제는 수년간 설명되어 왔다(Abrege de Pharmacie Galenique [Abstract of Pharmaceutical Pharmacy], Le Hir, 3rd ed., p. 269, Evaluation of bilayer tablet machines - A case study. S.P. Li, M.G. Karth, K.M. Feld, L.C.　Di　Paolo, C.M. Pendharkar, R.O. Williams, Drug Dev. Ind. Pharm., 21 (5), 571 - 590 (1995)).
이들은 표면을 통해 함께 부착하는 적어도 두개의 층으로 형성되어 있다.
상기 정제의 각 층은 고유의 조성을 가지며, 연속적으로 정제화 사이클에 의하여 형성된다. 이는 성분의 비정형 및 물리화학적 비혼화성의 위험을 제한한다.
그러나, 이러한 정제형은 다양한 층의 점착력을 주기 위한 제형 조절이 필요하다.
이러한 목적은 일반적으로 고 압축력, 또는 상기 정제의 적어도 하나의 층 내에 층 간의 결합을 촉진하는 유효량의 결합제의 존재하에 달성되어, 종종 100　N 이상의 경도 값을 갖는 정제가 된다.
이와 함께, 다중층 정제의 제조시에 각 분말 혼합물에 압축력을 반복적으로 가하는 것이 필요하다.
이러한 조건은 그러므로 급속히 붕해되는 정제의 경우, 또는 고분자 피복과 같은 수단으로 이들의 쓴맛을 차단할 필요가 있는 활성 물질의 경우에 바람직하지 못하다. 이들은 특히 압축력에 민감하여, 고압축력을 가하는 용도에 적용할 수 없고, 막이 균열되는 위험이 증가한다.
제공된 시간에, 입안에서 붕해 되도록 한 고체 형태 중에서, 오직 볼점막 및 입인두로 제한된 국부적 활성 물질을 투여하기 위한 정제 또는 빨아먹기 위한 향정의 형태로 존재하는 다중층 정제만이 단순히 감미료의 첨가 이외의 어떠한 맛 차단도 필요로 하지 않는다.
설하 투여용의 이러한 정제의 알려진 하나의 예에는 Theraplix사에 의해 프랑스에서 판매되는 솔루트리신® 비타민 C이 있으며, 이는 티로트리신 및 아스코르브산을 포함하는 3중막 정제이다.
이러한 다중층 정제는 층의 결착력을 확보하기 위하여 높은 수준의 경도를 지니며, 상기 정제가 점진적으로 붕해하는 시간과 일치하는 몇 분간의 구강 내 체제시간을 갖는다.
이러한 정제의 주된 붕해 기작인 부식 및 가용화는 상기 정제의 크기 및 타액과 접촉하는 표면적에 직접적으로 의존한다.
이들에게 부과된 부담에 의하여 활성 물질의 조합 제형화가 제안되었으나 구강분산성 정제 및 심지어 사용된 활성 물질의 맛을 차단할 필요가 있는 경우에도 적용할 수 없었다.
그러므로 성분의 비정형 또는 비혼화성 결점이 없는, 필요에 따라 피복된된, 다양한 활성 물질의 조합이 가능한 구강분산성 정제에 대한 진정한 필요성이 있다.
본 출원인은 모든 예상과 달리 다중층 구강분산성 정제를 얻을 수 있다는 것을 밝혀내었다.
그러므로, 본 발명은 적어도 두 종의 겹쳐진 적층으로 구성된 구강분산성 정제에 관한 것이며, 상기 두 종의 층은 각각 적어도 1종의 활성 물질을 지닌다.
각각의 층은 정제화된 부형제의 혼합물을 포함하며. 부형제 혼합물은
- 적어도 하나의 가용제 및
- 적어도 하나의 붕해제 및/또는 적어도 하나의 팽윤제
를 포함한다.
층의 수는 상기 정제의 결과 두께에 의해 제한되는데, 이는 환자에게 허용가능하여야 하며, 일반적으로 3 층을 넘지 않는다.
본 발명의 제1 변형체에 있어서, 상기 구강분산성 정제는 각 층에 적어도 1종의 활성 물질을 포함하는 2중층 정제이다.
본 발명의 제1 변형체에 있어서, 상기 구강분산성 정제는 3중층 정제이다.
이 경우, 이 세 층은 활성 물질을 함유할 수 있으며, 또는 하나의 층에는 부형제만을 함유할 수 있다.
부형제만을 함유한 상기 층은 각각 적어도 1종의 활성 물질을 포함한 두개의 층 사이에 삽입되는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 변형에 있어서, 두 층의 활성 물질은 동일한 염기성 분자로 구성되어 있으나, 사용된 염 또는 염기의 특성 또는 이들의 다형성 또는 비정형 결정 상태, 디른 층에 제공된 분자와는 다른 하나의 층에 제공된 분자의 용해도 및/또는 약물동태학적 특성에 따라 다르다.
본 발명의 또 하나의 변형에 있어서, 각각의 층에 제공된 활성 물질은 화학적으로 동일한 것이나, 각각의 층마다 다르게 형성되어, 생체 외 및 생체 내 방출 속도가 상당히 다르게 된다.
상기 활성 물질은 방출 물성이 개질된 입자의 형태이다. 예컨대, 지속 방출 물성은 효과적으로 8 내지 24 시간의 기간 동안 방출하며, 지연 방출 물성은 상기 활성 물질을 흡수되는 특정 부위에 방출하거나 또는 이들의 바람직하지 않은 pH에서 분해되는 것을 막는다.
이 변형의 경우, 다른 층의 상기 활성 물질은 즉석 형태이다, 분자가 단순한 맛 차단될 필요가 있는 경우 필요에 따라 피복된되거나 또는 제1층과는 다른 방출 특성에 따라 개질 된다.
이러한 방출 또는 막 차단 특성은 이러한 결과를 달성할 수 있는 어떠한 방법에 의해서도 달성될 수 있다. 그러나, 좋기로는 상기 활성 물질 입자 주위의 고분자 피복에 의하여 달성된다.
이러한 정제를 환자에 투여한 결과인 플라스마성 특성은 동시에 삼켜진 상기 구강분산성 정제의 붕해 후에 각 층의 입자의 서로다른 방출 속도에 상응하는 몇개의 플라스마성 농도 피크를 나타낸다.
상기 활성 물질(들)은, 예컨대, 위장관 안정제, 제산제, 진통제, 소염제, 혈관 확장제, 말초 및 중추 혈관확장제, 항감염제, 항생제, 항바이러스제, 기생충제, 항암제, 항불안제, 신경이완제, 중추신경 자극제, 항우울제, 항히스타민제, 지사제, 설사제, 영양 보조제, 면역억제제, 저콜레스테롤제제, 호르몬, 효소, 진경제, 항협심증제, 심박 조절용 의약제, 동맥성 고혈압 치료 의약제, 편두통치료제, 혈액 응고에 영향을 미치는 의약제, 항간질제, 근육이완제, 당뇨병 치료용 의약제, 갑상선 이상 치료에 사용되는 의약제, 이뇨제, 식욕억제제, 항천식제, 거담제, 진해제, 점막조절제, 충혈제거제, 수면제, 멀미약, 조혈제, 요산배설촉진제, 식물추출제, 조영제 또는 그 밖의 모든 족의 화합물, 전술한 족 또는 다른 족으로부터 선택된 상기 정제와 결합할 수 있는 활성 물질 등의 약물 족으로부터 선택될 수 있다.
상기 활성 물질은 약학적으로 허용가능한 이들의 염의 형태 또는 어떠한 다형성 형 (라세미 혼합물, 에난시오머 등.)일 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 염기성 약학적 활성 화합물이 염기성 또는 산성염으로 변환된 전술한 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 활성 염은 특히, 아민 등의 염기성 잔기의 유기산 또는 무기산염; 알칼리성 유도체 또는 카복실산 등의 산성 잔기의 유기염 등을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 표준 무독성 염 또는 염기성 화합물의 4차 암모늄 염. 예컨대, 이러한 표준 무독성 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 설팜산, 인산, 질산 등의 무기산의 유도체를 포함하며; 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 수산화말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세토벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄솔폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티노산 등의 유기산으로 제조된 염이다.
본 발명의 상기 약학적으로 허용가능한 염은 표준 공정을 통해 산성 또는 염기성 부분을 포함한 염기성 치료 화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 이러한 염은 적절한 염기성 또는 산 수용액 또는 유기용매 용액 또는 물 및 유기 용매 혼합물 용액의 소정의 양으로 형성된 유리산 또는 유리염기를 반응하여 제조된다.
비수성 용매가 일반적으로 선호된다. 적합한 염의 목록은 Remington`s 제약 Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418에 나타나 있다.
본 명세서의 "약학적으로 허용가능한" 이라는 표현은 합리적인 유익유해비율을 지니고 독성, 자극, 알러지 반응 또는 그 밖의 과도한 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물 조직에 접촉하여 사용하기 적합한, 일반적으로 의학적으로 허용되는 화합물, 물질, 조성 및/또는 제약형이다.
본 발명의 다중층 구강분산성 정제는 환자가 매일 섭취하는 단위의 수를 감소시키고, 삼키기 어려워하는 환자의 치료 순응성을 향상시키기 때문에, 특히 의약제의 조합 투여에 적합하다.
이 조합은 특히 제약 실험에 의하여 연구되었다. 이하에서 설명한 것들은 비제한적인 예이다.
활성 물질의 조합은 예컨대, 몰핀, 옥시코돈, 하이드로코돈 또는 트라마돌을 이부프로펜 또는 파라세타몰 등의 2차 진통제와 결합하는 경우와 같은 시너지 효과가 필요한 경우인, 특히 마취 영역에 유용하고 케토프로펜 및 나프록센, 또는 디클로페낙을 미소프로스톨을 결합하는 소염제 영역에 유용하다.
마약 중독자에 의한 의약제 남용을 막기 위하여 예컨대, 옥시코돈 또는 몰핀과 날록손 또는 날트렉손 등의 마약성-수용체 대항제와 같이 마약성 진통제를 결합하여 투여할 수 있다.
항궤양 영역에 있어서, 항궤양제와 결합하는 선호되는 조합은, 예컨대, 오메프라졸 또는 란소프라졸 등의 양자 펌프 억제제, 파모티딘 또는 라니티딘 등의 H-2 수용체 억제제 또는 제산제이다.
저콜레스테롤제제 및 당료병치료제 영역에 있어서, 예컨대 페노피브레이트와 같은 피브레이트, 메트포르민 등의 비구아나이드, 또는 아토르바스타틴 또는 심바스타틴과 같은 스타틴을 포함하는 다른 족을 지닌 분자를 결합할 수 있다.
특히, 항 AIDS 바이러스 또는 항암제 효과를 내는 의약제 등의 그 밖의 영역이 연구되었다.
20　㎛ 내지 1　000　㎛ 크기의 상기 활성 물질은 분말 또는 미소결정 형태, 또는 건식, 습식 또는 고온 과립화에 의한 과립형일 수 있으며, 또는 대안적으로 중성 지지체 상의 마운팅, 또는 원심 압출에 의한 입자형일 수 있다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, "활성 입자"라는 용어는 상기 활성 물질이 사용된 이러한 형태의 하나를 의미한다.
초기의 분말 또는 미소결정형 내의 상기 활성 물질은 과립화용 건조형 및 불활성 지지체 상의 마운팅용으로 용액 또는 현탁액의 수성 또는 유기 용매 용액의 형태로 사용된다.
상기 불활성 지지체는 입자, 결정 또는 비정형, 예컨대 락토오스, 슈크로오스, 가수분해된 전분 (말토덱스트린) 또는 셀룰로오스 등의 당 유도체로 존재하는모든 화학적 및 약학적으로 불활성 부형제를 포함할 수 있다.
슈크로오스 및 전분의 혼합물, 또는 셀룰로오스계 혼합물이 구형 불활성 지지체의 제조에 사용될 수 있다.
불활성 지지체의 단위 입자 크기는 50　㎛ 내지 500　㎛, 좋기로는 90　㎛ 내지 150　㎛일 수 있다.
상기 활성 입자는 결합제, 희석제, 정전기 방지제, 환경 미소-pH 개질제, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 결합제는 미피복 입자의 중량에 대하여 15 중량% 및 좋기로는 10 중량% 까지의 비율로 제공될 수 있으며, 특히, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴 고분자, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐알콜, 알긴산, 소듐 알기네이트, 전분, 선겔라틴화 전분, 슈크로오스 및 이들의 유도체, 구아검 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
상기 희석제는 미피복 입자의 중량에 대하여 95 중량% 및 좋기로는 50 중량% 까지의 비율로 제공될 수 있으며, 셀룰로오스계 유도체 및 좋기로는 미소결정 셀룰로오스, 폴리올 및 좋기로는 만니톨, 전분 단독, 락토오스와 같은 당 유도체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
상기 정전기 방지제는 미피복 입자의 중량에 대하여 10 중량% 및 좋기로는 3 중량%까지의 비율로 제공될 수 있으며, 특히 Aerosil®의 이름으로 판매되는 콜로이드성 실리카 및 좋기로는 특히 Syloid® FP244의 이름으로 판매되는 침강 실리카, 및 미소화 또는 비미소화 활석 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
환경 미소-pH 개질제는 산성 또는 염기성 화합물일 수 있다.
상기 산성제는 유리산, 무수산 또는 산성염 형태의 모든 무기 또는 유기산이 포함된다.
이러한 산은 특히, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글리콜산, α-하이드록시산, 아스코르브산 및 아미노산 및 또한 이러한 산의 염 및 유도체를 포함하는 군에서 선택된다.
상기 염기성 화합물은 포타슘, 리튬, 소듐, 칼슘 또는 암모늄 카보네이트 또는 L-라이신 카보네이트, 아르기닌 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, 소듐 아미노산 카보네이트, 무수 소듐 퍼보레이트, 기포성 퍼보레이트, 소듐 퍼보레이트 모노하이드레이트, 소듐 퍼카보네이트, 소듐 디클로로이소시아뉴레니트, 소듐 하이포클로라이트 및 칼슘 하이포클로라이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명의 명세서에서, 카보네이트는 카보네이트, 세스키카보네이트 또는 수소 카보네이트이다.
환경 미소-pH 개질제의 양은 미피복 입자의 중량에 대하여 0.5% 내지 20%, 좋기로는 5% 내지 15% 및 더욱 좋기로는 5% 내지 10중량%이다.
필요에 따라, 미소결정 또는 상기 활성물질입자인 상기 분말은, 특히 맛 차단 및/또는 개질, 지연 또는 지속 방출 등의 소망하는 특성의 기능으로 선택된 조성의 기능성 층으로 피복되는 것이 바람직하다.
상기 피복 조성은 각 활성 물질의 물리화학적 특징적 기능에 의하여 선택되며, 적어도 하나의 피복 고분자로 구성되어 있다.
상기 피복 고분자는 불용성 또는 특정 pH 값에서만 가용성이 될 수 있으며, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴 고분자 및 비닐 고분자 및 이들의 혼합물를 포함하는 군에서 선택되는 것이 바람직 하다.
셀룰로오스계 고분자는 에틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필셀룰로오스(HPC) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세타토프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 카복시메틸셀룰로오스, 단독 또는 혼합물에서 선택되는 것이 바람직하다.
아크릴 고분자는 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit®RL 및 RS), 폴리아크릴레이트 (Eudragit®NE) 및 폴리메타크릴레이트 (Eudragit®E), Rohm사의 Eudragit®L100 또는 Eudragit®L30D, Eudragit®라는 상품명으로 팜매되는 메타크릴산 공중합체에서 선택되는 것이 바람직하다.
그 밖의 고분자는, 예컨대, 쉘록, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 혼합물 또는 개별적으로 결합된 단독으로 사용되는 모든 고분자이다.
피복 조성은 의약제의 섭취 및 구강 내의 피복 입자의 체제 시간동안 효율적인 맛 차단 효과를 얻기 위한 충분한 양으로 용액, 피복 고분자의 용매 또는 용매 혼합물 용액의 현탁액 또는 콜로이드성 분산의 분무에 의해 도포되어 표면의 상태에 무관하게 각 입자의 전체 표면을 덮는 계속적인 막을 형성하는 것이 바람직하다.
일반적으로 5　㎛ 내지 75　㎛인 막의 두께는 일반적으로 타액의 pH에서의 상기 활성 물질의 용해도 및 언급된 이들의 쓴맛 특성에 의존한다.
상기 고분자는 피복 입자의 중량에 대하여 추가로 60% 및 좋기로는 20% 까지의 비율로 상기 활성 물질 입자의 표면에 도포된다.
피복 고분자 분무용으로 선택된 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드 등의 유기 용매 또는 이들의 혼합물이다.
상기 피복 조성은 필요에 따라 가소제, 계면활성제, 정전기 방지제 및/또는 윤활제를 포함한다.
상기 가소제는 고분자의 건조 중량에 대하여 40% 이하, 좋기로는 15% 내지 30%의 비율로 사용되며, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 모노아세틸화 및 디아세틸화 글리세라이드 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 계면활성제는 음이온, 양이온, 비이온 및 양쪽성 계면활성제에서 선택된다.
상기 정전기 방지제는 고분자의 건조 중량에 대하여 10 중량% 이하, 좋기로는 0 내지 3 중량%, 좋기로는 1 중량% 미만의 비율로 사용되며, from the group comprising 미소화 또는 비미소화 활석, 콜로이드성 실리카 (Aerosil®200), 처리된 실리카 (Aerosil®972) 또는 침강 실리카 (Syloid®FP244) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 윤활제는 고분자의 건조 중량에 대하여 10중량% 이하, 좋기로는 0 내지 3%, 좋기로는 1중량% 미만의 비율로 사용되며, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 소듐 벤조에이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
피복 입자의 크기는 일반적으로 50　㎛ 내지 1　000　㎛, 좋기로는 100　㎛ 내지 800　㎛, 및 더 좋기로는 200　㎛ 내지 500　㎛이며, 이는 예컨대, 눈금화된 체크기의 선별 세트 또는 레이저 스케터링을 사용하는 종래의 방법으로 선택된다.
전술한 하나의 방법에 의하여 결정된 피복 입자용의 일반적으로 선호되는 입도 분산은 피복 입자 집합의 적어도 80 중량%으로서 90 ㎛ 내지 500 ㎛, 좋기로는 150 ㎛ 내지 500 ㎛의 크기 및 200 ㎛ 내지 400 ㎛의 D50 % 값을 보인다.
상기 정제 각각의 층 내의 부형제 혼합물은 필요에 따라 상기 활성 물질 입자를 형성하기 위하여 사용되는 부형제에 반하여 본 명세서에서는 부형제 정제화로 언급된다.
이 혼합물은 필수적으로 적어도 하나의 용해제, 적어도 하나의 붕해제 및/또는 적어도 하나의 팽윤제를 포함한다.
상기 용해제는 슈크로오스, 락토오스, 푸룩토오스, 덱스트로스 또는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨 또는 에리스리톨 등의 탄소원자 13개의 미만의 폴리올, 단독 또는 혼합물과 같은 당에서 선택된다.
상기 용해제는 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 20% 내지 90중량%, 좋기로는 30% 내지 60중량%의 비율로 사용된다 .
상기 용해제는 직접적으로 압착형이 사용된다. 이들의 평균 입자 직경 100　㎛ 내지 500　㎛, 또는 평균 입자 직경이 100　㎛ 미만인 분말형에서, 상기 분말은 단독 또는 압착물과 직접 혼합되어 사용된다.
상기 정제의 각 층은 단일 용해제 또는 적어도 2종의 용해제의 혼합물을 포함한다. 상기 용해제는 이 경우 이들의 직접 압착형 또는 비직접 압착 분말형으로 사용된다.
상기 정제는 각각의 층에 동일한 용해제 또는 동일한 용해제 혼합물을 포함할 수 있으나, 상기 조성은 상기 용해제의 성질 및 이들의 입자의 크기뿐만 아니라 혼합물의 경우, 각각의 부분의 비율에 대하여 각 층 마다 다양할 수 있다.
본 발명의 상기 정제의 첫 번째 바람직한 실시상태에서, 상기 정제의 각 층은 직접 압착형에 사용되는 단일 용해제를 포함한다.
본 발명의 상기 정제의 두 번째 바람직한 실시상태에서, 상기 정제의 각 층은 직접 압착형 내의 용해제 및 분말형의 동일한 용해제를 포함하는 혼합물을 포함한다. 직접 압착형 및 분말형 각각의 비율은 99/1 및 20/80, 좋기로는 80/20 내지 20/80이다.
본 발명의 상기 정제의 세 번째 바람직한 실시상태에서, 상기 정제는 구성된 각각의 층에 동일한 용해제 또는 용해제의 동일한 혼합물을 포함한다.
상기 붕해제는 특히 크로스카멜로스라는 용어로 업계에 알려진 가교결합된 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 크로스포비돈이라는 용어로 업계에 알려진 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 혼합물의 군에서 선택된다.
상기 붕해제는 1% 내지 20중량% 및 좋기로는 5% 내지 15중량%의 비율로 사용된다. 혼합물의 경우, 각 붕해제는 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%, 좋기로는 5 내지 10중량%이다.
상기 팽윤제는 미소결정 셀룰로오스, 전분, 카복시메틸전분 또는 소듐 글리콜레이트 전분, 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 개질 전분 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 팽윤제는 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 1% 내지 15중량%로 사용된다.
전술한 부형제뿐만 아니라, 본 발명의 상기 구강분산성 정제의 각 층은 필요에 따라 윤활제, 투과제, 정전기 방지제, 비수용성 희석제, 결합제, 감미료, 가향제, 착색제 및 보조제.
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 약학적으로 허용가능한 오일, 좋기로는 디메티콘 또는 액체 파라핀 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 윤활제는 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 2% 까지, 좋기로는 0.02 내지 2 중량%, 더 좋기로는 0.5 내지 1중량%로 사용된다.
제1 변형에서, 상기 윤활제는 한번에 정제화 부형제의 혼합물 내로 혼입된다. 제2 변형에서, 이 윤활제의 일부가 금형의 벽체 및 압착시에 펀치로 분무되고, 상기 윤활제 부분은 분말 또는 액체형이다.
내부 및/또는 외부 단계에 사용된 윤활제의 양은 조심스럽게 조절되어 최종 압착시에 각 층의 결합에 과도하게 악영향을 미치는 것을 예방한다.
상기 투과제는 Syloid®라는 상표명으로 잘 알려진 침강 실리카, 말토덱스트린 및 β-시클로덱스트린 및 이들의 혼합물과 같은 수성 용매에 큰 친화성을 실리카를 포함하는 군으로부터 선택된다 .
상기 투과제는 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 5 중량% 까지 사용된다.
상기 정전기 방지제는 미소화 또는 비미소화 활석, 콜로이드성 실리카 (Aerosil®200), 처리된 실리카 (Aerosil®R972) 또는 침강 실리카 (Syloid®FP244) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 정전기 방지제는 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 5 중량% 까지 사용된다.
상기 비수용성 희석제는 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 및 미소결정 셀룰로오스에서 선택될 수 있다.
이들의 역할은 상기 정제 내의 불용성 전하를 증가시킴으로써 붕해제의 작용을 향상시키는 것이다. 이들은 상기 정제의 각 층의 중량에 대하여 20 중량% 까지, 좋기로는 10중량% 미만의 비율로 사용된다.
상기 결합제는 건조형으로 사용되며 전분, 당, 폴리비닐 피롤리돈 또는 카복시메틸-셀룰로오스, 단독 또는 혼합물일 수 있다.
이들은 상기 정제의 단 하나의 층에만 사용되는 것이 바람직하고, 제공된 상기 층의 중량에 대하여 15 중량% 좋기로는 10중량% 미만의 비율로 사용된다.
상기 감미료는 특히, 아스파탐, 포타슘 아세설팜, 소듐 사카리네이트, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 슈크라로스 및 모노암모늄 글리시리지네이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 가향제 및 착색제는 일반적으로 정제를 제조하기 위해 약학적으로 사용되는 것들이다.
하나의 특히 선호되는 실시 상태에서는, 각 층은 결합된 층의 색과 다른 색을 갖게 되어 상기 정제의 층 구조를 즉각적으로 구별할 수 있다.
보조제가 혼합물에 첨가될 수 있으며, 붕해 가속제, 예컨대 아미노산 또는 단백질, pH 조절제, 특히, pH 조절제, 또는 계면활성제에 사용된 형태의 이산화탄소 발생기용의 거품 발생 시스템을 포함하는 군으로부터 선택된다.
약학적으로 활성 물질을 포함하는 층에서, 피복 또는 미피복 활성 물질에 대한 부형제 혼합물의 비율은 일반적으로 0.4 내지 10, 좋기로는 1 내지 5 중량부이다.
본 발명의 상기 정제의 바람직한 실시 상태에서는, 상기 정제의 각 층은 동일한 부형제를 포함하여 본 발명의 상기 정제의 붕해는 동일한 질적 조성의 "단일층" 구강분산성 정제와 동일한 구내감을 지닌다. 따라서 환자는 구성된 상기 정제의 다양한 층 간의 붕해 속도차를 인식하지 못한다.
각 층의 상기 양적 조성은 각 활성 물질의 함량을 고려하여 조절된다.
가장 두꺼운 층과 가장 얇은 층간의 견딜 수 있는 최대 질량비는 10/1이다.
가장 많이 복용되는 활성 물질 및 가장 적게 복용된 활성 물질 간의 복용 비율은 10 이상이고, 희석제의 양은 조절되어 각 층 간의 중량비는 10의 값으로 회귀된다. 이 경우, 상기 희석제는 좋기로는 용해제, 더 좋기로는 직접 압착형 내의 용해제이다.
상기 정제는 직경이 6　mm 내지 18　mm일 수 있다.
이들은 원, 타원 또는 직사각형일 수 있으며, 평면, 오목 또는 볼록한 표면 및 필요에 따라 조각되어 있을 수 있다.
양면볼록형의 펀치 또는 딤플형이 사용에 바람직하다.
상기 정제는 일반적으로 0.1 g 내지 2.0　g의 질량을 지닌다.
본 발명은 전술한 다중층 정제의 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명의 공정은 다음의 공정을 포함한다:
1. 적어도 2 가지 형의 필요에 따라 피복된된 활성 물질의 입자의 제조;
2. 각 정제화 부형제 및 적어도 1형태의 활성 물질의 입자를 포함하는 적어도 2 개의 건조 혼합물의 제조;
3. 전 단계에서 얻은 적어도 하나의 분말 혼합물을 예비 압착;
4. 다른 혼합물을 상기 혼합물에 적용;
5. 선택적인 예비 압착;
6. 이렇게 얻은 예비성형 층의 최종 압착,
공정 4 및 5는 상기 정제의 층의 수에 따라 적어도 한번 반복된다.
2중층 정제의 경우, 본 발명의 공정은 다음의 공정을 포함한다:
- 2종의 필요에 따라 피복된 활성 물질의 입자의 제조;
- 전에 제조된 상기 정제화 부형제 및 상기 활성 물질 입자를 각각 포함하는 2종의 건조 혼합물의 제조,
- 하나의 상기 혼합물을 예비 압착하여 상기 정제의 아래층을 예비성형,
- 2차 혼합물을 예비성형 층에 첨가;
- 필요에 따라, 2차 혼합물을 예비 압착하여 상기 정제의 상부 층을 예비성형,
- 최종 압착.
3중층 정제의 경우, 본 발명의 공정은 다음의 공정을 포함한다:
- 적어도 2종의 필요에 따라 피복된 활성 물질의 입자의 제조;
- 상기 정제화 부형제 및 전에 제조된 적어도 2종의 상기 활성 물질 입자를 각각 포함하는 3종의 건조 혼합물의 제조,
- 하나의 상기 혼합물을 예비 압착하여 상기 정제의 아래층을 예비성형,
- 2차 혼합물을 예비성형 층에 첨가,
- 2차 혼합물을 예비 압착하여 상기 정제의 가운데 층을 예비성형,
- 3차 혼합물을 예비성형 층에 첨가;
- 필요에 따라, 3차 혼합물을 예비 압착하여 상기 정제의 최상층을 예비성형,
- 최종 압착.
하나의 선호되는 실시 상태에서는, 각 혼합물 자체의 제조는 두 공정을 포함한다. 이는 피복 또는 미피복 활성 물질을 내부 윤활제를 제외한 모든 상기 정제화 부형제와 혼합하는 제1단계, 이어서 상기 윤활제를 전부 또는 부분적으로 제1혼합물에 첨가하고, 남은 부분을 펀치 및/또는 금형의 내부 면에 분무하는 제2단계이다.
모든 상기 윤활제를 펀치 및/또는 금형의 내부 면에 분무하는 경우, 제2 혼합단계는 분명히 생략된다.
상기 예비 압착 및 압착 공정은 교차 또는 회전 정제화 기계 상에서 수행된다.
상기 예비 압착은 한편으로는 금형 내의 분말 베드를 포장하여 상기 층을 예비성형하거나 2차적으로 입자를 재조직하여 상기 분말 베드로부터 기체를 제거하여, 최종 압착시에 외관의 파열을 막는다 이러한 파열은 결합력에 의해서 층 간에서 또는 층 자체에서 일어날 수 있다.
동일한 상대 질량 및/또는 두께 크기를 지닌 정제에 있어서, 제1 예비성형된 층은 가장 큰 질량 또는 두께를 갖는다.
예비 압착 공정시의 응력은 0.5 내지 15　kN이며, 일반적으로 최종 압착시의 응력보다 5 내지 10 배 낮다.
압착 공정의 응력은 5　kN 내지 50　kN, 좋기로는 5　kN 내지 15　kN이다.
분말 베드에 가해지는 상기 예비압축력은 2가지 가능한 모드에 따라 조절된다, 제1은 금형 내의 분말 베드의 높이를 고려한 기계에 의하여 측정된 변형 함수로써 압착력을 조절하고, 제2는 펀치에 의하여 가해지는 압력을 측정한 함수로서 충진 부피를 조절한다.
이러한 정제의 경도는 유럽 약전 (2.9.8) 방법에 의하여 측정되었고, 좋기로는 1 내지 10　kp, 더 좋기로는 1 내지 6　kp이며, 1　kp는 9.8　N이다.
다중층 정제의 경도를 변형하여 유럽 약전의 방법에 의하여 측정된 부스러짐 강도를 얻었으며, 이는 2% 미만, 좋기로는 1% 미만으로써, 입안에서 타액의 작용하에 상기 정제의 붕해 시간은 60 초 이하, 좋기로는 40 초 이하가 되도록 한다.
본 발명의 상기 정제가 피복 형 활성 물질을 함유하여, 이들의 맛을 차단 또는 이들의 방출 지연 또는 지속시키는 경우, 상기 압착은 예비성형되어 압착 전 후에 피복 활성 물질 입자 간의 동일한 용해 특성을 유지한다. "동일한"이라는 용어는 필수적으로, 동일한 생체 외 용해 조건 하에서 각 시험시간에 방출된 활성 물질에 대하여 절대값으로서 15% 이상 다르지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 상기 정제의 제조예에 의하여 보다 명확히 이해할 수 있다. 이러한 실시예는 단지 본 발명의 실시 상태의 장점을 예시하기 위한 목적으로 제시되었고, 이들을 제한을 구성하는 것이 아니다.
사용된 부형제
직접 압착 만니톨 M 300: Parteck®, Merck사
만니톨 60 분말: Pearlitol®160C, Roquette Fresres사
크로스포비돈: 콜리돈®CL, BASF사
슈크라로스: McNeill사
아스파탐: NutraSweet사
루트비어 민트향 및 바닐라 비스킷향: Pharmarome사
마그네슘 스테아레이트: Peter Graven사.
장 비
혼합기는 Soneco 또는 BSI사의 60　L 또는 200　L의 트윈-쉘 혼합기이다.
실시예 1, 2 및 3에 사용된 정제화 기계는 28개의 스테이션 만이 사용된 55 B-형 스테이션이 구비된 Courtoy R292F 프레스이다.
상기 기계는 트윈-공급 시스템을 포함하며 및 모노층 정제의 고속 압착시 트윈-배출 모드 또는 2중층 정제의 제조시 단일-배출 모드를 사용할 수 있다.
실시예 4 및 5에 사용된 상기 정제화 기계는 61 B-형 스테이션 및 49 형-D 스테이션이 구비된 Fette PT3090 프레스이다.
실시예 1: 500　mg의 파라세타몰 ( 아세트아미노펜 ) 및 65　mg의 카페인을 함유한 2중층 구강분산성 정제
1/ 혼합물
제1 분말 혼합물 (A 층)을 표 1의 제형에 따라 제조하였다.
표 1
제형 (% w/w)
피복된 파라세타몰 46.9%
만니톨 M300 21.5%
만니톨 60 21.5%
콜리돈 CL 6.9%
슈크라로스 1.0%
루트비어 민트 향 1.0%
비스킷 바닐라 향 0.2%
마그네슘 스테아레이트 1.0%
합 계 100%
피복된 파라세타몰 입자를 유동화 공기 베드 내에서 과립화 및 피복에 의하여 제조하였다.
상기 입자의 입도 분산을 레이저 회절에 의하여 측정하였으며 다음과 같다:
98 중량%의 피복 입자는 크기가 150 ㎛ 내지 500 ㎛이다.
다양한 성분을 표　1에서 주어진 비율로 15 분간 10 rpm으로 혼합하여 만니톨 60, 콜리돈 CL, 슈크라로스 및 가향제로 구성된 가향된 예비혼합물을 제조하였다.
상기 만니톨 M300 및 피복된 파라세타몰 과립을 표　1에 주어진 비율로 제1 혼합물에 첨가하였다.
혼합 시간은 20 분이며, 속도는 10　rpm이다.
상기 윤활제를 혼합물을 2 분간 10　rpm의 속도로 혼합(윤활 공정)에 의하여 첨가되었다.
표 2에 주어진 피복 카페인 및 상기 정제화 부형제로 구성된 제2 혼합물을 제1 혼합에서 설명된 프로토콜과 완전히 동일하게 제조하였다.
표 2
제형 (% w/w)
피복 카페인 42.3%
만니톨 M300 23.2%
만니톨 60 23.2%
콜리돈 CL 7.4%
슈크라로스 1.1%
루트비어 민트 향 1.1%
비스킷 바닐라 향 0.2%
녹색 색소 0.5%
마그네슘 스테아레이트 1.0%
합 계 100%
피복 카페인 입자를 또한 유동화 공기 베드 내에서 과립화 및 피복에 의하여 제조하였다.
상기 입자의 입도 분산을 레이저 회절에 의하여 측정하였으며 다음과 같다:
96 중량%의 피복 입자의 크기는 150 ㎛ 내지 500 ㎛이다.
2/ 압착
상기 정제화 기계 28 스테이션 만이 사용된 55 B-형 스테이션이 구비된 Courtoy R292F 프레스가 사용되었다.
제1 A 층 (질량 1200　mg)은 4.8　kN의 힘으로 예비 압착하여 포장되었으며, 두께는 1200　mg의 질량에 따라 결정되었다.
혼합물 B (질량 200　mg)를 금형 내의 표면 상기 A 층의 표면으로 도입시킨다.
50 내지 60　N의 경도를 달성하기 위하여 15.3　kN의 힘으로 연속적으로 형성된 두 개의 층을 최종 압착하기 전에, 2.3　kN의 예비 압착을 하였다.
사용된 펀치는 원형, 평면 및 면취형이며 직경이 16.5　mm이다.
그러므로, 제조된 2중층 정제의 이론적 질량은 1400　mg이며 500　mg의 파라세타몰 및 65　mg의 카페인을 함유한다.
각 정제의 최종 제형은 다음과 같다 (표　3):
표 3
단위제형 (mg)
A 층
피복된 파라세타몰 563.5
만니톨 M300 257.6
만니톨 60 257.6
콜리돈 CL 82.6
슈크라로스 12.6
루트비어 민트 향 11.8
비스킷 바닐라 향 2.4
마그네슘 스테아레이트 11.9
A 층 부 분 합 계 1200.00
B 층
피복 카페인 84.6
만니톨 M300 46.4
만니톨 60 46.4
콜리돈 CL 14.8
슈크라로스 2.3
루트비어 민트 향 2.1
비스킷 바닐라 향 0.4
녹색 색소 1.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
B 층 부 분 합 계 200.0
상기 정제 질량 합 계 1400.0
이러한 정제는 다음의 물리적 및 화학적 특성을 지닌다 (표 4):
표 4
평균 (CV)
중량 (mg) (n = 16) 1400.1 (2.7%)
경도 (N) (n = 10) 44.7 (16.3%)
입안에서 붕해 (n = 6) 최소: 20 초 최대: 35 초
실시예 2: 325　mg의 파라세타몰 및 37.5　mg의 트라마돌 하이드로클로라이드 (트라마돌 HCl )을 함유한 2중층 구강분산성 정제
14000 개의 2중층 정제의 배치를 다음의 방법으로 제조하였다.
1/ 혼합물
모든 혼합물은 실시예 1과 동일한 프로토콜에 의하여 제조하였다.
제1 혼합물 (A 층, 질량 800　mg)은 1차적으로 67/33의 비율의 Eudragit® E100/ Eudragit®NE30D의 고분자 혼합물의 (피복 입자의 중량에 대하여 피복 고분자의 건조 중량에 의하여 계산된)20%로 피복된 파라세타몰 및 2차적으로 상기 정제화 부형제가 표　5에 주어진 비율로 포함된다.
표 5
제형 (% w/w)
피복된 파라세타몰 46.0%
만니톨 M300 20.6%
만니톨 60 20.6%
콜리돈 CL 9.4%
아스파탐 1.9%
루트비어 민트 향 0.9%
마그네슘 스테아레이트 0.6%
합 계 100%
제2 혼합물 (B 층)은 제1차적으로 에틸셀룰로오스 N7의 (피복 입자의 중량에 대하여 피복 고분자의 건조 중량으로 계산된) 35%로 피복된 트라마돌 하이드로클로라이드, 및 2차적으로 상기 정제화 부형제가 표 6에 주어진 비율로 포함되었다.
피복된 트라마돌 입자를 유동화 공기 베드 내에서 과립화 및 피복에 의하여 제조하였다.
레이저 회절에 의하여 측정된 입도 분산은 다음과 같다:
D10 %, D50 % 및 D90 % 값은 각각 187 ㎛, 330 ㎛ 및 530 ㎛이다.
표 6
제형 (% w/w)
피복 트라마돌 HCL 28.3
만니톨 M300 27.3
만니톨 60 27.3
콜리돈 CL 12.4
아스파탐 2.5
루트비어 민트 향 1.2
녹색 색소 0.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
합 계 100
2/ 압착
압착은 실시예 1에서와 동일한 기기에서 수행하였다.
각 정제의 평균 이론적 복용량은 325　mg의 파라세타몰 및 37.5　mg의 트라마돌 HCl이다.
상기 정제화 기계에는 15　mm 직경의 원형, 평면, 면취 펀치가 구비되었다.
A 층 (질량 800　mg)은 1.6kN의 힘으로 예비 압착되어 포장되었다.
그 뒤 상기 B 층 (질량 200　mg)의 분말 혼합물을 포장된 A 층의 표면에 도입하였다.
50　N의 경도를 달성하기 위하여 10 kN의 힘으로 연속적으로 형성된 두개의 층의 최종압착 전에 0.8　kN의 힘으로 예비 압착하였다.
이 14000 정제의 배치에서, 각 정제는 다음의 최종 조성을 갖는다 (표 7):
표 7
단위제형 (mg)
A 층
피복된 파라세타몰 367.7
만니톨 M300 165.0
만니톨 60 165.0
콜리돈 CL 75.2
아스파탐 15.0
루트비어 민트 향 7.5
마그네슘 스테아레이트 4.6
A 층 부 분 합 계 800.00
B 층
피복 트라마돌 HCl 56.6
만니톨 M300 54.6
만니톨 60 54.6
콜리돈 CL 24.7
아스파탐 5.0
루트비어 민트 향 2.5
녹색 색소 1.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
B 층 부 분 합 계 200.0
상기 정제 질량의 합 계 1000.0
이러한 정제는 다음의 물리적 및 화학적 특성을 지닌다 (표 8):
표 8
평균 (CV)
중량 (mg) (n = 16) 1005.1 (0.42%)
경도 (N) (n = 10) 40.7 (5.6%)
생체 외 붕해 (n = 6) 최소: 12 초 최대: 28 초
입안에서 붕해 (n = 3) 20 내지 35 초
파라세타몰 함량 (n = 3) 326.7 (0.9%)
트라마돌 함량 (n = 3) 41.7 (1.6%)
실시예 3: 200　mg의 이부프로펜 및 37.5　mg의 트라마돌 하이드로클로라이드 (트라마돌 HCl )의 2중층 구강분산성 정제
14000 개의 2중층 정제의 배치는 다음의 방법으로 제조하였다.
1/ 혼합물
모든 혼합물은 실시예 1과 동일한 프로토콜에 의하여 제조하였다.
피복된 이부프로펜 입자는 유동화 공기 베드 내에서 과립화 및 피복에 의하 여 제조하였다.
레이저 회절에 의하여 측정된 입도 분산은 다음과 같다:
258 ㎛의 D50 % 값, 2 중량%의 입자는 크기가 90 ㎛ 미만이고 1 중량%의 상기 입자는 크기가 500 ㎛ 이상이다.
제1 혼합물 (A 층)은 1차적으로 에틸셀룰로오스 N7의 (피복 입자의 중량에 대하여 피복 고분자의 건조 중량으로 계산된)13.7%로 코팅된 이부프로펜, 및 2차적으로 상기 정제화 부형제가 표 9에 주어진 비율로 포함되었다.
표 9
제형 (% w/w)
피복 이부프로펜 32.0
만니톨 M300 27.0
만니톨 60 27.0
콜리돈 CL 9.9
아스파탐 2.5
루트비어 민트 향 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.6
합 계 100
제2 혼합물 (B 층)은 1차적으로 에틸셀룰로오스 N7의 (피복 입자의 중량에 대하여 피복 고분자의 건조 중량에 의하여 계산된) 35%로 코팅된 트라마돌 하이드로클로라이드, 및 2차적으로 상기 정제화 부형제가 표　10에 주어진 비율로 포함되었다. 상기 피복 트라마돌 입자는 실시예 2의 크기 특성과 동일한 특성을 나타낸다.
표 10
제형 (% w/w)
피복 트라마돌 HCl 28.3
만니톨 M300 28.4
만니톨 60 28.4
콜리돈 CL 10.4
아스파탐 2.6
루트비어 민트 향 1.0
녹색 색소 0.5
마그네슘 스테아레이트 0.4
합 계 100
2/ 압착
평균 이론적 복용량은 200　mg의 이부프로펜 및 37.5　mg의 트라마돌 HCl이다.
상기 정제화 기계는 직경이 15　mm인 원형, 평면, 면취 펀치가 구비되었다.
제1 A 층 (질량 800　mg)은 1.6kN의 힘으로 예비 압착되어 포장되었다.
B 층 (질량 200　mg)의 분말 혼합물은 금형 내의 예비성형된 A 층의 표면에 도입되었다.
50　N의 경도를 달성하기 위하여, 10 내지 12　kN의 힘으로 연속적으로 형성된 두개의 층의 최종압착 전에, 0.8　kN의 힘으로 예비 압착하였다.
각 정제는 다음의 최종조성을 지닌다 (표　11):
표 11
단위제형 (mg)
A 층
피복 이부프로펜 255.6
만니톨 M300 216.4
만니톨 60 216.4
콜리돈 CL 79.1
아스파탐 19.8
루트비어 민트 향 7.9
마그네슘 스테아레이트 4.8
A 층 부 분 합 계 800.00
B 층
피복 트라마돌 HCl 56.60
만니톨 M300 56.78
만니톨 60 56.78
콜리돈 CL 20.76
아스파탐 5.18
루트비어 민트 향 2.08
녹색 색소 1.00
마그네슘 스테아레이트 0.84
B 층 부 분 합 계 200.0
상기 정제 질량의 합 계 1000.0
이러한 정제는 다음의 물리적 및 화학적 특성을 지닌다 (표 12):
표 12
평균 (CV)
중량 (mg) (n = 16) 998.5 (0.4%)
경도 (N) (n = 10) 50.9 (8.0)
생체 외 붕해 (n = 6) 최소: 14 초 최대: 20 초
입안에서 붕해 (n = 3) 30 내지 35 초
이부프로펜 함량 (n = 3) 205.1 (0.6%)
트라마돌 함량 (n = 3) 38.3 (0.3%)
실시예 4 : 500　mg의 파라세타몰 및 65　mg의 카페인을 함유하는 2중층 구강분산성 정제
1/ 혼합물
제1 분말 혼합물 (A 층)은 표 13의 제형에 따라 제조되었다.
표 13
제형 (% w/w)
피복된 파라세타몰 47.2%
만니톨 M300 21.6%
만니톨 60 21.6%
콜리돈 CL 6.9%
슈크라로스 1.1%
루트비어 민트 향 1.0%
비스킷 바닐라 향 0.2%
마그네슘 스테아레이트(내부) 0.4%
합 계 100%
제2 혼합물은 피복된 카페인 및 상기 정제화 부형제가 표 14에 주어진 비율로 포함되었다.
표 14
제형 (% w/w)
피복 카페인 42.5%
만니톨 M300 23.3%
만니톨 60 23.3%
콜리돈 CL 7.5%
슈크라로스 1.2%
루트비어 민트 향 1.1%
비스킷 바닐라 향 0.2%
녹색 색소 0.5%
마그네슘 스테아레이트 0.4%
합 계 100%
이 두 혼합물은 실시예 1의 프로토콜에 의하여 제조되었다 .
피복된 파라세타몰 입자 및 피복 카페인 입자는 실시예 1과 동일한 입도 특성을 지닌다.
2/ 압착
(Fette PT 3090 정제화 기계의 49 스테이션 금형 테이블 중에서) 33 스테이션에 17 mm 직경의 원형, 딤플형 펀치가 구비되었다.
마그네슘 스테아레이트의 외부 윤활화가 펀치 및 금형을 윤활화하기 위하여 사용되었다.
제1 A 층 (질량 1800　g)은 2.2 kN의 힘으로 예비 압착되어 포장되었으며, 두께는 질량 1200　g의 질량에 맞추어 결정되었다.
혼합물 B (질량 200　g)는 금형 내의 상기 A 층의 표면 내로 도입되었다.
70　N의 경도를 얻기 위하여 15.3　kN의 힘으로 연속적으로 형성된 두개의 층 의 최종압착 전에, 11.2　kN의 힘으로 예비 압착을 하였다.
89438개의 정제는 80000 정제/h의 최대 정제화 속도로 제조되었다 .
그러므로, 제조된 2중층 정제는 이론적 질량이 1400　mg이며 500　mg의 파라세타몰 및 65　mg의 카페인이 함유된다.
각 정제의 최종 제형은 다음과 같다 (표　15):
표 15
단위제형 (mg)
A 층
피복된 파라세타몰 556.9
만니톨 M300 259.2
만니톨 60 259.2
콜리돈 CL 83.0
슈크라로스 12.7
루트비어 민트 향 11.9
비스킷 바닐라 향 2.4
마그네슘 스테아레이트 4.7
A 층 부 분 합 계 1200.00
B 층
피복 카페인 84.6
만니톨 M300 46.4
만니톨 60 46.4
콜리돈 CL 14.8
슈크라로스 2.3
루트비어 민트 향 2.1
비스킷 바닐라 향 0.4
녹색 색소 1.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
B 층 부 분 합 계 200.0
상기 정제 질량의 합 계 1400.0
이러한 정제는 다음의 물리적 및 화학적 특성을 지닌다 (표 16):
표 16
평균 (CV)
중량 (mg) (n = 20) 1 390.2 (1.9%)
경도 (N) (n = 10) 70.7 (5.4%)
입안에서 붕해 (n = 6) 30 초
실시예 5: 325　mg의 파라세타몰 및 37.5　mg의 트라마돌 하이드로클로라이드 (트라마돌 HCl )를 함유하는 2중층 구강분산성 정제
1/ 혼합물
모든 혼합물은 실시예 2의 제1단계에 따라 제조되었다.
피복된 파라세타몰 입자 및 피복된 트라마돌 입자는 실시예 2와 동일한 입도 특성을 나타낸다.
2/ 압착
사용된 펀치는 직경이 16　mm인 원형, 볼록형(직경 25 mm)이다.
상기 정제화 기계 (Fette PT 3090)는 직경이 16 mm인 61 개의 원형, 볼록형 (직경 25 mm) 펀치가 구비되었다.
마그네슘 스테아레이트의 외부 윤활화가 펀치 및 금형을 윤활화하기 위하여 사용되었다.
A 층 (질량 800　mg)은 2.3　kN의 힘으로 예비 압착되어 포장되었다.
B 층 (질량 200　mg)의 분말 혼합물은 포장된 A 층의 표면으로 도입되었다.
50　N의 경도를 달성하기 위하여, 37.1　kN의 힘으로 연속적으로 형성된 두개의 층의 최종압착 전에, 13.0　kN의 예비 압착력이 사용되었다.
93777 개의 정제가 110000 정제/h의 최대 정제화 속도로 제조되었다 .
그러므로, 제조된 2중층 정제는 이론적 질량이 1000　mg이며 325　mg의 파라세타몰 및 37.5　mg의 트라마돌 HCl을 함유한다.
각 정제는 다음의 최종조성을 지닌다 (표 17):
표 17
단위제형 (mg)
A 층
피복된 파라세타몰 368.5
만니톨 M300 164.5
만니톨 60 164.5
콜리돈 CL 75.2
아스파탐 15.0
루트비어 민트 향 7.5
마그네슘 스테아레이트 4.8
A 층 부 분 합 계 800.0
B 층
피복 트라마돌 HCl 56.6
만니톨 M300 54.6
만니톨 60 54.6
콜리돈 CL 24.7
아스파탐 5.0
루트비어 민트 향 2.5
녹색 색소 1.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
B 층 부 분 합 계 200.0
상기 정제 질량의 합 계 1000.0
이러한 정제는 다음의 물리적 및 화학적 특성을 지닌다 (표 18):
표 18
평균 (CV)
중량 (mg) (n = 20) 991.4 (0.6%)
경도 (N) (n = 10) 51.7 (5.8%)
부스러짐 강도 (%) (n = 10) 0.06
입안에서 붕해 (n = 6) 20 초

Claims (9)

  1. 적어도 2개의 겹쳐진 적층을 포함하며, 상기 층 중 두개의 층은 각각 적어도 1종의 활성 물질을 포함하는 것인 구강분산성을 특징으로 하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 2중 또는 3중층을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제2항에 있어서, 3중층으로 이루어지며, 외곽의 2개 층에만 적어도 1종의 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 각 층은
    -적어도 하나의 용해제,
    -적어도 하나의 붕해제 및/또는 적어도 하나의 팽윤제
    를 포함하는 부형제 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 각 층은 추가로 윤활제, 투과제, 정전기 방지제, 비수용성 희석제, 결합제, 감미료, 가향제, 색소 및 보조제가 단독 또는 혼합물로 포함되는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 보조제는 붕해 가속제, pH 조절제, 이산화탄소 발생 시스템 및 계면활성제 단독 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 물질의 적어도 1종은 개질된 방출형인 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 물질의 적어도 1종은 맛 차단용 피막을 포함하는 결정형 또는 코어형인 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 다음의 공정:
    1. 적어도 2종의 필요에 따라 피복된 활성 물질 입자를 제조하는 공정;
    2. 정제화 부형제 및 적어도 1종의 활성 물질의 입자를 각각 포함하는 적어도 2종의 건조 혼합물을 제조하는 공정;
    3. 전 단계에서 얻은 적어도 1종의 분말 혼합물의 예비 압착하는 공정;
    4. 그 밖의 혼합물을 전술한 혼합물에 첨가하는 공정;
    5. 필요에 따라 예비 압착하는 공정;
    (공정 4 및 5는 정제의 층 수에 따라 적어도 한번 이상 반복될 수 있다.)
    6. 전 단계에서 얻은 예비성형층을 최종 압착하는 공정
    을 포함하는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 정제의 제조 방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100816064B1 (ko) * 2006-08-16 2008-03-24 주식회사 케이티앤지 홍삼이 함유된 다중 정제 및 이의 제조방법
KR101406918B1 (ko) * 2006-06-09 2014-06-19 에씨팜 아편계 진통제의 저 용량 설하정 및 제조 프로세스
KR101408315B1 (ko) * 2006-08-04 2014-06-20 에씨팜 다층 경구 붕해 정제

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CA2600736A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery system for multiple drugs
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US9265732B2 (en) 2006-03-06 2016-02-23 Pozen Inc. Dosage forms for administering combinations of drugs
JP5349059B2 (ja) * 2006-03-06 2013-11-20 ポーゼン インコーポレイテッド 薬物の組み合わせを投与するための剤形
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
BRPI0700133A (pt) * 2007-01-29 2008-09-16 Incrementha P D & I Pesquisa D composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação
CA2689594A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Film preparation with rapidly dissolving property and flexibility
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
EP2293779A1 (en) * 2008-04-24 2011-03-16 Evestra, Inc. Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen
WO2010109019A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Royal College Of Surgeons In Ireland Orodispersible tablets
US9113161B2 (en) * 2009-04-14 2015-08-18 Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. Video display apparatus, video viewing glasses, and system comprising the display apparatus and the glasses
RU2554740C2 (ru) * 2009-05-01 2015-06-27 Апталис Фарматек, Инк. Композиции перорально распадающихся таблеток, содержащие комбинации высоко- и низкодозовых лекарственных средств
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
FR2951945B1 (fr) * 2009-11-05 2013-08-09 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique
FR2999432B1 (fr) * 2012-12-17 2014-12-12 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles obtenus par compression moulage
CN105142596B (zh) 2013-03-14 2020-12-18 三合一牙科事务所 用于治疗口腔干燥和用于牙齿治疗的组合物
WO2017146106A1 (ja) * 2016-02-25 2017-08-31 久光製薬株式会社 口腔内貼付剤の製造方法
US11116720B2 (en) * 2018-08-29 2021-09-14 Nanthealth, Inc. Ice pop medicament delivery system and method

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0830005B2 (ja) * 1985-09-25 1996-03-27 ゲルゲリイ、ゲルハルト 崩壊性錠剤とその製造方法
JP2573969B2 (ja) * 1987-10-21 1997-01-22 帝國製薬株式会社 薬物断続放出性口腔内適用製剤
US5236713A (en) * 1987-10-21 1993-08-17 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation for intermittently releasing active agent applicable to oral cavity
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
ES2148470T3 (es) * 1993-12-10 2000-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Farmaco analgesico antipiretico combinado.
ES2239783T3 (es) * 1996-07-12 2005-10-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Materiales moldeados por compresion, de desintegracion rapida, y su procedimiento de produccion.
ATE275394T1 (de) * 1997-03-11 2004-09-15 Arakis Ltd R- und s- enantiomere getrennteteile enthaltende dosierungsformen
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
FR2766089B1 (fr) * 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
US5912012A (en) * 1997-09-06 1999-06-15 Carlin; Edward J. Effervescent systems with simplified packaging requirements
JP2002505269A (ja) 1998-03-06 2002-02-19 エウランド インターナショナル ソシエタ ペル アチオニ 急速崩壊錠剤
US20060182802A1 (en) 1998-07-28 2006-08-17 Toshihiro Shimizu Rapidly disintegrable solid preparation
FR2785538B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
FR2790387B1 (fr) 1999-03-01 2001-05-18 Prographarm Laboratoires Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation
JP3796562B2 (ja) * 1999-05-26 2006-07-12 ライオン株式会社 多層錠、多層錠の製造方法及び多層錠の剥離抑制方法
ATE346590T1 (de) * 2001-07-26 2006-12-15 Ethypharm Sa Umgehüllte allylamine oder benzylamine enthaltende granulate, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die umgehüllten granulate
EP1285649A1 (en) * 2001-08-23 2003-02-26 Cimex AG Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers
FR2855756B1 (fr) * 2003-06-06 2005-08-26 Ethypharm Sa Comprime orodispersible multicouche

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101406918B1 (ko) * 2006-06-09 2014-06-19 에씨팜 아편계 진통제의 저 용량 설하정 및 제조 프로세스
KR101408315B1 (ko) * 2006-08-04 2014-06-20 에씨팜 다층 경구 붕해 정제
KR100816064B1 (ko) * 2006-08-16 2008-03-24 주식회사 케이티앤지 홍삼이 함유된 다중 정제 및 이의 제조방법

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