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KR20060023544A - 벤즈아미드 니트릴 유도체 - Google Patents

벤즈아미드 니트릴 유도체 Download PDF

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KR20060023544A
KR20060023544A KR1020057023062A KR20057023062A KR20060023544A KR 20060023544 A KR20060023544 A KR 20060023544A KR 1020057023062 A KR1020057023062 A KR 1020057023062A KR 20057023062 A KR20057023062 A KR 20057023062A KR 20060023544 A KR20060023544 A KR 20060023544A
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KR
South Korea
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amino
cyclohexyl
carbonyl
benzamide
cyano
Prior art date
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Application number
KR1020057023062A
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English (en)
Inventor
토비아스 가브릴
낸시 엘리자베스 크라우스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 본원에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제조 방법, 및 카텝신 K 매개 질환 또는 상태 치료용으로의 화합물의 이용:
[화학식 Ⅰ]

Description

벤즈아미드 니트릴 유도체 {BENZAMIDE NITRILE DERIVATIVES}
시스테인 프로테아제는 말단 단백질 분해의 리소좀 매개체로서 간주되어왔다. 그러나, 상기 효소 부류의 새로 발견된 몇몇 구성원들은 한정된 조직 발현을 갖는 조절된 프로테아제 (protease)이고, 이는 세포 생리학에서의 특정 역할을 암시하여, 일반적인 리소좀 단백질 분해에 의해 방해받지 않고, 상기 활성의 특이적 표적화를 가능하게 할 것이다. 특정 시스테인 프로테아제 억제제의 개발은 면역, 골다공증, 신경퇴행, 만성 염증, 암 및 말라리아를 완화하는 신약 제공을 약속한다 [Broemme, Drug News Perspect 12:73-82 (1999); Chapman 등, Annul Rev. Phys. 59:63-88 (1997)].
시스테인 프로테아제는 2 개의 상위계 (superfamily)인 인터류킨 1β 전환 효소 (ICE) 관련 효소계 및 시스테인 프로테아제의 파파인 (papain) 상위계로 그룹화할 수 있다. 현재까지, 서열이 수득된 12 개 이상의 파파인 계의 인간 프로테아제가 존재한다 (카텝신 B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2), Z(X) 및 블레오마이신 히드롤라아제 (hydrolase)). 카텝신 K 가 토끼 파골세포에서 주된 cDNA 로서 최초로 발견되었고, OC-2 로 지칭되었다 [Tezuka 등, J. Biol. Chem. 269:1106-1109 (1994)]. 최근의 연구는 카텝신 K 가 지금까지 기술된 가장 유 력한 포유동물 엘라스타아제인 것을 나타낸다. 카텝신 K 뿐만 아니라 카텝신 S 및 L 도 또한 유력한 콜라게나아제 및 젤라티나아제이다. 마크로파지는, 특정 환경 하에서, 엔도좀 및/또는 리소좀 구획 내에서의 활성 프로테아제를 세포 표면으로 동원시킬 수 있는 것으로 보인다. 이 경우에 있어서, 세포 표면/기질 경계면은, 내인성 억제제가 배제되는 구획이 되고, 리소좀의 생리학적 확장으로 간주될 수 있다. 상기 유형의 생리학은 파골세포인 뼈 마크로파지의 선천적 특징이고, 염증 상황에서 다른 마크로파지 또는 세포에 의해 또한 이용될 수 있다. 파골세포 내에 풍부한 카텝신 K 를 통해 카텝신 K 가 뼈 흡수에 중요한 역할을 한다는 것이 추측된다. 카텝신 K 가 파골세포 내에서 주된 시스테인 프로테아제이고, 인간 파골세포 내에서 특이적으로 발현된다는 것이 연구를 통해 드러났다. 시스테인 프로테아제와 뼈 흡수사이의 연관 관계가 보고되었다 [Lerner 등, J. Bone Min. Res. 7:433 (1992); Everts 등, J. Cell. Physiol. 150:221 (1992)]. 카텝신 K 는 RA 환자의 윤활 섬유모세포 뿐만 아니라 마우스 비대 연골세포에서 탐지되었다 [Hummer 등, J. Rheumatol. 25:1887-1894 (1998)]. 양 결과 모두는 연골 부식에서 카텝신 K 의 직접적인 역할을 나타낸다. Libby 등 [J. Clin. Invest. 102:576-583 (1998)]은 정상 동맥은 카텝신 K 또는 S 를 전혀 또는 거의 함유하지 않는 반면, 죽종 (atheroma) 내 마크로파지는 풍부한 면역반응성 카텝신 K 및 S 를 함유한다고 보고하였다. 비-죽상경화 동맥 (non-atherosclerotic artery)에 비해 인간 죽종 관련 조직 추출물의 탄력섬유용해 활성 (elastolytic activity) 대부분을 비선택적 시스테인 프로테아제 억제제인 E64 로 억제할 수 있 었다.
종양 진행 및 전이는 인접 조직 내로의 종양 침입뿐만 아니라, 주 종양으로부터의 암 세포 분리 및 기관 내로의 전이 세포 침투로 특징화된다. 상기 과정은 세포외 매트릭스 단백질의 분해와 관련되고, 따라서, 단백질 분해 활성이 요구된다. 카텝신 K 는 주로 유방 종양뿐만 아니라, 유방 종양 유래 뼈 전이 [Littlewood-Evans 등, Cancer Res. 57:5386-5390 (1997)], 및 전립샘 암 [Brubaker 등, Journal of Bone and Mineral Research 18:222-230 (2003)]에서 확인되었다.
알데히드, 알파-케토카르보닐 화합물, 할로-메틸 케톤, 디아조메틸 케톤, (아실옥시)메틸 케톤, 케토메틸술포늄 염, 에폭시 숙시닐 화합물, 비닐 술폰, 아미노케톤 및 히드라지드와 같은 상이한 부류의 화합물이 시스테인 프로테아제 억제제로 확인되었다 [Schirmeister 등, Chem. Rev. 97:133-171 (1997); Veber 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:14249-14254 (1997)]. 상기 화합물은 선택성 부족, 불량한 용해성, 빠른 플라즈마 분열 및 세포독성을 포함하는 결점이 있다. 따라서, 병적 수준의 프로테아제, 특히 (카텝신, 특히 카텝신 K 를 포함하는) 시스테인 프로테아제에 의해 유발되는 질환을 치료하는데 유용한 신규 억제제의 존재가 필요하다.
본 발명은 신규 벤즈아미드 니트릴 유도체, 그의 제조 방법 및 약물로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기의 화학식 (Ⅰ) 의 신규 니트릴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 약물전구체 (prodrug)에 관한 것이다:
Figure 112005070463379-PCT00001
[식 중,
m 은 1 내지 3 이고;
n 은 1 또는 2 이고;
A 는 -(CRaRb 2)p-, -O-(CRaRb 2)s-, -NRc-(CRaRb 2)t- 또는 -CH=CH- (식 중, p 및 s 각각은 개별적으로 O 내지 3 이고, t 는 1 내지 3 이고, Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
R1 은 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -S(O)q-Rd, -NRdS(O)q-Re 또는 -S(O)q-NRdRe (식 중, q 는 O 내지 2 이고, Rd 는 수소, 알킬 또는 임의 치환된 페닐이고, Re 는 수소, 알킬 또는 피리디닐메틸이다)이고;
R2, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R6 는 수소, 알킬, 임의 치환된 벤질, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 시클로알킬 또는 -(CRfRg)rS(O)q-Rh (식 중, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, n 은 O 내지 2 이다)이고, 단, R1 이 할로 또는 임의 치환된 페닐인 경우, R6 은 임의 치환된 벤질, 티에닐메틸, 피리딜메틸 또는 -(CRfRg)rS(0)q-Rh 이다].
본 발명 화합물은 시스테인 프로테아제, 더욱 특히는 파파인 상위계의 시스테인 프로테아제, 더더욱 특히는 카텝신계의 시스테인 프로테아제, 가장 특히는 카텝신 K 에 대한 억제 활성을 갖는다. 놀랍게도, 카텝신 K 에 대한 상기 억제 작용은 다른 카텝신에 대해서는 선택적이다는 것을 발견하였다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 카텝신 K 를 매우 효과적으로 억제하면서, 카텝신 S. 카텝신 L 및 카텝신 B 와 같은 다른 프로테아제는 매우 약하게 억제한다. 따라서, 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 카텝신 K 의 특이적 억제에 유용하다. 따라서, 상기는 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증 (angina pectoris), 불안정 협심증, 중풍, 판 파열 (plaque rupture), 뇌허혈 발작 (transient ischemic attack), 흑내장 (amaurosis fugax), 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 (angioplasty) 및 스텐트 (stent) 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성 (abdominal aortic aneurysm formation), 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 (ocular fundus tissue cytopathy) 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제 관련 장애의 치료에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 중풍, 판 파열, 뇌허혈 발작, 흑내장, 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 및 스텐트 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 시스테인 프로테아제 관련 장애 치료용 약제 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 각종 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 설명된다.
본 명세서에서, "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4 인 기를 의미한다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 8 의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급-알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프 로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로 예시된다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 비시클릭 고리로 이루어진 1가 포화 카르보시클릭 부분을 의미한다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 여기서, 구체적으로 달리 설명되지 않는 한, 치환기 각각은 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 부분의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 (시클로헥세닐, 시클로펜테닐 등과 같은 그들의 부분 불포화 유도체 포함)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"시클로알킬알킬" 은 화학식 -R'-R" (식 중, R' 는 알킬렌이고 R" 는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다)의 부분을 의미한다.
"알킬아미노" 또는 "모노알킬아미노"는 라디칼 -NHR (식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬기를 나타낸다)을 의미한다. 대표적 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 시클로헥실아미노 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR' (식 중, R 및 R' 는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타낸다)를 의미한다. 대표적 예에는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노, (시클로헥 실)(메틸)아미노, (시클로헥실)(에틸)아미노, (시클로헥실)(프로필)아미노, (시클로헥실메틸)(메틸)아미노, (시클로헥실메틸)(에틸)아미노 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd (여기서, n 은 O 내지 2 의 정수이고, 식 중, Ra 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 인 경우, Rd 는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 단, 상기 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자를 통해서이다. 대표예에는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디 히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은, N, O 또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 잔여 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 가지고, 고리 원자가 5 내지 12 개인, 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하고, 단, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 위일 것이다. 상기 헤테로아릴 고리는 독립적으로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 알킬렌-C(O)-XR [식 중, X 는 결합, O 또는 NR' (식 중, R' 는 수소 또는 저급-알킬이다)이고, R 은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다] 아실아미노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, NR'C(0)0R" (식 중, R' 는 수소 또는 알킬이고, R" 는 알킬 또는 알케닐이다), 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO2NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬이다), NRSO2R' (식 중, R 은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아미노, 모노알킬- 아미노 또는 디알킬아미노이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 메르캅토, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 벤질옥시, 헤테로시클릴-알콕시 또는 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바 람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된다. 헤테로아릴 부분의 예에는 임의 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐, 타지나닐 등 (그들의 부분 수소화 유도체 포함)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
교차 사용될 수 있는 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 라디칼 -RaRb (식 중, Ra 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rb 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다)를 의미하고; 예를 들면, 티에닐메틸, 피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴프로필 등이 헤테로아릴알킬의 예이다.
"헤테로시클릴"은, 고리 원자가 3 내지 8 이고, 이 중 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, N(0), 0, 또는 S(O)n (식 중, n 은 O 내지 2 의 정수이다)으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 잔여 고리 원자가 C 인, 포화 또는 불포화 비방향족 시클릭 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로시클릴 고리는 독립적으로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 부분의 예에는 임의 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 디히드로퓨릴, 테트라히드로퓨릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등 (그들의 부분 불포화 유도체 포함)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 기 -Rx-Ry (식 중, Rx 는 알킬렌기이고, Ry 는 헤테로 시클릴기이다)를 의미한다. 대표예에는 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸, 3-(피페리딘-1-일)프로필 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴-알콕시"는 기 -ORx-Ry (식 중, Rx 는 알킬렌기이고, Ry 는 헤테로시클릴기이다)를 의미한다. 대표예에는 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)에톡시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"히드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환되나, 단, 동일한 탄소 원자는 2 이상의 히드록시 기를 갖지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표예에는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, "히드록시알킬"이란 용어는 헤테로알킬기의 하부 집단을 정의하는데 사용된다.
"알콕시"라는 용어는 기 R"-O- (식 중, R" 는 알킬이다)를 지칭한다. "저급-알콕시"라는 용어는 기 R"-O- (식 중, R" 는 저급-알킬이다)를 지칭한다.
"알케닐"이란 용어는, 단독의 또는 다른 기와 조합된, 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하의, 올레핀 결합 함유 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급-알케닐"이란 용어는, 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인, 올레핀 결합 함유 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
"아릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 상기 치환기는 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO2NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 구체적 으로는, 아릴이란 용어에는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 그들의 유도체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
교차 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb (식 중, Ra 는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rb 는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기이다)를 의미하고, 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 생물체에 비독성인, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기 또는 유기산과 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기 또는 유기산에 의해 화학식 (Ⅰ)의 화합물 내의 히드록시 기가 상응하는 에스테르로 전환된, 생물체에 비독성인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 에스테르를 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 참고 자료, 특허 및 공개 공보는 그 전체로서 본원에 참고로 포함된다.
일반적으로, 본 출원에 이용된 명명법은 IUPAC 체계적 명명의 일반화를 위한 Beilstein Institute 전산화 시스템인 AutoNom
Figure 112005070463379-PCT00002
에 근거한다. 본원에 제시된 화학 구조는 ISIS
Figure 112005070463379-PCT00003
버젼 2.2 를 이용하여 제작하였다. 본원의 상기 구조에서 탄소, 질소 또는 산소 상에 나타난 임의의 비어있는 원자가는 수소가 존재함을 나타낸다. 니트릴 또는 시아노기는 본원에서 -CN 및 -≡N 으로 제시되고, 이는 교차 사용될 수 있다.
본 발명 화합물은 시스테인 프로테아제, 더욱 특히는 파파인 상위계의 시스테인 프로테아제, 더더욱 특히는 카텝신계의 시스테인 프로테아제, 가장 특히는 카텝신 K 에 대한 억제 활성을 갖는다. 놀랍게도, 카텝신 K 에 대한 상기 억제 작용은 다른 카텝신에 대해서는 선택적인 것을 발견하였다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 매우 효과적으로 카텝신 K 를 억제하는 반면, 카텝신 S. 카텝신 L 및 카텝신 B 와 같은 다른 프로테아제는 매우 약하게 억제한다. 따라서, 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 카텝신 K 의 특이적 억제에 유용하다. 이에 따라, 상기 화합물은 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 중풍, 판 파열, 뇌허혈 발작, 흑내장, 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 및 스텐트 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제 관련 장애의 치료에 이용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd. Re, Rf, Rg 또는 Rh 중 임의의 것이 알킬인 경우, 이는 다수의 구현예에서 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬, 더욱 구체적으로는 C1-C4알킬이다.
R1 이 아릴인 구현예에서, 바람직하게는 이는 임의 치환된 페닐이다.
R1 이 헤테로아릴인 경우, R1 은 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 임의 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 특정 구현예에서, R1 은 피롤-1-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-(피페리딘-4-일-아미노)-1,3-티아졸-4-일, 2-[아미노피페리딘-(1-카르복실레이트 알릴 에스테르)-4-일]-1,3-티아졸-2-일, 4-클로로메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-옥사졸-5-일, 옥사졸-4-일, 티엔-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸릴, 2-퓨릴, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸-1-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택될 수 있다.
R1 이 헤테로시클릴인 구현예에서, R1 은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐 및 1,1,3-트리옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되는 임의 치환된 헤테로시클릴일 수 있다. 특정 구현예에서, R1 은 피페리딘-4-일, 피페리딘-(1-카르복실레이트 알릴 에스테르)-4-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-n-프로필피페라진-1-일, 4-이 소프로필피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1-n-프로필피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일, 4-(1,1,4-트리옥시도티오모르폴린-4-일), 4-(1,1-디옥시도- 1,2-티아지난-2-일, 피롤리딘-1-일 및 4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)로부터 선택될 수 있다.
R6 이 알킬인 본 발명의 구현예에서, R6 는 이소부틸일 수 있다. R6 이 시클로알킬인 경우, R6 는 특정 구현예에서 시클로프로필일 수 있다. R6 이 아릴인 경우, R6 는 3,4-디플루오로벤질 또는 4-니트로벤질과 같은 임의 치환된 벤질일 수 있다. R6 이 헤테로아릴알킬인 구현예에서, R6 은 티엔-3-일-메틸과 같은 티에닐메틸, 또는 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸 및 피리딘-4-일메틸과 같은 피리딜 메틸일 수 있고, 이는 임의 치환될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 이고 n 이 1 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 이고 n 이 1 이며 A 가 -(CRaRb 2)p- 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 0 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 0 이다)이고, R1 이 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 임의 치환된 페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 0 이다)이고, R1 이 클로로, 브로모, 메톡시, 에틸, 이소프로페닐, 페닐, 4-히드록시페닐 또는 4-메탄술폰아미노페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- 이고, R1 가 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- 이고, R1 이 피롤-1-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-(피페리딘-4-일-아미노)-1,3-티아졸-4-일, 2-[아미노피페리딘-(1-카르복실레이트 알릴 에스테르)-4-일]-1,3-티아졸-2-일, 4-클로로메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-옥사졸-5-일, 옥사졸-4-일, 티엔-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸릴, 2-퓨릴, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸- 1-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- 이고, R1 이 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐 및 1,1,3-트리옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로시클릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- 이고, R1 이 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-(1-카르복실레이트 알릴 에스테르)-4-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-n-프로필피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1-n-프로필피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일, 4-(1,1,4-트리옥시도티오모르폴린-4-일), 4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일 및 4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 0 이다)이고, R1 이 - NRdS(O)q-Re (식 중, Rd 는 수소이고, q 는 2 이고, Re 는 메틸 또는 4-메틸페닐이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 1 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 1 이다)이고, R1 이 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리 아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 1 이다)이고, R1 이 5-메틸피리딘-3-일 또는 이미다졸-1-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 는 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 2 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 2 이다)이고, R1 이 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 2 이다)이고, R1 이 -NRdS(O)q-Re (식 중, Rd 는 수소이고, q 는 2 이고, Re 는 메틸이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 2 이다)이고, R1 이 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐, 및 1,1,3-트리옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로시클릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 3 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 3 이다)이고, R1 은 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 가 -(CRaRb 2)p- (식 중, p 는 3 이다)이고, R1 이 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 이미다졸-1-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- 이고, s 가 0 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 0 이다)이고, R1 이 임의 치환된 페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 0 이다)이고, R1 이 4-메탄술포닐아미노페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 0 이다)이고, R1 이 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 0 이다)이고, R1 이 4-메틸피리딘-3-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- 이고, s 가 2 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 2 이다)이고, R1 이 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 2 이다)이고, R1 이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤-1-일 또는 이미다졸-1-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 2 이다)이고, R1 이 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐 및 1,1,3-트리옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로-시클릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 2 이다)이고, R1 이 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- 이고, s 가 3 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 3 이다)이고, R1 은 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 3 이다)이고, R1 은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -O-(CRaRb 2)s- (식 중, s 는 3 이다)이고, R1 은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐 및 1,1,3-트리옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로시클릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, m 이 2 이고, n 이 1 이고, A 는 -(CRaRb 2)p-, (식 중, p 는 0 이다)이고, R1 은 -NRdS(O)q-Re (식 중, Rd 는 수소이고, q 는 2 이고, Re 는 4- 피리딘-1-일이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 1 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 1 이다)이고, R1 이 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 1 이다)이고, R1 은 피리딘-3-일, 5-메틸티엔-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 피라졸-1-일, 2-퓨릴, 이미다졸-1-일 및 1-메틸이미다졸-2-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 1 이다)이고, R1 이 임의 치환된 페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 1 이다)이고, R1 은 4-메톡시페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 2 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 - NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 2 이다)이고, R¹은 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 2 이다)이고, R¹은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐 및 1,1,3-트리옥시도티 오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로시클릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 2 이다)이고, R1 이 모르폴린-4-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 3 이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 3 이다)이고, R1 이 피리딘-3-일, 5-메틸티엔-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 피라졸-1-일, 2-퓨릴, 이미다졸-1-일 및 1-메틸이미다졸-2-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- (식 중, t 는 3 이다)이고, R1 이 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐, 옥시도티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥시도티아지나닐, 디옥시도티아지나닐 및 1,1,3-트리옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로시클릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 A 가 -CH=CH- 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, A 가 -CH=CH- 이고, R1 이 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 및 피라졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구 현예에서, 본 발명은, A 가 -CH=CH- 이고, R1 이 피리딘-4-일인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6 이 알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 이소부틸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6 이 티에닐메틸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 티엔-3-일메틸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6 이 시클로알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 시클로프로필인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6 이 -(CRfRg)rS(0)q-Rh 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 -(CRfRg)rS(0)q-Rh (식 중, Rf 및 Rg 는 수소이고, Rh 는 알킬이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 -(CRfRg)rS(0)q-Rh (식 중, Rf 및 Rg 는 수소이 고, r 은 1 이고, q 는 0 이고, Rh 는 에틸이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 -(CRfRg)rS(0)q-Rh (식 중, Rf 및 Rg 는 수소이고, r 은 2 이고, q 는 2 이고, Rh 는 메틸이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6 이 임의 치환된 벤질인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 2,3-디플루오로벤질인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R6 이 4-니트로벤질인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
다수의 구현예에서, m 은 2 이고, n 은 1 이고, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rf 및 Rg 는 수소이고, R1-A- 기는 인접 벤즈아미드 관능성에 대하여 4 위치에 있다. 상기 구현예에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)로 나타낼 수 있다:
Figure 112005070463379-PCT00004
(식 중, A, R1 및 R6 은 본원에 정의된 바와 같다). 특정 구현예에서, 주제 화합물의 입체 화학을 통해 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅲ) 일 수 있다:
Figure 112005070463379-PCT00005
(식 중, A, R1 및 R6 은 본원에 정의된 바와 같다).
본 발명에 따른 대표적 화합물을 표 1 에 제시한다. 개별 화합물의 제조와 관련된 실험예 (방법)를 표 1 에 참고로 언급하였다.
# 방법 명칭
1 E 4-클로로-N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
2 E N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드
3 E N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-에틸벤즈아미드
4 A N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드
5 E 4-브로모-N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
6 E N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드
7 E 4-브로모-N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
8 E 4-브로모-N-[2-({[(1R)-1-시아노-2-(에틸티오)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
9 E N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-이소프로페닐벤즈아미드
10 A N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-히드록시벤즈아미드
11 E 4-브로모-N-[2-({[(1s)-1-시아노-2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
12 C 알릴 4-({4-[4-({[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]아미노}카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
13 C N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
14 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드
15 A N-[(1S,2R)-2-({[(S)-시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드
16 B N-[(1S,2R)-2-({[(S)-시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드
# 방법 명칭
17 E 4-[4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드
18 A 4-아미노-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드
19 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
20 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-1,1'-비페닐-4-카르복사미드
21 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복사미드
22 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드
23 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-티엔-2-일벤즈아미드
24 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤즈아미드
25 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)벤즈아미드
26 B N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-프로필피페라진-1-일)벤즈아미드
27 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드
28 B N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드
29 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드
30 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,3-옥사졸-4-일)벤즈아미드
31 A 4-(5-브로모티엔-2-일)-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드
32 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
33 B N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
34 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1-프로필피페리딘-4-일)벤즈아미드
# 방법 명칭
35 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
36 A 4-(4-벤질피페라진-1-일)-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드
37 B 4-(5-브로모티엔-2-일)-N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
38 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(2-퓨릴)벤즈아미드
39 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-피리딘-3-일벤즈아미드
40 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
41 B 4-클로로-N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-(메틸술포닐)프로필]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
42 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드
43 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드
44 E N-[(1S,2R)-2-({[(1s)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드
45 B N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤즈아미드
46 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]벤즈아미드
47 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤즈아미드
48 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드
49 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피리딘-2-일에톡시)벤즈아미드
50 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드
51 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}벤즈아미드
52 D N-[(1S,2R)-2-({[(1s)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]벤즈아미드
# 방법 명칭
53 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(5-메틸피리딘-3-일)메틸]벤즈아미드
54 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤즈아미드
55 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피리딘-4-일에톡시)벤즈아미드
56 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-4-일프로폭시)벤즈아미드
57 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤즈아미드
58 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]술포닐}벤즈아미드
59 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
60 D N-[(1S,2R)-2-({[(1s)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-3-일프로폭시)벤즈아미드
61 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(3-피리딘-4-일프로폭시)벤즈아미드
62 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
63 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]벤즈아미드
64 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{[(5-메틸티엔-2-일)메틸]아미노}벤즈아미드
65 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-3-일프로필)벤즈아미드
66 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]벤즈아미드
67 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
68 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(1H-피라졸-1-일메틸)아미노]벤즈아미드
69 C N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(4-메톡시벤질)아미노]벤즈아미드
70 A N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(3-피리딘-4-일프로필)벤즈아미드
# 방법 명칭
71 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-4-일프로필)벤즈아미드
72 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(2-퓨릴메틸)아미노]벤즈아미드
73 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤즈아미드
74 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)벤즈아미드
75 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피리딘-3-일에톡시)벤즈아미드
76 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤즈아미드
77 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-티오모르폴린-4-일벤즈아미드
78 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤즈아미드
79 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,1,4-트리옥시도티오모르폴린-4-일)벤즈아미드
80 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드
81 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]벤즈아미드
82 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤즈아미드
83 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}벤즈아미드
84 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]벤즈아미드
85 D N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈아미드
방법
본 발명은 또한, 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 중풍, 판 파열, 뇌허혈 발작, 흑내장, 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 및 스텐트 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 또는 동물에 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은, 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 중풍, 판 파열, 뇌허혈 발작, 흑내장, 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 및 스텐트 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 전술한 화합물의 용도를 또한 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은, 골다공증, 불안정 협심증 또는 판 파열의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 중풍, 판 파열, 뇌허혈 발작, 흑내장, 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 및 스텐트 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 및 호흡기 질환과 같이, 카텝신 K 가 중요한 병적 역할 (pathological role)을 하는 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 또는 동물에 상기 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예는 골다공증, 불안정 협심증 또는 판 파열의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 또는 동물에 상기 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 추가적인 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 병용하거나 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 병용하여, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 병용 치료 및 치료법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 상기 병용 치료법은, 비스포스폰산, 비스포스폰산 에스테르, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 치료량과 병용하여, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물과의 병용 치료에 유용한 예시적인 비스포스폰산 및 에스테르에는 그 예로서 하기가 포함된다:
US 4,922,007; US 5,019,651; US 5,510,517; 및 US 5,648,491 에 기재된, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 (알렌드론산) 및 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트 모노나트륨 트리히드레이트 (알렌드로네이트 모노 나트륨 트리히드레이트);
US 4,970,335 에 기재된 시클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산 (시마드론산);
BE 672,205 및 [J. Org. Chem 32:4111 (1967)]에 기재된 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 (클로드론산) 및 그의 나트륨 염;
1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (EB-1053);
1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산 (에티드론산);
US 4,927,814 에 기재된 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (이반드론산);
6-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (네리드론산);
3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (올파드론산);
3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (파미드론산);
US 4,761,406 에 기재된 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (피리돈산);
1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (리세드론산);
4-클로로페닐술파닐메틸렌비스포스폰산 (틸루드론산); 및
1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (졸레드론산).
특정 구현예에서, 상기 병용 치료는 알렌드론산, 시마드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 이반드론산, 리세드론산, 피리드론산, 파미드론산, 졸렌드론산, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 및 그들의 혼합물과 병용하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명은 a) 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나 또는 b) 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 또는 조제 방법에 관한 것이다:
Figure 112005070463379-PCT00006
(식 중, X 는 할로, 알콕시 또는 토실과 같은 이탈기이고, R1, R2, R3, A 및 m 은 본원에 정의된 바와 같다);
Figure 112005070463379-PCT00007
(식 중, R4, R5, R6 및 n 은 본원에 정의된 바와 같다);
Figure 112005070463379-PCT00008
(식 중, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 본원에 정의된 바와 같다);
Figure 112005070463379-PCT00009
(식 중, X 는 이탈기이고, R1 및 A 는 본원에 정의된 바와 같다).
상기 화합물의 제조에 이용되는 개시 물질 및 시약은 일반적으로, Aldrich Chemical Co.와 같은 공급체로부터 시판되거나 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, 1-20 권], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 1-5 권 및 추록] 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 1-40 권]과 같은 참고 자료에 설명된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명 화합물을 제조할 수 있는 일부 방법을 예시한 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 각종 변형이 이루어질 수 있고, 본 출원에 포함된 명세서를 참고한 당업자에게 연상될 것이다.
합성 반응식의 개시 물질 및 중간체는, 원하는 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 분리 및 정제될 수 있다. 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는, 통상 수단을 이용하여 상기 물질을 특징화할 수 있다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 대기압 하에 서 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하고 통상적으로는 약 실온 (또는 주변 온도) (이하: RT), 예를 들면, 약 20 ℃ 의 온도 범위에서 이루어진다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조를 포함한다. 에스테르 및/또는 염의 제조는, 예를 들면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 상응하는 개시 물질을 사용하여, 상기 방법의 상이한 단계에서 수행될 수 있다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 반응은 당업자에게 공지된 방법을 통해 이루어질 수 있다. 통상적으로, 상기 반응은 아세토니트릴에 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), TPTU (O-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 및 휘니그스 염기 (Hunigs base) (N-에틸디이소프로필아민)을 용해시키고, RT 에서 6 내지 16 시간 동안 상기 혼합물을 교반하여 수행한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 추출 및 컬럼 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다. 선택적으로는, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 CH2Cl2 에 용해시키고, N-메틸모르폴린, HOBT (1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트) 및 EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)와 같은 카르보디이미드의 존재 하에 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 6 내지 16 시간 동안 RT 에서 반응시킬 수 있다. 생성물을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 추출 및 HPLC 로 분리할 수 있다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물과 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 반응은 통상적으로는 CH2Cl2 중 화합물 (Ⅳ) 용액을 제조하고, CH2Cl2 중 화합물 (Ⅴ) 의 용액을 첨가하여 이루어진다. 상기 혼합물에 트리에틸아민을 첨가하고, RT 에서 6 내지 16 시간 동안 진탕시킨 후, 포름산을 첨가한다. 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 용매 증발 및 HPLC 를 통해 생성물을 분리 및 정제할 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대하여, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 보다 이른, 예를 들면, 상응하는 개시 물질의 상응하는 염 및/또는 에스테르를 형성하는 단계로부터 시작하여 상응하는 에스테르 및/또는 염을 제조할 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 통해 제조된다. 통상적으로는, (제거가능한 보호기로 적합하게 보호된 산 부분을 갖는) 목적된 입체화학의 2-아미노시클로헥산카르복실산과 같은 시클릭 베타-아미노산을 하기의 실시예에 기재된 방법과 유사한 방식으로, -A-R1 로 치환된 목적 벤조산에 연결시킬 수 있다. 생성 화합물 (Ⅱ) 를 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 추출 및 용매 증발에 의해 분리한다.
통상적으로는, 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 0 ℃ 에서 H2O 및 MeOH 중 NH4Cl 및 NaCN 의 용액에 CH2Cl2 중 상응하는 알데히드의 용액을 첨가하여 수득할 수 있다. 상기 혼합물을 교반하고, RT 로 가온한다. NH3 용액을 첨가하고, 반응을 완결시킨 후에, 화학식 (Ⅴ)의 생성 화합물을 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 추출을 통해 분리 및 정제시킨다. 상응하는 히드로클로라이드는 또한 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
통상적으로는, 화학식 (Ⅴ)의 카이랄 (chiral) 화합물은 (적당한 t-BOC 보호된 아미노산 및 디-tert-부틸 디카르보네이트로부터 제조된) 혼합 무수물에 암모늄 비카르보네이트를 15 ℃ 에서 첨가하여 수득할 수 있다. 반응 혼합물을 RT 에서 1 내지 5 시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 생성된 t-BOC 보호된 아미노산 아미드를 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 추출에 의해 분리 및 정제시킨다. 상기 BOC 보호된 아미노산 아미드 및 트리에틸아민을 THE 및 트리플루오로아세트산 무수물에 0 ℃ 에서 용해시킨다. 혼합물을 -10 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 생성된 중간 생성물을, 예를 들면 용매 증발 및 플래쉬 크로마토그래피로 분리 및 정제한 후, t-BOC 보호기를 아세트산 중 HCl 로 절단 제거하여, 목적된 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득할 수 있다.
통상적으로는, 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 전술한 방법과 유사하게 상응하는 t-BOC 보호된 아미노산을 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 예를 들면, 용매 증발 및 플래쉬 크로마토그래피를 통한 생성된 중간 산물의 분리 및 정제 후, 트리플루오로-아세트산으로 t-BOC 보호기를 절단 제거하여, 트리플루오로-아세트산으로 목적된 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 통상의 방법을 통해 수득할 수 있다.
본 발명은 전술한 방법 중 하나로 제조되는 모든 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 골다공증, 골관절염, 류마티스 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 중풍, 판 파열, 뇌허혈 발작, 흑내장, 말초동맥 폐쇄 질환, 혈관성형술 및 스텐트 삽입 후 재협착, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가면역 질환, 말라리아, 안저 조직 세포병증 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제 관련 질환 상황에서 이용하기 위한 것이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 골다공증, 불안정 협심증 또는 판 파열 상황에서 이용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 유사한 기능을 하는 제제에 허용되는 투여 방식 중 임의의 것에 따라, 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투약량은, 치료받는 질환의 심각성, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 이용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여 처방 지시, 및 관여하는 의사의 선호도 및 경험에 의존하면서, 통상적으로 일일 1 내지 500 mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 mg 이다. 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본 출원의 명세서에 근거하여, 상기 질환의 치료 분야에서 일반적인 기술 중 하나를 통해 상기 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료적 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (구강 (buccal) 및 설하 (sub-lingual) 포함), 직장, 코, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형물을 포함하는 약학 제형물로서, 또는 흡입 또는 통기를 통한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 고통 정도에 따라 조절될 수 있는 통상의 일일 투약 계획 (daily dosage regimen)을 이용하는 일반적인 경구 투여 방식이 바람직한 방식이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약물 (unit dosage) 형태 내에 함유될 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투약 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 요소 (principle)와 함께 또는 그들 없이, 통상적인 비율의 통상 성분으로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투약 형태는, 사용하고자 하는 일일 투약 범위 정도로 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은, 경구용으로 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체, 반고체, 분말, 서방 제형물, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭셔 또는 충전 캡슐과 같은 액체물로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제 형태로; 또는 비경구용 살균 주사형 용액 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 밀리그램, 보다 넓게는 약 0.01 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 제형물이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 각종 경구 투여 투약 형태로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑 (cachet), 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 분해제 또는 캡슐화제로 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서는, 일반적으로 담체는 세분된 활성 성분과의 혼합물인 세분된 고체이다. 정제에서는, 상기 활성 성분은 일반적으로 필수 결합성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고, 목적 형태 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체에는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아버터 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. "제제"라는 용어는, 담체가 있거나 또는 없는 활성 성분이 이와 연관된 담체로 둘러싸이는 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 성분의 제형을 포함하는 것이 의도된다. 유사하게, 교갑 및 로젠이 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠이 경구 투여용으로 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭셔, 수용액, 수성 현탁액과 같은 액체형 제제, 또는 사용 바로 전 액체형 제제로 전환되는 고체형 제 제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액 내에서 제조될 수 있거나 또는 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노 올레에이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조힐 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 주지의 현탁제와 같은 점성 물질로 수중의 세분된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함되고, 활성 성분에 추가하여 착색제, 풍미제, 안정화제, 버퍼, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면, 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 첨가된 보존제와 함께, 앰플, 미리 충전된 시린지 (syringe), 소부피 주입 또는 다회용 용기 (multi-dose container) 내에 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 운반체 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반체의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들면, 올리브 오일) 및 주사형 유기 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제 (formulatory agent)를 함유할 수 있다. 선택적으로는, 상기 활성 성분은, 적합한 운반체, 예를 들면, 살균 발열원배제 수 (pyrogen-free water)와 함께 이용 되기 전에, 살균 고체의 살균 분리 또는 구성 용액으로부터의 진공동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명 화합물은 표피로의 국소 투여용으로 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치 (patch)로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하면서, 수성 또는 오일성 염기로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기로 제형화할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 입 안에서의 국소 투여용으로 적합한 제형물에는 착향 염기, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성제를 함유하는 로젠; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 내에 활성 성분을 함유하는 파스텔 (pastille); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 함유하는 구강세정제가 포함된다.
본 발명 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예를 들면 교반에 의해, 균질 분산된다. 이어서, 상기 용융 균질 혼합물을 통상 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물을 질 투여용으로 제형화할 수 있다. 활성 성분 이외에 상기와 같은 담체를 함유하는, 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트 (paste), 폼 (foam) 또는 스프레이가 적절한 것으로 당업계에 공지되어 있다.
본 발명 화합물은 코 투여용으로 제형화할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형물은 일회 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다회 투약 형태에 있어서, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우에, 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프 (metering atomizing spray pump)를 이용하여 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기관지로의 에어로졸 투여 (코내 투여 포함)용으로 제형화할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 작은 입자 크기, 예를 들면 약 5 미크론 이하의 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들면, 미분화 (micronization)를 통해 얻을 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체와 함께 가압팩 내에 제공된다. 통상적으로는, 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면 활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투약량은 계랑 밸브를 통해 조절할 수 있다. 선택적으로는, 상기 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토오스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 (base) 중 화합물의 분말 믹스 형태로 제공될 수 있다. 상기 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 분말이 흡입기를 통해 투여될 수 있는 단위 투약 형태, 예를 들면, 젤라틴 캡슐 또는 카트리지, 또는 블리스터 팩 (blister pack)으로 존재할 수 있 다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방성 또는 방출 조절 투여에 적합한 장 코팅 (enteric coating)으로 제조될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 상기 형태에 있어서, 활성 성분의 적절량을 함유하는 단위 투약물로 상기 제제를 다시 나눈다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있고, 상기 포장은 바이알 또는 앰플 내 정제 묶음, 캡슐, 및 분말과 같이 분리양 (discrete quantity)의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠 그 자체일 수 있거나 또는 이들 중 임의의 것의 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.
기타 적합한 약학적 담체 및 그의 제형물이 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin, Mack Publishing Company 에서 출판, 9 판, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형물이 하기 실시예에 기재되어 있다.
당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 실시예 및 제제가 제공된다. 이들이 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주하면 안되고, 단지 이의 예시 및 견본인 것으로 간주해야 한다. 실시예 및 제제에 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 업계에 공지되어 있는 (예를 들어, DE 2624290; WO 98/0354; [Chem. Pharm. Bull. 38:350-354 (1990), Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton]; [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:1411-1415 (1994), Asymmetric Synthesis of (-)-(1R,2R)-Cis-pentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentane- and Cyclohexane-1-carboxylic Acids]로부터의) 방법에 의해 수득할 수 있거나 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다. 표 2 는 하기 실시예에 사용한 시약 및 용매의 두문자어 목록을 제공한다.
Burgess 시약 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 분자내 염
DCM, CH2Cl2 디클로로메탄
DIC 2-디메틸아미노이소프로필 클로라이드 히드로클로라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
MeOH 메탄올
NMM N-메틸모르폴린
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
TBS tert-부틸디메틸실릴 보호기
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
A. 시클로프로필글리신 아미드 및 니트릴의 제조
제조 1: R,S- 시클로프로필아미노니트릴
R,S-시클로프로필아미노니트릴을 WO 01/96285 에 따라 제조하였다.
제조 2: ( S )- 시클로프로필글리신 아미드
단계 1: ( S )- 시클로프로필글리신 메틸 에스테르
Figure 112005070463379-PCT00010
무수 메탄올 (750 ㎖) 중 티오닐 클로라이드 (7.6 ㎖, 104 m㏖) 의 0 ℃ 용액에 (S)-시클로프로필글리신 (10.0 g, 86.9 m㏖, Eastman Chemical Company, Kingsport, TN) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 까지 가온시킨 후, 4 시간 동안 환류시키고, 이어서 RT 까지 냉각시키고 진공에서 농축시켜 미정제 고체를 얻었다. 상기 고체를 아세톤으로 세척하여 8.94 g 의 (S)-시클로프로필글리신 메틸 에스테르 HCl 을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 62 %, MS: 130 (M + H+), mp = 134.0-135.9 ℃.
단계 2: ( S )- 시클로프로필글리신 아미드
Figure 112005070463379-PCT00011
봄베 내의, 메탄올 중 암모니아의 0 ℃ 용액 (100 ㎖, 7 M) 에 (S)-시클로프로필글리신 메틸 에스테르 HCl (5.04 g, 30.4 m㏖) 을 첨가하였다. 봄베를 밀봉하고 70 ℃ 오일 배스 (bath) 안에 2 일 동안 놓아두었다. 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고 현탁액이 형성될 때까지 농축시켰다. 현탁액을 여과하고 수집한 고체를 메탄올:아세톤 (1:1) 으로 세척하였다. 이런 방식으로 모액으로부터 또다른 상당량의 고체를 수득하고, 수합한 고체를 건조시켜 3.52 g 의 생성물을 백색 분말로서 얻었다. 수율: 100 %, MS: 115 (M + H+), mp = 225.0-231.0 ℃,
Figure 112005070463379-PCT00012
= +63.0 (1.00, 1 M HCl).
제조 3: ( S )- 시클로프로필글리신 니트릴
단계 1: 2-(2-히드록시-2- 페닐 - 에틸아미노 )-3- 메틸 - 펜탄니트릴
Figure 112005070463379-PCT00013
500 ㎖ 의 무수 메틸렌 클로라이드 중 시클로프로필카르복스알데히드 (10.27 g, 146.5 m㏖) 용액에 (R)-페닐글리시놀 (20.06 g, 146.2 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한 후, 드라이아이스/아세톤 배스로 -26 ℃ 까지 냉각시켰다. 반응 온도를 -23 ℃ 미만으로 유지하면서 시린지를 통해 트리메틸실릴 시아나이드 (39.0 ㎖, 292 m㏖) 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 까지 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 100 ㎖ 의 메탄올 및 150 ㎖ 의 1 M HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 ㎖ 의 1 M 수산화나트륨으로 중화시키고, 유기층을 분리하고 400 ㎖ 의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 액체를 얻었다. 메틸렌 클로라이드 중 유리 아민을 에테르 중 1 M HCl 로 처리하여 생성물을 모노히드로클로라이드 염으로서 분리시켜, 34.24 g 의 2-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-3-메틸-펜탄니트릴을 부분입체이성체의 백색 고체 혼합물 (1H NMR 분광법에 의해 측정한 바, 글리신 입체 중심에서 83:17 S:R 비) 로서 얻었다. 수율: 93 %, MS: 217 (M + H+), mp = 106.0-108.1 ℃.
단계 2: ( S )- 시클로프로필글리신 니트릴
Figure 112005070463379-PCT00014
70 ㎖ 의 메탄올 및 35 ㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중 단계 1 의 글리시놀 부가물 (5.00 g, 19.8 m㏖) 의 0 ℃ 용액에 테트라아세트산납 (9.15 g, 20.6 m㏖) 을 1 분의 기간에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 수집한 고체를 2 × 100 ㎖ 의 메틸렌 클로라이드로 세척하였고, 유기층을 분리하였고, 200 ㎖ 의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 맑은 액체로서의 이민 (3.55 g, 97 %) 이 되도록 여과 농축시켰다. 상기 이민을 직접 가수분해하고, 에테르에 용해시키고 얼음 배스 내에서 1 M HCl 로 처리하여 시클로프로필글리신 니트릴을 얻었다. 가수분해 후, 이민이 사라지는지를 모니터함으로써 TLC 를 행하였다 (
Figure 112005070463379-PCT00015
= 0.43, 10:90 EtOAc:헥산). 가수분해를 완료한 후, 수성층을 분리하고, 에테르로 세척한 후, 회전 증발기 (30-42 ℃ 물 배스) 상에서 조심스럽게 농축시키고 진공에서 농축시켜, (S)-시클로프로필글리신 니트릴을 흡습성 백색 고체로서 얻었다.
B. 카르복실산의 제조
제조 4: 4-[(5- 메틸 -티오펜-2- 일메틸 )-아미노]-벤조산
상응하는 메틸 4-아미노벤조에이트를 환원성 아민화시킨 후 가수분해하여 4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-벤조산 뿐만 아니라, 하기에 기록된 기타 벤조산을 제조하였다.
Figure 112005070463379-PCT00016
8 ㎖ 디클로로메탄에 용해된 200 ㎎ (1.32 m㏖) 메틸 4-아미노벤조에이트 및 167 ㎎ (1.32 m㏖) 5-메틸-2-티오펜카르복스알데히드의 혼합물에 420 ㎎ (1.98 m㏖)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물로 분할시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 20 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 316 ㎎ (1.2 m㏖) 의 4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 이어서 상기 생성물을 10 ㎖ 메탄올에 용해시키고 5 ㎖ 물에 용해된 127 ㎎ (3.0 m㏖) 의 수산화리튬으로 처리하였다. 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 1 N HCl 로 분할시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 276 ㎎ (92 % 수율) 의 4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-벤조산 (표 1 의 화합물 64 의 제조에 사용됨) 을 담황색 고체로서 얻었다.
화합물 번호로 나타낸 표 1 의 각종 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 하기 산을 얻기 위해 상기 절차를 이용하였다:
4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-벤조산 (화합물 63);
4-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-벤조산 (화합물 66);
4-[(피라졸-1-일메틸)-아미노]-벤조산 (화합물 68);
4-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-벤조산 (화합물 72); 및
4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-벤조산 (화합물 82).
제조 5
WO 01/58886 에서 보고된 방법에 따라 아민으로 메틸 4-플루오로벤조에이트를 친핵성 치환시킨 후, 전술한 바와 같이 상응하는 카르복실산이 되도록 가수분해시켜 하기 산을 제조하였다:
4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤조산 (화합물 25 및 26);
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤조산 (화합물 27 및 28);
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 (화합물 33);
4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조산 (화합물 36);
4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조산 (화합물 46); 및
4-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조산 (화합물 81).
제조 6
각각 표 1 의 화합물 34, 35, 48 및 50 에 이용되는 4-[1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일]-벤조산 히드로클로라이드, 4-[1-(2-에틸)-피페리딘-4-일]-벤조산 히드로클로라이드, 및 4-[1-(2-프로필)-피페리딘-4-일]-벤조산 히드로클로라이드를, WO 01/58886 에서 보고된 방법에 따라 제조한 후, 전술한 바와 같이 상응하는 카르복실산이 되도록 가수분해시켰다.
제조 7
WO 00/48993 에서 보고된 방법에 따라 하기 산을 제조하고, 표시된 화합물의 제조에 사용하였다:
4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조산 (화합물 52);
4-(5-메틸-피리딘-3-일메틸)-벤조산 (화합물 53);
4-(3-피리딘-3-일-프로필)-벤조산 (화합물 65); 및
4-(3-피리딘-4-일-프로필)-벤조산 (화합물 70 및 71).
제조 8
표 1 의 화합물 31, 37 및 38 의 제조에 이용되는 치환 벤조산을 Synlett 2000, 제 6,829 호에 보고된 방법에 따라 제조하였다.
제조 9
[Almirante 등, Tetrahedron Lett . 39:3287 (1998)] 에서 약술된 방법을 이용하여 4-(2H-피라졸-3-일)-벤조산 (화합물 59 및 62 에 사용함) 을 제조하였다.
제조 10
[Journal of Medicinal Chemistry 30:1342-1347 (1987)] 에서 보고된 방법에 따라 화합물 76 에 사용되는 4-이미다졸-1-일메틸-벤조산을 제조하였다.
제조 11
[Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4:171-177 (1994)] 에 따라 화합물 78 에 사용되는 4-(1,1-디옥소-1람다6-[1,2]티아지난-2-일)-벤조산을 제조하였다.
제조 12
DE 3000377 에 따라 화합물 83 에 사용되는 4-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-벤조산을 제조하였다.
제조 13
DE 4326344 에 따라 화합물 84 에 사용되는 4-(2-피리딘-4-일-비닐)-벤조산을 제조하였다.
제조 14
[Journal of Medicinal Chemistry 24:1139-1148 (1981)] 에 의해 보고된 방법에 따라 화합물 85 에 사용되는 4-(3-이미다졸-1-일-프로필)-벤조산을 제조하였다.
제조 15: 4-(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일)-벤조산
Figure 112005070463379-PCT00017
Masahiro 등 (Pivsa-Art 등, Bull . Chem . Soc . Jpn. 71, 1998, 467.) 에 의해 약술된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르를 제조하였다. 플라스크 내에서 Cs2CO3 (3.29 g, 12 m㏖) 를 진공 중 150 ℃ 에서 1.5 시간 동안 건조시켰다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, N-메틸이미다졸 (0.5 ㎖, 6 m㏖), 메틸-4-요오도-벤조에이트 (3.29 g, 12 m㏖), Pd(OAc)2 (0.14 g, 0.6 m㏖), PPh3 (4.09 g, 12 m㏖), 및 20 ㎖ 디메틸포름아미드. 상기 혼합물을 질소 하 140 ℃ 에서 24 시간 및 주변 온도에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 % 수성 NaOH 위에 붓고 CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (5 % MeOH/CHCl3) 에 의해 정제시켜 0.50 g (37 %) 의 4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (216 ㎎, 1 m㏖), 수산화리튬 (44.0 ㎎, 1 m㏖), 테트라히드로퓨란 (0.6 ㎖), 물 (0.6 ㎖), 및 메탄올 (0.6 ㎖) 의 용액을 주변 온도에서 질소 하 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 동결건조시켜, 242 g 의 미정제 물질을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 표 1 의 화합물 42 의 제조에 이용하였다.
제조 16: 4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)-벤조산
Figure 112005070463379-PCT00018
메틸-4-아세틸벤조에이트 (7.59 g, 43 m㏖) 및 아세트산 (100 ㎖) 의 혼합물을 70 ℃ 로 가열하였다. 일단 벤조에이트가 용해되면 반응물을 30 ℃ 로 냉각시켰다. 브롬 (2.2 ㎖, 43 m㏖) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주변 온도에서 질소 하 19 시간 동안 교반하였다. 얼음 배스로 냉각시 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과하고 1:1 MeOH/H2O 의 저온 용액으로 세척하였다. 상기 미정제 물질 (5.05 g) 을 추가 정제 없이 다음 반응에 이용하였다. 4-브로모아세틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.50 g, 1.9 m㏖), 에탄올 (6.5 ㎖), 및 티오아세트아미드 (0.29 ㎎, 3.9 m㏖) 의 용액을 질소 하에 5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응물을 물 (75 ㎖) 위에 붓고 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 0.43 g (95 %)의 담황색 분말로서 수집하였다. 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (400 ㎎, 1.7 m㏖), 수산화리튬 (108 ㎎, 2.6 m㏖), 테트라히드로퓨란 (2 ㎖), 물 (2 ㎖), 및 메탄올 (1.5 ㎖) 의 용액을 주변 온도에서 질소 하 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 물 (10 ㎖) 로 희석시키고, HCl (4 ㎖, 1 M) 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 0.35 g (94 %) 의 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조산을 얻었고, 이것을 표 1 의 화합물 47 의 제조에 사용하였다.
제조 17: 에틸 (1R,2S)-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조일]아미노}시클로헥 산카르복실레이트
Figure 112005070463379-PCT00019
5 ㎖ DMF 중 200 ㎎ 에틸 (1R,2S)-2-[(4-히드록시벤조일)아미노] 시클로헥산카르복실레이트의 용액을 1 g 의 탄산칼륨에 이어 500 ㎎ 의 N-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드로 처리하였다. 질소 대기 하에 자석으로 교반하면서, 반응물을 100 ℃ 까지 8 시간 동안 가열한 후, 50 ℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후, 여과하고 용매를 제거하여 에틸 (1R,2S)-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조일]아미노}시클로헥산카르복실레이트를 얻었다. 상기 물질을 계속해서 표 1 의 화합물 14 및 15 의 제조에 사용하였다.
제조 18: N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{[(피리 딘 -4- 일메틸 )아미노] 술포닐 } 벤즈아미드
Figure 112005070463379-PCT00020
10 ㎖ 디클로로메탄에 용해된 912 ㎎ (5.03 m㏖) (1R,2S)-2-아미노-N-(시아노메틸)시클로헥산카르복스아미드 (방법 C 에 따라 제조됨) 및 895 ㎕ (11.07 m㏖) 피리딘의 용액에 1.12 g (5.063 m㏖)의 4-(플루오로술포닐)벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄과 1 N HCl 로 분할시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 1H NMR 에 의하면 순수한 1.54 g (84 % 수율) 의 미정제 생성물을 얻었다. 5 ㎖ 디클로로메탄에 용해된 100 ㎎ (0.272 m㏖) 의 상기 미정제 N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 및 114 ㎕ (0.817 m㏖) 트리에틸아민의 혼합물 에 88 ㎎ (0.817 m㏖)의 4-피콜릴아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 3 일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 20:1 디클로로메탄:메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 59 ㎎ (48 % 수율) 의 N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]술포닐}벤즈아미드를 얻었고, 이것을 표 1 의 화합물 58 의 제조에 이용하였다.
실시예 1: N-((1S,2R)-2-{[( 시아노메틸 )아미노]카르보닐} 시클로헥실 )-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드의 합성 ( 방법 A 의 예 )
Figure 112005070463379-PCT00021
단계 1: 에틸 (1R,2S)-2-[(1,1'-비페닐-4-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트.
Figure 112005070463379-PCT00022
6 ㎖ DMF 에 용해된 191 ㎎ (0.76 m㏖) 의 에틸 (1R,2S)-2-아미노시클로헥산카르복실레이트 HBr 염 [Xu 등, Tetrahedron:Asymmetry 9:1635(1998)] 에 150 ㎎ (0.76 m㏖) 의 4-비페닐카르복실산, 145 ㎎ (0.76 m㏖) 의 EDCI, 102 ㎎ (0.76 m㏖) 의 HOBT 및 0.291 ㎖ (2.65 m㏖) 의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 에틸 (1R,2S)-2-[(1,1'-비페닐-4-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트를 얻었다.
단계 2: (1R,2S)-2-[(1,1'-비페닐-4-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
Figure 112005070463379-PCT00023
단계 1 의 미정제 반응 혼합물을 10 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 2 ㎖ 물에 용해된 79 ㎎ (1.88 m㏖) 의 수산화리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 디클로로에탄과 1 N HCl 로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 242 ㎎ 의 (1R,2S)-2-[(1,1'-비페닐-4-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산을 얻었다.
단계 3: N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드
Figure 112005070463379-PCT00024
5 ㎖ DMF 에 용해된 242 ㎎ (0.75 m㏖) 의 상기 산에 69 ㎎ (0.75 m㏖) 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드, 143 ㎎ (0.75 m㏖) 의 EDCI, 101 ㎎ (0.75 m㏖) 의 HOBT 및 0.288 ㎖ (2.62 m㏖) 의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄 중 10 % 아세톤으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 188 ㎎ 의 표제 화합물 N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드를 얻었다.
상기 방법에 의해 제조한 추가의 화합물들을 표 1 에 나타내었다.
실시예 2: N-((1S,2R)-2-({[(1S)-1- 시아노 -3- 메틸부틸 ]아미노}카르보닐) 시클로헥실 ]-4-(4-프로필피페라진-1-일)벤즈아미드의 합성 ( 방법 B 의 예 )
Figure 112005070463379-PCT00025
단계 1: N-[2-(1-카르바모일-3-메틸-부틸카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure 112005070463379-PCT00026
상기 방법 A 에 기재된 바와 같이 (1R,2S)-2-{[4-(4-프로필피페라진-1-일)벤조일]아미노}시클로헥산카르복실산을 제조하였다. WO 01/58886 에서 보고된 방법에 따라 4-(4-프로필피페라진-1-일)벤조산 전구체를 제조하였다. 5 ㎖ DMF 에 용해된 200 ㎎ (0.54 m㏖) 의 상기 산에 89 ㎎ (0.54 m㏖) 의 L-류신-아미드 히드로클로라이드, 73 ㎎ (0.54 m㏖) 의 HOBT, 104 ㎎ (0.54 m㏖) 의 EDCI 및 0.208 ㎖ (1.89 m㏖) 의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 미정제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-프로필피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112005070463379-PCT00027
아미드 및 무수 피리딘 의 0 ℃ 용액 (4 ㎖) 에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.153 ㎖, 1.08 m㏖) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 15 ㎖ 의 1 M 수성 HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 수성층이 산성으로 남을 때까지 1 M 수성 HCl 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 20:1 디클로로메탄:메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (75 ㎎) 을 회백색 고체로서 얻었다.
상기 방법에 따라 제조된 추가 화합물들을 표 1 에 나타내었다.
실시예 3: N -((1 S ,2 R )-2-{[( 시아노메틸 )아미노]카르보닐} 시클로헥실 )-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드의 합성 ( 방법 C 의 예 )
Figure 112005070463379-PCT00028
단계 1: 에틸 (1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트
Figure 112005070463379-PCT00029
30 ㎖ THF 및 3.25 ㎖ (23.79 m㏖) 의 트리에틸아민에 용해된 6.0 g (23.79 m㏖) 의 에틸 (1R,2S)-2-아미노시클로헥산카르복실레이트 HBr 에 5.71 g (23.79 m㏖)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 6.05 g 의 미정제 에틸 (1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트를 얻었다.
단계 2: (1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
Figure 112005070463379-PCT00030
25 ㎖ 의 메탄올에 용해된 6.05 g (22.3 m㏖) 의 단계 1 의 에스테르에 10 ㎖ 물에 용해된 2.6 g (55.74 m㏖)의 수산화리튬 모노히드레이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 1 N HCl 로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 5.05 g 의 미정제 ((1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실카르바메이트
Figure 112005070463379-PCT00031
40 ㎖ DMF 에 용해된 5.05 g (20.75 m㏖) 의 단계 2 의 산에 1.92 g (20.75 m㏖)의 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드, 3.98 g (20.75 m㏖) 의 EDCI, 2.80 g (20.75 m㏖) 의 HOBT 및 7.98 ㎖ (72.63 m㏖) 의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 5.83 g 의 미정제 tert-부틸 (1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실카르바메이트를 수득하였다.
단계 4: (1R,2S)-2-아미노-N-(시아노메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure 112005070463379-PCT00032
단계 3 의 니트릴 화합물 (5.82 g, 20.68 m㏖) 을 69 ㎖ (0.3 M) 의 포름산에 용해시키고, RT 에서 5 시간 동안 완전히 교반하였다. 포름산을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N 수산화나트륨으로 분할하고, 새 에틸 아세테이트로 추출을 3 회 반복하였다. 유기층을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 2.22 g 의 미정제 (1R,2S)-2-아미노-N-(시아노메틸)시클로헥산카르복스아미드를 얻었다.
단계 5: N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[1-(2-메톡시-에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112005070463379-PCT00033
10 ㎖ DMF 에 용해된 105 ㎎ (0.58 m㏖) 의 단계 3 으로부터의 아민에 175 ㎎ (0.58 m㏖) 의 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조산 (이 산은 WO 01/58886 에 기재된 방법에 따라 제조됨), 110 ㎎ (0.58 m㏖) 의 EDCI, 78 ㎎ (0.58 m㏖) 의 HOBT 및 0.22 ㎖ (2.02 m㏖) 의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 27.8 ㎎ 의 표제 화합물 N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드를 얻었다.
유사한 방식으로, WO 01/68645 에 기재된 바와 같이 제조된 Alloc-보호된 피페리디닐아미노-5H-티아졸릴 벤조산을 이용하여, 알릴 4-({4-[4-({[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]아미노}카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 표준 조건 (Tet. Lett. 1992, 447-480) 하에서 탈보호시켜, N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
상기 방법에 의해 제조되는 추가 화합물들을 표 1 에 나타내었다.
실시예 4: N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1- 시아노 -3- 메틸부틸 ]아미노}카르보닐) 시클로헥실 ]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드의 합성 ( 방법 D 의 예 )
Figure 112005070463379-PCT00034
단계 1: (2-아세틸-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112005070463379-PCT00035
250 ㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중 에틸 시스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실레이트 HBr 염 (22.34 g, 88.6 m㏖) 의 0 ℃ 용액에 벤질 클로로포르메이트 (12.6 ㎖, 88.3 m㏖) 및 250 ㎖ 의 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 250 ㎖ 의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜, 미정제 액체를 얻었다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10-50:90-50 에틸 아세테이트/-헥산)에 의해 정제하여, 26.45 g 의 (2-아세틸-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르를 맑은 액체로서 얻었다. 수율: 98 %, MS: 306 (M + H+).
단계 2: 2-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산
Figure 112005070463379-PCT00036
단계 1 의 에스테르 (26.45 g, 86.62 m㏖) 를 250 ㎖ 의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 250 ㎖ 의 물 중 수산화리튬 모노히드레이트 (10.65 g, 256 m㏖) 의 용액으로 처리하고 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 300 ㎖ 의 1 N HCl 용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 미정제 고체를 얻었다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여, 19.60 g 의 백색 고체를 얻었다. 수율: 82 %, MS: 278 (M + H+), mp = 120.1-123.1 ℃.
단계 3: [2-(1-카르바모일-3-메틸-부틸카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112005070463379-PCT00037
100 ㎖ 의 무수 DMF 중 단계 2 의 카르복실산 (10.2 g, 36.9 m㏖), L-류신아미드 히드로클로라이드 (6.18 g, 40.5 m㏖), EDCI 히드로클로라이드 (5.48 g, 40.6 m㏖), 및 HOBT (5.48 g, 40.6 m㏖) 의 용액에 N-메틸모르폴린 (12.0 ㎖, 109 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 300 ㎖ 의 물 및 400 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 300 ㎖ 의 0.5 M HCl 용액으로 2 회, 300 ㎖ 의 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 13.2 g 의 [2-(1-카르바모일-3-메틸-부틸카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 92 %, MS: 412 (M + Na+), mp = 188.0-189.5 ℃.
단계 4: [2-(1-시아노-3-메틸-부틸카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112005070463379-PCT00038
150 ㎖ 의 무수 피리딘 중 단계 3 의 아미드 (13.2 g, 33.9 m㏖) 의 0 ℃ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (5.50 ㎖, 38.9 m㏖) 을 3 분의 기간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 얼음 및 1 N HCl 용액의 슬러리 (slurry) 속으로 부었다. 상기 혼합물을 500 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 400 ㎖ 의 1 N HCl 로 3 회, 400 ㎖ 의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 미정제 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 11.3 g 의 [2-(1-시아노-3-메틸-부틸카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 90 %, MS: 394 (M + Na+), mp = 103.6-106.5 ℃.
단계 5: 2-아미노-시클로헥산카르복실산 (1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드
Figure 112005070463379-PCT00039
250 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중 단계 4 의 카르바메이트 (11.3 g, 30.4 m㏖) 및 활성탄 상의 팔라듐 (1.0 g, 10 중량%) 의 용액을 수소 대기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 에테르 중 HCl 의 1 N 용액 (35 ㎖) 으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 건조시켜, 5.96 g 의 2-아미노-시클로헥산카르복실산 (1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드의 히드로클로라이드 염을 백색 흡습성 분말로서 얻었다. 수율: 72 %, MS: 238 (M + H+), mp = 133.3-135.0 ℃.
단계 6: N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112005070463379-PCT00040
6.0 ㎖ 의 DMF 중 아민 (157 ㎎, 0.66 m㏖), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조산 (132 ㎎, 0.69 m㏖), EDCI 히드로클로라이드 (145 ㎎, 0.76 m㏖), HOBT (106 ㎎, 0.78 m㏖) 의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.15 ㎖, 1.36 m㏖) 을 첨가하고, 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 의 물과 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기층을 50 ㎖ 의 1 N HCl 용액으로 2 회, 50 ㎖ 의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드, 3:97) 에 의해 정제하여, 170 ㎎ 의 N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 63 %, MS: 409 (M + H+), mp = 156.0-158.9 ℃.
상기 방법으로 제조된 추가 화합물들을 표 1 에 나타낸다.
실시예 5: 4- 클로로 -N-2-({[(1S)-1- 시아노 -2-티엔-3- 일에틸 ]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드의 합성 ( 방법 E 의 예 )
Figure 112005070463379-PCT00041
큰 유리 버블러 (bubbler) 내의 5.033 g 의 9H-플루오렌-9-일메톡시-2,4-디메톡시페닐(4-히드록시벤질) 카르바메이트 린크 (Rink) 폴리스티렌 수지에 20 % 피페리딘/DMF (80 ㎖) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소로 30 분 동안 버블링시키고, 여과하고, 80 ㎖ 의 CH2Cl2 로 3 회, MeOH 로 1 회 및 다시 CH2Cl2 로 세척하였다. NMP 에 현탁시킨 수지에, 3 당량 EDCI (1.8 g), 1 당량 (0.42 g) HOBT, 9 당량 (3.1 ㎖) NMP 및 3 당량 (3.7 g) FMOC-3-티에닐Ala 를 첨가하고, 상기 수지를 질소로 하룻밤 동안 버블링시켰다. 상기 반응물을 여과하고, 80 ㎖ 의 CH2Cl2 로 3 회, 이어서 MeOH 로, 다시 CH2Cl2 로 세척하였다. 상기 수지에 80 ㎖ 의 20 % 피페리딘/DMF 를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소로 30 분 동안 버블링시키고, 여과하고, 80 ㎖ 의 CH2Cl2 로 3 회, 이어서 MeOH 로, 다시 CH2Cl2 로 세척하였다. 상기 수지에 3 당량 EDCI (1.8 g), 1 당량 (0.42 g) HOBT, 9 당량 (3.1 ㎖) NMP 및 3 당량 (3.4 g) FMOC-시클로헥산카르복실산을 첨가하였다. 이어서, 상기 수지를 NMP (80 ㎖) 에 현탁시키고, 하룻밤 동안 버블링시켰다. 이어서, 상기 반응물을 여과하고 80 ㎖ 의 CH2Cl2 로 3 회, MeOH 로 1 회, 다시 CH2Cl2 로 세척하고, 진공 데시케이터에서 건조시켰다.
고체상 추출 바이알 내의 250 ㎎ 의 상기 수지에 20 % 피페리딘/DMF (2.5 ㎖) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 30 분 동안 정치시키고, 여과하고, 4 ㎖ 의 CH2Cl2 로 3 회, MeOH 로 1 회, 다시 CH2Cl2 로 세척하였다. 상기 수지에 3 당량 DIC (49 ㎕), 0.05 당량 DMAP (THF 중 0.116 M 용액 49 ㎕), 및 3 당량 4-클로로벤조산 (49 ㎎) 을 첨가하였다. 이어서, 상기 수지를 CH2Cl2 (2.5 ㎖) 에 현탁시키고 하룻밤 동안 순환시켰다. 이어서, 상기 반응물을 여과하고 4 ㎖ 의 CH2Cl2 로 3 회, MeOH 로 1 회, 다시 CH2Cl2 로 세척하였다. 이어서, 상기 수지를 10 % TFA/CH2Cl2 (2.5 ㎖) 로 30 분 동안 처리하고, 여과하고, 2.5 ㎖ 의 CH2Cl2 로 2 회 세척하였다. 여과액을 Speed-Vac 상에서 증발시키고, CH2Cl2 (2.5 ㎖) 에 용해시켰다. Burgess 시약 (2 당량, 50 ㎎) 을 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 Speed-Vac 상에서 증발시키고, 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.7 ㎎ 의 4-클로로-N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드를 92 % 순수한 샘플로서 수득하였다.
상기 방법으로 제조한 추가 화합물들을 표 1 에 나타내었다.
실시예 6: 카텝신 K, S, L 및 B 에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
카텝신 K, S, L 및 B 에 대한 본 화합물들의 억제 활성을 RT 에서 96-웰 불투명 백색 폴리스티렌 플레이트 (Costar) 내에서 시험하였다. 카텝신 K 억제 활성을 하기와 같이 시험하였다:
5 mM 인산나트륨에 희석시킨 5 ㎕ 의 억제제, DMSO 1 % 를 함유하는 pH 7.4 의 NaCl 15 mM (최종 농도: 10-0.0001 μM) 를 검정 완충액 (5 mM EDTA 및 20 mM 시스테인을 함유하는 pH 5.5 의 100 mM 아세트산나트륨) 에 희석시킨 35 ㎕ 의 인간 재조합 카텝신 K (최종 농도: 1 nM) 로 10 분 동안 사전배양시켰다. 검정 완충액에 희석시킨 10 ㎕ 의 형광발생성 기질 Z-Leu-Arg-MCA (최종 농도: 5 μM를 첨가한 후, 형광 (390 ㎚ 에서 여기 및 460 ㎚ 에서 방출) 의 증가를 7.5 분 동안 매 45 초마다 측정하였다. 11 개의 판독점의 선형 그래프 (linear fit) 로부터 초기 속도 (RFU/분) 를 유도하였다.
1 nM 의 최종 농도로 인간 간 카텝신 B (Calbiochem) 를 사용하여, 카텝신 K 억제 활성과 동일한 조건 하에 카텝신 B 억제 활성을 검정하였다.
3 nM 의 최종 농도로 인간 간 카텝신 L (Calbiochem) 를 사용하여, 카텝신 K 억제 활성과 동일한 조건 하에 카텝신 L 억제 활성을 검정하였다.
완충액이 100 mM 인산칼륨, 5 mM EDTA, 5 mM DTT (새로 첨가함), 0.01 % Triton X-100, pH 6.5 이고 형광발생성 기질이 Z-Val-Val-Arg-MCA (Bachem) (최종 농도: 20 μM) 인 것을 제외하고, 카텝신 K 억제 활성과 유사하게 카텝신 S 억제 활성을 검정하였다. 인간 재조합 카텝신 S (Wiederanders 등, Eur J. Biochem. 1997, 250, 745-750) 를 0.5 nM 의 최종 농도로 사용하였다.
상기 검정을 이용하여, 본 발명의 화합물이 카텝신 K 를 선택적으로 억제함을 알게 되었다.
실시예 7: 제형물
다양한 경로로 전달하기 위한 약학적 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에서 사용하는 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물" 은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0 %
락토오스 79.5 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
상기 성분을 혼합하고, 각각 약 100 ㎎ 을 함유하는 캡슐로 조제하였다 (하나의 캡슐이 대략 총 1 일 투약량이다).
경구 투여용 조성물
성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
크로스카멜로오스 나트륨 2.0 %
락토오스 76.5 %
PVP (폴리비닐피롤리딘) 1.0 %
상기 성분을 배합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이어서 제형물을 건조시키고 적당한 정제 기계로 정제 (약 20 ㎎ 의 활성 화합물을 함유) 로 만들었다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화 당 25.5 g
소르비톨 (70 % 용액) 12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
풍미제 0.035 ㎖
착색제 0.5 ㎎
증류수 100 ㎖ 가 될 때까지
상기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형물
성분 % 중량/중량
활성 성분 0.25 g
염화나트륨 등장이 될 때까지
주사용수 100 ㎖
상기 활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시켰다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 만들었다. 상기 용액에 나머지 주사용수를 섞고, 0.2 미크론 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에 포장하였다.
좌제 제형물
성분 % 중량/중량
활성 성분 1.0 %
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5 %
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5 %
상기 성분을 함께 용융시키고 증기 배스 상에서 혼합하고, 2.5 g 의 총 중량을 함유하도록 몰드 (mold)에 부었다.
국소 제형물
성분 g
활성 화합물 0.2-2
Span 60 2
Tween 60 2
광유 5
바셀린 (petrolatum) 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 이 될 때까지
물을 제외한 상기 모든 성분을 배합하고 교반하면서, 약 60 ℃ 까지 가열하였다. 이어서 약 60 ℃ 에서 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 상기 성분을 유화시킨 후, 약 100 g 이 되도록 물을 첨가하였다.
코 분무 제형물
약 0.025-0.5 % 활성 화합물을 함유하는 수 개의 수성 현탁액을 코 분무 제형물로서 제조하였다. 상기 제형물은 임의로 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등과 같은 비활성 성분을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH 를 조절할 수 있다. 상기 코 분무 제형물은 전형적으로 분무 당 약 50-100 ㎕ 의 제형물을 전달하는 코 분무 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 일정은 매 4-12 시간마다 2-4 분무이다.
본 발명은 그것의 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만, 본 발명의 진정한 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 행해질 수 있고 균등물로 치환될 수 있음을 당업자라면 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적하는 취지 및 범주에 특정 상황, 물질, 물체의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 맞추기 위해 다수의 변형이 행해질 수 있다. 이같은 모든 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범주 내에 속한다.

Claims (18)

  1. 하기의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 약물전구체 (prodrug):
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112005070463379-PCT00042
    [식 중,
    m 은 1 내지 3 이고;
    n 은 1 또는 2 이고;
    A 는 -(CRaRb 2)p-, -O-(CRaRb 2)s-, -NRc-(CRaRb 2)t- 또는 -CH=CH- (식 중, p 및 s 각각은 개별적으로 0 내지 3 이고, t 는 1 내지 3 이고, Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
    R1 은 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -S(O)q-Rd, -NRdS(O)q-Re 또는 -S(O)q-NRdRe (식 중, q 는 O 내지 2 이 고, Rd 는 수소, 알킬 또는 임의 치환된 페닐이고, Re 는 수소, 알킬 또는 피리디닐메틸이다)이고;
    R2, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R6 는 수소, 알킬, 임의 치환된 벤질, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 시클로알킬 또는 -(CRfRg)rS(O)q-Rh (식 중, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, n 은 O 내지 2 이다)이고, 단, R1 이 할로 또는 임의 치환된 페닐인 경우, R6 은 임의 치환된 벤질, 티에닐메틸, 피리딜메틸 또는 -(CRfRg)rS(0)q-Rh 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, m 이 2 인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, A 가 -(CRaRb 2)p- 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A 가 -O-(CRaRb 2)s- 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A 가 -NRc-(CRaRb 2)t- 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A 가 -CH=CH- 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅱ) 인 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112005070463379-PCT00043
    (식 중, A, R1 및 R6 은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅲ) 인 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112005070463379-PCT00044
    (식 중, A, R1 및 R6 은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    4-클로로-N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드;
    N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-에틸벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
    4-브로모-N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드;
    4-브로모-N-[2-({[(1S)-1-시아노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    4-브로모-N-[2-({[(1R)-1-시아노-2-(에틸티오)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-2-티엔-3-일에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-이소프로페닐벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-히드록시벤즈아미드;
    4-브로모-N-[2-({[(1s)-1-시아노-2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    알릴 4-({4-[4-({[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]아미노}카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-[(1S,2R)-2-({[시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(S)-시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(S)-시아노(시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드;
    4-[4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드;
    4-아미노-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(4-메틸피페라 진-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-1,1'-비페닐-4-카르복사미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복사미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-티엔-2-일벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-프로필피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1H-이미다졸- 1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,3-옥사졸-4-일)벤즈아미드;
    4-(5-브로모티엔-2-일)-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1-프로필피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-벤질피페라진-1-일)-N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤즈아미드;
    4-(5-브로모티엔-2-일)-N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(2-퓨릴)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4- 피리딘-3-일벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-클로로-N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-(메틸술포닐)프로필]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1s)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4- (2-피리딘-2-일에톡시)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1s)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(5-메틸피리딘-3-일)메틸]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피리딘-4-일에톡시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-4-일프로폭시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]술포닐}벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-5- 일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-3-일프로폭시)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(3-피리딘-4-일프로폭시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-5-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-{[(5-메틸티엔-2-일)메틸]아미노}벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-3-일프로필)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(1H-피라졸-1-일메틸)아미노]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-[(4-메톡시벤 질)아미노]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(시아노메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-4-(3-피리딘-4-일프로필)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(3-피리딘-4-일프로필)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(2-퓨릴메틸)아미노]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(2-피리딘-3-일에톡시)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-티오모르폴린-4-일벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4- (1,1,4-트리옥시도티오모르폴린-4-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]벤즈아미드; 및
    N-[(1S,2R)-2-({[(1S)-1-시아노-3-메틸부틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈아미드.
  11. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 골다공증, 종양 전이, 불안정 협심증 (instable angina pectoris) 및/또는 판 파열 (plaque rupture) 의 치료 방법.
  13. 알렌드론산, 시마드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 이반드론산, 리세드론산, 피리드론산, 파미드론산, 졸렌드론산, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 인산 또는 인산 에스테르의 유효량과 병용하여 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 골다공증, 종양 전이, 불안정 협심증 및/또는 판 파열의 치료 방법.
  14. 제 1 항에 따른 화합물, 및 알렌드론산, 시마드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 이반드론산, 리세드론산, 피리드론산, 파미드론산, 졸렌드론산, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 인산 또는 인산에스테르를 함유하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 이용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  16. 골다공증, 종양 전이, 불안정 협심증 및/또는 판 파열 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  17. a) 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나 또는 b) 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112005070463379-PCT00045
    (식 중, X 는 이탈기이고, R1, R2, R3, A 및 m 은 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112005070463379-PCT00046
    (식 중, R4, R5, R6 및 n 은 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112005070463379-PCT00047
    (식 중, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112005070463379-PCT00048
    (식 중, X 는 이탈기이고, R1 및 A 는 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  18. 본원에 기재된 발명.
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