KR20060021296A

KR20060021296A - 4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7Ｈ-피롤로[2,3ｄ]피리미딘 수소 메실레이트 및 이의 다형 형태

Info

Publication number: KR20060021296A
Application number: KR1020057019944A
Authority: KR
Inventors: 티모 하인리히; 악셀 팔; 베른트 마르틴 뤼트젠스; 에밀 피너; 피터 씨 베르비어; 장 조르지드라거
Original assignee: 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2006-03-07
Also published as: EP1641797B1; PL1641797T3; IL171120A; ZA200508519B; RU2005136215A; US20040248912A1; UA81806C2; HK1089767A1; EP1641797A1; NO20055495D0; TWI324517B; DK1641797T3; AU2004232495B2; US7381729B2; MXPA05011348A; TW200505457A; NO20055495L; JP2006524214A; RU2345994C2; CN100360533C

Abstract

본 발명은 신규한 화합물인 4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트, 이의 다형

와 β형태 및 당해 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본태성 고혈압, 울혈성 심부전, 선택적 아데노신-1 수용체 효능제, 용해도, 메실레이트 염, 다형 형태 α, 다형 형태 β

Description

4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7Ｈ-피롤로[2,3ｄ]피리미딘 수소 메실레이트 및 이의 다형 형태{4-(4-Trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms}

본 발명은 신규한 화합물인 4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트, 이의 상이한 다형 형태 및 당해 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘은 국제 공보 WO제99/62518호(53페이지의 화합물 18)에 기술되어 있고, 본태성 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료에 사용될 수 있는 선택적 아데노신-1 수용체 효능제이다.

상기 적응증과 관련하여 당해 화합물을 연구하는 동안, 국제 공보 WO제99/62518호에 기술된 화합물이 위장관액에 용해도가 낮아 심각한 결점을 갖는 것으로 나타났다.

본 발명의 목적은 결정질인 균질하고 안정한 생성물로 우수한 용해도 특성을 갖는 4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 염을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 이러한 목적은 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘의 수소 메실레이트 염에 의해 달성될 수 있다. 본 출원서에서, 당해 화합물은 추가로 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트로 언급된다. 화합물은 다음 구조식을 갖는다:

캄포설포네이트, 모노-에탄디설포네이트, 모노-이세티오네이트, 포스페이트 및 설페이트 염과는 대조적으로, 메실레이트 염은 물에 매우 잘 녹는다. 추가로 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트는 주위 환경에서 매우 안정한 것으로 보인다.

결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트는 두 개의 다형 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌고, 다형 형태는

및 β로 추가로 나타낸다. 다형 형태 모두에서 용해도가 향상되었으나, 특히 형태

가 형태 β보다 용해도가 더 크다. 형태

는 형태 β에 비해 준안정하다. β형태는 현재 안정한 형태로 공지되었다.

실제로 순수한 형태

는 메탄올에 녹인 메탄 설폰산의 용액을 메탄올에 녹 인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘의 현탁액에 첨가하고 다음으로 이소프로판올을 첨가하여 수득될 수 있다. 실제로 순수한 형태 β는 에탄올에 녹인 메탄 설폰산 용액을 에탄올에 녹인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 용액에 첨가하고 다음으로 물을 첨가하고 교반하여 수득할 수 있다. 또한, 순수한 형태 β는 에탄올과 물의 혼합물에서 순수한 형태의

샘플을 교반하여 수득될 수 있다. 용어 "실제로 순수한"은 90% 이상의 순도, 바람직하게 95% 이상, 더욱 바람직하게 97% 및 가장 바람직하게 99% 이상의 순도를 의미한다.

본 발명에 따른 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트의 다형 형태

는 다음 물리화학적 특성으로 정의된다:

(ⅰ) 9.0, 10.0, 12.8, 15.9, 18.1, 18.8, 19.8, 20.1, 21.8, 23.7에서 (회절각 2θ로 표현된) 반사 특성을 갖는 X-선 분말 회절(=XRPD) 패턴. 회절각은 6회의 독립된 측정치의 평균치(±0.1°)로 나타낸다. 다형 형태

에 대한 전체 XRPD 패턴은 도 1에 나타내었다.

(ⅱ) 적외선(IR) 스펙트럼이 대략 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743cm^-1에서 나타나는 독특한 흡수 밴드를 가진, 감쇠 전반사(ATR)에 기록되었다. 다형 형태

에 대한 전체 IR 스펙트럼은 도 2에 나타내었다.

(ⅲ) 약 248℃(개시 온도)에서 융점이 DSC로 측정되었다. 다형 형태

에 대한 전체 DSC 트레이스를 도 3에 나타내었다.

본 발명에 따른 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트의 다형 형태 β는 다음 물리화학적 특성으로 정의된다:

(ⅰ) 9.3, 11.6, 12.2, 17.6, 18.0, 18.6, 19.3, 20.8, 23.4, 26.5에서 (회절각 2θ로 표현된) 반사 특성을 갖는 X-선 분말 회절(=XRPD) 패턴. 회절각은 6회의 독립된 측정치의 평균치(±0.1°)로 나타낸다. 다형 형태 β에 대한 전체 XRPD 패턴은 도 4에 나타내었다.

(ⅱ) 적외선(IR) 스펙트럼이 대략 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732cm^-1에서 나타나는 독특한 흡수 밴드를 가진, 감쇠 전반사(ATR)에 기록되었다. 다형 형태 β에 대한 전체 IR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다.

(ⅲ) 약 220℃(개시 온도)에서 융점이 DSC로 측정되었다. 다형 형태 β에 대한 전체 DSC 트레이스를 도 6에 나타내었다.

4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘은 포유류의 본태성 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전을 치료하고/치료하거나 예방하는 데 유용한 것으로 공지되었다. 또한, 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘은 이의 수소 메실레이트로 투여될 수 있다. 이는 넓은 용량 범위에서 유효하다. 본 발명의 내용에서 용어 "치료적으로 유효량"은 대상체에서 특정 질환의 해로운 증상을 감소시킬 수 있는 양을 의미한다. "대상체"는 성과 나이와 관련 없이 사람 대상체 뿐 아니라 특히 가축이나 반려동물(예: 고양이, 개, 원숭이, 소 또는 말)과 같은 사람을 제외한 동물을 의미한다. 바람직한 용량은 일일 약 0.01 내지 약 200mg 체중의 범위이다. 성인의 치료에 있어 약 0.1 내지 약 100mg 범위의 단일 또는 분할된 용량이 특히 바람직하다. 그러나, 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 양은 특히 체중, 나이, 증상의 심각성 및 환자 개인의 반응을 포함한 개별적 주위 환경에 의해 결정되고, 또한 투여 경로에 의존한다. 따라서, 상기 용량 범위는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않는다.

4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트는 상이한 방식(예: 경구적, 경피적 및/또는 비경구적)으로 투여될 수 있다. 급성 심부전의 경우, 화합물은 바람직하게 비경구적으로 투여된다. 경구, 경피 및/또는 비경구적 용도를 위한 화합물은 약제학적 조성물의 제조 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 착색제, 향료, 감미제 및 방부제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 경구용 제형은 예를 들어 결합제(예: 전분, 아키시아, 젤라틴), 윤활제(예: 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크), 과립화제 및 붕괴제(예: 옥수수 전분, 알긴산) 및 불활성 희석제(예: 인산칼슘, 인산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한 정제일 수 있다. 경구용 제형은 활성 성분이 물 또는 액상 파라핀, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 카올린, 탄산칼슘 또는 인산칼슘과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다.

다음 실시예는 단지 본 발명을 추가로 더욱 상세히 예시하기 위해서 기술되었으며, 실시예로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트의 다형 형태

의 제조.

국제 공보 WO제99/62518호에 기재된 방법에 따라 제조된 701g의 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘을 4.5L의 메탄올에 현탁시켰다. 750ml의 메탄올에 녹인 240g의 메탄 설폰산 용액을 교반 중 첨가하여 투명한 용액을 생성시켰다. 혼합물을 1900g으로 농축시키고, 다음으로 실온에서 5.5L의 이소프로판올을 첨가하고 혼합물을 44시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 매회 0.5 L의 이소프로판올로 4회 세척하고, 진공 건조 오븐에서 40시간 동안 95℃로 건조시켜 780g의 표제 화합물을 결정의 변형

로 수득하였다.

실시예 2: 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트의 다형 형태

의 제조.

2.00g의 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘(6.50 mmol)을 환류 온도에서 70ml의 아세톤에 용해시켰다. 환류 온도에서 교반하면서, 7ml의 아세톤에 녹인 0.62g의 메탄설폰산(6.50mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 10분 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 가열 맨틀을 제거하여 실온으로 냉각시켰다. 생성 현택액을 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. 생성물을 여과 수집하고 5ml의 아세톤으로 2회 세척하고 24시간 동안 50℃에서 진공 건조시켰다. 이로서 2.49g의 결정의 변형

(95% c/c)를 수득하였다.

또한, 다형 형태의

는 유사한 공정으로 용매 아세토니트릴 및 2-부타논으로부터 수득될 수 있다.

실시예 3: 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트의 다형 형태 β의 제조.

2.00g의 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘(6.50mmol)을 환류 온도에서 45ml의 아세톤과 5ml의 물 혼합물에 용해시켰다. 환류 온도에서 교반하면서 5ml의 아세톤에 녹인 0.62g의 메탄 설폰산(6.50mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 10분 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 가열 맨틀을 제거하여 실온으로 냉각시켰다. 생성 현탁액을 45시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과 수집하고 5ml의 아세톤으로 2회 세척하고 24시간 동안 50℃에서 진공 건조시켰다. 이로서 2.26g의 결 정인 변형 β(86%)를 수득하였다.

또한, 다형 형태 β는 유사한 공정으로 용매 혼합물 아세토니트릴/물 및 2-부타논/물로부터 수득된다.

실시예 4: 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트의 다형 형태

를 이의 다형 형태 β로 재배열.

주위 온도에서 5302g의 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 메실레이트 변형

를 20l의 에탄올과 2L의 물에서 5일 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 40시간 동안 공기 건조기로 순환시키면서 70℃에서 건조하여 3444g의 표제 화합물을 결정의 변형 β로 수득하였다.

실시예 5: 분석 방법.

XRPD 패턴은 단색 CuKa 방사(튜브 전력 40kV, 튜브 전류 40mA)를 사용한 회절분석기로 측정하였다. IR 스펙트럼을 중수소화된 트리글리신 설페이트 탐지기를 사용하여 2cm^-1의 분광 해상력을 가진 감쇠 전반사(실리콘 결정)으로 푸리에 변환 IR 분광기 상에 기록하였다.

융점은 구멍 뚫린 뚜껑(lid)을 가진 40㎕의 알루미늄 도가니를 사용하여 흡열의 융점의 개시 온도로 DSC 기구 상에서 측정하였다. 온도 프로그램: 25℃에서 가열하여 10K 분^-1로 300℃까지. N₂ 대기의 유속 60ml 분^-1.

용해도 측정은 25℃에서 OECD 가이드라인에 따라 쉐이크 플라스크법으로 실시되었다(화학물질을 시험하기 위한 OECD 가이드라인, 제105호 (1981년 5월 12월에 출판)).

실시예 6. 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 및 이의 메실레이트 다형 형태

및 β의 용해도.

4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 및 이의 메실레이트 다형 형태

및 β의 정제수에 대한 용해도 측정으로 다음 결과를 획득하였다.

화합물	용해도(mg/l)
염기	0.0059
다형	77
다형 β	18.5

Claims

4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 9.0, 10.0, 12.8, 15.9, 18.1, 18.8, 19.8, 20.1, 21.8, 23.7에서 (회절각 2θ로 표현된) 반사 특성을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는, 다형 형태
의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 도 1에 나타난 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 다형 형태
의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 적외선(IR) 스펙트럼이 대략 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743cm^-1에서 나타나는 독특한 흡수 밴드를 가진 감쇠 전반사(ATR)에 기록된, 다형 형태
의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 도 2에 나타난 전체 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 다형 형태
의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 융점이 약 248℃인, 다형 형태
의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 도 3에 나타난 전체 DSC 트레이스를 특징으로 하는, 다형 형태
의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 9.3, 11.6, 12.2, 17.6, 18.0, 18.6, 19.3, 20.8, 23.4, 26.5에서 (회절각 2θ로 표현된) 반사 특성을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는, 다형 형태 β의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 도 4에 나타난 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 다형 형태 β의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 적외선(IR) 스펙트럼이 대략 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732cm^-1에서 나타나는 독특한 흡수 밴드를 가진 감쇠 전반사(ATR)에 기록된, 다형 형태 β의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 도 5에 나타난 전체 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 다형 형태 β의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 융점이 약 220℃인, 다형 형태 β의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항에 있어서, 도 6에 나타난 전체 DSC 트레이스를 특징으로 하는, 다형 형태 β의 결정인 4-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)아미노-2-페닐-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 수소 메실레이트.
제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 비경구용 약제학적 조성물.
의약품으로 사용되는 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
본태성 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료용 의약품을 제조하는 데 있어, 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.