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KR20060021278A - 고체 나노미터 의약 및 이의 제조방법 - Google Patents

고체 나노미터 의약 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20060021278A
KR20060021278A KR1020057002588A KR20057002588A KR20060021278A KR 20060021278 A KR20060021278 A KR 20060021278A KR 1020057002588 A KR1020057002588 A KR 1020057002588A KR 20057002588 A KR20057002588 A KR 20057002588A KR 20060021278 A KR20060021278 A KR 20060021278A
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medicament
solid
medicine
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paclitaxel
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윤킹 리우
시잉 리우
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윤킹 리우
웨이 리우
시잉 리우
통 리우
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Priority claimed from CNA021491461A external-priority patent/CN1502332A/zh
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Abstract

본 발명은 저수용성 의약을 고체 나노미터 약제학적 제형으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 초분자 화학 미셀 및 소포체와 같은 분자 집합체의 특성에 따라, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질에 기초한 제형을 고열 멸균 및 감압의 조건하에서 제조한다. 이러한 나노미터 제형은 느슨한 다공성을 가진 멸균 입자 또는 분말이다. 정맥내로의 직접 사용을 위해서, 제형은 표적화 활성, 지연된 방출 및 장기간 순환 특성을 갖는다. 고체 경구 생산물이지만, 이는 신속-방출, 신속-효과 및 향상된 생체이용가능성 특성을 갖고, 구강내에서 용이하게 용해된다. 제형은 안전한 부속물, 통상적인 장치 및 방법을 이용하기 때문에 광범위하게 제조되고 사용되는데 적합하다. 항암제 파클리탁셀의 정맥내 제형도 개시되는데, 이는 이안에 폴리옥시에틸렌화 피마자유을 포함하지 않는다. 이러한 정맥내 제형은 알레르기성이 없어 현재 상업적으로 입수가능한 파클리탁셀 제형과 비교하여 더욱 안전하고, 효율적이다.

Description

고체 나노미터 의약 및 이의 제조방법{SOLID NANOMETER MEDICINES AND METHOD OF PREPARING SAME}
본 발명은 고체 나노미터 의약 및 이의 제조 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 잘 용해되지 않는 유기 의약과 하나의 양친매성(amphipathic) 매트릭스(담체)를 혼합함으로써 고체 나노미터 의약을 제조하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 주사용 파클리탁셀(Paclitaxel)의 나노미터 의약에 관한 것이다.
통상의 방법으로 제조되는 잘 용해되지 않는 의약 및 이들의 제제는 낮고 변화가능한 생체이용성을 가져 의약의 효능에 영향을 미친다. 신규한 활성 화합물에 대하여, 통상의 방법으로 제조된 제제들은 임상 적용 및 임상적 시도 전에 여과의 결과에 영향을 미칠 수 있으며, 여과가 불가능하게 조차 할 수 있다. 집합 화학(assembly chemistry)에 의하여 여과된 활성 물질 중 약 40 퍼센트가 물에 잘 용해되지 않으며, 이는 임상에서 사용되는 잘 용해되지 않는 의약의 비율과 유사한 것으로 보고되어 있다. 수불용성 또는 잘 용해되지 않는 의약의 용해도를 증가시키는 것은 중요한 것으로 알려져 있다.
최근 몇 년내에, 수용성 복합체을 제조하는 방법 이외에 나노미터 기술이 발달되어 왔다. 이 기술은 물리적 또는 물리화학적 방법에 의하여 의약을 크게 분산 시켜 서브마이크로 과립(나노미터 결정)을 안정시키고, 이것은 더 높은 용해도, 생물학적 이용가능성, 의약 효능, 표적 지향성, 연장 방출 시간 및 의약 효능과 같은 많은 신규한 특성들을 의약에 부여한다. 이들 의약은 위장관 내 또는 밖에, 특히 정맥내 주사용 등으로 사용되는 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 기술은 전도유망한 가능성을 갖는다.
최근, 나노미터 기술의 성공은 제조 기술의 효율, 대량 생산의 가능성 및 생산 비용에, 특히 사용된 담체의 안전성 및 제제의 종류에 의존한다. 제조 기술로서, 주로 사용되는 방법 중의 하나는 분쇄, 예컨대 엘란(Elan)의 나노크리스탈 (NanoCrystal) 기술(안정화제를 가지고 나노미터 결정을 제조하는 것)이다. 다른 방법은 초임계 유체 추출 기술 및 다른 유도 기술이다. 나노크리스탈 기술에 기초하여, 엘란에 의하여 제조된 정제인 시롤리무스(sirolimus)(면역저하)가 2001년에 출시되었다. 이것은 첫번째 고체 나노미터 의약이다. 몇가지 다른 의약이 개발중에 있다. 전술한 방법은 특별한 설비 및 기술이 요구되며, 이들은 일마이크로 적인 약학 기업에 장애가 된다.
담체로서 부형제(excipient)를 사용하는 종래의 약학 방법에 의하여 제조된 나노미터 의약은 현재 연구 중이며, 담체 및 제조 방법에 있어서 임상 및 산업적 제조의 수요에 적응하지 못하고 있다.
유명한 항종양제인 파크리탁셀의 수용해도는 0.006 mg/ml이다. 사실상, 물에 용해되지 않는다. 따라서, 정맥내 주사의 주축 기술은 물에서의 용해도를 증가시키는 것이다. 현재 임상적 중국 약제인 지수(Zisu) 및 타이수(Taisu), 미국 약제인 탁솔
Figure 112005007900915-PCT00001
(Taxol
Figure 112005007900915-PCT00002
)(미국의 BMS) 및 안자탁스
Figure 112005007900915-PCT00003
(Anzatax
Figure 112005007900915-PCT00004
)(오스트레일리아의 파울리딩(Fauliding))은 폴리옥시에틸렌 피마자유(Cremophor EL 계면활성제) 및 무수알콜(v/v 1:1)의 용매를 갖는 30 mg/5 ml의 용액으로 제조된다. 이들은 물에 용해되고 8 내지 12 시간 안정화된다(결정이 분리되지 않는다). 이들은 사용전에 주사를 위하여 용매로 희석된다(예컨대 5% 포도당). 그러나, 이들 용매는 다음과 같은 몇 가지의 문제점이 있다:
1. 폴리옥시에텔렌 피마자유는 높은 과민증에 대한 히스타민의 방출을 향상시킬 수 있다. 상기 약제를 섭취하기 전에, 항히스타민(경구용 의약 및 주사제)이 엄격한 감시하에 투여되어야한다.
2. 폴리옥시에텔렌 피마자유는 폴리비닐 클로라이드 주사 장치에서 일반적인 가소제인 디옥틸 프탈레이트를 추출하여 의약 용액의 독성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 폴리텐과 유리 주사 장치를 이용하는 것이 필요하다.
이들 문제가 환자의 고통과 의약 치료 비용을 증가시켰기 때문에, 가능한 빨리 해결책이 요구된다. 따라서, 폴리옥시에텔렌 피마자유 없이 정맥내 주사를 위한 파클리탁셀 제제가 연구의 중심이 되어왔다. 최근 몇 년내에 전세계 약물학자들은 많은 연구를 해왔으며, 예컨대, 문헌 "Review on Paclitaxel for intravenous injection without Polyoxyethelene castor oil, Xiaohui Wei et. al. Chinese Journal Pharmaceuticals 2001. 32(4):188"이 있다. 정맥내 주사, 정맥내 주사를 위한 일반적인 현탁액, 정맥내 주사를 위한 서브마이크로 현탁액 및 정맥내 주사용 마이크로 현탁액, 파클리탁셀의 마이크로 입자 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 비 롯한 종류가 연구된 것으로 기록되어 있다. 단백질 담체를 갖는 제제는 명백한 진보를 나타내었다. 그러나, 대부분의 제제는 의약 안전성 및 산업적 생산의 요구에 미치지 못한다. 이들의 적용 및 판매에 대한 기록은 없다.
최근, 폴리글루탐산의 담체를 갖는 수용성 정맥내 주사제를 미국에서 II 단계, 영국에서 I 단계의 임상 테스트를 하였다(Scrip 2001(2690)14 참조). 아커스피어 코포레이션(Acusphere Corporation)은 소수성 의약 전달 시스템(Hydrophobic Medicines Delivery System; HDDS)에 속하는, 임상 테스트에서의 파클리탁셀의 특정 제형을 갖는다(2002년 5월 30일자 인터넷 정보 참조). 파클리탁셀의 신규한 제형인 한국의 산요의 Genexol
Figure 112005007900915-PCT00005
-PM(1)는 FDA에 의한 I 단계의 임상 테스트에 대해 허용되어 왔다(Scrip 2002(2734/35)31 참조). 상기 보고는 세계 전반에 걸쳐 명백한 발전을 달성했다는 것을 나타낸다. 이들 제제는 대부분 나노미터 제제에 속한다.
국내 연구는 실험실에서 수행되며, 담체 및 제조 기술의 관점에서 생산 또는 임상은 조금도 이루어지지 않는다(문헌 "the preparation and reserach in vivo and in vitro of the long circulated solid lipide nanometer granule of Paclitaxel, Dabing Chen et. al. Acta Pharmaceutical Sinica 2002, 37(1):5458" 참조). 잘 용해되지 않는 의약의 나노미터 제제를 장관(intestinal tract) 등에 적용하는 최근 기술은 의약 제제 연구의 제제를 연구하는 중심이다. 생산 및 임상 적용의 성공은 안전성 및 담체의 용이 선택성 및 그 기술, 설비 및 방법의 대중성에 의존한다.
본 발명의 하나의 양상은 고체 나노미터 의약 및 이의 제조 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명은 통상적인 조건하에서 양친매성 매트릭스를 사용함으로써 의약의 고체 나노미터 과립을 제조하고, 이에 의하여 본 발명은 임상 요건을 만족한다. 본 발명은 통상의 조건에서 잘 용해되지 않거나 수불용성 의약의 나노미터 과립을 제조하는데, 특히 잘 용해되지 않는 파클리탁셀의 수용성 나노미터 과립을 제조하는데 사용될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 의약을 양친매성화합물(amphiphile)과 반응시키는 단계, 양친매성화합물과 의약의 복합체를 생산하는 단계, 다중구(multihole) 고체를 농축, 고형화 및 팽칭시킴으로써 멸균 고체 나노미터 의약을 제조하는 단계를 포함하는 고체 나노미터 의약의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 양친매성 시스템을 제공하는 단계, 의약을 양친매성 화합물와 반응시키는 단계, 양친매성 화합물과 의약의 복합체를 생산하는 단계를 포함하는 의약 복합체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 파클리탁셀의 고체 나노미터 과립을 제공한다. 이들 과립은 수용성이다. 이것은 주사제, 마이크로 현탁액 및 서브마이크로 현탁액으로 제조될 수 있다.
발명의 상세한 설명
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "양친매성 화합물"은 친수성 및 리포솜성(liposomeity) 를 모두 갖는 물질을 의미한다. 본 발명에 있어서, 바람직한 양친매성 화합물로는 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질을 포함한다.
용어 "미셀(micelle)"은 수용액에 용해된 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)의 미세 구조를 의미하며, 이것의 내부는 소수성이고, 이것의 외부는 친수성이며, 그 크기는 1 내지 10 nm 범위이다.
용어 "소포체(vesicle)"는 물속에서 인지질에 의하여 형성된 미세 구조를 의미하며, 이것은 미세 소포체 또는 리포솜이라고도 부르는 것으로서, 그 중심은 물로 체워져 있고 그 주변은 리포솜이다. 중심 직경은 20 내지 30 nm의 범위일 수 있고, 경우에 따라 수십 내지 수백 나노미터일 수 있다. 약학 제제의 나노미터 치수는 통상 1 내지 1000 nm이다.
용어 "복합체(complex)"는 전술한 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD), 인지질 및 약한 결합을 가지고 서로 결합하는 화합물(의약과 같은 활성 물질)에 의하여 형성되는 배위 화합물을 의미한다. 이것은 또한 2 이상의 물질로 구성된 특이한 공간 구조를 갖는 복합체로서 간주될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "복합체"는 작용힘 또는 상호작용의 방식을 제한하지 않으며, 이것은 단독으로 2 이상의 물질의 특정 상호작용 후의 안정한 공존 상태를 설명하는 것으로 사용된다. 본 발명에 있어서, 용어 "복합체"는 특히 미셀, 소포체 등의 미세 구조에서 의약 또는 약학적 가능성을 갖는 화합물에 의하여 형성된 복합체를 언급하는데, 여기서 의약 또는 약학적 가능성을 갖는 화합물은 미셀, 소포체 등의 내부에 위치하고, 상대적으로 근접한 환경에 존재하는 반면, 전체 복합체는 전체적으로 미셀 또는 소포체를 구성하는 양친매성 화합물를 갖는 환경과 상호작용한다. 설명의 편의를 위하여, "의약 또는 약학적 가능성을 갖는 화합물"은 간단히 "의약"으로서 언급한다. 당업자는 본 발명의 방법이 이 처리를 요하는 임의의 화합물을 처리할 수 있으며, 특히 불용성 유기 화합물, 특히 수불용성 유기 화합물을 처리하는데 사용될 수 있다는 것을 이해한다.
용어 "농축(concentration)"은 복합체를 포함하고 복합체를 얻는 용액 시스템으로부터 용매를 감소시키거나 제거하는 당 기술 분야의 통상적인 기술을 의미한다.
용어 "고형화"는 전술한 복합체 중에서의 미셀 또는 소포체를 구성하는 물질이 상대적으로 조밀하게 되는 과정을 의미한다. 고형화에 있어서, 분자간의 약한 결합과 같은 화학적 작용이 일어날 수 있으며, 추가적으로 또는 대체적으로 물리적 작용이 일어난다. 팽창은 고형화 중에 일어나, 가열시 압력을 감소시킨다. 용매는 빠르게 증발되어 발포하고, 수용성인 다공성의 느슨해진 고체를 형성하고, 동결건조와 유사한 효과를 갖는다.
본 발명의 나노미터 의약은 초분자 화학의 원리에 의하여 설명될 수 있다. 특정 작용에 있어서, 이들은 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)이 용액 내에서 미셀을 형성하고(이 미셀은 내부는 소수성이고 외부는 친수성이며 크기가 0.5 내지 10 nm이다), 인지질이 물 속에서 소포체를 형성하며(미세 소포-리포솜, 소포체의 중심은 물로 채워지고 외부는 리포솜이고 중심의 직경은 20 내지 30 nm, 수십 내지 수백의 나노미터이다), 그것이 다중의 안정한 양친매성(친수성, 리포솜) 시스템을 형성하고, 미셀 및 소포체 모두가 분자 인식 및 자기 조직화의 원리에 따라 복합체를 형성하는 의약 분자를 함유할 수 있기 때문에 시스템 내에 의약을 혼합하는 경우 의약은 그것의 분자 상태로 존재한다.
본 발명의 하나의 실시 상태에 있어서, 매트릭스로서 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질을 사용하면, 의약 또는 약학적 가능성을 갖는 화합물, 특히 불용성 또는 잘 용해되지 않는 의약 또는 약학적 가능성을 갖는 화합물은 매트릭스를 혼입하는 복합체로 제조되며, 복합체의 입자 직경은 작고 제약 부분에서 나노미터 수준을 달성한다.
본 발명의 양친매성 시스템은 친수성 및 친지질성을 모두 갖는, 즉 양친매성 물질이 친수성과 리포솜 모두인 소규모 특성에 의하여 특징지워진다. 따라서, 전술한 2 가지 물질은 단지 예시이고, 본 발명은 사용되는 특정 물질을 제한하지 않는다. 당업자는 본 발명의 설명하에 본 발명의 정신 및 본질에 따라 이들 특성을 갖는 다른 물질을 선택할 수 있으며, 이들은 본 발명에 포함된다. 물 중의 이들 물질의 소규모 구조, 예컨대 미셀 및 소포는 조건을 다양하게 할 수 있으며, 이 다양성은 당업자의 마음에 달려 있다.
양친매성 시스템은 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)의 수용액과 같이 하나의 용질을 포함할 수 있고, 또한 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)와 인지질의 수용액과 같이 2개의 용질을 포함할 수 있으며, 또한 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및/또는 인지질과 유사한 성질을 갖는 다른 물질을 첨가한 수용액과 같이 더 많은 용질을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 양친매성 시스템은 양친매성 물질을 포함하는 시스템이다. 양친매성 화합물는 친수성과 친지질성을 모두 갖는 물질이고, 이것은 물 또는 친수성 유기 용매 중에서 미셀 및 소포와 같은 특정 미소 구조를 형성할 수 있다. 이들 미소 구조는 미소-용기로서 생각될 수 있다.
또한, 수용성 용액 중의 상이한 양친매성 용질의 미소 구조에서의 융합을 촉진하기 위하여, 적절한 계면활성제가 첨가될 수 있다. 예컨대, 계면활성제 트윈
Figure 112005007900915-PCT00006
(Tween
Figure 112005007900915-PCT00007
)이 수용액 중에서 그들에 의하여 형성된 미셀 및 소포의 융합을 촉진시키기 위하여 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질의 수용액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 양친매성 시스템의 용매는 바람직하게는 물이다. 에탄올과 같은 다른 친수성 유기 용매도 역시 사용될 수 있다. 본 발명의 친수성 유기 용매는 저급 지방산 에스테르 용매, 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 푸란 용매, 산 아미드(acidamide) 용매, 저급 지방 알콜 용매, 니트릴 용매, 케톤 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 물의 존재는 필수적이다.
본 발명의 실시 상태에 있어서, 전술한 유기 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 석유 에테르, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양친매성 시스템이 제조되는 경우, 용매의 선별 기준은 용질이 적절한 용매 중에서 전술한 미셀 및 소포체와 같은 특정 미세 구조를 형성할 수 있는지 여부이다. 본 발명의 바람직한 실시 상태에 있어서, 사용된 용질은 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질이고, 용매는 물이다.
본 발명의 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 양친매성 시스템에서의 용질은 의약의 담체로서 기능할 수 있고, 이것은 "매트릭스" 또는 "담체"로서도 알려져 있다. 따라서, 본 발명에서의 "매트릭스 제형"은 본 발명의 양친매성 시스템에서의 용질 제형을 나타내기 위하여 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 제조에 있어서, 계면활성제 등이 사용될 수 있고, 이에 의하여 "매트릭스 제형"도 역시 계면활성제 및 안정화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에 있어서, 특이한 매트릭스 제형은 100%의 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양상에 있어서, 특이한 매트릭스 제형은 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)와 인지질을 1:0.05~0.3의 비로 사용하는 것을 포함한다.
다른 양친매성 용질, 1 이상의 계면활성제, 1 이상의 안정화제는 다양한 경우에 따라 매트릭스 제형에 첨가될 수 있다. 이들 계면활성제의 하나의 효과는 본 발명의 양친매성 시스템 등에서 용질에 의하여 형성된 미세 구조들 사이에서 융합과 같은 상호작용을 촉진하는 것이며, 따라서 여기서 상기 계면활성제 대신에 다른 유사한 물질을 사용하는 것은 본 발명의 범위에 포함된다. 확실히, 이들 추가의 성분들은 매트릭스 제형에 첨가되지 않을 수 있으나, 다른 작용에서 사용된다.
본 발명의 양친매성 시스템의 제조는 물질의 용해 과정이다. 약리학적 관점으로 목적 약물 또는 화합물의 특정 특성에 따라, 대응하는 용매 및 상기 용질을 선택하고, 목적 물질을 위한 양친매성 시스템을 제조하기 위해 용해시킨다. 용해는 30 - 100℃, 바람직하게는 60 - 75℃의 온도에서 수행한다. 용매 종류 및 매트릭스 조성내에서의 용해 순서는 다양한 종류를 가질 수 있고, 용매도 다양한 종류의 선택을 할 수 있고, 용해 후에 미세 소포체 또는 미셀과 같은 수용액내에서 요구되는 미세 구조를 형성하는 것을 만족시킬 필요가 있다. 특정 요구에 따라 용해 동안에 교반, pH 조절 등의 조작은 수행될 수 있다.
양친매성 시스템내에서의 미셀, 소포 등의 미세구조는 의약 분자를 포함할 수 있고, 의약 분자와 함께 복합체를 형성한다. 본 발명은 분자 인식 및 자기-조직화(self-organization)의 원리에 따라 의약을 시스템내로 결합하고, 여기에서 의약은 분자상태로 존재한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질에 의해 배위된 매트릭스는 수용성이다. 이들은 물에 용해되고 투명한 용액 또는 마이크로 현탁액으로 된다. 의약이 이들에 첨가될 때, 의약은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)에 의해 형성된 미셀 및 인지질에 의해 형성된 미세 소포체안으로 포함될 것이다.
의약 및 양친매성 시스템 사이의 작용은 분자간의 상호작용에 기인한다. 상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 양친매성 시스템은 미셀 및 소포체의 미세구조를 포함하는 특별한 액체 시스템이다. 미세구조의 내부 및 외부의 친수성 및 리포솜 특성 사이의 상이점과 이들 미세구조 자신의 부피 크기는, 의약 및 임상적인 관점의 화합물을 포함하는 물에서 거의 용해되지 않는 물질을 분산시킬 수 있는 매트릭스이다. 본 발명의 일 관점은 선행하는 의약의 새로운 형태, 즉 나노미터 의약을 제조하는 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 임상적 관점의 화합물을 묵과 및 중단으로 선택되는 것을 방지하는 것이고, 따라서, "의약"은 넓은 의미로 이해되어야만 하고 일반적으로 용해성을 증가시키기 위해서 요구되는 물질을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 방법의 사용은 약리학 및 의약 연구분야에 한정되는 것은 아니다.
의약은 양친매성 시스템에 첨가된다. 의약은 분자간의 상호작용에 의해 양친매성 시스템의 미세구조내로 포함된다. 이러한 현탁액은 분리된 팩킹과 같은 일상적인 처리후에 시장에 공급할 수 있다. 양친매성 시스템의 미세구조는 의약의 분산을 효과적으로 실현한다.
또한, 의약 또는 목적 물질을 포함하는 양친매성 시스템은 특정 공정에 의한 고체 입자 물질을 수득할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질에 의해 배위된 매트릭스는 수용성이고, 이는 물에 용해하고 투명한 용액 또는 마이크로 현탁액을 형성한다. 의약이 이에 첨가될 때, 의약은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린에 의해 형성된 미셀 및 인지질에 의해 형성된 미세소포내로 포함된다. 이는 액체 상태의 투명한 용액이고, 가열 상태에서의 농축 및 감압 후에 투명하고 반투명의 유리상태를 통하여 고형화되고, 팽창-건조 후에 느슨한 다공성 상태를 나타낸다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질을 용해시키기 위해 친수성 유기용매를 사용하면, 다양성은 명확한 차이점을 갖지 않는다.
본 발명에서, 의약을 포함하는 미세구조를 갖는 용액이 농축되고, 분자들간의 약한 결합을 가진 복합체는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질 사이에 형성되고, 따라서, 의약을 코팅하는 화합물의 순서적 구조를 형성한다. 팽창-건조후의 느슨한 다공성 물질은 느슨한 다공성 멸균 고체 과립 또는 분말로 제조될 수 있다. 이러한 과립 또는 분말은 물에서 용해하고 마이크로 현탁액 또는 서브 마이크로 현택액을 형성한다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질은 의약 분자가 물에서 집합하는 것을 방지하는 성질을 가지기 때문에, 대응하는 의약 입자는 용액내에서 안정하게 현탁되고, 여기에서 의약 입자의 직경은 1 nm - 약 300nm의 범위, 바람직하게는 30nm - 약 300nm의 범위, 더욱 바람직하게는 50nm - 약 200nm의 범위에 있고, 평균 직경은 100nm - 200nm의 범위에 있다. 안정화제가 첨가되면 그 효과는 더욱 향상된다.
투과 전자 현미경 측정에 의하면, 입자 직경 분포는 1 - 300nm의 범위에 있고, 이는 수시간, 수일 또는 더욱 긴 기간 동안 안정되게 유지된다. 매트릭스의 조성의 스크리닝 및 평가의 지수는 운반 용량; 입자 직경 및 입자 직경의 분포; 및 현탁 안정도 등이다.
본 발명의 방법은 예를 들어 다음의 의약에 사용될 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
A. 파클리탁셀(paclitaxel) 택솔(Taxol®) 제제;
B. 아르테메터(artemether) 제제;
C. 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin) 제제;
D. 부설판(busulfan) 제제;
E. 니모디핀(nimodipine) 제제;
F. 니트렌디핀(nitrendipine) 제제;
G. 니페디핀(nifedipine) 제제;
H. 디아제팜(diazepam) 제제;
I. 시나리진(cinnarizine) 제제;
J. 로바스타틴(lovastatin) 제제;
K. 심바스타틴(simvastatin) 제제;
본 발명에서, 인지질은 콩 레시틴(soybean lecithin)과 같은 다양한 인지질을 포함한다.
계면활성제는 트윈 ®80(Tween ®80) O/W-타입이 될 수 있고, 양은 상이한 의약에 대해서 실험에 의해 결정된다. 안정화제는 폴리비돈(polyvidone) K30, K15 (PVP K30, K15) 또는 덱스트란 40, 70 등이 될 수 있고, 양은 실험에 의해 결정된다. 본 발명의 나노미터 의약은 신속-방출 특성을 가지며, 제조된 정제(tablet)는 경구 투여용 정제이고, 이는 신속하고 효과적으로 방출한다; 나노미터 의약이 정맥내 주사용으로 사용될 때, 이는 또한 장기간-순환되고 표적화된다. 본 발명의 기술은 통상적인 약제학적 장치를 사용할 수 있다. 따라서, 상업적이고 높은 효율의 생산이 가능하다. 생성물은 다양한 주사제 또는 경구 제제를 제조하는 직접적 또는 이차적 공정으로 처리될 수 있는 안정한 특성을 나타내고, 이는 저비용으로 나노미터 의약을 제조하는 독특하고 일반적인 방법이다.
느슨한 다공성 무균 과립 또는 분말이 직접 또는 이차적으로 제제로 처리되는 특정의 실시예:
1. 직접 충전물을 분쇄하고 주사용 분말을 제조한다.
2. 보조물을 첨가하고 다양한 경구제제를 제조한다.
3. 다양한 액체 제제를 제조한다.
특히, 본 발명의 목적은 상기 언급한 초분자(spramolecular) 화학의 원리에 따라 비용해성 유기 화합물을 고체 나노미터 의약의 새로운 패턴으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 방법은 물에서 비용해성인 유기 의약의 용해도 및 용해속도를 현저하게 향상시키고, 표적화 특성 및 특정 정도의 저속-방출 및 안정화시키기 위한 연장 노력을 갖고, 의약 효과를 증가시킨다. 충전물을 직접적으로 분쇄하고 주사물을 제조하고, 이차적으로 처리하여 경구 정제, 캡슐/과립 및 다른 복용형태를 제조하는 것이 가능하다. 본 발명은 통상적인 안정한 보조물 및 통상적인 장치를 사용하고, 고효율 및 저비용의 매우 적합한 제조방법이다.
특정의 기술적 해결책으로서, 매트릭스 및 계면활성제가 사용된다. 다른 기술적 해결책으로서, 매트릭스, 계면활성제 및 안정화제가 사용된다. 특정 상황에 따라 계면활성제 및 안정화제는 선택적으로 첨가된다. 사용되는 매트릭스 및 관련 작용제는 생리학적으로 양립할 수 있고, 수년간의 임상적인 사용에 의해 안정하고 신뢰할 수 있는 것으로 입증된다. 의약 입자의 직경은, 다양한 의약 표적 조직화 요구를 충족시키기 위해서, 매트릭스 제제를 조정하여 조절될 수 있다. 매트릭스는 폴리하이드록시를 포함하고 있기 때문에, 장기간-순환의 특징, 즉 참고 문헌 및 실험에 의해 입증된 정맥내 주사를 위해 사용되는 때에는 열성인 특징을 갖는다.
본 발명의 주요 공정은 다음과 같다: 30 - 100℃의 온도에서, 청정조건(10,000 레벨)에서, 매트릭스를 물 또는 친수성 유기 용매에서 용해하고, 이어서, 의약을 첨가하고, 필요하면 계면활성제 및 안정화제를 첨가할 수 있고; 필요하면 pH를 조절할 수 있고, 교반하여 이들을 완전히 용해한다. 탈색하고, 발열원을 제거하고(de-pyrogen), 여과하여 세균을 제거하고, 투명한 용액을 가열하면서 감압하에서 농축하고, 고체화시키고, 팽창시키고, 건조시킨다. 방출시키고, 제조를 위해 생성물을 과립 또는 분말로 분쇄한다.
본 발명의 방법이 상세하게 설명된 도 1을 참조한다. 최초로, 매트릭스를 친수성 유기용매 또는 물내에서 용해시킨다. 매트릭스는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질의 조성물과 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 함유하는 다른 조성물일 수 있다. 매트릭스의 각 성분은 용매에 동시에 또는 연속적으로 첨가될 수 있다. 용매는 물 또는 다른 적합한 유기 용매일 수 있다. 상이한 매트릭스를 용해시키는 공정은 동일하지 않다. 일반적으로 용해시의 온도는 30 - 100℃이고, 바람직하게는 60 - 75℃이고, 더욱 바람직하게는 60 - 70℃이다. 용해를 촉진시키기 위해서, 교반이 사용될 수 있는데, 여기에서 청정 조건(10,000 레벨)과 같은 조건에 대한 요구는 각 경우에 따라 의존한다. 가열도 용질에 의존할 수 있다.
이어서, 매트릭스를 용해하고 있는 용액에 의약을 첨가하고, 의약 및 매트릭스의 미세구조를 가진 복합체가 용액내에서 형성된다. 미세 우주적 관점으로부터, 매트릭스는 유기 용매 또는 물에 용해하고 미셀, 소포체 등과 같은 미세구조를 형성하고, 의약은 이러한 미세 구조로 도입되는 것을 통해 복합체를 형성한다. 복합체의 형성은 의약의 물리적 특성을 변화시키고, 본 발명의 목적을 달성한다. 따라서, 본 발명의 하나의 관점은 의약 복합체를 제조하는 것이다. 미셀, 소포체 등과 같은 미세구조는 의약의 제조를 위한 본 발명의 특별한 담체로 간주될 수 있다. 그러나, 이러한 미세구조는 통용성(currency)을 갖고, 또한, 본 발명에서 언급되지 않은 다른 의약들이 이러한 담체를 사용할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 따라서, 본 발명의 하나의 관점은 의약을 제조하기 위한 특별한 담체를 제공하는 것이다. 이러한 미세구조를 형성할 수 있는 물질 및 방법은 본 발명에 의해 명확하게 설명되는 것만으로 한정되지는 않는다. 본 발명의 주요한 사상은, 초분자가 의약의 특성을 변화시키기 위해 사용될 수 있다는 것이고, 이러한 사상의 어떠한 실행도 본 발명을 이용하는 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에서 계면활성제 및 안정화제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 계면활성제는 매트릭스 용해후에 첨가할 수 있거나, 혹은, 의약과 함께 첨가할 수 있고, 기능은 미셀 등과 같은 미세 구조사이의 상호작용을 촉진하는 것이다. 바람직하게는, 초분자 복합체를 안정화시키기 위해서, 의약이 매트릭스 용액안으로 도입된 후에, 안정화제를 첨가한다. 필요하다면 산 또는 알칼리를 첨가할 수 있다.
본 발명에서, 형성된 복합체는 초분자 구조이다. 의약은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 인지질 및 다른 물질의 미세구조로 코팅되어 있기 때문에 다수의 의약이 상기 방법에 의해 변형될 수 있다. 본 발명에서, 변형은 보다 광범위한 분야에서 적용된다. 변형된 의약의 수용성(water-solubility) 및 생체이용 가능성은 코팅 물질에 의존한다. 의약은 외부환경의 직접적인 작용으로부터 떨어진 채로 비교적 탈착된 상태로 내부에 존재한다. 또한, 의약이 코팅된 후, 특별한 의약을 특정의 지점에 보내기 위해 미세구조의 표면에 분자를 결합시키거나, 물리적-화학적 변화를 가하거나, 항체를 결합시킬 수 있다.
저압하에서 농축시킴으로써 초분자 구조를 포함하는 용액으로부터 고체 나노미터 의약 복합체를 얻을 수 있다. 저압하에서의 농축온도는 30 - 100℃이고, 바람직하게는 60 - 75℃이고, 더욱 바람직하게는 60 - 70℃이다. 저압하에서의 농축은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질 사이의 상호작용을 촉진하고, 이는 상기 언급한 초분자 구조 외부에 비교적 치밀한 구조로 코팅을 형성한다. 의약은 비교적 탈착된 상태로 내부에 존재하고, 액체, 반액체, 고체, 반고체, 결정상, 혼합물 및 용액과 같은 다수의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명의 의약은 특히 물리적 상태로 존재한다: 하나 이상의 양친매성 박막 또는 코팅이 외부에 있고, 의약 또는 의약을 함유하는 물질이 내부에 존재한다. 본 발명의 의약 복합체의 특징은 직경이 약 1nm - 약 300nm, 바람직하게는 약 30nm - 약 300nm, 더욱 바람직하게는 약 50nm - 약 200nm의 과립이다. 평균 직경은 100 - 200nm이다. 저압하에서 농축한 후, 복합체의 표면 물질은 비교적 치밀한 구조를 형성한다. 이러한 복합체는 고체 과립으로 보여질 수 있다. 복합체내의 의약의 형태들은 상기 언급한 액체 상태와 같이 상이하다. 따라서, 고체 나노미터 의약은 이들의 외관 및 과립 크기에 따라 명명된 것이다. 사실, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 인지질 등과 같은 복합체의 표면 물질은 고체상태가 아닐 수 있다. 실제적으로 이들의 구조는 비교적 치밀하고 정렬되어 있고, 액체결정 상태와 같은 이러한 종류의 미세구조는 의약을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 의약 및 외부 코팅 사이의 차이와 이러한 차이가 내부 의약의 용해 특성을 변화시킨다는 사실을 강조한다.
본 발명의 하나의 관점은 의약을 함유하는 미세구조의 발견이다.
본 발명에서 저압하에서의 농축은 분무(spray) 건조와 같은 다른 방법에 의해 대체될 수 있다. 초음파 처리, 급격한 교반과 같은 복합체를 안정화시킬 수 있는 어떠한 방법도 사용가능하다. 복합체를 고체 과립으로 변형시키는 다수의 방법이 있다. 이러한 방법을 함께 사용할 수 있다. 응축 시스템이 구비되어 있다면 증발된 용매를 두번 사용할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질의 고체화와 같은 복합체의 고체화는 이의 표면에서 주로 발생한다. 의약은 이들에 의해 코팅되어 비교적 탈착된 상태로 내부에 존재한다. 이러한 물질들은 팽창 및 탈수 처리에 의해 팽창된 다공성 고체로 변형될 수 있다. 고체는 분말 또는 과립 형태로 존재할 수 있다.
양친매성 물질에 의해 코팅되어 있기 때문에, 의약 과립 또는 액체 방울은 경구 투여 또는 주사용 작용제와 같은, 다수의 임상용 제제에 적합하다.
본 문헌에서 사용된 용어 "나노미터"는 양자 등급으로서, 1000 나노미터 이하의 직경을 갖는 과립를 의미한다. 따라서, 약리학적 관점에서, 본 발명의 복합체의 크기는 나노미터 수준이다.
일 실시예에서, 아나필락시스 질병에 도입하기 위한 폴리옥시에텔렌 피마자유(polyoxyethelene castor oil)를 갖지 않는 주사용 파클리텍셀(NanoCrystal)을 제조한다. 도 2를 참조하면, 미셀을 얻기 위해 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 물안으로 투입하고, 소포체를 얻기 위해 인지질을 물안으로 투입한다. 적합한 계면활성제를 적용함으로써 두가지의 특성이 수용액내의 안정한 다-양친매성 시스템내에 관련된다. 분자의약 시스템이 이와 조합한 후에 균질 시스템이 나타난다. 살균된 느슨한 과립 또는 분말은 농축과 건조 후에 나타난다. 도 3은 (물에서의) 주사용 파클리탁셀 입자의 직경을 보여주는 투사 전자현미경 사진(X 50000)이다. 대부분의 입자의 직경이 50nm 이하라는 것이 명확하게 나타난다. 이러한 과립 또는 분말은 물에서 신속하게 용해할 수 있다. 물에서의 용해도는 제조공정에서 보다 작기 때문에, 분리된 의약은 현탁액 또는 서브 마이크로-현탁액으로 형성한다. 본 발명의 파클리탁셀(파클리탁셀 나노미터 입자)의 의약 효과 테스트는 항-종양효과이다. ICR SP 및 C57BL/6 SP 마우스에 접종하기 위해, 다음의 3가지 종양 세포를 선택한다 : 간종양세포(H22), 육종양세포(S-180) 및 폐암세포(Lewis Lung Cancer, LLC). 임상 파클리탁셀 주사(Beijing Xie-he Pharmaceutical Factory, production batch No. 020202)와 비교하여, 테스트는 시장의 제제보다 우수한 효과가 있음을 입증한다. 임상 투여량과 농도에 따라 정맥내 주사, 복강내 주사 및 위 투여를 행하였다.
2종의 준비 마우스 급성 독성 테스트의 LD50는 각각 84.73 mg/kg 및 84.55 mg/kg 이고, 차이는 현저하지 않았다.
(도면의 간단한 설명)
도 1은 본 발명의 방법의 기술 흐름도이다.
도 2는 주사용 파클리탁셀의 기술 흐름도이다.
도 3은 (물에서) 주사용 파클리탁셀 입자의 직경을 보여주는 투과 전자현미경 사진이다. 대부분 입자의 직경이 50nm 보다 작은 것이 분명하다.
본 발명은 첨부하는 도면을 참조하여 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명확하게 이해될 것이다. 그러나, 첨부되는 청구항에 개시된 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형, 부가 및 대체가 가능하다는 것을 인지해야만 한다.
본 발명의 실시예는 설명의 목적이며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1 : 출발물질의 조성
1. 주사용 파클리탁셀 규격 : 30mg/2.5g
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 60
인지질 8
트윈 ®80 9
주요 지수 복용량% 1.2
2. 주사용 아르테메터(artemether) 규격 : 60mg/2.2g
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 31.5
인지질 3
트윈 ®80 1.5
주요 지수 복용량% 2.7
3. 주사용 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin)
규격 : 40mg/1.5g
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 31.5
인지질 3
트윈 ®80 3
주요 지수 복용량% 2.7
4. 주사용 부설판(busulfan) 규격 : 2mg
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 17
인지질 1.7
트윈 ®80 0.75
주요 지수 복용량% 5.1
5. 주사용 니모디핀(nimodipine) 규격 : 12mg/0.9g
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 64
인지질 3.5
트윈 ®80 5
주요 지수 복용량% 1.3
6. 경구투여용 니모디핀 규격 : 20mg/정제
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 7.5
인지질 1.0
시트로말산 0.5
트윈 ®80 1.0
주요 지수 복용량% 10
7. 경구투여용 니트렌디핀(nitrendipine) 규격 : 10mg/정제
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 13.5
인지질 1.0
시트로 말산 0.5
트윈 ®80 1.0
주요 지수 복용량% 6.3
8. 주사용 디아제팜 (diazepam) 규격 : 10mg/0.1g
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 8
인지질 1
주요 지수 복용량% 11
9. 주사용 시나리진 (cinnarizine) 규격 : 20mg/0.22g
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 8
인지질 1
트윈 ®80 0.5
주요 지수 복용량% 10.5
10. 니페디핀 (nifedipine) 규격 : 5, 10, 20mg/정제
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 8
인지질 1.0
폴리비돈 2
트윈 ®80 2
주요 지수 복용량% 7.7
11. 로바스타틴(lovastatin)
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 36.5
인지질 1.0
트윈 ®80 1.5
주요 지수 복용량% 2.5
12. 심바스타틴(simvastatin)
매트릭스 제제 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 36.5
인지질 1.0
트윈 ®80 1.5
주요 지수 복용량% 2.5
실시예 2
주사용 파클리탁셀의 제조
제조에 있어서, 출발물질은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이고; 보조제로서 소야(soya)인지질-80(트윈 80); 폴리돈 K (PVP K); 및 저분자량의 덱스트린 등이다.
주사용 30mg/2.5g 파클리탁셀(나노미터 입자) 제조의 조성 (앰풀)
파클리탁셀 1g
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(주사용) 60g
인지질(주사용) 8g
폴리돈 K 5g
폴리소르베이트-80 9g
-------------------------------------------------------------
30mg/2.5g (앰풀)
일반적 측정에 따라, 본 발명에서의 복용량%는 1.19이다.
적용의 요구에 따라, 의약의 용해도를 변화시키고 의약 입자의 직경을 조절 하기 위해서 조성에서의 매트릭스 및 보조작용제의 비율을 조절할 수 있다.
조성내에서의 매트릭스 및 보조작용제는 생체적합적이고 안전하다. 또한, 시장에서 용이하게 구입할 수 있다. 폴리비돈은 현탁 안정화제이고, 폴리소르베이트-80은 계면활성제 O/W이다.
제조공정은 다음과 같다. 청정한 조건하에서, 매트릭스를 조성에 따라 친수성 유기용매에 용해하고, 보조작용제를 첨가하고, 완전히 용해하도록 교반하고, 이어서, 30 ~ 100℃까지 가열하였다. 다음, 탈색하기 위해 활성탄소를 얻어진 용액에 첨가하고, 발열원을 제거하고, 여과하였다. 파클리탁셀을 투명한 액체에 첨가하였고, 이어서, 용해한 후에 여과에 의해 멸균하였다. 여과물을 응축이 조합된 회전하는 반응 용기에 투입하고, 30 ~ 100℃(바람직하게는 60 ~ 70℃)에서 용매 회수 시스템, 100 ~ 120 서클, 감압하고, 저압하에서 농축하고, 고형화하고, 팽창시키고, 다시 고형화하였다. 저압하에서 2 ~ 3시간 동안 건조하였다. 얻어진 생성물을 입자 또는 분말로 분쇄하고, 이어서, 주사용 분말로 직접 분산시켰다. 생산 비율은 98% 이상이었다.
얻어진 생성물의 특성
1. 특성
생성물은 무정형의 백색 또는 백색에 가까운 입자 또는 분말이고, 쉽게 축축해진다. 소야의 냄새(소야 인지질의 냄새)가 전혀 발생하지 않았다.
2. 용해도
희석 에탄올에 용해시키면 생성물은 투명한 액체를 나타내었다. 물에 용해 시키면, 생성물은 분리된 입자를 나타내었고, 자기-현탁화(self-emulsified)되어 현탁액체 또는 서브 마이크로-현택액을 형성하였고, 이는 균일하고 비교적 안정화되었다.
3. 입자직경 및 이의 분포
생성물은 제조되는 동안 균일한 시스템이지만, 물(주사용 용매)에서의 용해도의 감소에 기인하여 입자가 나타날 수 있다. 동시에, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 인지질, 폴리비돈 K30 및 폴리소르베이트 80은 분리된 입자를 미세하게 만들고, 응집을 어렵게 하여, 비교적 안정하게 만든다. 투과 전자 현미경에 의해 이들의 직경 분포를 관찰하였다. 다음은 용해 직후, 1시간, 2시간 후의 결과를 보여준다.
농도는 임상적인 것이다: 300mg/1000ml, 직경 분포는 다음과 같다:
시간/직경 < 50 nm 50 ~ 100 nm 100 ~ 150 nm 200 nm
직후 1474 20 0 0
1360 19 0 0
1 시간 1754 29 1 0
2 시간 1272 41 3 1
제제를 상온에서 저장하고, 가속화 테스트를 거친 후, 입자 직경이 확대하는 경향이 없었다. 이는 저장이 입자 직경의 안정성에 영향을 미치지 않는다는 것을 입증한다.
4. 안전성
지수(Zisu, 파클리탁셀의 상표명)을 시장에서 구입하고, 시장에서 구입한 파클리탁셀과 함께 급성 독성 테스트에서 비교하였다. 동일한 수준이었다.
5. 의약효과 비교 테스트
3종류의 마우스 종양 세포: 간종양세포(H22), 육종양세포(S-180) 및 폐암세포(Lewis Lung Cancer, LLC)에 대하여, 임상 농도와 복용량으로 시장에서 구입한 지수(Zisu)와 비교하였다. 억제율은 시장으로부터 구입한 것보다 27 ~ 49.75％ 높았다. 테스트는 생성물의 효과가 우수하다는 것을 입증한다.
임상 적용
생성물을 투여전에 포도당 주사액 또는 NaCl 주사액에 용해시켜야만 한다. 농도는 1회에 300mg/1000ml/3h이고, 1회의 치료기간에 대하여는 3주(또는 4주); 또는 1회에 농도는 100mg/300 ~ 500ml이고, 1회의 치료기간에 대하여는 1주, 또는 대 복용량 치료 1회에 400mg/1000ml.
본 발명의 나노미터 의약은 팽창된 다공 고체 멸균 과립 또는 분말인데, 이는 직접 정맥주사에 사용될 수 있고, 표적화되고, 장기간 순환하고, 저방출이다. 이들은 초분자 화학 미셀, 소포체 및 다른 분자 집합체의 특성에 따라 저압하에서 가열하면서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 인지질, 친수성 유기용매 및 물의 매트릭스로부터 생성된다. 경구 투여에 대한 고체 제제로서 이는 신속하게 용해하고 생물학적 이용성을 향상시킨다. 나노미터 의약은 안전한 부속물, 일반적인 장치 및 공정을 채용하여 대량생산이 가능하다. 본 발명의 주사용 파클리탁셀 공정은 폴리옥시에텔렌 피마자유를 가지고 있지 않아, 이의 신뢰도가 시장에서 구입된 파클리탁셀 주사액보다 우수하다.

Claims (21)

  1. A. 양친매성 화합물(amphiphile)을 가진 용액을 제공하는 단계
    B. 양친매성 화합물을 가진 용액에 의약을 첨가하는 단계
    C. 의약과 양친매성 화합물의 복합체를 형성하는 단계
    D. 저압하에서 농축에 의해 상기 복합체를 고체 과립으로 변환시키는 단계로 구성되는, 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 화합물이 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 인지질 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 화합물을 용해하는 용매가 친수성 용매, 물 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 양친매성 화합물이, 중량비율 1 : 0.05 ~ 0.3의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD) 및 인지질의 조합인 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 화합물이 30 ~ 100℃에서 용해되는 고체 나 노미터 의약의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 양친매성 화합물이 60 ~ 75℃에서 용해되는 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 의약은 파클리탁셀(paclitaxel), 아르테메터(artemether), 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin), 부설판(busulfan), 니모디핀(nimodipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니페디핀(nifedipine), 디아제팜(diazepam), 시나리진(cinnarizine), 로바스타틴(lovastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)으로부터 선택되는 1종 이상인 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 양친매성 화합물이 외부에 위치하고, 의약이 내부에 위치하는, 상기 의약 및 양친매성 화합물의 복합체 과립 직경이 300nm 이하인 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 과립이 안정화제 및 계면활성제를 더욱 포함하는 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 안정화제가 폴리비돈 K30(PVP K30) 또는 덱스트란 40, 70 으로부터 선택되는 고체 나노미터 의약의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 고체 나노미터 의약.
  13. 제12항에 있어서, 상기 의약이 파클리탁셀인 고체 나노미터 의약.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 고체 나노미터 의약이 정맥내 주사, 복강내 주사, 분무 흡입제(atomized inhalation) 및 경구 투여에 사용될 수 있는 고체 나노미터 의약.
  15. 제12항 기재의 고체 나노미터 의약으로 제조된 주사액.
  16. 제15항에 있어서, 상기 의약이 파클리탁셀인 주사액.
  17. A. 양친매성 화합물을 가진 용액을 제공하는 단계
    B. 양친매성 화합물을 가진 용액에 의약을 첨가하는 단계
    C. 의약과 양친매성 화합물의 복합체를 형성하는 단계로 구성되는 의약 복합 체의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 저압하에서 농축에 의해 상기 복합체를 고체 무균 과립으로 변환시키는 것을 더욱 포함하는 의약 복합체의 제조방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 양친매성 화합물이 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 인지질 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 의약 복합체의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 양친매성 화합물을 용해하는 용매는 물, 친수성 용매 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 의약 복합체의 제조방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 의약은 파클리탁셀, 아르테메터, 디하이드로아르테미시닌, 부설판, 니모디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 디아제팜, 시나리진, 로바스타틴 및 심바스타틴 으로부터 선택되는 의약 복합체의 제조방법.
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