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KR20060017604A - 악티노닌의 신규한 생물학적 동등체 - Google Patents

악티노닌의 신규한 생물학적 동등체 Download PDF

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KR20060017604A
KR20060017604A KR1020057021226A KR20057021226A KR20060017604A KR 20060017604 A KR20060017604 A KR 20060017604A KR 1020057021226 A KR1020057021226 A KR 1020057021226A KR 20057021226 A KR20057021226 A KR 20057021226A KR 20060017604 A KR20060017604 A KR 20060017604A
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compound
hydrogen atom
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heterocycloalkyl
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KR1020057021226A
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English (en)
Inventor
미카엘 토르만
미카엘 알름스테터
Original Assignee
노바르티스아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 하기 일반식(I)로 표시되는 항생제 악티노닌의 신규한 생물학적 동등체(bioisosteres)에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은, 특히 금속단백분해효소(metalloproteinase)의 억제제로서 관심을 모으고 있다.

Description

악티노닌의 신규한 생물학적 동등체{NOVEL BIOISOSTERES OF ACTINONIN}
본 발명은, 항생제 악티노닌의 신규한 생물학적 동등체(bioisosteres)에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은, 특히 금속단백분해효소(metalloproteinase)의 억제제로서 관심을 모으고 있다.
하기 식으로 표시되는 악티노닌(A)은, 방선 균주의 발효에 의해 얻어진 항균작용을 지닌 항생제이다(미국특허공보 제 3,240,787호):
Figure 112005064208661-PCT00001
악티노닌은 예를 들면, 펩타이드분해효소(peptidases), 금속단백분해효소, 엔케팔리나제(encephalinase) 및 ACE 등의 수많은 효소를 억제한다. 최근, 악티노닌은 펩타이드 디포르밀라제(peptide deformylase: PDF)를 억제하는 것이 기재되어 있다(시. 기글리온(C. Giglione), 티. 마이넬(T. Meinnel)의 논문 "Emerging Therapeutic Targets 2001, 5(1), 41-57" 참조).
본 발명의 목적은, 간단한 경로에 의해 합성적으로 얻기 쉬운 악티노닌의 신규한 유사물을 제공하는 데 있다. 이들 화합물은, 금속단백분해효소(특히 PDF)의 억제제로서 큰 관심을 모으고 있다.
본 발명은, 이하의 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형에 관한 것이다:
Figure 112005064208661-PCT00002
(I)
(식 중,
R1은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
R2는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
R3은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
R4는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
R5는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
R6은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
또는 상기 R1, R2, R3, R4 및 R6기 중의 2개가 함께, 선택적으로 치환된 사이클로알킬고리 또는 헤테로사이클로알킬고리의 일부이고;
n이 1, 2 또는 3임).
상기 알킬기란 용어는, 탄소 원자를 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개, 특히 1 내지 6개 지닌 포화된 직쇄 또는 분지 사슬형 탄화수소기를 의미하며, 그 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-헥실기, 2,2-디메틸부틸기 또는 n-옥틸기를 들 수 있다.
알케닐기 및 알키닐기란 용어는, 탄소 원자를 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 12개, 특히 2개 내지 6개 지니는 적어도 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지 사슬형 탄화수소기를 의미하며, 그 예로서는, 에테닐기, 알릴기, 아세틸레닐기, 프로파르길기, 이소프레닐기 및 헥스-2-에닐기를 들 수 있다. 바람직하게는, 알케닐기는 1개 또는 2개(특히 1개)의 2중 결합을 지니고, 알키닐기는 1개 또는 2개(특히 1개)의 3중 결합을 지닌다.
또한, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기란 용어는, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(바람직하게는 F 또는 Cl)로 치환된 기를 의미하며, 그 예로서, 2,2,2-트리클로로에틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
헤테로알킬기란 용어는, 1개 이상(바람직하게는 1개, 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 인 원자, 붕소 원자, 셀레늄 원자, 규소 원자 또는 황 원자(바람직하게는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자)로 치환된 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 의미한다. "헤테로알킬기"란 용어는, 또한, 카복시산 또는 카복시산으로부터 유도된 기도 의미하며, 예를 들면, 아실기, 아실알킬기, 알콕시카보닐기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 카복시알킬아마이드기 또는 알콕시카보닐옥시기를 들 수 있다.
헤테로알킬기의 예로서는, 식 Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-를 들 수 있고, 이들 식 중, Ra는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6알키닐기이고; Rb는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기이고; Rc는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기이고; Rd는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기이고; Ya는 직접 결합, 또는 C1-C6 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기 또는 C2-C6 알키닐렌기이고, 각 헤테로알킬기는, 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 수소 원자가, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 된다. 헤테로알킬기의 구체예로서는, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, tert-부톡시기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필에틸아미노기, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 디이소프로필아미노에틸기, 에놀 에테르기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴옥시기, 아세틸옥시기, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, N-에틸-N-메틸카바모일기 및 N-메틸카바모일기 등을 들 수 있다. 또, 헤테로알킬기의 예로서는, 니트릴기, 이소니트릴기, 시아네이트기, 티오시아네이트기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기 및 알킬니트릴기 등을 들 수 있다.
사이클로알킬기란 용어는, 3개 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 10개(특히 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 탄소 원자를 함유하는 구조를 형성하는 1개 이상의 고리(바람직하게는 1개 또는 2개)를 지닌 포화 또는 부분적으로 불포화된(예를 들면, 사이클로알케닐) 고리기(환식 기)를 의미한다. 사이클로알킬기란 용어는, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자, 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 혹은 NO2기로 치환된 기, 즉, 예를 들면, 사이클로헥산, 2-사이클로헥세논 또는 사이클로펜타논 등의 환식 케톤류로 치환되어 있는 기도 의미한다. 사이클로알킬기의 구체예로서는, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 스피로-[4,5]데카닐기, 노르보르닐기, 사이클로헥실기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥사디에닐기, 데칼리닐기, 큐바닐기, 바이사이클로[4.3.0]노닐기, 테트랄린, 사이클로펜틸사이클로헥실기, 플루오로사이클로헥실기 및 사이클로-헥스-2-에닐기 등을 들 수 있다.
헤테로사이클로알킬기란 용어는, 1개 이상(바람직하게는 1개, 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자, 셀레늄 원자, 인 원자 또는 황 원자(바람직하게는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자)로 치환되어 있는 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는, 바람직하게는 3개 내지 10개(특히 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 고리 원자를 지닌 1개 내지 2개의 고리를 지닌다. 헤테로사이클로알킬기란 용어는, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자, 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 혹은 NO2기로 치환된 기도 의미한다. 그 예로서는, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 우로트로피닐기, 피롤리디닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로퓨릴기, 옥사-사이클로프로필기, 아자사이클로프로필기 및 2-피라졸리닐기뿐만 아니라 락탐류, 락톤류, 환식 이디드류 및 환식 무수물류를 들 수 있다.
알킬사이클로알킬기란 용어는, 상기 정의에 따라, 사이클로알킬기와, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기의 양쪽, 예를 들면, 알킬사이클로알킬기, 알킬사이클로알케닐기, 알케닐사이클로알킬기 및 알키닐사이클로알킬기를 포함하는 기를 의미한다. 알킬사이클로알킬기는, 3개 내지 10개(특히 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 탄소 원자와, 1개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 1개 또는 2개 이상의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 함유하는 구조를 형성하는 1개 또는 2개의 계를 구비한 사이클로알킬기를 포함하는 것이 바람직하다.
헤테로알킬사이클로알킬기란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 1개 이상(바람직하게는 1개, 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자, 셀레늄 원자, 인 원자 또는 황 원자(바람직하게는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자)로 치환되어 있는 알킬사이클로알킬기를 의미한다. 헤테로알킬사이클로알킬기는, 3개 내지 10개(특히 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 고리 원자와, 1개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 1개 또는 2개의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 헤테로알킬기를 갖춘 1개 또는 2개의 고리계를 지니는 것이 바람직하다. 이러한 기의 예로서는, 알킬-헤테로사이클로알킬기, 알킬-헤테로사이클로알케닐기, 알케닐-헤테로사이클로알킬기, 알키닐-헤테로사이클로알킬기, 헤테로알킬-사이클로알킬기, 헤테로알킬-헤테로사이클로알킬기 및 헤테로알킬-헤테로사이클로알케닐기를 들 수 있고, 상기 고리기는, 포화되어 있거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-불포화되어 있다.
아릴기 또는 Ar이란 용어는, 1개 이상의 고리를 지니는 동시에 6개 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개(특히 6개)의 탄소 원자를 함유하는 구조에 의해 형성되는 방향기를 의미한다. 아릴기(또는 Ar)란 용어는, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자, 또는 OH, SH, NH2 혹은 NO2기로 치환된 기도 의미한다. 그 예로서는, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 2-플루오로페닐기, 아닐리닐기, 3-니트로페닐기 및 4-하이드록시페닐기를 들 수 있다.
헤테로아릴기란 용어는, 5개 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5개 내지 10개(특히 5개 또는 6개)의 고리 원자와, 1개 이상(바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자(바람직하게는 O, S 또는 N)를 포함하는 구조에 의해 형성되는 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴기란 용어는, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자, 또는 OH, SH, NH2 혹은 NO2기로 치환된 기도 의미한다. 그 예로서는, 4-피리딜기, 2-이미다졸릴기, 3-페닐피롤릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 인다졸릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 피리다지닐기, 퀴놀리닐기, 퓨리닐기, 카바졸릴기, 아크리디닐기, 피리미딜기, 2,3'-비퓨릴기, 3-피라졸릴기 및 이소퀴놀리닐기를 들 수 있다.
아랄킬기란 용어는, 상기 정의에 따라, 예를 들면, 아릴알킬기, 아릴알케닐기, 아릴알키닐기, 아릴사이클로알킬기, 아릴사이클로알케닐기, 알킬아릴사이클로알킬기 및 알킬아릴사이클로알케닐기 등의, 아릴기와, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및/또는 사이클로알킬기의 양쪽을 포함하는 기를 의미한다. 아랄킬기의 구체예로서는, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 스티렌, 벤질 클로라이드, o-플루오로톨루엔, 1H-인덴, 테트랄린, 디하이드로나프탈렌류, 인다논, 페닐-사이클로펜틸, 큐멘, 사이클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단 등을 들 수 있다. 아랄킬기는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 1개 또는 2개의 방향족 고리계(1개 또는 2개의 고리)와, 1개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 1개 또는 2개의 알킬기, 알케닐 및/또는 알키닐기 및/또는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 지닌 사이클로알킬기를 포함하는 것이 바람직하다.
헤테로아랄킬기란 용어는, 1개 이상(바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자, 셀레늄 원자, 인 원자, 붕소 원자 또는 황 원자(바람직하게는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자)로 치환된 상기 정의한 바와 같은 아랄킬기, 즉, 상기 정의에 따라 아릴기 또는 헤테로아릴기와, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및/또는 헤테로알킬기 및/또는 사이클로알킬기 및/또는 헤테로사이클로알킬기의 양쪽을 포함하는 기를 의미한다. 헤테로아랄킬기는, 5개 또는 6개 내지 10개의 탄소 원자와, 1개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 1개 또는 2개의 알킬기, 알케닐 및/또는 알키닐기, 및/또는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 지닌 사이클로알킬기를 지니는 동시에, 이들 탄소 원자의 1개, 2개, 3개 또는 4개가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로 치환되어 있는 1개 또는 2개의 방향고리계(1개 또는 2개의 고리)를 포함하는 것이 바람직하다.
그 예로서는, 아릴-헤테로알킬기, 아릴-헤테로사이클로알킬기, 아릴-헤테로사이클로알케닐기, 아릴알킬-헤테로사이클로알킬기, 아릴알케닐-헤테로사이클로알킬기, 아릴알키닐-헤테로사이클로알킬기, 아릴알킬-헤테로사이클로알케닐기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로아릴알케닐기, 헤테로아릴알키닐기, 헤테로아릴-헤테로알킬기, 헤테로아릴사이클로알킬기, 헤테로아릴사이클로알케닐기, 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴-헤테로사이클로알케닐기, 헤테로아릴알킬사이클로알킬기, 헤테로아릴알킬-헤테로사이클로알케닐기, 헤테로아릴-헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로아릴-헤테로알킬사이클로알케닐기 및 헤테로아릴-헤테로알킬-헤테로사이클로알킬기를 들 수 있고, 상기 고리기는 포화되어 있거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-불포화되어 있다. 구체적인 예로서는, 테트라하이드로이소퀴놀리닐기, 벤조일기, 2- 또는 3-에틸인돌릴기, 4-메틸피리디노기, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐기, 4-에톡시페닐기 및 2-, 3- 또는 4-카복실페닐알킬기를 들 수 있다.
사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아랄킬기 및 헤테로아랄킬기란 용어도, 이러한 기의 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자, 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 혹은 NO2기로 치환된 기를 의미한다.
"선택적으로 치환된"이란 표현은, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자, 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 혹은 NO2기로 치환된 기를 의미한다. 또, 상기 표현은, 미치환된 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 헤테로알킬기, C3-C10 사이클로알킬기, C2-C9 헤테로사이클로알킬기, C6-C10 아릴기, C1-C9 헤테로아릴기, C7-C12 아랄킬기 또는 C2-C11 헤테로아랄킬기로 치환된 기도 의미한다.
식(I)의 화합물은, 그들의 치환에 의해, 키랄성(chirality)의 1개 이상의 중심을 포함할 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 모든 순수한 거울상 이성질체(enantiomer) 및 모든 순수한 부분입체이성질체(diastereoisomer)뿐만 아니라 이들의 어떠한 비율의 혼합물도 포함한다. 또, 본 발명은, 상기 식(I)의 화합물의 모든 시스/트란스 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다. 또한, 본 발명은, 상기 식(I)의 화합물의 모든 호변체 형태(tautomeric forms)도 포함한다.
상기 식(I)의 화합물은, R1이 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 식(I)의 화합물은, R2가 수소 원자인 것이 바람직하다.
또, 상기 식(I)의 화합물은, n이 1인 것이 바람직하다.
또한, 상기 식(I)의 화합물은, R3이 수소 원자인 것이 바람직하다.
더욱이, 상기 식(I)의 화합물은, R6이 수소 원자인 것이 바람직하다.
식(I)의 화합물의 약리적으로 허용가능한 염의 예로서는, 염산, 황산 및 인산 등의 생리학적으로 허용가능한 염; 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 락트산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산 등의 유기산의 염을 들 수 있다. 식(I)의 화합물은, 용매화 형태, 특히 수화 형태일 수 있다. 수화 형태는, 예를 들면, 제조과정 동안, 또는 식(I)의 초기의 무수 화합물의 흡수 성질의 결과로서 일어날 수 있다.
본 발명에 의한 약학적 조성물은, 활성 성분으로서 적어도 1종의 식(I)의 화합물 및 선택적으로 담체 및/또는 보조제를 포함한다.
또 본 발명이 관여하는 전구약물(예를 들면, 알. 비. 실버만(R. B. Silverman)의 논문 "Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Chapter 8, page 361 ff" 참조)은, 식(I) 또는 (II)의 화합물 및 예를 들면, 수산기, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 벤질옥시기, 아세틸기 또는 아세틸옥시기 등의 알콕시기, 아랄킬옥시기, 아실기 또는 아실옥시기 등의 생리적 조건하에서 제거되는 적어도 1종의 약리적으로 허용가능한 보호기로 이루어져 있다.
본 발명은, 또한, 식(I)의 화합물, 그들의 약리적으로 허용가능한 염 및 용매화물과 수화물뿐만 아니라 제형 및 약학적 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 질병, 특히 PDF에 의해 매개되는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조시의 이들의 활성 성분의 용도에 관한 것이다. 식(I)의 화합물은, 일반적으로, 그들 단독으로 혹은 어떠한 소망의 기타 치료제와 조합해서 공지의 허용가능한 방법을 이용해서 투여된다. 투여는, 예를 들면, 이하의 방법 중의 하나, 즉, 당의정, 코팅 정제, 환약, 반고체 제제, 연질 또는 경질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태의 경구 투여; 예를 들면, 주입할 수 있는 용액형태의 비경구(parentanal) 투여; 좌약 형태의 직장 투여; 분말 제형 또는 분사 형태의 흡입 투여; 경피 또는 비강내 투여에 의해 행할 수 있다. 이러한 정제, 환약, 반고체 제제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 치료상 유용한 생성물은 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기의 약학적 담체 물질, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 젤라틴, 몰트(malt), 실리카 겔, 녹말 또는 그들의 유도체, 활석(talcum), 스테아르산 또는 그들의 염, 탈지 분유 등과 혼합될 수 있다. 연질의 캡슐을 제조하기 위해서, 예를 들면, 식물성 기름(vegetable oil), 석유, 동물유(animal oil) 또는 합성유, 왁스, 유지(fat), 폴리올 등의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 액체 용액 또는 시럽을 제조하기 위하여, 예를 들면, 물, 알코올, 생리식염수, 수성 덱스트로오스, 폴리올, 글리세린, 식물성 기름, 석유, 동물유 또는 합성유 등의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 좌약용으로는, 예를 들면, 식물성 기름, 석유, 동물유 혹은 합성유, 왁스, 유지 및 폴리올 등의 약리적 담체를 사용할 수 있다. 에어로졸 제형을 위해서는, 예를 들면, 산소, 질소, 이산화탄소 등의 이 목적에 적합한 압축 기체를 사용할 수 있다. 또한, 약학적으로 유용한 제제는 보존과 안정화용 첨가제, 유화제, 감미료, 향미료(flavourings), 삼투압 변경용의 염, 완충액, 코팅 첨가제 및 항산화제 등을 포함할 수도 있다.
식(I)의 화합물은, 우기(Ugi) 3성분 반응(예를 들면, 에이. 돔링(A. Domling), 아이. 우기(I. Ugi) 등의 논문 "Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344" 참조)후 사용된 에스테르를 히드록삼산(hydroxamic acid)으로 변환시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112005064208661-PCT00003
일반적인 절차:
이소니트릴(II) 1 mmol, 카보닐화합물(III) 1　mmol 및 아미노산유도체(IV) 1　mmol을 메탄올 5㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 교반한다. 원한다면, 상기 반응은 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 BF3　*　Et2O 등의 촉매의 존재하에 행할 수도 있다. 이어서, 10당량의 하이드록시아민(H2O 중 50　%)을 첨가하고, 더욱 12시간 교반한다. 용매의 제거 후, 존재하는 소정의 보호기를 제거하고 나서 목적으로 하는 생성물을 HPLC에 의해 정제한다.
상기 일반적인 절차에 의해 이하의 화합물을 제조하고, HPLC-MS 및 LCMS-CLND에 의해 특성을 확인하였다.
Figure 112005064208661-PCT00004
Figure 112005064208661-PCT00005
Figure 112005064208661-PCT00006
Figure 112005064208661-PCT00007
Figure 112005064208661-PCT00008
Figure 112005064208661-PCT00009

Claims (11)

  1. 이하의 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형:
    Figure 112005064208661-PCT00010
    (I)
    (식 중,
    R1은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
    R2는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
    R3은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
    R4는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
    R5는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
    R6은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 알킬사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기이고;
    또는 상기 R1, R2, R3, R4 및 R6기 중의 2개가 함께, 선택적으로 치환된 사이클로알킬고리 또는 헤테로사이클로알킬고리의 일부이고;
    n이 1, 2 또는 3임).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1은 수소 원자인 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 R2는 수소 원자인 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1인 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 수소 원자인 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6은 수소 원자인 식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 화합물과, 선택적으로 담체 및 보조제 중의 어느 1종 또는 양쪽 모두를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약학적 조성물의 금속단백분해효소의 억제용의 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약학적 조성물의 펩타이드 디포르밀라제(peptide deformylase)(PDF)의 억제용의 용도.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약학적 조성물의 금속단백분해효소 활성에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방 중의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두용의 용도.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약학적 조성물의 펩타이드 디포르밀라제(PDF) 활성에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방 중의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두용의 용도.
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