[go: up one dir, main page]

KR20060011784A - 데히드로에피안드로스테론 2수화물 및 그 조성물을 이용한천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법 - Google Patents

데히드로에피안드로스테론 2수화물 및 그 조성물을 이용한천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060011784A
KR20060011784A KR1020047020469A KR20047020469A KR20060011784A KR 20060011784 A KR20060011784 A KR 20060011784A KR 1020047020469 A KR1020047020469 A KR 1020047020469A KR 20047020469 A KR20047020469 A KR 20047020469A KR 20060011784 A KR20060011784 A KR 20060011784A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dhea
pharmaceutical composition
particles
powdered pharmaceutical
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
KR1020047020469A
Other languages
English (en)
Inventor
레오날드셰리
존슨키이쓰에이
Original Assignee
에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨 filed Critical 에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨
Publication of KR20060011784A publication Critical patent/KR20060011784A/ko
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 술페이트에 공유 결합에 의해 결합된 데히드로에피안드로스테론 2수화물, 그의 유사체(들) 또는 염(들) 그 자체를 함유하며 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체를 함유하며 입자 크기가 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛인 분말 제형에 관한 것이다. 본 제형은 천식, 만성 페쇄성 폐질환, 폐의 염증, 사스 (SARS) 및 기타 호흡기 질환 또는 병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 제형은 제트 분쇄법에 의해 제조될 수 있으며 기도 또는 기타 경로를 통하여 전달될 수 있다. 본 제형은 장치 및 치료용 키트 내에 제공된다.
데히드로에피안드로스테론 2수화물, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 사스, 호흡기 질환

Description

데히드로에피안드로스테론 2수화물 및 그 조성물을 이용한 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법{DIHYDRATE DEHYDROEPIANDROSTERONE AND METHODS OF TREATING ASTHMA OR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE USING COMPOSITIONS THEREOF}
본 출원은 2002년 6월 17일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/389,242호를 우선권으로 주장하는 비-임시 출원이며; 2003년 6월 11일에 출원된 미국 임시 특허 출원 (대리인 사건 번호: 02486.0077.PZUS00)을 우선권으로 주장하는 비-임시 출원이다.
본 발명은 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 및 다가의 무기 또는 유기 디카르복실산에 공유 결합에 의해 결합된 데히드로에피안드로스테론 (데히드로에피안드로스테론, DHEA) 또는 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 호흡입가능한 건조 분말 제형에 관한 것이다. 본 발명은 건조 분말화 제형의 제조 및 전달 방법과, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 또는 미생물 (박테리아 포함) 또는 바이러스에 의해 야기되는 호흡기 질환을 포함하는 다른 호흡기 질환 또는 병, 예를 들어 중증 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome, 사스(SARS))의 치료 방법에 관한 것이다.
다양한 질환 및 병과 결부된 천식 및 COPD와 기타 호흡기 질병은 일반 집단에 있어서 극도로 흔히 있는 것이며 특정 인종 집단, 예를 들어 아프리카계 미국인에서는 더욱 그러하다. 호흡기 질병은 미생물 감염 또는 바이러스 감염 (예를 들어 사스)을 포함한다. 다수의 경우에 있어서 호흡기 질병에는 폐의 상태를 악화시키는 염증이 수반된다. 예를 들어 천식은 선진국에서는 가장 흔한 질환 중 하나이다. 미국에서는 상기 질환이 모든 건강 관리 비용의 약 1%를 차지한다. 지난 십년에 걸친 천식의 유병율 및 사망률 둘 모두의 놀라운 증가가 보고되었으며, 천식이 다음 십년 안에 발군의 직업성 폐질환이 될 것으로 예측되고 있다. 선진국에서의 천식 사망률 증가가 이 질환의 치료에 있어서의 베타 작동제 의존성 때문일 수 있지만 천식의 근본적인 원인은 여전히 불충분하게 알려져 있다.
천식은 가변성의, 다수의 경우에 있어서 가역성의 기도 폐쇄를 그 특징으로 하는 병이다. 이러한 공정은 폐의 염증과 일부의 경우 폐 알러지와 결부되어 있다. 다수의 환자에게는 "천식 발작"으로 칭해지는 급성 에피소드가 있는 반면, 다른 이들은 만성 병으로 고통을 받고 있다. 천식 과정은 과민성 대상에 의한 항원의 흡입에 의해 일부의 경우에 유발되는 것으로 생각된다. 이러한 병은 일반적으로 "외인성 천식"으로 칭해진다. 다른 천식은 이 병에 대한 내인성 소인을 가지며, 따라서 이는 "내인성 천식"으로 지칭되며 아데노신 수용체(들)에 의해 매개되는 것, 면역 Ig-E-매개 응답에 의해 매개되는 알러지 병, 및 기타의 것을 포함하는 상이한 기원의 병으로 이루어질 수 있다. 모든 천식은 이 병의 특징인 하기의 증 상군을 가진다: 기관지 수축, 폐의 염증 및 폐 계면 감소. 기존의 기관지 확장제 및 항염증제가 현재 구매가능하며 천식 치료용으로 처방되고 있다. 가장 일반적인 항염증제인 코르티코스테로이드는 상당한 부작용을 가지지만 그럼에도 불구하고 일반적으로 처방되고 있다. 천식 치료용으로 입수가능한 약물 중 대부분은 더욱 중요하게는 소수의 환자에 있어서는 거의 효과적이지 않다는 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)는 기도에서의 송풍의 계속적인 차단을 야기한다. COPD는 만성 기관지염, 폐기종, 또는 이들 둘 모두에 의해 일반적으로 야기되는 송풍 차단을 그 특징으로 한다. 일반적으로 기도 폐쇄는 대부분은 비가역성이다. 만성 기관지염에 있어서, 기도 폐쇄는 비정상적인 기도 점액의 만성적인 과도한 분비, 염증, 기관지 연축 및 감염으로부터 생긴다. 만성 기관지염은 연속 2년 이상 동안 3개월 이상 동안의 만성 기침, 점액 생성, 또는 이들 둘 모두를 또한 그 특징으로 하는데, 여기서 만성 기침의 다른 원인은 배제된다. 폐기종에 있어서, 말단 세기관지에서의 구조 요소 (엘라스틴)가 파괴되어 기도벽이 붕괴되며 "신선하지 않은" 공기를 내쉬지 못하게 된다. 폐기종에 있어서 폐포의 영구적인 파괴가 존재한다. 폐기종은 기도 벽의 파괴 및 명백한 섬유증의 부재가 수반되는, 말단 세기관지에서 먼 공기 공간의 비정상적이며 영구적인 확대를 그 특징으로 한다. COPD는 이차적인 폐 고혈압도 일으킬 수 있다. 이차적인 폐 고혈압 그 자체는 폐동맥에서의 혈압이 비정상적으로 높은 장애이다. 중증의 경우에 있어서, 우측 심장은 고혈압에 대하여 혈액을 펌핑하기 위하여 평소보다 더 열심히 일해야 한다. 이것이 장기간 동안 계속되면, 우측 심장은 확대되며 거의 기능을 하지 않게 되고, 유체는 발목 (부종) 및 복부에 모이게 된다. 결국에는 좌측 심장이 고장나게 된다. 폐질환에 의해 야기되는 심부전증은 폐인성 심질환으로 불리워진다.
COPD는 중년 및 노인에게 특징적으로 영향을 주며 전세계적으로 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 미국에서는 COPD는 약 1400만의 사람에게 영향을 주며 네번째 주요 사망 원인이며, 미국에서 세번째의 주요 심신 장애 원인이다. 그러나 이환율 및 사망률 둘 모두가 상승하고 있다. 미국에서의 이 질환의 추정 유병율은 1982년 이래로 41% 상승하였으며 연령 조정된 사망률은 1966년과 1985년 사이에 71% 상승하였다. 이는 동일한 기간에 걸쳐 모든 원인 (22% 감소됨), 및 심혈관 질환 (45% 감소됨)으로부터의 연령-조정 사망률의 저하와 대조를 이룬다. 미국에서 1998년에 COPD 때문에 112,584명이 사망하였다.
그러나 COPD는 주요 원인이 담배 연기에의 노출이라고 생각되기 때문에 예방될 수 있다. 장기간의 흡연이 가장 흔히 있는 COPD의 원인이다. 이는 모든 경우의 80 내지 90%를 차지한다. 흡연자는 비흡연자보다 10배 더 COPD로 인하여 사망할 것 같다. 이 질환은 일생에서 비흡연자에게는 드문데, 비흡연자에 있어서 환경적인 담배 연기에의 노출이 기도 폐쇄의 적어도 일부를 설명한다. 다른 제안된 병인적 인자는 기도의 과도한 응답성 또는 과민성, 주위 공기 오염, 및 알러지를 포함한다. COPD에서의 송풍 차단은 계속하여 흡연하는 사람에 있어서 일반적으로 진행성이다. 이로 인해 조기에 심신 장애가 오며 생존 기간이 단축된다. 금연은 폐 기능 저하를 비흡연자에 있어서의 수치로 되돌린다. 다른 위험 인자는, 유전, 간접 흡연, 작업시와 환경에서의 공기 오염에의 노출 및 유년기 호흡기 감염력을 포 함한다. COPD의 증상은 만성 기침, 흉부 압박감, 호흡 곤란, 호흡 노력 증가, 점액 생성 증가 및 빈번한 헛기침을 포함한다.
COPD의 증상의 완화, 악화의 예방, 최적의 폐 기능의 보존과, 일상 생활 수행 능력 및 생활의 질의 개선을 위해 현재 입수가능한 것은 거의 없다. 다수의 환자는 악화 동안 용량 증가 및 추가의 약물이 필요하며 나머지 일생 동안 만성적으로 의약을 이용한다. 현재 COPD 환자에게 처방되는 의약은 신속 작용형 β-2 작동제, 항콜린성 기관지 확장제, 장시간 작용형 기관지 확장제, 항생제 및 거담제를 포함한다. 현재 입수가능한 COPD 치료법 중에서, 그의 진행에 대한 항콜린성 약물, β2 아드레날린성 작동제 및 경구용 스테로이드의 투여로부터의 장시간 효과가 아닌 단시간 효과가 발견되었다.
단시간 및 장시간 작용형의 흡입 β2 아드레날린성 작동제에서 단시간의 기관지 확장이 성취되며 COPD 환자에 있어서 약간의 증상이 경감되었지만 이 질환의 진행에 대한 의미있는 유지 효과가 전혀 나타나지 않았다. 단시간 작용형 β2 아드레날린성 작동제는 COPD에 걸린 대상에 있어서 운동 능력 증가와 같이 증상을 개선시키며 약간의 정도로 기관지를 확장시키며, 심지어 일부 중증의 경우 폐 기능을 증가시킨다. 더욱 새로운 장시간 작용형의 흡입 β2 아드레날린성 작동제의 최대 효험은 단시간 작용형 β2 아드레날린성 작동제의 효험에 비견될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 살메테롤은 폐 기능에 있어서 단지 온건한 변화를 생성하거나 변화를 전혀 생성하지 않기는 하지만, 증상 및 생활의 질을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나 천식 환자에 있어서 β2 아드레날린성 작동제는 사망 위험성 증가, 천식 조 절 악화 및 폐 기능 저하와 연계되어 있다. β2 작동제, 예를 들어 알부테롤은 협착 기도를 여는 것을 돕는다. β2 작동제의 사용에 의해 COPD 환자의 생명을 위협할 수 있는 역설적인 기관지 연축이 생성될 수 있다. 또한 β2 작동제의 사용에 의해 변경된 심박수, 혈압 및 심전도 결과와 같이 심혈관 효과가 생성될 수 있다. 드물게는 β2 작동제의 사용에 의해 과민 반응, 예를 들어 두드러기, 혈관부종, 발진 및 구강 인두 발진이 생성될 수 있다. 이러한 경우에 있어서는 β2 작동제의 사용을 중단하여야 한다. 천식 및 COPD 환자를 기관지 확장제인 이프라트로피움 브로마이드 또는 페노테롤로 계속 치료하면 필요에 기초하여 제공되는 치료와 비교시 폐 기능이 급속히 감소하며, 따라서 이는 상기 기관지 확장제가 유지 치료에 적합하지 않음을 나타낸다. 반면 β2 아드레날린성 작동제의 가장 일반적인 즉각적인 부작용은 진전인데, 높은 용량에서 혈장 칼륨 감소, 부정맥 및 동맥혈 산소 분압 감소를 야기할 수 있다. β2 아드레날린성 작동제를 항콜린성 약물과 병용하면 어느 하나의 단독의 약물과 비교시 추가의 기관지 확장이 거의 제공되지 않는다. 그러나 90일 동안 이프라트로피움을 표준 용량의 흡입 β2 아드레날린성 작동제에 부가한 것에 의해 안정한 COPD의 환자에 있어서 어느 하나의 단독의 약물에 비하여 약간 개선된다. 항콜린제는 COPD를 앓는 사람에 있어서 β2 아드레날린성 작동제보다 항콜린제와의 배합에 있어서 더욱 큰 기관지 확장을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 전체적으로는 β2 아드레날린성 작동제의 이용에 의한 부작용, 예를 들어 진전 및 부정맥의 발생은 항콜린제보다 더욱 빈번하다. 이와 같이 항콜린성 약물과 β2 아드레날린성 작동제 둘 모두는 COPD를 앓고 있는 모든 사람에 있어서 효과가 없으며; 두 약제를 배합할 경우도 마찬가지이다.
COPD를 앓고 있는 사람에 있어서 항콜린성 약물에서는 단기간의 기관지 확장이 성취되며 항콜린성 약물은 증상을 약간 경감시키지만 심지어 흡입 제품에서도 장기간의 예후 개선은 전혀 생성하지 않는다. 대부분의 COPD 환자에게는 이프라트로피움 브로마이드에 의해 다소 완화되는 적어도 약간의 기도 폐쇄 수단이 있다. "폐 건강 연구"에 의하면 남성 및 여성 흡연자에 있어서 조기 COPD의 폐활량 측정 신호가 발견되었다. 5년의 기간에 걸쳐 비교된 세가지 치료법에서 이프라트로피움 브로마이드는 환자의 폐의 기능적으로 유효한 용량의 감소에 유의한 영향을 전혀 미치지 못한 반면, 흡연 중단에 의해서는 폐의 기능적으로 유효한 용량의 감소가 늦추어졌다. 그러나 이프라트로피움 브로마이드에 의해 심각한 부작용, 예를 들어 심장 증상, 고혈압, 피부 발진 및 요폐증이 생성되었다. 항콜린성 기관지 확장제, 예를 들어 이프라트로피움 브로마이드, 및 테오필린 유도체는 협착된 기도를 여는 것을 돕는다. 장시간 작용형 기관지 확장제는 기도 수축의 경감을 도우며 COPD와 결부된 기관지 연축의 예방을 돕는다. 테오필린은 COPD 환자에 있어서 적은 기관지 확장 효과를 가지는 반면 약간의 공통의 부작용을 가지며, 15-20 mg/ℓ의 혈중 농도가 최적의 효과에 필요하다는 것을 감안한다면 치료 범위가 적다. 부작용은 오심, 설사, 두통, 흥분성, 발작 및 심부정맥을 포함하며 고도로 가변성인 혈중 농도에서 발생하고, 다수의 사람들에 있어서 부작용이 치료 범위 내에서 발생한다. 테오필린의 용량은 흡연 습관, 감염, 및 다른 치료법에 따라 개별적으로 조정되어야 하는데, 이는 성가신 것이다. 테오필린이 천식에 있어서, 특히 저용량으로 항 염증 효과를 가지는 것으로 주장되어 왔지만, 비록 테오필린의 단기간의 기관지 확장 효과가 위약과는 통계학적으로 다른 것으로 나타난다 할지라도 어떠한 것도 COPD에서는 보고되지 않았다. 테오필린의 부작용 및 빈번한 모니터링의 필요성에 의해 그의 유용성이 제한된다. 항콜린제가 폐기능의 저하에 영향을 준다는 증거는 전혀 없으며 점액 용해제는 악화 빈도를 감소시키는 것으로 밝혀졌으나 폐기능에 해로운 영향을 미칠 수 있다. β2 아드레날린 작동제, 경구용 코르티코스테로이드 및 항생제의 장기간의 영향은 아직 평가되지 않았으며 현재까지는 어떠한 다른 약물도 이 질환의 진행 또는 생존률에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다.
경구용 코르티코스테로이드는 안정한 COPD 환자에 있어서 기저선의 기능상 효과적인 용량을 약간 개선시키는 반면 전신용 코르티코스테로이드는 유해하여 적어도 약간의 골다공증을 생성하며 공공연히 당뇨병을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 더욱 오랜 기간의 경구용 코르티코스테로이드의 투여가 COPD에서 유용할 수 있지만 그의 유용성은 실질적인 부작용과 비교 검토되어야 한다. 흡입 코르티코스테로이드는 히스타민에 대한 기도의 과민 반응에 대한 실제적인 단시간의 영향이 아니라 폐기능, 예를 들어 예비-기관지 확장제의 기능상 효과적인 용량의 폐기능에 적은 장기간의 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. COPD 환자의 플루티카손 치료에 의하면 중간 정도 및 중증의 (그러나 경증은 아닌) 악화의 유의한 감소, 및 적지만 유의한 폐기능 및 6분간의 도보 거리의 개선이 나타났다. 경구용 프레드니솔론, 흡입 베클로메타손 또는 이들 둘 모두는 COPD 환자에 있어서는 전혀 효과가 없지만 경구용 코르티코스테로이드에 의해서는 폐기능이 개선되었다. 점액 용해제는 악화 빈도 및 지속 시간에는 온건하며 유익한 영향을 미치지만 폐기능에는 악영향을 미친다. 그러나 N-아세틸시스테인과 다른 점액 용해제 둘 모두는 악화 빈도가 더 많이 감소된다는 증거가 됨에도 불구하고 중증 COPD (기능상 유효한 용량<50%)가 있는 사람에 있어서 유의한 효과를 가진다. N-아세틸시스테인은 위장 상의 부작용을 생성하였다. 저산소혈증성 COPD 및 울혈성 심부전 환자에게 투여되는 장기간 산소 요법은 처음의 대략 500일 동안에는 사망률에 거의 영향을 미치지 않지만 그 후 남성에 있어서의 생존률은 증가시키며 다음 5년에 걸쳐서는 일정하게 유지시킨다. 그러나 여성에 있어서는 산소가 연구 내내 사망률을 감소시켰다. 저산소혈증성 COPD 환자 (70% 미만의 기능상 효과적인 용량이 예측됨)의 19.3년 동안의 계속적인 산소 치료에 의해서는 전체 사망 위험이 감소되었다. 그러나 현재까지는 단지 생활 방식의 변화, 흡연 중단 및 산소를 이용한 장기간의 치료 (저산소혈증에 있어서)가 장기간의 COPD 코스를 변경시키는 것으로 밝혀졌다.
항생제가 종종 호흡기 감염의 첫번째 징후에 또한 주어져서 질환에 걸린 폐에서의 추가의 손상 및 감염을 예방한다. 거담제는 기도로부터의 점액 분비의 완화 및 방출을 도우며 좀더 용이하게 숨쉬는 것을 도울 수 있다.
또한 다른 의약이 COPD와 결부된 병의 관리에 처방될 수 있다. 이는 이뇨제 (과도한 물 보유와 결부된 우측 심장 부전증의 회피를 위한 요법으로 주어짐), 디지탈리스 (심박동력을 강화시킴), 진통제 (painkiller), 기침 억제제 (cough suppressant), 및 수면제를 포함할 수 있다. 이러한 후자의 의약 목록은 COPD와 결부된 증상의 완화를 돕지만 COPD를 치료하지는 못한다.
따라서 COPD의 증상의 완화, 악화의 방지, 최적 폐기능의 보존, 및 일상 활동과 생활의 질의 개선을 위해서는 현재 이용가능한 것이 매우 적다.
중증 급성 호흡기 증후군 (사스)는 최근에 아시아, 북미 및 유럽에서 보고되고 있는 호흡기 질병이다. 일반적으로 사스 환자는 처음에는 100.4 ℉보다 큰 (>38.0 ℃) 열을 경험한다. 이는 두통, 전체적인 불편감 및 신체 통증이 수반되거나 뒤따를 수 있다. 특정의 환자는 호흡기 증상을 또한 경험한다. 또한 사스 환자는 2 내지 7일 후에 마른 기침이 발병할 수 있으며 호흡 문제를 경험할 수 있다. 사스는 친밀한 사람 대 사람 접촉에 의해 주로 확산되는 것으로 나타났다. 사스 환자 중 대다수는 사스에 걸린 다른 사람을 돌보거나 이들과 함께 살거나, 또는 사스에 걸린 다른 환자로부터 유래된 감염성 물질 (예를 들어 기도 분비물)과 직접적으로 접촉한 연루된 사람들이었던 것으로 나타났다. 사스가 확산될 수 있는 잠재적인 방법은 감염성 소적으로 감염된 다른 사람의 피부 또는 사물을 만지고 이어서 눈(들), 코 또는 입을 만지는 것을 포함한다. 이는 사스 때문에 아픈 사람이 그 자신, 다른 사람 또는 바로 가까이의 표면 상으로 소적을 기침을 하거나 재채기할 경우 일어날 수 있다.
미국 질병 통제 및 예방 센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 및 다른 실험실의 과학자들은 사스에 걸린 환자에게서 이전에 인지되지 않은 코로나 바이러스이며 사스의 원인에 대한 주요 가설인 SARS-CoV를 검출하였다 (웹사이트 < http://www. sciencemag.org/cgi/rapidpdf/1085952vl.pdf > 참조). SARS-CoV의 서열이 결정되었으며, 리더 서열을 제외한 모든 서열은 바이러 스 RNA로부터 직접 유래되었다. 사스 코로나바이러스의 게놈의 길이는 29,727개의 뉴클레오티드이며 게놈 구성은 다른 코로나바이러스의 구성과 유사하다. 예측되는 폴리머라제 단백질 (폴리머라제 1a, 1b) 스파이크 (spike) 단백질 (S), 작은 막 단백질 (E), 막 단백질 (M) 및 뉴클레오캡시드 단백질 (N)에 상응하는 개봉 판독 프레임이 동정되었다 (웹사이트 <http://www.cdc.gov/ncidod/sars/pdf/nucleoseq.pdf > 참조).
전세계의 연구자들은 사스의 치료법을 개발하기 위하여 필사적으로 연구하고 있다. 현재 사스와 관련된 SARS-CoV 코로나바이러스의 중단에 유효한 치료법이 전혀 밝혀지지 않았다. 현재 사스 치료용으로 사용되거나 고려되는 항바이러스약은 리바비린, 6-아자우리딘, 피라조푸린, 마이코페놀산 및 글리시리진을 포함한다. 그러나 이러한 모든 약물은 심각한 부작용을 가진다 (예를 들어 글리시리진의 부작용은 혈압 상승 및 칼륨 수준 저하를 포함한다). 항염증약 메틸프레드니솔론을 이용한 치료법은 사스 환자를 약간 개선시키는 것으로 나타났다 (문헌[So, L. K., et al.,"Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome", Lancet 361 (9369): 1615-7,2003]). 따라서 현재 사스의 증상의 완화에 이용가능한 것이 매우 적다.
데히드로에피안드로스테론은 비-글루코코르티코이드 스테로이드이다. 5-안드로스텐-3 베타-올-17-온으로도 알려진 DHEA와 DHEA의 술페이트화 형태인 DHEA 술페이트 (DHEA-S)는 영장류 및 다소의 비영장류 종에 있어서 ACTH의 방출에 응답하여 부신 피질에 의해 분비되는 내인성 호르몬이다. DHEA는 여러 내분비 과정에 중 요한 안드로겐 및 에스트로겐 스테로이드 호르몬 둘 모두의 전구체이다. 현재의 DHEA의 의학적 용도는 제어된 임상 시험과, 식품 첨가물로서 제한되어 있으며, 중추 신경계 (CNS)의 DHEA의 수준과, 정신 기능, 내분비 기능, 부인과적 기능, 산과적 기능, 면역 기능 및 심혈관 기능에서 그 역할을 가지는 것으로 생각된다.
DHEA-S 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염은 임신 후기에 있어서 옥시토신에 대한 자궁 경부 성숙 및 자궁 근육 민감성을 개선시키는 것으로 생각된다. DHEA-S 및 그의 제약적으로 허용가능한 염은 치매에 대한 요법, 고지혈증, 골다공증, 궤양, 및 고수준의 아데노신 또는 아데노신에 대한 높은 민감성과 관련된 장애, 예를 들어 스테로이드 의존성 천식과, 기타 호흡기 및 폐 질환에 대한 요법에 있어서 유효한 것으로 생각된다. 데히드로에피안드로스테론 그 자체는 이전에는 임상 시험에 있어서 정맥내, 피하, 경피, 질, 국소 및 경구 투여되었다. 그러나 예비-제형 연구에 있어서 DHEA 황산나트륨 (DHEA-SNa)의 무수 형태는 습기에 대하여 불안정한 것으로 밝혀졌으며, 그의 2수화물 형태 (DHEA-SNa)는 보통의 습도 조건 하에서 더욱 안정한 것으로 밝혀졌다.
공지된 바와 같이 화합물의 물리화학적 특성 및 안정성에 종종 영향을 주는 제약적 프로세싱 동안 의약적 약제 상에서 다양한 작업이 수행될 수 있다. 데히드로에피안드로스테론 황산나트륨 2수화물을 장시간 분쇄하면 결정도가 감소되며 수화 물이 손실되는데, 후자에 의해 보관 안정성이 감소되며 그의 분해 산물인 DHEA가 생성된다.
따라서 우수한 분산성 및 보관 안정성과, 적당한 호흡가능한을 나타내는 데 히드로에피안드로스테론 화합물, 그의 유사체 및 염의 분말 제형이 필요하다. 이러한 제형은 데히드로에피안드로스테론 화합물, 유사체 및 염이 고도로 효과적이며 비용이 효과적이게 하는 방식으로 전달될 수 있게 한다.
미국 특허 제5,527,789호에는 대상에게 데히드로에피안드로스테론 (DHEA) 또는 DHEA-관련 화합물과, DHEA 또는 DHEA-관련 화합물에 의해 유발되는 심부전증과 대항하기 위한 유비퀴논의 투여에 의해 대상에 있어서 암과 대항하는 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제6,087,351호에는 대상에게 데히드로에피안드로스테론 (DHEA) 또는 DHEA 관련 화합물을 투여함으로써 대상의 조직에 있어서 아데노신을 감소 또는 고갈시키는 생체내 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,087,351호에는 미분화 활성 화합물의 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 고체 미립자 조성물을, 건조 활성 화합물을 막자 사발 및 막자로 분쇄하는 단계, 및 이어서 미분화 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 파쇄시키거나 분리해 내는 단계에 의해 제조할 수 있다는 것이 개시되어 있다. 또한 활성 화합물로 이루어진 고체 미립자 조성물은 에어로졸의 형성을 돕는 기능을 하는 분산제를 선택적으로 함유할 수 있으며, 적합한 분산제는 임의의 적합한 비 (예를 들어 1 대 1의 중량비)로 활성 화합물과 블렌딩할 수 있는 락토스이다.
DHEA 및 DHEA-S가 COPD의 치료를 위하여 기술되어 있다 (2003년 6월 3일에 출원된 미국 특허 출원 제10/454,061호, 및 2002년 4월 21일에 출원되었으며 2002년 10월 31일에 공개된 국제 특허 출원 제PCT/US02/12555호).
발명의 요약
본 발명은 약제 및 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 분말형 제약 조성물에 관한 것인데, 본 약제는 데히드로에피안드로스테론 (DHEA) 2수화물 화합물이 다가의 무기 또는 유기 디카르복실레이트 산에 공유 결합에 의해 결합된 것을 포함한다. 바람직하게는 상기 건조 분말형 제약 조성물은 호흡가능하거나 또는 흡입가능한 크기의 입자이다. 바람직하게는 본 약제는 데히드로에피안드로스테론 술페이트 (DHEA-S) 2수화물인데, 여기서, 술페이트는 DHEA에 공유 결합에 의해 결합되어 있다. 바람직하게는 건조 분말형 제약 조성물에는 입자 중 약 80%보다 많은 입자가 직경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛인 입자가 있다. 데히드로에피안드로스테론 화합물 또는 그의 유사체는 단독으로 제형화되거나 분말, 액체 또는 기체 담체와 조합되어 제형화되는 화학식 I 및 II의 화합물을 포함한다. 본 제약 조성물은 부형제를 더 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 본 제형은 동일 조성물에서, 또는 별개의 조성물의 공동 투여에 의해 다른 치료제(들)과 함께 대상에게 투여될 수 있다.
바람직하게는 본 약제는 2수화물 형태의 DHEA-S이다 (DHEA-S·2H2O). 2수화물 형태의 DHEA-S는 무수 형태의 DHEA-S보다 더 안정하다. 무수 형태의 DHEA-S는 2수화물 형태의 DHEA-S보다 열에 대하여 더욱 불안정하다. 바람직하게는 담체는 락토스이다. 바람직하게는 약제는 분말 형태이다. 바람직하게는 약제는 결정체 형태이다. 더욱 바람직하게는 약제는 결정체 분말 형태로 존재한다.
본 발명의 다른 태양은 천식의 예방 또는 치료 방법으로서 이러한 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 본 분말형 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료 방법으로서 이러한 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 본 분말형 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 대상의 조직에 있어서의 아데노신의 감소 또는 고갈 방법으로서 이러한 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 본 분말형 제약 조성물을 투여하여 대상의 조직에 있어서 아데노신의 수준을 감소 또는 고갈시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 대상의 조직에 있어서의 고수준의 아데노신 또는 아데노신에 대한 민감성과 관련된 장애 또는 병의 예방 또는 치료 방법으로서 이러한 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 본 분말형 제약 조성물을 투여하여 대상의 조직에 있어서 아데노신의 수준을 감소시켜 이 장애를 예방 또는 치료하는 단계를 포함한다.
바람직하게는 대상은 기도 염증, 알러지, 천식, 호흡 방해, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군, 미생물 감염, 바이러스 감염, 예를 들어 사스, 폐 고혈압, 폐의 염증, 기관지염, 기도 폐쇄 또는 기관지 수축을 앓고 있다.
바람직하게는 본 건조 분말 제형은 건조 제약 약제로부터 출발하며, 이 약제 의 입자 크기를 변경하여 약 80%보다 많은 입자가 직경이 약 0.1 내지 100 ㎛인 분말 제형을 형성하여 제조하는데, 입자 크기는 분쇄, 예를 들어 유체 에너지 분쇄, 체질, 균질화 과립법, 및/또는 기타 공지된 절차에 의해 변경한다.
본 발명의 분말 제형은 그 자체, 또는 분말화, 액체 또는 기체 담체 또는 추진제와 함께 장치로부터의 직접적인 투여에 의해 기도를 통하여 전달될 수 있다. 본 명세서에 기술된 제형은 특히 임의의 질환, 예를 들어 호흡기 및 폐 질환, 예를 들어 특히 기관지 수축, 알러지(들), 천식, 폐의 염증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염, ARDS, 낭성 섬유증, 암 및 감염과 관련된 것의 치료에 적합하다.
본 발명의 다른 태양은 천식, COPD, 폐의 염증, 임의의 호흡기 장애 또는 병의 예방 또는 치료용, 또는 대상의 조직에 있어서의 아데노신의 감소 또는 고갈용의 의약의 제조에 있어서의 데히드로에피안드로스테론 화합물 또는 그의 유사체, 또는 그의 수화 형태의 용도이다. 본 발명의 다른 태양은 분말형 제약 조성물을 대상에게 전달하기 위한 장치를 포함하는 키트이다. 바람직하게는 본 장치는 본 분말 제형을 포함하며 가압될 수 있는 분무기 또는 에어로졸화기이다. 바람직하게는 본 키트는 본 제형을 포함하는 하나 이상의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터를 더 포함하며, 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 사용 이전에 본 장치 내에 삽입되어야 한다.
도 1은 단일 투여 Acu-Breathe 흡입기로부터 전달되는 미분화 순 (neat) DHEA-S·2H2O의 미세 입자 분율을 유속의 함수로서 도시한다. 결과는 DHEA-S로 표현된다. 실질적으로 무수형인 미분화 DHEA-S에 대한 IDL 데이터도 본 도면에 도시되어 있는데, 여기서 30 L/분 의 결과는 검출가능한 덩어리가 임팩터 (impactor)에 전혀 들어가지 않기 때문에 0으로 설정하였다.
도 2는 1주 동안 50℃에서 순 및 락토스 블렌드로서 보관 후 실질적으로 무수형인 DHEA-S 벌크의 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 대조는 실온에 보관된 순 DHEA-S이었다.
도 3은 1주 동안 50℃에서 순 및 락토스 블렌드로서 보관 후 실질적으로 무수형인 DHEA-S·H20 벌크의 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 대조는 실온에 보관된 순 DHEA-S·H20이었다.
도 4는 두 온도에서의 DHEA-S의 용해도를 NaCl 농도의 함수로서 도시한다.
도 5는 24-25℃에서의 DHEA-S 용해도를 역의 나트륨 양이온 농도의 함수로서 도시한다.
도 6은 7-8℃에서의 DHEA-S 용해도를 역의 나트륨 양이온 농도의 함수로서 도시한다.
도 7은 실온에서 완충제의 존재 및 부재 하에서 DHEA-S의 용해도를 NaCl 농도의 함수로서 도시한다.
도 8은 완충제의 존재 및 부재 하에서 24-25℃에서 DHEA-S의 용해도를 역의 나트륨 양이온의 농도의 함수로서 도시한다.
도 9는 두 보관 조건에서의 DHEA-S 용액 농도 대 시간을 도시한다.
도 10은 두 보관 조건에서의 DHEA 용액 농도 대 시간을 도시한다.
도 11은 분무 실험의 개략도를 도시한다.
도 12는 바이패스 수집기에 침강되는 DHEA-S의 질량을 분무기에 둔 초기 용액의 농도의 함수로서 도시한다.
도 13은 DHEA-S 분무기 용액에 있어서 캐스케이드 충진에 의한 입자의 크기를 도시한다. 제시된 데이터는 모든 7가지의 분무 실험의 평균치이다.
바람직한 실시 형태의 상세한 설명
어휘 해설
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "약제"라는 용어는 화학 화합물, 화학 화합물의 혼합물, 합성 화합물, 치료 화합물, 유기 화합물, 무기 화합물, 핵산, 올리고뉴클레오티드 (올리고), 단백질, 생물학적 분자, 거대 분자, 지질, 오일, 충전제, 용액, 세포 또는 조직을 의미한다. 약제는 DHEA, 그의 유도체 또는 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 그의 염인 활성 화합물(들)을 포함한다. 약제는 활성 화합물을 함유하는 제형의 제조를 위하여 첨가될 수 있으며 제약적 또는 수의학적 용도의 제형 또는 키트에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "기도"라는 용어는 공기에 노출되는 대상의 전체 호흡기계 또는 그의 일부를 의미한다. 기도는 특히 인후, 기관 (windpipe), 비도, 부비강, 기도, 폐 및 폐 내층을 포함하지만 배타적인 것은 아니다. 기도는 또한 기관, 기관지, 세기관지, 종말 세기관지, 호흡 세기관지, 폐포관 및 폐포낭을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "기도 염증"이라는 용어는 대상의 기도 상에서의 염증과 관련된 질환 또는 병을 의미한다. 기도 염증은 알러지(들), 천식, 호흡 방해, 낭성 섬유증 (CF), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염 (AR), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 미생물 또는 바이러스 감염, 폐 고혈압, 폐의 염증, 기관지염, 기도 폐쇄 및 기관지 수축에 의해 야기되거나 이들을 수반할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "담체"라는 용어는 기체, 액체, 고체 담체 및 그의 혼합물의 형태의 생물학적으로 허용가능한 담체를 의미하는데 이들은 의도되는 상이한 투여 경로에 적합하다. 바람직하게는 담체는 제약적으로 또는 수의학적으로 허용가능하다.
본 조성물은 상기 병 또는 질환의 치료에 있어서 당 업계에 공지된 다른 치료 화합물과 같은 다른 약제, 항산화제, 착향제, 착색제, 충전제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 계면활성제, RNA 불활성화제, 추진제 및 방부제와, 치료 조성물에 이용되는 것으로 알려진 다른 약제를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "조성물"은 본 발명에서 사용되는 활성 화합물 및 담체를 함유하는 건조 분말화 제형을 포함하는 혼합물을 의미한다. 조성물은 다른 약제를 함유할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 제약적 또는 수의학적 조성물이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "유효량"은 치료 또는 예방 이득을 제공하 는 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 대상이 질환 또는 병든 상태의 증상을 얻기 전에 질환의 증상 또는 그와 관련된 상태를 갖는 것을 회피하도록 할 수 있도록 행해지는 예방적 치료를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "호흡기 질환"이라는 용어는 호흡기계와 관련된 질환 또는 병을 의미한다. 예로는, 한정됨이 없이, 기도 염증, 알러지(들), 천식, 호흡 방해, 낭성 섬유증 (CF), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염 (AR), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 고혈압, 폐의 염증, 기관지염, 기도 폐쇄, 기관지 수축, 미생물 감염 및 바이러스 감염, 예를 들어 사스가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "표적"은 활성 화합물(들)이 영향을 미치며 질환 또는 병과 관련된 기관 또는 조직을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "치료하다" 또는 "치료하는"이라는 용어는 이러한 치료를 행한 대상에서 질환 또는 다른 병의 증상이 나타날 가능성을 감소시키는 치료법을 의미한다.
본 발명은 DHEA, 및/또는 그의 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 염을, 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 분말 제형을 제공하는데, 여기서 본 제형의 입자의 약 80%의 비율, 예를 들어 약 80%보다 많은 입자의 직경이 약 0.1 내지 약 200 ㎛이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 DHEA, 그의 유사체 및 그의 염의 예는 하기에 나타낸 화학식 I 및 II로 나타내어진다. 일군은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로 대표 된다:
Figure 112004059390622-PCT00001
식 중, R은 H 또는 할로겐을 포함하며; 5 위치의 H는 알파 또는 베타 배열로 존재하거나 이들 둘 모두의 배열의 라세미 혼합물로 존재할 수 있으며; R1은 이 화합물에 공유 결합에 의해 결합된 다가의 무기 또는 유기 디카르복실산을 포함한다. 바람직하게는 다가의 무기 또는 유기 디카르복실산은 SO2OM, 포스페이트 또는 카르보네이트이다. 바람직하게는 다가의 유기 디카르복실산은 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 또는 적합한 디카르복실레이트이다.
M은 반대 이온, 예를 들어 H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 칼슘, 리튬, 암모늄, 아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트리에틸아민, 에탄올아민, 콜린, 트리에타노아민, 프로카인, 벤자틴, 트로메타닌, 피롤리딘, 피페라진, 디에틸아민, 술파티드
Figure 112004059390622-PCT00002
또는 포스파티드
Figure 112004059390622-PCT00003
(식 중, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 직쇄 또는 분지 (C1-C 14) 알킬 또는 글루큐로니드;
Figure 112004059390622-PCT00004
를 포함함)를 포함한다.
R1은 DHEA에 공유 결합에 의해 결합된 산성 또는 염기성 화합물일 수 있다. R1이 산성 화합물이면, 염은 염기를 이 약제에 첨가함으로써 형성시킨다. 바람직하게는 염기는 약제의 염을 형성시키는 임의의 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이다. R1이 염기성 화합물이면 염은 산을 약제에 첨가함으로써 형성시킨다. 바람직하게는 산은 유기산, 예를 들어 푸마르산, 말레산, 락트산, 또는 무기 산, 예를 들어 염산, 질산, 황산 등과 같이 약제의 염을 형성시키는 임의의 적합한 산이다.
바람직하게는 약제는 2수화물 형태의 DHEA-S이다 (DHEA-S·2H2O). 2수화물 형태의 DHEA-S는 무수물 형태의 DHEA-S보다 더 안정하다. 무수물 형태의 DHEA-S는 2수화물 형태의 DHEA-S보다 열에 더욱 불안정하다. 바람직하게는 담체는 락토스이다. 바람직하게는 약제는 분말 형태로 존재한다. 바람직하게는 약제는 결정체 형태로 존재한다. 더 바람직하게는 약제는 결정체 분말 형태로 존재한다.
본 발명은 제약 조성물에 2수화물 형태의 DHEA-S를 사용하는 첫번째 보고이며, 2수화물 형태의 DHEA-S가 특히 고온, 예를 들어 50℃ 이상의 고온에서 무수 DHEA-S보다 더욱 우수한 예기치 못한 안정성을 가진다는 첫번째 보고이다. 락토스와 혼합된 무수 DHEA-S는 락토스와 혼합된 결정형 2수화물 DHEA-S보다 훨씬 덜 안정하다. 이러한 발견은 본 출원에서 처음으로 보고된다 (실시예 3 및 5 참조).
상기 화학식 I의 실례의 화합물은 특히 데히드로에피안드로스테론 (DHEA) 그 자체 (여기서, R 및 R1은 각각 H이며 이중 결합이 존재함); 16-알파 브로모에피안드로스테론 (여기서, R은 Br을 포함하며, R1은 H를 포함하며, 이중 결합이 존재함); 16-알파-플루오로에피안드로스테론 (여기서, R은 F를 포함하며, R1은 H를 포함하며 이중 결합이 존재함); 에티오클로라놀론 (여기서, R 및 R1 각각은 수소를 포함하며 이중 결합이 없음); 데히드로에피안드로스테론 술페이트 (여기서, R은 H를 포함하며, R1은 SO2OM을 포함하며, M은 상기에 정의되어 있는 술파티드를 포함하며, 이중 결합이 존재함); 데히드로에피안드로스테론 황산나트륨 2수화물 (여기서, R은 H이며, R1은 SO2OM이며 M은 상기에 정의되어 있는 나트륨기이며, 이중 결합이 존재함)을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 있어서, R은 바람직하게는 할로겐, 예를 들어 브로모, 클로로 또는 플루오로를 포함하며, R1은 H를 포함하며, 이중 결합이 존재하며, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 R이 H를 포함하며, R1이 SO2OM을 포함하며, M이 술파티드를 포함하며 이중 결합이 존재하는 화학식 I의 화합물인 16-알파- 플루오로 에피안드로스테론을 포함하며, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 2수화물 형태의 하기 화학식 II의 데히드로에피안드로스테론 황산나트륨 (DHEA-S·2H2O)이다.
Figure 112004059390622-PCT00005
화학식 I 및 II의 화합물은 당 업계의 숙련자에게 명백한 공지된 절차 또는 그의 변형에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 제4,956,355호; 영국 특허 제2,240,472호; 유럽 특허 공보 제429,187호; 국제 특허 공보 제91/04030호; 문헌[M. Abou-Gharbia et al., J.Pharm.Sci. 70, 1154-1157(1981)]; 문헌[Merck Index Monograph No.7710; 11th Ed. (1989)] 참조.
본 발명에서 사용되는 화합물은 그 자체로, 또는 제약적 및 수의학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있는데, 이들 모두는 "활성 화합물"로 지칭된다. 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 예는 락토스 및 기타 불활성 또는 일반적으로 안전하다고 간주되는 (generally regarded as safe, G.R.A.S.) 기체, 액체 또는 고체 형태의 약제를 포함하여 당 업계에 공지된 생물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는데, 여기서, 제형의 최종 형태는 가압 하에 존재할 수 있는 추진제 및/또는 공용매를 포함하는 분말 또는 분말로서의 형태이다.
분말화 제형은 데히드로에피안드로스테론, 그의 유사체, 그의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 건조 생성물로부터 출발하여, 이 약제의 입자 크기를 변경하여 직경이 약 0.01 ㎛ 내지 약 500 ㎛인 입자 크기의 건조 제형을 형성하고 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상의 입자의 직경이 약 0.01 ㎛, 0.1 ㎛ 또는 0.5 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 또는 200㎛인 것을 함유하는 제형의 입자를 선택함으로써 제조될 수 있다. 입자 크기는 바람직하게는 약 200 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 0.05 ㎛, 약 0.1 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 8 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛의 범위이다. 바람직하게는 선택된 제형 입자의 직경은 약 0.1 내지 약 200 ㎛이다. 더 바람직하게는 선택된 제형 입자의 직경은 약 0.1 내지 약 100 ㎛이다. 더욱 더 바람직하게는 선택된 제형 입자의 직경은 약 0.1 내지 약 10 ㎛이다. 더더욱 바람직하게는 선택된 제형 입자의 직경은 약 0.1 내지 약 8 ㎛이다. 더욱 더 바람직하게는 선택된 제형 입자의 직경은 0.1 내지 약 5 ㎛이다.
이어서 건조 약제의 입자 크기는 제형의 흡입시 폐 내로 상당한 양의 약제가 흡수되도록 변경시킬 수 있다. 의약의 입자 크기는 임의의 공지된 방법에 의해, 예를 들어 분쇄 또는 미분화에 의해 감소시킬 수 있다. 일반적으로 약제의 입자 크기는 단독 또는 제형 성분과 조합된 건조 약제를 적합한 평균 입자 크기, 바람직하게는 약 0.05 ㎛, 약 5 ㎛ 범위 (흡입) 또는 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛ (비강 전달 또는 폐 흡입)로 분쇄시킴으로써 변경시킨다. 유체 에너지 분쇄법으로도 알려진 제트 분쇄법이 공지된 장치를 사용하여 목적 입자 크기가 되게 하는 절차들 중에서 이용될 수 있으며 바람직하다. 제트 분쇄법이 바람직한 공정이다. 입자의 큰 백분율이 좁은 범위에 존재할 것이 요망되기는 하지만 이것이 모든 입자에 대하여 일반적으로 적용되는 것은 아니다. 따라서 전체 입자 범위가 상기한 바람직한 범위보다 더 광범위할 수 있으리라 기대된다. 바람직한 범위 이내의 입자의 비율은 특정 제형의 필요에 따라 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 초과 등일 수 있다.
입자 크기는 특히 체질, 균질화, 및/또는 과립화에 의해서도 변경될 수 있다. 이러한 기술은 개별적으로 또는 서로 조합되어 사용된다. 일반적으로 분쇄, 균질화 및 과립화가 적용되고 이어서 체질하여 입자 크기가 변경된 건조 제형을 수득한다. 이러한 절차는 각각의 성분, 또는 함께 첨가되며 이어서 제형화되는 성분에 대하여 개별적으로 적용될 수 있다.
이용될 수 있는 제형 성분의 예는 부형제, 방부제, 안정제, 분말 유동성 개선제, 응집 개선제, 계면활성제, 기타 생활성제, 착색제, 방향제, 항산화제, 충전제, 휘발성 오일, 분산제, 착향제, 완충제, 벌킹제, 추진제 또는 방부제를 포함하며 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 제형에는 활성제 및 부형제(들) 및/또는 추진제(들)이 포함된다.
입자 크기는 건조 분위기에서뿐만 아니라 활성 약제를 개재 단계에서 용액, 현탁물 또는 에멀젼에 넣음으로써도 변경시킬 수 있다. 활성 약제는 이 약제의 입자 크기의 변경 이전 또는 이후에 용액, 현탁물 또는 에멀젼에 넣어질 수 있다. 이러한 실시 형태는 약제를 적합한 용매 용액에 용해시키고 적당한 온도로 가열함으로써 수행될 수 있다. 온도는 결정이 형성되게 하는 소정의 시간 동안 적당한 온도 부근에서 유지될 수 있다. 이어서 이 용액 및 미숙한 결정을 두번째의 더 낮은 온도로 냉각시켜 당 업계에 공지되어 있는 시간 동안 이 두번째 온도에서 결정을 유지함으로써 결정이 성장되게 한다. 이어서 재결정화가 완료되고 약제의 결정이 충분히 성장하였을 때 결정을 실온에 도달하게 한다. 약제의 입자 크기는 적절한 용제(들) 중에서 용액, 현탁물 또는 에멀젼으로부터 수행되는 샘플 침전에 의해서도 변경시킬 수 있다.
분무 건조도 입자 크기의 변경에 유용하다. "분무 건조되는 또는 분무 건조"라는 것이 의미하는 것은 약제 또는 조성물이 본 명세서에서 "예비 분무 제형"으로 칭해지는 용매 또는 조성물 중 균질한 약제 혼합물이 미립자기, 예를 들어 2-유체 노즐, 급회전 디스크 또는 동등 장치를 통하여 가열 분위기 또는 냉각 유체 내로 미세 소적으로 도입되는 공정에 의해 제조된다는 것이다. 용액은, 이것이 균질하여 용액, 그리고 궁극적으로 분말화 제형 중에서 이 물질의 균일한 분포를 보장하기만 한다면 수성 용액, 현탁물, 에멀젼, 슬러리 등일 수 있다. 가열 기체 또는 공기 스트림 내로 분무시 각각의 소적은 고체 입자로 건조된다. 약제를 냉각 유체 내로 분무하면 용매의 증발시 입자를 형성하는 미립자화 소적이 급속히 형성된다. 입자를 수집하고, 이어서 임의의 잔류 용매를 일반적으로 진공 하에서 승화 (동결 건조)를 통하여 제거할 수 있다. 이하에 논의되는 바와 같이, 입자는 예를 들어 건조 전에 온도를 상승시킴으로써 성장시킬 수 있다. 이에 의해 특정 크기 및 특성의 입자를 포함하는 미세 건조 분말이 생성되는데, 이는 이하에 더욱 충분히 논의되어 있다. 적합한 분무 건조 방법론이 이하에 또한 기술되어 있다. 예를 들어 관련 부분이 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제3,963,559호; 동 제6,451,349호; 및 동 제6,458,738호 참조.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "분말"이라는 용어는 비교적 자유롭게 유동하며 흡입 또는 건조 분말 장치에서 손쉽게 분산될 수 있으며 그 후 환자에 의해 흡입될 수 있어 입자가 폐의 의도되는 영역에 도달할 수 있는 미세하게 분산된 고체 입자로 구성된 조성물을 의미한다. 따라서, 분말은 "호흡가능한" 것이며 폐 전달에 적합하다. 다음 약제 또는 제형의 입자 크기가 약 10 ㎛ 초과일 경우 입자는 그의 대부분이 비강에 침강되며 비강을 통하여 흡수되는 크기의 것이다.
"분산성"이라는 용어는 분산 입자가 대상의 폐 내로 호흡 또는 흡입되거나 비강의 벽을 통하여 흡수될 수 있도록 건조 분말 제형이 송풍에서 분산, 즉, 현탁될 수 있는 정도를 의미한다. 따라서 단지 20% 분산성인 분말은 입자 덩어리 중 단지 20%가 폐로의 흡입을 위하여 현탁될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 제형의 분산성은 다른 것이 또한 적합하다고는 하지만 약 1 내지 99%인 것이 바람직하다.
건조 분말 제형은 당 업계에 공지된 바와 같이 평균 입자 크기, 입자 크기 범위, 미세 분말 분율 (fine powder fraction, FPF), 평균 입자 밀도 및 공기 역학적 질량 반경 (mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 포함하지만 그에 한정되지는 않는 다수의 파라미터에 기초하여 특징화될 수 있다.
바람직한 실시 형태에 있어서 약제는 2수화물 결정 형태의 DHEA-S이다. DHEA-S는 먼저 2수화물 결정 형태로 결정화된다. 이어서 결정을 제트 분쇄기에 통과시켜 이를 분말 형태로 생성시킨다. 이 제제는 개별적으로 체질되거나 분쇄되며 분말화 결정형 2수화물 DHEA-S와 혼합되는 락토스를 더 포함할 수 있다.
바람직한 실시 형태에 있어서 본 발명의 건조 분말 제형은 상기되어 있는 그의 평균 입자 크기를 기초로 하여 특징화한다. 분말화 약제 또는 제형의 평균 입자 크기는 통상의 기술로 질량 평균 직경 (mass mean diameter, MMD)로 측정할 수 있다. "약"이라는 용어는 수치가 수치의 약 10% 범위에서 오류를 가질 수 있음을 의미한다. 본 발명의 건조 분말화 제형은 그의 미세 입자 분율 (FPF)를 기초로 하여 특징화될 수도 있다. FPF는 분말의 에어로졸 성취의 측정치인데, 여기서 분율 값이 더 클수록 성취가 더 우수하다. FPF는 건조 분말 흡입기 (DryhalterTM, Dura Pharmaceuticals)를 통하여 유리 흡입구 (MLSI, Astra, Copley Instrument, Nottingham, UK)가 있는 다단계 액체 집진 장치를 사용하여 측정되는 바와 같이 6.8 ㎛의 공기 역학적 질량 반경을 가지는 분말로 정의된다. 따라서 본 발명의 건조 분말 제형의 FPF는 바람직하게는 약 10% 이상이며, 약 20% 이상이 바람직하며 약 30% 이상이 특히 바람직하다. 일부 시스템은 40 내지 50% 차수의 매우 높은 FPF가 가능할 수 있다.
건조 분말화 제형은 또한 본 발명의 약제를 포함하는 입자의 밀도에 기초하여 특징화될 수 있다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 입자의 탭 (tap) 밀도는 약 0.8 g/cm3 미만이며, 탭 밀도가 약 0.4 g/cm3 미만인 것이 바람직하며, 탭 밀도가 약 0.1 g/cm3 미만인 것이 특히 바람직하다. 건조 분말 입자의 탭 밀도는 당 업계 에 공지된 바와 같이 GeoPycTM (Micrometrics Instruments Corp)을 사용하여 측정할 수 있다. 탭 밀도는 일반적으로 입자의 질량을 입자를 둘러쌀 수 있는 최소 구 엔벨로프 부피로 나눈 것으로 정의되는 엔벨로프 질량 밀도의 표준 측정치이다.
다른 바람직한 실시 형태에 있어서, 건조 분말화 제형의 공기 역학적 입자 크기는 일반적으로 실시예에 개설되어 있는 바와 같이 특징화될 수 있다. 이와 유사하게, 입자의 공기 역학적 질량 반경 (MMAD)은 당 업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 입자는 그의 일반적인 형태에 기초해서도 특징화될 수 있다.
"건조"라는 용어는 입자가 흡입 장치에서 손쉽게 분산될 수 있어 에어로졸을 형성하도록 하는 수분 함량을 제형이 가진다는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서 건조 분말화 제형은, 약간의 응집이 특히 장기간 보관시 발생할 수 있기는 하지만 실질적으로 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 다수의 건조 분말 제형에 있어서 공지된 바와 같이, 분말 제형 중의 약간의 백분율의 물질이 응집될 수 있는데 그에 의해 활성이 약간 손실된다. 따라서 건조 분말화 제형은, 약 70% (w/w) 이상의, 즉, 존재하는 총 화합물의 %의 활성 화합물을 가지는데, 약 80% (w/w) 이상의 활성 화합물이 바람직하며, 약 90% (w/w) 이상의 활성 화합물이 특히 바람직하다. 더욱 높은 활성의 화합물, 즉, 약 95% 이상의 활성의 화합물 또는 약제가 또한 고려되며, 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 존재하는 총 화합물의 측정은 화합물에 따라 달라지며 일반적으로 활성 분석 등에 기초하여 당 업계에 공지 된 바와 같이 행해진다. 약제의 활성 측정은 화합물에 따라 달라지며 당 업자에 의해 인식되는 바와 같이 적합한 생활성 분석에서 행해진다.
분무 건조에 있어서 개개의 스트레스 사건이 미립자화 (전단 스트레스 및 공기-액체 계면 스트레스), 냉각 또는 가열 변성, 선택적으로 냉동 (얼음-물 계면 스트레스 및 전단 스트레스), 및/또는 탈수로 인하여 발생할 수 있다. 동결 보호제와 냉동 보호제 (lyoprotectant)가 동결 건조 동안 사용되어 각각 동결 불안정화와, 탈수 및 장기간 보관 불안정화를 저지한다. 얼음 결정화와 결부된 고도로 농축된 미냉동 액체에서 활성 화합물을 안정화시키기 위하여 동결 보호 분자, 예를 들어 당, 아미노산, 폴리올 등이 광범위하게 사용되었다.
활성 화합물을 함유하는 건조 분말화 제형은 부형제를 함유할 수 있거나 함유할 수 없다. 동결 보호제 및 냉동 보호제를 포함하는 "부형제" 또는 "보호제"는 분무 건조 단계 동안, 그리고 그 후에, 그리고 분말화 생성물의 장기간 유동성을 위하여 활성 화합물의 에어로졸 분산성 및 유동성을 보장하거나 증가시키기 위하여, 또는 희석제로서 첨가되는 화합물 또는 물질을 나타낸다. 적합한 부형제는 일반적으로 비교적 자유롭게 유동하는 미립자형 고체이며, 물과 접촉시 탁해지거나 중합되지 않으며, 환자의 기도에 두어질 경우 근본적으로 무해성이며 활성 화합물의 생물학적 활성을 변경시키는 방식으로 활성 화합물과 실질적으로 상호작용하지는 않는다.
적합한 부형제는 단백질, 예를 들어 인간 및 소 혈청 알부민, 젤라틴, 면역 글로불린, 단당류 (갈락토스, D-만노스, 소르보스, 프룩토스, 글루코스 등), 이당 류 (락토스, 트레할로스, 수크로스, 말토스 등), 사이클로덱스트린 및 다당류 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란, 스타키오스, 전분, 셀룰로스 등)을 포함하는 탄수화물; 아미노산, 예를 들어 모노소듐 글루타메이트, 글리신, 알라닌, 아르기닌 또는 히스티딘과, 소수성 아미노산 (트립토판, 티로신, 류신, 페닐알라닌 등); 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 메틸아민, 예를 들어 베타인; 부형제 염, 예를 들어 황산마그네슘; 폴리올, 예를 들어 삼가 또는 고급 당 알콜, 예를 들어 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉; 계면활성제; (지질 및 비지질 계면활성제) 및 그의 조합을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 부형제는 트레할로스, 수크로스, 소르비톨 및 락토스와 그의 혼합물이다. 부형제가 사용될 경우 부형제는 일반적으로 조성물의 약 0.1, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10 내지 약 15, 약 10, 약 15, 약 20, 약 40, 약 60, 약 99% w/w 범위의 양으로 사용된다. 바람직한 것은 락토스, 또는 적은 양의 부형제 또는 기타 성분을 함유하는 제형이다.
다른 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말화 제형에는 실질적으로 부형제가 없다. 이러한 경우에 있어서 "실질적으로 없는"이라는 것은 제형이 약 10% (w/w) 미만 , 바람직하게는 약 5% (w/w) 미만, 더 바람직하게는 약 2-3% (w/w) 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% (w/w) 미만의 약제 이외의 임의의 성분을 함유함을 의미한다. 일반적으로 본 발명의 목적에 있어서, 제형은 추진제 및 공용매, 완충제 또는 염 및 나머지의 물을 함유할 수 있다. 하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 건조 분말화 제형 (이하에 논의되어 있는 벌킹제의 첨가 이전)은 주 성분으로 약제 및 단백질로 구성되며, 소량의 완충제(들), 염(들) 및 나머지의 물을 함유한다. 일반적으로 이러한 실시 형태에 있어서, 분무 건조 공정은 이하에 더욱 충분히 개설되어 있는 바와 같이 건조 이전의 온도 상승 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시 형태에 있어서, 예비 분무 건조 제형, 즉, 분무 건조 공정에 사용되는 용액 제형은 용액, 예를 들어 수성 용액 중 활성 약제를 함유하며, 단지 사소한 양의 완충제 또는 기타 화합물을 포함한다. 부형제를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는 예비 분무 건조 제형은 장기간에 걸쳐서는 고도로 안정할 수 없다. 따라서 예비 분무 건조 제형을 생성시킨 후 합리적인 단시간 내에 분무 건조 공정을 수행하는 것이 바람직하다. 부형제가 거의 이용되지 않거나 전혀 이용되지 않는 예비 분무 건조 제형이 고도로 안정할 수는 없지만, 그로부터 제조되는 건조 분말은 실시예에 나타낸 바와 같이 놀랍도록 안정하며 고도로 분산성일 수 있으며 일반적으로 그러하다.
분무 건조되어 본 발명의 제형을 형성하는 약제는 약제 및 선택적으로 완충제를 함유할 수 있으며 추가의 염을 함유할 수 있거나 함유할 수 없다. 용액 중 완충제의 pH의 적합한 범위는 당 업자에 의해 손쉽게 확인될 수 있다. 일반적으로 이는 본 발명의 약제가 더 넓은 범위의 pH, 예를 들어 산성 pH에서 유동성일 수 있지만 생리학적 pH 범위일 수 있다. 따라서 예비 분무 건조 제형의 바람직한 pH 범위는 약 1, 약 3, 약 5, 약 6 내지 약 7, 약 8, 약 10이며, pH가 약 7인 것이 특히 바람직하다. 당 업자라면 인식할 수 있듯이 사용될 수 있는 다수의 적합한 완충제가 존재한다. 적합한 완충제는 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 숙신산나트륨, 인산나트륨, 암모늄 비카르보네이트 및 카르보네이트를 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로 완충제는 약 1 mM, 약 2 mM 내지 약 200 mM, 약 10 mM, 약 0.5 M, 약 1 M, 약 2 M, 약 50 M의 몰 농도로 사용되며 특히 바람직하다.
물, 완충제 또는 용매가 제조 공정 동안 사용될 경우 이들은 이미 나타낸 염을 추가로 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 건조 분말화 제형에는 일반적으로 "안정제"가 실질적으로 없다. 그러나 본 제형은 폐 상의 호흡기계 상에 그 자신의 예방 또는 치료 효과를 가지는 추가의 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 활성 약제는 폐 계면의 손실을 보상할 수 있거나 일반적으로 다른 기전에 의해 작용한다. 또한 본 발명의 건조 분말화 제형에는 일반적으로 마이크로구 형성 중합체가 없다. 예를 들어 WO 97/44013; 미국 특허 제5,019,400호 참조. 즉, 본 발명의 분말은 일반적으로 활성 약제(들) 및 부형제를 포함하며, 구조 또는 다른 목적용의 중합체의 사용을 필요로 하지 않는다. 본 발명의 건조 분말화 제형은 안정한 것이 또한 바람직하다. "안정성"은 생물학적 활성의 보유 및 시간에 걸친 분산성의 보유의 두가지 중 하나를 의미할 수 있는데, 바람직한 실시 형태는 둘 모두의 분야의 안정성을 나타낸다.
본 발명의 건조 분말화 제형은 일반적으로 보관시 시간이 지남에 따라 (over time) 생물학적 활성, 예를 들어 물리적 및 화학적 안정성과 온전성을 보유한다. 생물학적 활성의 손실은 일반적으로 약제 입자의 응집, 및/또는 산화로 인한 것이다. 그러나 약제가 부형제 입자 주위의 응집체일 경우, 생성되는 응집체는 고도로 안정하며 활성을 가진다. 당 업자라면 인식할 수 있듯이 분무 건조의 결과로서, 공정에 사용되는 극한의 온도로 인하여 생물학적 활성의 초기 손실이 있을 수 있다. 그러나 이것이 한번 발생하면, 분말이 만들어지는 시간에서 측정되는 바와 같이 활성의 추가의 손실은 무시할 수 있다. 또한 본 발명의 건조 분말화 제형은 시간이 지남에 따라 FPF의 보유, 시간이 지남에 따라 관찰되는 최소의 응집성, 케이킹 (caking) 또는 클럼핑 (clumping)에 의해 정량화되는 바와 같이 시간이 지남에 따라 분산성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 약제(들)는 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어 미국 특허 제6,087,351호; 동 제5,175,154호; 및 동 제6,284,750호 참조. 예비 분무 건조 조성물은 안정성을 위하여 액체 또는 고체 제형으로서 제형화될 수 있다. 분무 건조에 있어서, 액체 제형은 당 업계에 공지된 바와 같이 완충제 교환 (또는 제거) 및/또는 농축을 위하여 필요할 경우 일반적으로 정용 여과 및/또는 한외 여과에 처해진다. 예비 분무 건조 제형은 약 1 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 60 mg/ml, 약 75mg/ml의 약제를 함유한다. 완충제 및 부형제는 존재할 경우 상기에 논의되어 있는 농도로 존재한다. 이어서 예비 분무 건조 제형은 약제를 고온 공기 또는 기체 내로 분산시키거나, 냉각 또는 냉도 유체, 예를 들어 액체 또는 기체 내로 분무함으로써 분무 건조시킨다. 예비 분무 건조 제형은 당 업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어 여과시킨 가압 공기를 사용하여 2-유체 또는 초음파 노즐을 통하여 예를 들어 유체 내로 미립자화할 수 있다. 분무 건조 설비가 사용될 수 있다 (Buchi; Niro Yamato; Okawara; Kakoki). 예를 들어 노즐을 가열 테이프로 싸서 노즐을 약간 가열하여 냉각 유체의 사용시 노즐 헤드가 냉동되 지 않게 하는 것이 일반적으로 바람직하다. 예비 분무 건조 제형은 약 -200℃ 내지 약 -100℃, 약 -80℃의 온도에서 냉각 유체 내로 미립자화할 수 있다. 유체는 액체 질소 또는 기타 불활성 유체와 같은 액체, 또는 냉각되는 공기돠 같은 기체일 수 있다. 에탄올 중 드라이 아이스와, 초임계 유체가 사용될 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 미립자화 공정이 일어남에 따라, 이것이 필요하지 않을 수는 있지만 액체를 교반하는 것이 바람직하다.
미분화 기술은 벌크 약물을 적합한 분쇄기 내에 넣는 것을 포함한다. 이러한 분쇄기는 예를 들어 DT Industries (미국 펜실베니아주 브리스톨 소재)로부터 상표명 STOKESTM 하에 구매가능하다. 간단히 말하면, 벌크 약물을 밀봉된 중공에 넣고 이동식 내부 부품, 예를 들어 판, 블레이드, 해머, 볼, 자갈 (pebble) 등으로부터의 기계적 힘에 처한다. 대안적으로는, 또는 벌크 약물을 타격하는 부품 외에도, 중공을 둘러싸는 하우징을 돌리거나 회전시켜 벌크 약물이 이동식 부품에 대하여 힘이 가해지도록 할 수 있다. 일부 분쇄기, 예를 들어 유체 에너지 또는 에어 제트 분쇄기는 내부 부품에 대하여 접촉하기 위한 밀봉된 중공 내에서 공기 내로 벌크 분말을 밀어 넣는 고압 공기 스트림을 포함한다. 약물의 크기 및 형상이 일단 성취되면 이 공정은 중지되며 크기 몇 형상이 적당한 약물이 회수된다. 그러나 일반적으로는 원하는 입자 크기의 범위를 가지는 입자는 수파 (elutriation)에 의해 연속적인 원리로 회수한다.
입자의 크기로 감소시키는 데에 사용될 수 있는 입자 크기 감소 기술의 다수 의 상이한 유형이 존재한다. 입자의 크기를 약 100 ㎛으로 감소시킬 수 있는 절단식 분쇄기의 사용을 이용하는 절단 방법이 존재한다. 입자의 크기를 약 50 ㎛ 미만으로 감소시킬 수 있는 엔드-러너 (end-runner) 분쇄기의 사용을 이용하는 압축 방법이 존재한다. 입자의 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 진동 분쇄기 및 입자의 크기를 약 8 ㎛로 감소시킬 수 있는 해머 분쇄기의 사용을 이용하는 충격 방법이 존재한다. 입자의 크기를 약 1 ㎛으로 감소시킬 수 있는 롤러 분쇄기의 사용을 이용하는 마찰 방법이 존재한다. 입자의 크기를 약 10 ㎛로 감소시킬 수 있는 핀 분쇄기, 입자의 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 볼 분쇄기, 입자의 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 유체 에너지 분쇄기 (또는 제트 분쇄기)의 사용을 이용하는 충격 및 마찰 방법의 조합법이 존재한다. 당 업계의 숙련자라면 입자 크기 감소 방법 및 수단을 결정하기 위한 일상적인 실험을 통하여 조성물의 원하는 입자 크기를 생성할 수 있다.
초임계 유체 공정이 약제의 입자 크기의 변경에 사용될 수 있다. 초임계 유체 공정은 초임계 용매의 급속한 팽창에 의한 침강법, 기체 비용매 (anti-solvent) 공정, 및 기체 포화 용매로부터의 침강법을 포함한다. 초임계 유체는 그의 임계 온도 (Tc) 및 임계 압력 (Pc), 또는 액체 상태의 압축 유체보다 큰 온도 및 압력에서 적용된다. 임계 온도 근처에서 유체 밀도 및 유사 기체에서의 유사 액체로의 수송성에 있어서의 큰 변이가 임계 압력 (0.9 - 1.5 Pc) 주위의 비교적 온화한 압력 변화로부터 생길 수 있다는 것이 알려져 있다. 액체는 거의 압축할 수 없으며 낮은 확산도를 가지며, 기체는 더 높은 확산도 및 낮은 용해능 (solvent power)을 가진다. 초임계 유체는 이러한 특성의 최적의 조합을 보유하도록 만들어질 수 있다. (유체 밀도에서의 큰 변화가 대략 비교적 적은 압력 변화에 의해 발생할 수 있음을 시사하며, 용해능이 고도로 제어될 수 있게 하는) 초임계 유체의 높은 압축성은 그의 액체 유사 용해능 및 액체보다 더 우수한 수송성 (액체에 비하여 더욱 높은 확산도, 더욱 낮은 점도 및 더욱 낮은 표면 장력)과 커플링되어 있는데 이는 용질 (예를 들어 약물)을 포함하는 용매와 초임계 유체 사이의 대량 전달의 제어를 위한 수단을 제공한다.
입자 형성에 있어서 초임계 유체를 사용하며 가까운 과거에 주목을 받은 2가지 공정으로는, (1) 초임계 용액의 급속 팽창법 (Rapid Expansion of Supercritical Solutions, RESS) (Tom, J.W. Debenedetti, P. G., 1991, The formation of bioerodible polymeric microspheres and microparticles by rapid expansion of supercritical solutions. BioTechnol. Prog. 7: 403-411), 및 (2) 기체 비용매 (Gas Anti-Solvent, GAS) 재결정법 (Gallagher, P.M., Coffey, M. P., Krukonis, V.J., and Klasutis, N., 1989, GAS antisolvent recrystallization: new process to recrystallize compounds in soluble and supercritical fluids. Am. Chem. Sypm. Ser., No.406; Yeo et al. (1993); Krukonis et al.의 미국 특허 제5,360,478호; Gallagher et al.의 미국 특허 제5,389,263호)가 있다. RESS 공정에 있어서, (입자가 형성되는) 용질을 먼저 초임계 CO2에 용해시켜 용액을 형성한다. 이어서 이 용액을 예를 들어 노즐을 통하여 낮은 압력의 기체 매질 내로 분무 한다. 초음속에서의 이 노즐을 통한 용액의 팽창에 의해 용액의 급속한 감압이 야기된다. 이러한 급속한 팽창 및 CO2 밀도와 용해능에서의 감소에 의해 용액이 과포화되며 그 후 실질적으로 오염물이 없는 입자가 재결정화된다. 그러나 RESS 공정은 극성 화합물로부터의 입자 형성에는 적합하지 않을 수 있는데 이는 약물을 포함하는 이러한 화합물이 초임계 CO2에서 거의 용해성을 나타내지 않기 때문이다. 공용매 (예를 들어 메탄올)를 CO2에 첨가하여 극성 화합물의 용해도를 증강시킬 수 있지만, 이는 생성물 순도 또는 그렇지 않을 경우 RESS 공정의 환경적으로 좋은 성질에 영향을 준다. 또한 RESS 공정은 노즐에서의 입자 축적 및 큰 기압 강하에 수반되는 쥴-톰슨 (Joule-Thompson) 효과에 의해 야기되는 CO2 동결로 인한 노즐 막힘 (plugging)과 결부된 공정 및 대규모화 (scale-up) 문제점 때문에 고통받는다.
GAS 공정에 있어서, 용액 상태이거나 통상의 용매에 용해되어 용액을 형성하는 목적 용질 (일반적으로 약물)은 일반적으로 통상의 분무 노즐, 예를 들어 개구 또는 모세관을 통하여 분무 소적 내로 확산되는 초임계 CO2 내로 분무되어 용매의 팽창을 야기한다. CO2 팽창 용매는 순수 용매보다 더 낮은 용해능을 가지기 때문에, 혼합물은 고도로 과포화되게 될 수 있으며 용질은 강제로 침강 또는 결정화된다. GAS 공정은 RESS 공정에 비하여 다수의 이점을 지니고 있다. 이 이점은 RESS 공정에 비하여 더 많은 용질 로딩량 (처리량), 용매 선택의 융통성, 및 더 적은 작업 상의 문제점을 포함한다. 다른 통상의 기술에 비하여 GAS 기술은 그의 공정 파 라미터의 설정에 있어서 융통성을 더 가지며 다수의 성분의 재생 가능성을 가지며, 따라서 환경적으로 더욱 만족스럽다. 또한 이 공정에 사용되는 고압 (2,500 psig 이하)은 잠재적으로 가공된 약물 입자용의 살균 매질을 또한 제공할 수 있지만, 이 공정이 실용적이기 위해서는 선택되는 초임계 유체가 유기 용매와 적어도 부분적으로는 혼화가능해야 하며, 용질은 바람직하게는 초임계 유체에 불용성이어야 한다.
문헌[Gallagher et al. (1989)에는 니트로구아나딘의 용액의 배치 부피를 확장시키고 용해되는 용질 입자를 재결정화하기 위하여 초임계 CO2를 사용하는 것이 교시되어 있다. 문헌[Yeo et al. (1993)]에 의해 개시된 그 후의 연구에서는 유기 용액을 CO2 내로 분무하기 위한 레이저로 구멍을 뚫은 25-30 ㎛의 모세관 노즐이 사용되었다. 100 ㎛ 및 151 ㎛의 모세관 노즐의 사용도 보고되었다 (문헌[Dixon, D. J. and Johnston, K. P., 1993, Formation of microporous polymer fibers and oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent. J. App. Polymer Sci. 50: 1929-1942]; 문헌[Dixon, D. G., Luna-Barcenas, G., and Johnson K.P., 1994, Microcellularmicrospheres and microballoons by precipitation with a vapor-liquid compressed fluid antisolvent. Polymer 35: 3998-4005]).
용매의 예는 이산화탄소 (C02), 질소 (N2), 헬륨 (He), 산소 (O2), 에탄, 에틸렌, 에틸렌, 에탄, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로메탄, 산화질소, 이산화질소, 플루오로포름 (CHF3), 디메틸 에테르, 프로판, 부탄, 이소부탄, 프로필렌, 클로로트 리플루오로메탄 (CClF3), 6플루오르화황 (SF6), 브로모트리플루오로메탄 (CBrF3 ), 클로로디플루오로메탄 (CHClF2), 헥사플루오로에탄, 4플루오르화탄소 이산화탄소, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 제논, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 및 그의 2종 이상의 혼합물로부터 선택된다.
미립자와 기체 유속, 미립자화 기체 압력, 액체 유속 등을 포함하는 미립자화 조건은 평균 직경이 약 0.5 ㎛, 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 30 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100㎛인 액체 소적의 생성을 위하여 일반적으로 제어되는데, 약 10 ㎛ 및 약 5 ㎛의 평균 소적 크기가 바람직하다. 통상의 분무 건조 설비가 일반적으로 사용된다 (Buchi, Niro Yamato, Okawara, Kakoki 등). 일단 소적이 생성되면, 소적은 물을 제거하고 활성 약제, 임의의 부형제(들) 및 나머지 완충제(들), 용매(들) 또는 염(들)을 남겨 둠으로써 건조시킨다. 이는 당 업계에 공지된 바와 같이, 동결 건조, 즉, 소적이 아니라 케이크로서 냉동시키는 것과 같은 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 일반적으로, 그리고 바람직하게는 예를 들어 냉동이 일어나는 것과 대략 동일한 온도에서 진공이 인가된다. 그러나 진공의 인가 직전 또는 인가 동안 냉동 입자의 온도를 상승시킴으로써 약제에 대한 냉동 스트레스의 일부를 경감시키는 것이 가능하다. "어닐링 (annealing)"으로 칭해지는 이러한 공정에 의해 약제 불활성화가 감소되며, 이 공정은 하나 이상의 단계로 행해질 수 있는데, 예를 들어 온도는 두가지 이상의 열 증가를 이용하는 바람직한 양식을 이용하여 진공 건 조 단계 전 또는 상기 단계 동안 중 어느 하나에서 1회 이상 증가될 수 있다. 입자는 열 평형이 도달되게 하기에 충분한 시간 동안, 즉, 진공의 인가 이전에 1시간 내지 수시간의 열 교환의 효율 및 샘플 크기에 따라 인큐베이션될 수 있으며, 이어서 진공이 인가되며, 다른 어닐링 단계가 행해진다. 입자는 결정 구조와 결부되지 않은 물 중 대부분을 제거하기에 충분한 시간 동안 동결 건조될 수 있는데, 실제 시간은 온도, 진공 강도, 샘플 크기 등에 따라 달라진다.
구형화는 실질적으로 구형인 입자의 형성을 포함하며 당 업계에 잘 알려져 있다. 구형화 약물용의 구매가능한 기계는 공지되어 있으며, 예를 들어 LCI Corp. (노쓰 캐롤라이나주 샬롯테 소재)제의 MarumerizerTM 및 Vector Corp. (아이오와주 마리온 소재)제의 CF-과립화기를 포함한다. 이러한 기계는 방출구, 원판 및 이 판을 돌리기 위한 수단, 예를 들어 모터가 있는 밀봉 중공을 포함한다. 혼합기/과립화기로부터의 벌크 약물 또는 약물의 습윤 과립은 이들을 밀봉 중공의 내벽에 대하여 밀어내는 급회전 (spinning) 판 상으로 공급된다. 이 공정에 의해 입자가 구형 형상이 된다. 사용될 수 있는 구형화의 대안적인 접근법은 제어된 조건 하에서의 분무 건조법의 사용을 포함한다. 분무 건조 기술을 사용한 입자의 구형화에 필요한 조건은 당 업자에게 공지되어 있으며 관련 참고 문헌 및 문서, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 2000)]에 기술되어 있다.
바람직한 실시 형태에 있어서, 약 0℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 약 25℃의 온 도에서 이차적인 동결 건조 단계를 실시하여 부가적인 물을 제거하는데, 약 20℃가 바람직하다. 이어서 통상의 기술을 사용하여 분말을 수집하고, 필요하지는 않지만 바람직할 경우 벌킹제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 건조 분말 제형은 일단 제조되면 건조 분말 흡입 장치에 의해 손쉽게 분산되며 그 후 환자에 의해 흡입되어 입자가 폐의 표적 영역 내로 들어가게 된다. 본 발명의 분말은 치료적 유효량의 활성 약제를 포함하는 단위 투여형으로 제형화되며 환자로의 전달에, 예를 들어 호흡기 및 폐 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제형은, 예를 들어 치료할 질병의 유형, 활성 약제가 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는 환자 개체의 임상적인 상태, 투여형 중의 그의 농도, 이전의 요법, 환자의 임상적 병력 및 그/그녀의 활성 약제에 대한 응답성, 투여 방법, 투여 스케줄, 주치의의 판단, 및 전문가에게 공지된 기타 요소를 고려하면 우수한 의료 행위와 부합되게 하는 방식으로 제형화 및 복용된다. 본 특허의 목적을 위한 활성 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 예방적 및 치료적 용량을 포함하며, 활성 약제의 신원 (identity)에 따라 달라지며, 따라서 상기와 같은 고려 사항에 의해 결정되며 치료될 대상의 관련된 유리한 생물학적 응답을 증가 및 유지시키는 양이다. 활성 약제는 일시에 또는 치료 시리즈에 걸쳐, 바람직하게는 일일 1회 환자에게 투여하는 것이 적합하며 진단 이후의 임의의 시간대에 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "단위 투여형"은 치료적 유효량의 미분화 활성 약제를 포함하는 단위 투여형 용기를 의미한다. 이러한 투여형의 용기는 기체 스트림 내로의 분산에 의해 건조 분말화 제형을 에어로졸화하여 에어로졸이 형성되게 하는 적합한 흡입 장치 내에 꼭 맞는 (fit) 것이다. 이는 캡슐, 호일 파우치, 블리스터, 바이알 등일 수 있다. 용기는 플라스틱, 유리, 호일 등을 포함하여 임의의 갯수의 상이한 재료로부터 형성시킬 수 있으며 충전 캡슐, 파우치, 블리스터 등의 삽입에 의해 재충전될 수 있거나 일회용일 수 있다. 용기는 일반적으로 건조 분말 제형을 담고 있으며 사용 방법을 포함한다. 단위 투여형 용기는 분말을 환자에게 전달하는 흡입기와 결부될 수 있다. 이러한 흡입기에는 분말이 분산되며 환자에 의한 흡입에 적합한 챔버가 선택적으로 있을 수 있다.
본 발명의 건조 분말화 제형은 다른 방식으로, 예를 들어 서방형 조성물로서, 예를 들어 이식체, 패치용 등으로 더 제형화될 수 있다. 서방형 조성물의 적합한 예는 성형 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 서방형 매트릭스는 예를 들어 폴리락티드를 포함한다. 예를 들어 미국 특허 제3,773,919호; 유럽 특허 제58,481호 참조. L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체도 적합하다. 예를 들어 문헌[Sidman et al. , Biopolymers 22: 547-556 (1983] ) as poly (2-hydroxyethyl methacrylate)] 참조. 문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981)]; 문헌[Langer, Chem. Tech., 12: 98-105(1982)] 참조. 또한 적합한 것은 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이다. 문헌[Langer et al, supra]; (유럽 특허 제133,988호) 참조. 서방형 조성물은 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀에 의해 포획된 약제를 포함한다. 예를 들어 DE 3,218,121; 문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688-3692 (1985)]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4030-4034 (1980)]; EP 52,322; EP 36,676; EP 88,046; EP 143,949; EP 142,641; 일본 특허 출원 제83-118008호; 미국 특허 제4,485,045호 및 동 제4,544,545호; EP 102,324 참조. 모든 참고된 기술의 관련 섹션은 본 명세서에 참고로 인용된다. 대개 리포좀은 지질 내용물이 약 30 몰% 초과의 콜레스테롤인 약 200 내지 800 옹스트롬의 작은 단일판층 리포좀인데, 선택되는 비율은 최적 요법을 위하여 조정된다.
바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말화 제형은 비교적 새로운 주입 장치 및 분말의 주입 방법을 사용하여 건조 분말로서 흡입이 아니라 오히려 주입될 수 있다. 이러한 실시 형태에 있어서 본 분말의 분산성 및 호흡가능한은 중요하지 않으며, 입자 크기는 약 10 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 약 100 ㎛으로 더 커질 수 있다. 본 발명의 건조 분말화 제형은 주입 용으로 또한 재구성될 수 있다. 본 발명의 분말은 우수한 안정성을 나타내기 때문에 희석제를 사용하여 액체 형태로 재구성될 수 있으며 이어서 폐가 아닌 투여 경로, 예를 들어 주사, 피하, 정맥내 투여 등에 의해 사용될 수 있다. 생리 염수, 기타 완충제, 염과, 비수성 액체 등을 포함하는 공지된 희석제가 사용될 수 있다. 본 발명의 건조 분말을 재구성하고 이를 사용하여 비강 또는 폐내 투여용 또는 흡입용의 폐 전달용의 액체 에어로졸을 형성하는 것이 또한 가능하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "치료하는"이라는 용어는 치료적 및 유지 치료와 예방적 및 방지적 방법을 나타낸다. 치료가 필요한 이들은 이 질병으로 이미 진단된 이들과 이 질환에 걸리기 쉬운 이들 및 이 질병이 예방되어야 하는 이들을 포함한다. 연속적 인 치료 또는 투여는 1일 이상 동안의 치료에 있어서 중단 없이 적어도 일일의 기준의 치료를 나타낸다. 간헐적 치료 또는 투여, 또는 간헐적 방식의 치료 또는 투여는 사실상 연속적이 아니라 주기적인 치료를 나타낸다. 본 발명에서의 치료 관리법은 연속적이거나 간헐적이거나 임의의 다른 적합한 방식일 수 있다. 본 건조 분말화 제형은 예를 들어 체질, 동결 건조, 분무-동결 건조, 분무 건조 및 냉동 건조에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 효과 개선을 위하여 조합될 수 있다. 당 업자에게 공지된 바와 같이 필터가 체질에 이용될 수 있다. 약제의 입자 크기의 변경 및 선택은 바람직하게는 전술한 바와 같이 원하는 입자 크기를 얻기에 효과적인 조건 하에서의 미분화에 의해 단일 단계에서 행해질 수 있다.
이어서 본 건조 분말화 제형은, 약제의 유동성이 보존되기만 한다면, 온도, 습도, 일광, 압력 등의 제어된 조건 하에서 보관될 수 있다. 보관시의 약제의 안정성은 선택된 시간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있으며 신속한 스크리닝에 있어서 조건 매트릭스는 예를 들어 2-8℃, 30℃ 및 때로 40℃에서 2, 4 및 24주의 기간 동안 행해진다. 시간의 길이 및 제형이 안정해야 하는 조건은 상기의 것, 배치 당 만들어지는 양, 보관 조건, 생성물의 턴오버 (turnover) 등에 따라 달라진다. 이러한 시험은 일반적으로 38% (rh)의 상대 습도에서 행해진다. 이러한 조건 하에서 약제는 일반적으로 18개월에 걸쳐 약 30% 미만의 생물학적 활성, 때로 약 20% 미만, 또는 약 10% 미만의 생물학적 활성이 손실된다. 본 발명의 건조 분말에서는 약 50% 미만의 FPF, 일부의 경우에서는 약 30% 미만, 그리고 다른 경우에는 약 20% 미만이 손실된다.
본 발명의 건조 분말 제형은 환자에게 전달되는 건조 분말 중의 약제의 농도의 감소를 위하여 상요되는 벌킹제 또는 담체와 같은 제형 성분과 조합될 수 있다. 그러나 이러한 성분의 제형에의 첨가는 단위 용량 당 더욱 큰 부피의 물질을 가지는 것이 바람직할 수 있는 일부의 경우에 있어서 필요하지 않다. 벌킹제가 분산 장치 내에서의 분말의 유동성 및 분산성의 개선을 위하여, 또는 분말의 취급 특성의 개선을 위하여 또한 사용될 수 있다. 이는 특정 입자 크기 감소 공정 (예를 들어 분무 건조) 동안의 벌킹제 또는 담체의 사용과는 구별될 수 있다. 적합한 벌킹제 또는 부형제는 일반적으로 (물 흡수의 회피를 위하여) 결정체이며 락토스 및 만니톨을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 락토스가 첨가될 경우, 예를 들어 벌킹제에 대하여 약 99: 약 1: 약 5의 활성 약제내지 약 1:99의 양으로 첨가하는 것이 바람직하며, 약 5 대 약 5: 및 약 1:10으로부터 약 1:20이 바람직하다.
본 발명의 건조 분말 제형은 다른 약물을 함유할 수 있으며, 예를 들어 치료제의 조합물이 함께 가공될 수 있는데, 예를 들어 분무 건조될 수 있거나, 이들은 개별적으로 가공되며 이어서 조합되거나, 하나의 성분을 분무 건조시킬 수 있으며 다른 것은 분무 건조시킬 수 없으며 본 말명에서 가능한 다른 방식 중 하나로 가공시킨다. 약물의 조합은 당 업자라면 인식할 수 있듯이 약물이 주어지는 질병에 따라 달라진다. 본 발명의 건조 분말 제형은 제형 성분으로 부형제, 방부제, 세제, 계면활성제, 항산화제 등을 또한 함유할 수 있으며 임의의 적합한 수단에 의해 기도로 약제를 운송하는 임의의 방법으로 투여될 수 있지만 바람직하게는 호흡가능한 제형으로, 더 바람직하게는 약제의 입자, 및 선택적으로 다른 치료제 및 제형 성분 을 포함하는 에어로졸 또는 스프레이의 형태로 호흡기계를 통하여 투여되는 것이 바람직하다.
다른 실시 형태에 있어서, 건조 분말화 제형은 본 발명의 건조 제약 약제 및 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 활성 화합물의 섭취를 증강시키기 위한 적합한 계면활성제 또는 계면활성제 성분은 특히 합성 및 천연 형태와 완전 또는 절단 형태의 게면활성제 단백질 A, 계면활성 단백질 B, 계면활성 단백질 C, 계면활성 단백질 D 및 계면활성 단백질 E, 2-포화 포스파티딜콜린 (디팔미토일 이외의 것), 디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 유비퀴논, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 데히드로에피안드로스테론, 돌리콜, 술파티드산, 글리세롤-3-포스페이트, 디히드록시아세톤 포스페이트, 글리세롤, 글리세로-3-포스포콜린, 디히드록시아세톤, 팔미테이트, 시티딘 디포스페이트 (CDP0 디아실글리세롤, CDP 콜린, 콜린, 콜린 포스페이트와; 계면활성제의 성분, 오메가-3 지방산, 폴리엔산, 폴리에노익산, 레시틴, 팔미틴산, 에틸렌 또는 프로필렌 옥시드, 폴리옥시프로필렌, 단량체성 및 중합체성 폴리옥시에틸렌, 단량체성- 및 중합체성-, 폴리(비닐아민)과 덱스트란 및/또는 알카노일 측쇄의 비이온성 블록 공중합체, Brij 35
Figure 112004059390622-PCT00006
, Triton X-100
Figure 112004059390622-PCT00007
, 및 합성 계면활성제 ALEC
Figure 112004059390622-PCT00008
, Exosurf
Figure 112004059390622-PCT00009
, Survan
Figure 112004059390622-PCT00010
, 및 Atovaquone
Figure 112004059390622-PCT00011
을 위한 천연 담체 비히클인 천연 및 인공 층판체 (lamelar body)를 포함한다. 이러한 계면활성제는 제형에서 단일 또는 다중 성분의 게면활성제의 일부로서, 또는 활성 화 합물에 공유 결합에 의해 결합된 부가물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제형에 사용하기 위한 다른 치료제의 예로는 상기에 열거된 것 외에도 아세트아미노펜 (Acetaminophen), 아닐레르딘 (Anilerdine), 아스피린 (Aspirin), 부프레노르핀 (Buprenorphine), 부타비탈 (Butabital), 부토르파놀 (Butorpphanol), 콜린 살리실레이트, 코데인 (Codeine), 데조신 (Dezocine), 디클로페낙 (Diclofenac), 디플루니살 (Diflunisal), 디히드로코데인, 엘카토니닌 (Elcatoninin), 에토돌락 (Etodolac), 레노프로펜 (Fenoprofen), 히드로코돈 (Hydrocodone), 히드로모르폰 (Hydromorphone), 이부프로펜 (Ibuprofen), 케토프로펜 (Ketoprofen), 케토로락 (Ketorolac), 레보르파놀 (Levorphanol), 살리실산마그네슘, 메클로페나메이트 (Meclofenamate), 메페남산 (Mefenamic acid), 메페리딘 (Meperidine), 메타돈 (Methadone), 메토트리메프라진 (Methotrimeprazine), 모르핀, 날부핀 (Nalbuphine), 나프록센 (Naproxen), 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신 (Pentazocine), 페노바르비탈 (Phenobarbital), 프로폭시펜, 살살레이트 (Salsalate), 살리실산나트륨, 트라마돌 (Tramadol) 및 나르코닉 진통제와 같은 진통제가 있다. 문헌[Mosby's Physician's GenRx] 참조.
특히 알프라졸람 (Alprazolam), 브로마제팜 (Bromazepam), 부스피론 (Buspirone), 클로르디아제폭시드 (Chlordiazepoxide), 클로르메자논 (Chlormezanone), 클로르아제페이트 (Clorazepate), 디아제팜 (Diazepam), 할아제팜 (Halazepam), 히드록시진 (Hydroxyzine), 케타졸람 (Ketaszolam), 로라제팜 (Lorazepam), 메프로바메이트 (Meprobamate), 옥사제팜 (Oxazepam) 및 프라제팜 (Prazepam)을 포함하는 항불안제가 또한 유용하다. 특히 우울증과 결부된 항불안제, 예를 들어 클로르디아제폭시드 (Chlordiazepoxide), 아미트립틸린 (Amitriptylin), 록사핀 (Loxapine), 마프로틸린 (Maprotiline) 및 퍼페나진 (Perphenazine). 항염증제, 예를 들어 비-류머티스성 아스피린, 콜린 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살 (Diflunisal), 에토돌락 (Etodolac), 페노프로펜 (Fenoprofen), 플록타페닌 (Floctafenine), 플루르비프로펜 (Flurbiprofen), 이부프로펜 (Ibuprofen), 인도메타신 (Indomethacin), 케토프로펜 (Ketoprofen), 살리실산마그네슘, 메클로페나메이트 (Meclofenamate), 메페남산, 나부메톤 (Nabumetone), 나프록센 (Naproxen), 옥사프로진 (Oxaprozin), 페닐부타존 (Phenylbutazone), 피록시캄 (Piroxicam), 살살레이트, 살리실산나트륨, 술린닥 (Sulindac), 테녹시캄 (Tenoxicam), 티아프로펜산 (Tiaprofenic Acid), 톨메틴 (Tolmetin), 눈 치료용의 항염증제, 예를 들어 디클로페낙 (Diclofenac), 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토로락 (Ketorolac), 리멕솔론 (Rimexolone) (일반적으로 수술후 처치용), 비감염성 비강 용도의 항염증제, 예를 들어 베클로메탁손 (Beclomethaxone), 부데소니드 (Budesonide), 덱사메타손 (Dexamethasone), 플루니솔리드 (Flunisolide), 트리암시놀론 (Triamcinolone) 등. 알프라졸람 (Alprazolam), 브로마제팜 (Bromazepam), 디아제팜 (Diazepam), 디펜히드라민 (Diphenhydramine), 독실아민 (Doxylamine)을 포함하여 불면증 치료에 이용되는 것과 같은 수면제 (불면 방지제/수면 유도제), 아미트립틸린 (Amitriptyline) HCl (엘라빌 (Elavil)), 아미트립틸린 HCl, 퍼페나진 (트리아빌 (Triavil)) 및 독세핀 (Doxepin) HCl (시네쿠안 (Sinequan))을 포함하여 삼환계 항우울증제와 같은 치료제. 신경 안정제의 예로는 특히 에스타졸람 (Estazolam), 플루라제팜 (Flurazepam), 할아제팜, 케타졸람 (Ketazolam), 로라제팜 (Lorazepam), 니트라제팜 (Nitrazepam), 프라제팜 (Prazepam) 쿠아제팜 (Quazepam), 테마제팜 (Temazepam), 트리아졸람 (Triazolam), 졸피뎀 (Zolpidem) 및 소피클론이 있다. 진정제는 디펜히드라민, 히드록시진, 메토트리메프라진 (Methotrimeprazine), 프로메타진 (Promethazine), 프로포폴 (Propofol), 멜라토닌 (Melatonin), 트리메프라진 (Trimeprazine) 등을 포함한다.
다른 병 중에서 소발작 및 진전의 치료에 사용되는 진정제 및 약제, 예를 들어 아미트립틸린 (Amitriptyline) HCl; 클로르디아제폭시드 (Chlordiazepoxide), 아모바르비탈 (Amobarbital); 세코바르비탈 (Secobarbital), 아프로바르비탈 (Aprobarbital), 부타바르비탈 (Butabarbital), 에트키오르비놀 (Ethchiorvynol), 글루테쓰이미드(Glutethimide), L-트립투판, 메포바르비탈 (Mephobarbital), 메토헥시탈 (MethoHexital) Na, 미다졸람 (Midazolam) HCl, 옥사제팜 (Oxazepam), 펜토바르비탈 (Pentobarbital) Na, 페노바르비탈 (Phenobarbital), 세코바르비탈 (Secobarbital) Na, 티아밀랄 (Thiamylal) Na, 및 다수의 다른 것이 있다. 두부 외상 (뇌 손상/허혈)의 치료에 사용되는 약제, 예를 들어 에나돌린 (Enadoline) HCl (예를 들어 중증 두부 손상 치료용; 희귀 의약품 (orphan status), Warner Lambert), 세포 보호제(cytoprotective agent), 및 폐경, 폐경 증상 (치료) 치료제, 예를 들어 에르고타민 (Ergotamine), 벨라돈나 알칼로이드 (Belladonna Alkaloids) 및 페노바르비탈 (Phenobarbital), 폐경기 혈관 운동 증상의 치료용의, 예를 들어 클로니딘 (Clonidine), 콘쥬게이션된 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 (Medroxyprogesterone), 에스트라디올 (Estradiol), 에스트라디올 발레레이트, 에스트로겐, 콘쥬게이션된 에스트로겐, 에스테르화 에스트론, 에스트로피페이트, 및 에티닐 에스트라디올이 있다. 월경전 증후군 (pre-menstrual syndrome, PMS) 치료용 약제의 예로는 프로게스테론, 프로게스틴, 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬 (Gonadotrophic Releasing Hormone), 경구 피임약, 다나졸 (Danazol), 루프롤리드 아세테이트, 비타민 B6이 있다. 감정/정신 치료용의 약제, 항우울제 및 항불안제의 예로는 디아제팜 (Diazepam) (Valium), 로라제팜 (Lorazepam) (Ativan), 알프라졸람 (Alprazolam) (Xanax), SSRI (선택적 세로토닌 재흡수 억제제), 플루옥세틴 (Fluoxetine) HCl (Prozac), 세르탈린 (Sertaline) HCl (Zoloft), 파록세틴 (Paroxetine) HCl (Paxil), 플루복사민 말레에이트 (Fluvoxamine Maleate) (Luvox), 벤라팍신 (Venlafaxine) HCl (Effexor), 세로토닌, 세로토닌 작동제 (펜플루라민 (Fenfluramine)), 및 기타 비처방약 (over the counter (OTC) medication)이 있다.
이러한 조합의 치료 제형은 다수의 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 하부 기도에 있어서의 최대 침강에 적당한 크기 범위 (즉, 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛)의 일차 입자의 생성을 위하여 공정 중 일부 지점에서 적합한 분쇄기에서, 예를 들어 제트 분쇄기에서 활성 화합물 및 적당할 경우 (즉, 정돈된 혼합물을 의도하지 않을 경우) 임의의 담체를 미분화하는 것이 필요하다. 예를 들어 DHEA 및 적당할 경우 담체를 건조 혼합시키고 이어서 이 물질들을 함께 미분화할 수 있으며; 대안적으로는 이 물질들을 개별적으로 미분화하고 이어서 혼합시킬 수 있다. 혼합시킬 화합물이 상이한 물리적 특성, 예를 들어 경도 및 취성 (brittleness)을 가질 경우, 미분화에 대한 내성은 다양하며 화합물은 적합한 입자 크기로의 파쇄를 위하여 상이한 압력을 필요로 할 수 있다. 따라서 함께 미분화시 수득되는 성분 중 하나의 입자 크기는 불만족스러울 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 먼저 상이한 성분을 개별적으로 미분화하고 이어서 이들을 혼합하는 것이 유리하다.
정돈된 혼합물이 의도되지 않는 경우 적합한 용매, 예를 들어 물에 임의의 담체를 포함하는 활성 성분을 먼저 용해시켜 분자 수준에서 혼합물을 수득하는 것도 가능하다. 이러한 절차에 의해 pH 값을 원하는 수준으로 조정하는 것이 또한 가능해진다. 흡입 제품에 있어서의 pH 3.0 내지 8.5의 제약적으로 허용되는 한계치가 고려되어야 하는데, 이는 이러한 한계치를 벗어나는 pH를 가지는 제품은 자극 및 기도 수축을 유발할 수 있기 때문이다. 분말의 수득을 위하여 용매는 DHEA의 생물학적 활성을 보유하는 공정에 의해 제거되어야 한다. 적합한 건조 방법은 진공 농축법, 개봉 건조법, 분무 건조법, 냉동 건조법 및 초임계 유체의 사용을 포함한다. 수분보다 긴 시간 동안의 50℃ 초과의 온도는 일반적으로 회피되어야 하는데, 이는 DHEA가 약간 분해될 수 있기 때문이다. 건조 단계 후 고체 물질은 필요할 경우 분쇄하여 조 분말을 수득하고, 이어서 필요할 경우 미분화할 수 있다.
원할 경우, 미분화 분말은 유동성의 개선을 위하여, 예를 들어 과립화법에 의해 가공하여 취급 특성이 탁월한 구형 응집체를 형성하고, 그 후 이를 의도하는 흡입 장치 내로 혼입시킨다. 이러한 경우에 있어서, 흡입 장치는 응집체를 장치에서 방출되기 이전에 실질적으로 탈응집화하는 것을 보장하도록 구성되어, 환자의 호흡기에 들어가는 입자가 원하는 크기 범위 이내에서 대부분 존재하도록 한다. 정돈된 혼합물이 요망될 경우 활성 화합물은 예를 들어 미분화에 의해 가공되어 원할 경우 입자 크기 범위 이내의 입자가 수득되도록 할 수 있다. 담체도, 예를 들어 요망되는 크기 및 바람직한 계면 특성, 예를 들어 특정의 표면적 대 중량의 비, 또는 특정 텍스처 (texture)의 수득을 위하여, 그리고 정돈된 혼합물에서의 최적의 점착력의 보장을 위하여 가공될 수 있다. 정돈 혼합물의 이러한 물리적 요건은, 상기 요건을 충족시키는 정돈 혼합물의 다양한 수득 수단이 그러하듯이 잘 알려져 있으며 당 업계의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제형은 호흡가능한 크기의 입자, 즉, 흡입, 비강 투여 또는 기관지 및 폐포로의 폐 점적 주입시 코, 입, 후두 또는 폐를 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자의 제형으로 호흡기 내로 투여될 수 있다. 일반적으로 호흡가능한 입자는 크기가 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 범위이며, 흡입가능한 입자는 크기가 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 이다. 통상적으로는 에어로졸에 포함되는 비호흡가능한 크기의 입자는 인후에 침강되며 삼켜지는 경향이 있는데, 이는 에어로졸 중의 비호흡가능한 입자의 양을 감소시킨다. 비강 투여에 있어서, 비강에서의 보유의 보장을 위하여 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 또는 약 100 ㎛의 범위의 입자 크기가 바람직하다.
입자의 크기 및 형상은 적당한 입자 형태의 결정 및 보장을 위한 공지된 기 술을 사용하여 분석할 수 있다. 예를 들어 당 업계의 숙련자라면 현미경 하에서 입자를 시각적으로 조사하고/하거나 입자를 메쉬 스크린에 통과시킴으로써 입자 크기를 측정할 수 있다. 입자를 보는 바람직한 기술은 주사 전자 현미경 (scanning electron microscopy, SEM) 및 투과 전자 현미경 (transmission electron microscopy, TEM)을 포함한다. 입자 크기 분석은 레이저 회절 방법을 사용하여 할 수 있다. 레이저 회절법으로 입자 크기 분석을 실시하기 위한 구매가능한 시스템으로는 독일 소재의 Clausthal-Zellerfeld로부터 입수가능하다 (HELOS H1006).
본 발명의 건조 분말화 제형은 고체 미립자형 에어로졸을 생성하는 임의의 장치, 예를 들어 에어로졸 또는 스프레이 생성기를 이용하여 전달할 수 있다. 이러한 장치는 상기에 설명된 바와 같이 호흡가능한 입자를 생성하며 인간 또는 동물 투여에 적합한 비율로 소정의 계량된 용량의 의약을 포함하는 부피의 에어로졸 또는 스프레이를 생성한다. 고체 미립자형 에어로졸 또는 스프레이 생성기의 하나의 예시적인 유형으로는 미세하게 세분화된 분말의 투여에 적합한 취입기가 있다. 후자는 코로 흡입하는 방식으로 비강 내로 또한 취해질 수 있다. 취입기에 있어서, 본 명세서에 기술된 치료를 실시하기에 효과적인 분말, 예를 들어 계량된 용량의 약제는 캡슐 또는 카트리지에 담겨진다. 이러한 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 젤라틴, 호일 또는 플라스틱으로 만들어지며 원위치에서 구멍을 뚫거나 개봉할 수 있으며, 분말은 흡입시 장치를 통하여 들이쉬어진 공기에 의해 또는 수동으로 작동되는 펌프에 의해 전달된다. 취입기에 이용되는 건조 분말 제형은 단지 본 약제로 구성되거나 약제를 포함하는 분말 블렌드로 구성될 수 있으며, 약제는 일반적으로 제형의 0.01 내지 100% (w/w)로 함유된다. 본 건조 분말화 제형은 일반적으로 활성 화합물을 약 0.01% w/w, 약 1% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 40% w/w, 약 99.99% w/w의 양으로 함유한다. 그러나 다른 성분, 및 기타 양의 약제도 본 발명의 범위 내에서 적합하다.
바람직한 실시 형태에 있어서, 본 건조 분말화 제형은 분무기에 의해 전달된다. 이는 그 자신의 노력 하에서는 분말형 제약 조성물을 흡입하거나 호흡할 수 없는 환자 또는 대상에 있어서 특히 유용한 수단이다. 중증의 경우에 있어서, 환자 또는 대상은 인공 호흡기를 통하여 생명을 유지한다. 분무기에서는 임의의 제약적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 묽은 염수액이 사용될 수 있다. 분무기는 기도에 있어서 환자 또는 대상의 표적에 본 분말형 제약 조성물을 전달하는 수단이다.
본 발명의 제형은 상이한 투여 방법 및 전달 경로에 맞추어진 다양한 형태로도 제공된다. 고려되는 제형은 예를 들어 피부, 입, 코, 질, 항문, 눈, 및 기타 신체 강을 통하여, 서방형 제형으로서 피내 투여에 의해, 경막내 투여에 의해, 혈관내 투여에 의해, 흡입에 의해, 비강을 통하여, 폐내 투여에 의해 기관 내로, 이식에 의해, 좌약제에 의해, 크림, 겔 등으로서 전달하기에 적합한 부형제 및 기타 약제를 또한 함유하는 경피 제형이다. 하나의 실시 형태에 있어서, 건조 분말화 제형은 호흡가능한 제형, 예를 들어 에어로졸 또는 스프레이를 포함한다. 본 발명의 건조 분말 제형은 벌크로, 단위 형태로, 그리고 이식체, 캡슐, 블리스터 또는 카트리지의 형태로 제공될 수 있는데, 이는 당 업계에 공지된 바와 같이 개봉할 수 있거나 구멍을 뚫을 수 있다. 전달 장치, 및 별개의 용기에 본 발명의 건조 분말화 제형과, 선택적으로 다른 부형제 및 치료제, 그리고 키트 성분의 사용 설명서를 포함하는 키트도 제공된다.
하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 약제는 현탁물의 용량 계량형 흡입 (metered dose inhalation, MDI) 제형을 사용하여 전달된다. 이러한 MDI 제형은 히드로플루오로알칸 (HFA)와 같은 추진제를 사용하는 전달 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 바람직하게는 HFA 추진제는 100 PPM (parts per million) 이하의 물을 포함한다. 문헌[N. C. Miller (In : Respiratory Drug Delivery, P. R. Bryon (ed.), CRC Press, Boca Raton, 1990, pp. 249-257)]에는 MDI 현탁물에서의 결정 성장에 대한 물 함량의 영향이 개설되어 있다. 무수 DHEA-S는 물에 노출시 수화되며 결국에는 큰 입자를 형성한다. 이러한 수화 공정은 물 내용물이 있는 HFA 추진제 중 무수 DHEA-S의 현탁물에서 발생할 수 있다. 이러한 수화 공정에 의해 강력한 입자간 결합의 형성으로 인한 결정 성장이 촉진되며 큰 입자의 형성이 야기된다. 이와 반대로 2수화물 형태는 이미 수화되어 있어 MDI 중의 무수 형태보다 더욱 안정하며, 따라서 더욱 바람직한데, 이는 2수화물 형태가 더 큰 입자를 추가로 형성하지 않을 것이기 때문이다. DHEA-S가 2수화물 형태보다 더욱 낮은 에너지를 가지는 HFA 추진제와 용매화물을 형성하면, 이 DHEA-S 용매화물은 가장 안정해지며, 따라서 MDI에 있어서 더욱 바람직한 형태이다.
하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 전달 장치는 제형의 단일 또는 다중 용량을 전달하는 건조 분말 흡입기 (dry powder inhalator, DPI)를 포함한다. 단 일 투여 흡입기는 1회 적용에 충분한 제형이 살균적으로 예비로딩되어 있는 일회용 키트로서 제공될 수 있다. 흡입기는 가압 흡입기, 및 구멍을 뚫을 수 있거나 개봉할 수 있는 캡슐 또는 카트리지 형태의 제형으로 제공될 수 있다. 키트는 또한 상이한 제형에 있어서의 다른 적합한 첨가제 중에서 별개의 용기에 다른 치료 화합물, 부형제, 계면활성제 (치료제와 제형 성분으로 의도됨), 항산화제, 착향 및 착색제, 충전제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 계면활성제, 항산화제, 착향제, 벌킹제, 추진제 및 방부제를 선택적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 건조 분말화 제형은, 기관지 수축, 알러지(들), 폐암 및/또는 폐의 염증과 결부된 질환 또는 병의 치료 및/또는 예방에 있어서 그 자체로, 또는 조성물 또는 다양한 제형의 형태로 이용될 수 있다. 질환의 예로는 특히 기도 염증, 알러지(들), 천식, 호흡 곤란, CF, COPD, AR, ARDS, 폐 고혈압, 폐의 염증, 기관지염, 기도 폐쇄, 기관지 수축, 미생물 감염, 바이러스 감염 (예를 들어 사스)이 있다. 명확하게는, 본 발명의 제형은 대상이 앓고 있는 임의의 질환의 치료를 위하여 투여될 수 있는데, 바로 상기의 것이 그 예이다. 일반적으로 본 건조 분말화 제형은 이 질환 또는 병의 증상의 감소 또는 개선을 위한 약제의 유효량으로 투여될 수 있다.
본 건조 분말화 제형은 폐(들)에 직접적으로, 바람직하게는 호흡가능한 분말, 에어로졸 또는 스프레이로서 투여될 수 있다. 당 업자라면 본 특허의 교시 내용에 따라 치료할 대상의 체중에 의해 본 건조 분말화 제형의 용량을 적정하는 방법을 알 수 있지만, 본 약제는 바람직하게는 세포내 농도가 약 0.05 내지 약 10 ㎛, 더 바람직하게는 약 5 ㎛가 되도록 하기에 유효한 양으로 투여된다. 추진제는 가압 하에 이용될 수 있으며, 이는 공용매를 또한 지닐 수 있다. 본 발명의 건조 분말화 제형은 경피 또는 전신 경로, 경구, 체강내, 비강내, 항문내, 질내, 경피, 구강내, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내 (intratumorously)를 포함하는 다수의 방법 중 하나로, 선 (gland) 내로, 이식체, 느린 방출형, 경피 방출형, 서방형 제형에 의해 전달될 수 있으며 표적 조직으로의 도달 이전에 약제의 파괴를 회피하기 위한 하나 이상의 거대 분자로 코팅된 다수의 다른 것일 수 있다. 이러한 약제로 치료할 수 있는 대상은 일반적으로 인간 및 기타 동물, 특히 척추 동물, 특히 이러한 포유류 중에서도 더욱 구체적으로는 작거나 큰 야생 및 가축화된 바다 및 농장 동물, 바람직하게는 인간 및 가축화된 농장 동물과 애완 동물을 포함한다.
하기 실시예는 상기의 본 발명을 사용하는 방식을 더욱 충분하게 설명하며 본 발명의 다양한 태양의 실시에 고려되는 가장 우수한 양식을 나타내는 기능을 한다. 이러한 실시예는 본 발명의 실제 범주를 어떠한 방식으로든 제한하지 않으며, 오히려 예시적 목적으로 제시된 것임을 알아야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌의 관련 부분은 전체 내용이 참고로 인용된다. 이러한 실시예에 있어서 μM은 마이크로몰을 의미하며, mM은 밀리몰을 의미하며, ml은 밀리리터를 의미하며, ㎛ 또는 마이크론은 마이크로미터를 의미하며, mm은 밀리미터를 의미하며, cm은 센티미터를 의미하며, ℃은 섭씨 온도를 의미하며, μg은 마이크로그램을 의미하며, mg은 밀리그램을 의미하며, g은 그램을 의미하며, kg은 킬로그램을 의미하며, M은 몰을 의미하며 h는 시간을 의미한다.
실시예 1
무수 DHEA-S의 에어제트 분쇄 & 호흡가능한 용량의 결정
DHEA-S는 코르티코스테로이드 흡입 치료법에 대안적이며 이러한 종류와 결부된 안전 상의 관심사를 공유할 것으로 기대되지 않는 일일 1회 천식 요법으로 평가한다. DHEA-S, 소듐 데히드로에피안드로스테논 술페이트 (NaDHEA-S) 또는 소듐 프라스테론 술페이트의 고체 상태의 안정성이 벌크 및 분쇄화 물질에 대하여 연구되었다 (Nakagawa, H., Yoshiteru, T., and Fujimoto, Y. (1981) Claim. Pharm. Bull. 29 (5) 1466-1469; Nakagawa, H., Yoshiteru, T., and Sugimoto, I. (1982) Chem. Pharm. Bull. 30(1) 242-248). DHEA-S는 2수화물 형태로서 가장 안정한 결정체이다. DHEA-S의 무수물 형태는 낮은 결정성을 가지며 매우 흡습성이다. DHEA-S의 무수 형태는, 보관시 물을 전혀 흡수하지 않는 한 안정하다. 수분이 없는 부분적 결정형 물질로 유지하는 데에는 특수 제조 및 포장 기술이 필요하다. 거친 생성물에 있어서, 수분에 대한 민감성을 최소화하는 것이 개발 공정 동안 필수적이다.
(1) DHEA-S의 미분화
무수 DHEA 술페이트를 제트 분쇄를 이용하여 미분화하였다 (Jet-O-Mizer Series #00, 100-120 PSI nitrogen). 대략 1 g의 샘플을 제트 분쇄기에 1회 통과시키며, 대략 2 g의 샘플을 제트 분쇄기에 2회 통과시켰다. 각각의 분쇄 실행 (run)으로부터의 입자를 헥산 중에 현탁시켰는데, 여기서 DHEA-S는 불용성이었으며 Spa85 계면활성제를 첨가하여 응집을 방지하였다. 생성된 용액을 3분 동안 초음파 처리하여 완전시 분산된 것으로 나타나게 하였다. 분산 용액을 작은 부피 샘플러 (small volume sampler, SVS) 부착부가 있는 Malvern Mastersizer X 상에서 시험하였다. 분산 물질의 하나의 샘플을 5회 시험하였다. 5개의 값에 있어서 미분쇄 물질의 중간 입자 크기 또는 D (v, 0.5)는 52.56 ㎛이었으며 % RSD (상대 표준 편차 (relative standard deviation))는 7.61이었다. 제트 분쇄기의 단일 통과에 있어서의 D (v, 0.5)는 3.90 ㎛이었으며 % RSD는 1.27이었으며, 제트 분쇄기의 이중 통과로부터의 D (v, 0.5)는 3.25 ㎛이었으며 % RSD는 3.10이었다. 이는 DHEA-S가 흡입에 적합한 크기의 입자로 제트 분쇄될 수 있음을 입증하는 것이다.
(2) HPLC 분석
미분화 약물의 2개의 바이알 (A; 단일 통과; 150 mg) 및 (B 이중 통과; 600 mg)를 제트 분쇄 미분화 동안의 약물 분해 측정에 이용할 수 있었다. 바이알 A 및 B로부터의 중량을 잰 분취량의 DHEA-S를 아세토니트릴-물 용액 (1:1) 중 미분쇄 DHEA-S (10 mg/ml)의 표준 용액과 비교하였다. 미분쇄 약물의 표준 용액 (10 mg/ml)의 HPLC 분석에 있어서의 크로마토그래프 피크 면적의 값은 23,427이었다. 바이알 A 및 B로부터의 중량을 잰 분취량의 미분화 DHEA-S (5 mg/ml)를 아세토니트릴-물 용액 (1:1) 중에 제조하였다. 바이알 A 및 B에 있어서의 크로마토그래프 피크 면적은 각각 11,979 및 11,677이었다. 명확하게는, 제트 분쇄 미분화 공정 동안의 약물의 검출가능한 분해는 전혀 없었다.
(3) 방출되는 용량 (emitted dose) 연구
DHEA-S 분말을 Nephele 튜브에 수집하고 HPLC로 분석하였다. 시험되는 3가 지의 건조 분말 흡입기 각각에 있어서 각각의 송풍량에서 3중 실험을 수행하였다 (Rotahaler, Diskhaler 및 IDL의 DPI 장치). Nephele 튜브의 한 말단에 유리 필터 (Gelman Sciences, Type A/E, 25 ㎛)를 장착하고, 이를 다시 송풍 라인에 연결하여 시험할 각각의 건조 분말 흡입기로부터의 방출되는 용량의 약물을 시험되는 각각의 건조 분말 흡입기로부터 수집하였다. Nephele 튜브의 다른 말단에 시험될 각각의 건조 분말 흡입기의 마우쓰피스를 수용하기 위한 개구가 있는 실리콘 어댑터를 고정시켰다. 30, 60, 또는 90 L/분의 원하는 송풍을 Nephele 튜브를 통하여 성취하였다. 이어서 각각의 건조 분말 흡입기의 마우쓰피스를 실리콘 고무 어댑터 내로 삽입하고, 송풍을 약 4초간 계속한 후 튜브를 제거하고 끝마개 (end-cap)로 각각의 튜브의 말단부를 죄었다. 필터를 포함하지 않는 튜브의 끝마개를 제거하고 10 ml의 HPLC 등급의 물-아세토니트릴 용액 (1:1)을 튜브에 첨가하고, 끝마개를 재부착하고 이 튜브를 1-2분 동안 진탕시켰다. 이어서 끝마개를 튜브로부터 제거하고 용액을 필터가 갖추어진 10 ml의 플라스틱 시린지로 옮겼다 (Cameo 13N 시린지 필터, 나일론, 0.22 ㎛). 분취량의 용액을 HPLC를 통한 이후의 약물 분석을 위하여 HPLC 바이알 내로 직접 여과시켰다. 방출되는 용량 실험을 젤라틴 캡슐 (Rotahaler) 또는 벤토디스크 (Ventodisk) 블리스터 (Diskhaler) 및 단일 용량형 DPI (IDL)) 중 어느 하나에 넣어지는 미분화 DHEA-S (약 12.5 또는 25 mg)를 이용하여 수행하였다. 미분화 DHEA-S (단지 바이알 B를 사용함)를, 젤라틴 캡슐 또는 블리스터에 넣기 위하여 중량을 재었는데, 이곳에서 미분화 분말의 약간의 응집체가 존재하는 것으로 나타났다. 30, 60 및 87.8 L/분의 송풍 속도에서 수행한 방출되는 용량 시험 의 결과를 표 1 내지 표 4에 나타내었다. 표 1은 3가지의 상이한 유속에서의 Rotahaler 실험의 결과를 포함한다. 표 2는 3가지의 상이한 유속에서의 Diskhaler 실험의 결과를 포함하며, 표 3은 3가지의 상이한 유속에서의 다용량 실험의 결과를 포함한다. 표 4에는 이 실험들의 결과가 요약되어 있다.
Rotahaler에서의 방출되는 용량
흡입 장치 송풍량 (L/분) 약물 충전 중량 (mg) 방출되는 용량 (%)
Rotahaler 87.8 25.4 73.2
87.8 25.0 67.1
87.8 24.8 68.7
평균 69.7
Rotahaler 87.8 13.3 16.0
87.8 14.1 24.5
87.8 13.3 53.9
평균 31.5
Rotahaler 60 13.2 58.1
60 13.3 68.2
60 13.7 45.7
평균 57.3
Rotahaler 30 13.0 34.5
30 13.0 21.2
30 13.2 48.5
평균 34.7
Diskhaler에서의 방출되는 용량
흡입 장치 송풍량 (L/분) 약물 충전 중량 (mg) 방출되는 용량 (%)
Diskhaler 87.8 25.5 65.7
87.8 25.0 41.6
87.8 25.2 46.5
평균 51.3
Diskhaler 87.8 14.1 57.9
87.8 13.5 59.9
87.8 13.9 59.5
평균 59.1
Diskhaler 60 13.1 63.4
60 13.3 38.9
60 13.3 58.0
평균 53.4
Diskhaler 60 13.4 68.2
Diskhaler 30 13.4 53.8
30 13.6 53.4
30 13.2 68.7
평균 58.6

IDL 다용량형의 방출되는 용량 실험
흡입 장치 송풍량 (L/분) 약물 충전 중량 (mg) 방출되는 용량 (%)
IDL 다용량형 87.8 13.6 71.3
87.8 13.5 79.0
87.8 13.4 67.4
평균 72.6
IDL 다용량형 87.8 12.9 85.7
87.8 13.4 84.6
87.8 13.0 84.0
평균 84.8
IDL 다용량형 60 12.6 78.8
60 12.7 83.7
60 12.9 89.6
평균 84.0
IDL 다용량형 30 13.1 78.9
30 13.1 88.2
30 13.1 89.2
평균 85.4
3가지의 상이한 건조 분말 흡입 장치의 방출되는 용량 비교
흡입 장치 송풍량 (L/분) 방출되는 용량 (%)
Rotahaler 87.8 73.2, 67.1, 68.7
평균 69.7
Rotahaler (두번째 연구) 87.8 16.0, 24.5, 53.9
평균 31.5
Diskhaler 87.8 65.7, 41.6, 46.5
평균 51.3
Diskhaler (두번째 연구) 87.8 57.9, 59.9, 59.5
평균 59.1
IDL 다용량형 87.8 71.3, 79.0, 67.4
평균 72.6
IDL 다용량형 (두번째 연구) 87.8 85.7, 84.69, 84.0
평균 84.8
Rotahaler 60 58.1, 68.2, 45.7
평균 57.3
Diskhaler 60 63.49, 38.9, 58.0
평균 68.2
IDL 다용량형 60 78.8, 83.7, 89.6
평균 84.0
Rotahaler 30 34.59, 21.2, 48.5
평균 34.7
Diskhaler 30 53.8, 53.49, 68.7
58.6
IDL 다용량형 30 78.9, 88.2, 89.2
평균 85.4

(4) 호흡가능한 용량 연구
호흡가능한 용량 (호흡가능한 분율) 연구를, 흡입구 (inlet cone) (여기서 임팩터 예비-분리기를 대용함), 9개의 단, 8개의 수집 판, 및 3개의 스프링 클램프 및 가스켓 O-고리 씰 (seal)에 의해 함께 유지된 8개의 알루미늄 단 내의 백업 필터로 구성된 표준 샘플러 캐스케이드 임팩터 (Andersen)를 사용하여 수행하였는데, 여기서 각각의 임팩터 단은 구멍이 뚫린 다중의 정밀 개구를 포함한다. 공기를 샘플러에 취입할 경우, 각각의 단의 다중 공기 제트는 임의의 풍매 (airborne) 입자 를 상기 단의 수집 플레이트 표면으로 가게 한다. 제트의 크기는 각각의 단에 있어서 일정하지만 각각의 연속 단에서는 약간 더 작다. 입자가 임의의 주어진 단에 충돌하는지는 그의 공기 역학적 직경에 따라 달라진다. 각각의 단에 수집되는 입자 크기의 범위는 단의 제트 속도와, 이전의 단의 한계 지점에 따라 달라진다. 첫번째 단에 수집되지 않은 임의의 입자는 다음 단으로의 판의 에지 주위의 공기 스트림을 따르는데, 여기서 입자는 제트 속도가 충돌에 충분해질 때까지 연속 단에 충돌되거나 상기 단 상에 통과된다. 캐스케이드 임팩터 시험 동안의 입자의 바운드 (bounce)를 방지하기 위하여, 개개의 임팩터 판을 헥산-그리스 (고 진공) 용액 (100:1의 비)으로 코팅하였다. 상기에서 알 수 있는 바와 같이 임팩터 판 상에서의 입자 크기 한계 지점은 상이한 송풍력에서 변화하였다. 예를 들어 단 2는 한계 값이 60 L/분에서 6.2 ㎛보다 큰 입자, 및 30 L/분에서 5.8 ㎛보다 큰 입자에 상응하며, 단 3은 90 L/분에서 5.6 ㎛보다 큰 입자 크기 한계 값을 가진다. 따라서 유사한 한계 입자 값, 즉, 5.6 내지 6.2 ㎛ 범위의 값을 비견할만한 송풍력에서 이용하는 것이 선호된다. 건조 분말 흡입기의 시험에 있어서 미국 약전에 의해 권고되는 설비는 유리 흡입구 (변형된 50 ml의 둥근 바닥 플라스크)에 부착된 마우쓰피스 어댑트 (이 경우 실리콘) 및 상부를 예비 분리기 및 Andersen 샘플러로 이끄는 말단의 유리 인두부 (유입구)로 구성된다. 예비 분리기의 샘플은 마우쓰피스 어댑터, 유리 흡입구, 말단의 유리 인두부 및 예비 분리기로부터의 세척물을 포함한다. 5 ml의 아세토니트릴:물 (1:1의 비)의 용매를 예비 분리기에 넣은 후 캐스케이드 임팩터 실험을 수행하였는데, 이 실험은 3가지의 상이한 건조 분말 흡입 장치로, 그리고 3가지의 송풍력, 30, 60 및 90 L/분에서 이중으로 수행하였다. 캐스케이드 임팩터 판 상에 수집된 약물을 HPLC로 분석하고 블리스터에 남아있는 약물의 양, 장치 (단지 Diskhaler)에 잔존하는 약물의 양, 실리콘 고무 마우쓰피스 어댑터, 유리 흡입구, 말단의 유리 인두부 및 예비 분리기 상에 보유되는 호흡가능한 용량, 및 호흡가능한의 용량의 측정으로 구성되는 각각의 Diskhaler 및 다용량 캐스케이드 임팩터 실험, 즉, 30 및 60 L/분의 송풍량에 있어서의 필터 임팩터 판을 통한 단 2 및 90 L/분에 있어서의 필터 임팩터 판을 통한 단 1의 실험에 대하여 수행하였다.
캐스케이드 임팩터 실험 (90 L/분)
흡입 장치 예비 분리기 (%) 블리스터 (%) 호흡가능한 용량 (%) 장치 (%) 질량 균형 (%)
Diskhaler 72.7 6.6 2.9 22.1 104.3
Diskhaler 60.2 10.1 2.4 13.3 86.0
다용량형 65.8 3.9 3.8 26.5*a 100.0
다용량형 73.3 3.8 3.6 19.3*a 100.0
다용량형*b 78.7 2.8 4.6 13.9*a 100.0
다용량형*b 55.9 5.0 1.2 37.9*a 100.0
*a: 용매가 SLA 성분을 공격하기 때문에 다용량형 장치를 세척하지 않았음. 다용량형 장치의 보유 백분율은 차에 의해 수득함.
*b: 약물을 80분 동안 오븐 건조시킴.
*c: 약물을 20시간 동안 오븐 건조시킴.

하기 결론은 방출되는 용량 및 캐스케이드 임팩터 실험으로부터 유도한다. 캐스케이드 임팩터 실험에서 성취된 낮은 호흡가능한 용량 값은, 심지어 시험되는 가장 큰 송풍량에서도 분리할 수 없는 응집화 약물 입자로 인한 것이었다. 약물 입자의 응집화는 입자 크기 감소에 사용되는 기계적 분쇄 동안의 정전기 생성의 결과이며 이러한 상황은 그 이후의 입자의 수분 흡수에 의해 더욱 복잡해진다는 것이 본 발명자의 견해이다. 정전기를 덜 생성하거나 흡습성이 덜하며 완전히 수화된 결정체 형태의 DHEA-S (즉, 2수화물 형태)를 생성하는 미분화 방법에 의해 응집화 잠재력이 감소된 더욱 자유롭게 유동하는 분말이 제공되어야 한다.
실시예 2
무수 DHEA 술페이트의 분무 건조 & 호흡가능한 용량의 측정
(1) 약물의 미분화
1.5 g의 무수 DHEA 술페이트를 100 ml의 50% 에탄올:물에 용해시켜 1.5 % 용액을 생성하였다. 이 용액을, 유입구 온도가 55℃이며 유출구 온도가 40℃인 B-191 미니 분무 건조기 (스위스 팔라윌 소재의 Buchi제)로 100% 흡인기, 10% 펌프, 40 mbar의 질소 유동 및 600 단위의 스프레이 유동에서 분무 건조시켰다. 분무 건조 생성물을 헥산에 현탁시키고 Span85 계면활성제를 첨가하여 응집을 감소시켰다. 분산물을 완전한 분산을 위하여 냉각시키면서 3-5분 동안 초음파 처리하고 분산 용액을 소량의 부피 샘플러 (SVS)가 부착된 Malvern Mastersizer X 상에서 시험하였다.
2가지 배치의 분무 건조 물질은 5.07 ± 0.70 ㎛ 및 6.66 ± 0.91 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 것으로 밝혀졌다. 각각의 배치의 분산물을 광학 현미경으로 육안으로 조사해 보았더니 분무 건조에 의해 작은 호흡가능한 크기의 입자가 생성됨이 확인되었다. 각각의 배치에 있어서 평균 입자 크기는 각각 2.4 ㎛ 및 2.0 ㎛ 이었다. 이는 DHEA-S가 흡입에 적합한 입자 크기로 분무 건조될 수 있음을 입증하는 것이다.
(2) 호흡가능한 용량 연구
캐스케이드 임팩터 실험을 실시예 1에 기술한 바와 같이 수행하였다. 4가지의 캐스케이드 임팩터 실험을 행하였는데, 3가지는 IDL 다용량형 장치로, 그리고 하나는 Diskhaler로 행하였으며 모두 90 L/분에서 행하였다. 캐스케이드 임팩터 실험의 결과를 이하의 표 6에 제시한다.
분무 건조 약물 생성물에서의 캐스케이드 임팩터 결과
장치 Diskhaler 다용량형 다용량형 다용량형
블리스터의 갯수 3 3 4 4
블리스터 당 약물 (mg) 38.2 36.7 49.4 50.7
예비 분리기 (%) 56.8 71.9 78.3 85.8
장치 11.2 7.9 8.9 7.6
블리스터 (%) 29.0 6.4 8.2 4.8
호흡가능한 용량 (%) 5.6 7.8 5.3 2.6
질량 균형 회수율 (%) 102.7 94.0 103.3 98.1

이 실험에 있어서의 분무 건조된 무수 물질에 의해 미분화 무수 DHEA-S에 비해 호흡가능한 용량이 2배 증가되었다. 호흡가능한 용량의 증가가 제트 분쇄에 비견되는 바와 같이 분무 건조에서 얻어지는 것으로 나타났지만 호흡가능한 용량 %는 여전히 낮았다. 이는 무수 형태의 수분 흡수의 결과인 응집으로 인한 것일 수 있다.
실시예 3
DHEA-S 2수화물 (DHEA-S·2H2O)의 에어 제트 분쇄 & 호흡가능한 용량의 측정
(1) DHEA-S 2수화물의 재결정화. 무수 DHEA-S를 90%의 에탄올/물의 끓는 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 드라이 아이스/메탄올조에서 급속하게 냉각시켜 DHEA-S를 재결정화한다. 결정체를 여과하고 냉 에탄올로 2회 세척하고, 이어서 실온에서 총 36시간 동안 진공 건조기에 두었다. 건조 공정 동안 물질을 스패츌라로 주기적으로 혼합하여 큰 응집체를 파쇄시킨다. 건조 후 물질을 500 ㎛의 체에 통과시킨다.
(2) 미분화 및 물리화학적 시험. DHEA-S 2수화물을 제트 분쇄기에서 40 PSI의 벤투리 (venturi) 압력, 80 PSI의 분쇄기 압력, 25의 공급 설정치 및 약 120 내지 175 g/시간의 생성물 공급 속도에서 질소 기체로 미분화한다. 표면적을 5개의 지점을 사용하여 측정한다. BET 분석을 흡착 기체로서 질소를 이용하여 (P/P0=0.05 내지 0.30) Micromeritics TriStar 표면적 분석기를 사용하여 수행한다. 입자 크기 분포는 Micromeritics Saturn Digisizer를 사용하여 레이저 회절법으로 측정하는데, 입자는 분산제로 소듐 디옥틸 소듐 술포숙시네이트를 포함하는 광유에 현탁시킨다. 약물의 물 함량은 Karl Fischer 적정법 (Schott Titroline KF)으로 측정한다. 순수 물을 표준으로 사용하며 3중 실험에 있어서의 모든 상대 표준 편차는 1% 미만이다. 분말을 적정 매질에 직접 첨가한다. 미분화 전후의 DHEA-S·2수화물의 물리화학적 특성이 표 7에 요약되어 있다.
미분화 전후의 DHEA-S·2수화물의 물리화학적 특성
특성 벌크 미분화
입자 크기 (D50%) 31 마이크론 3.7 마이크론
표면적 (m2/g) 측정하지 않음 4.9
물 (% w/w) 8.5 8.4
불순물 유의한 피크 없음 유의한 피크 없음

입자 크기에 있어서 측정된 변화만이 유의한 것이었다. 유의한 물 손실 또는 불순물 증가는 전혀 없었다. 미분화 물질의 표면적은 중앙 크기가 3 내지 4 마이크론인 불규칙형 입자와 일치한다. 미분화에 의해 입자 크기가 흡입에 적합한 범위로 성공적으로 감소되는데 변화는 고체 상태 화학에서는 전혀 측정되지 않는다.
(3) DHEA-S·2수화물의 에어로졸화. 단일 용량형 Acu-Breathe 장치를 DHEA-S·2수화물의 평가에 사용한다. 대략 10 mg의 순 DHEA-S·2수화물 분말을 호일 블리스터 내로 충전하고 밀봉한다. 이 블리스터를 두 집진 장치의 유리 흡입구를 이용하여 30 내지 75 L/분 범위의 유속으로 Andersen 8단 캐스케이드 임팩터 내로 움직이게 한다. Andersen 임팩터의 단 1-5를 함께 헹구어 미세 입자 분획의 평가치를 얻는다. 다중 단으로부터 수집한 약물을 풀링하면 이 방법이 훨씬 더 민감하게 된다. 이러한 실험 시리즈의 결과를 도 1에 도시한다.
모든 유속에서, 2수화물은 실질적으로 무수 물질보다 더욱 많이 미세한 입자 분획을 생성한다. 2수화물 분말을 단일 용량형 흡입기를 사용하여 에어로졸화하기 때문에 2수화물 분말의 에어로졸 특성은 실질적으로 무수 물질보다 현저하게 더 우수하다고 결론짓는 것이 매우 합리적이다. 더 큰 결정성 및 안정한 수분 함량은 2수화물의 탁월한 에어로졸 특성에 기여하는 가장 그럴듯한 인자이다. DHEA-S·2수화물의 이러한 독특한 특징은 모든 이전의 문헌에서 보고되지 않았다.
2수화물 형태에서의 DHEA-S의 에어로졸 성능의 개선이 유의한 반면, 순 약물은 최적의 제형일 수 없다. 더 큰 입자 크기의 담체를 사용하면 미분화 약물의 에어로졸 특성이 일반적으로 개선된다.
실시예 4
락토스를 포함하거나 포함하지 않는 무수 DHEA-S 및 DHEA-S 2수화물의 안정성
초기 순도 (시간=0)를 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 무수 DHEA 및 DHEA-S 2수화물에 대하여 측정하였다. 이어서 둘 모두의 형태의 DHEA-S를 50:50의 비로 락토스와 블렌딩하거나, 순 분말로 사용하여 개봉 유리 바이알에 넣고, 50℃에서 4주까지 유지하였다. 이러한 조건을 사용하여 제형에 스트레스를 주어 제형의 장기간 안정성 결과를 예측하였다. 단지 DHEA-S (무수 또는 2수화물)를 포함하는 대조 바이알을 밀봉하고 25℃에서 4주까지 유지하였다. 샘플을 취하고 0, 1, 2 및 4주에서 HPLC로 또한 분석하여 DHEA의 형성량에 의해 측정되는 바와 같이 분해물의 양을 측정하였다.
1주일 후, 밀봉된 유리 바이알에서 50℃에서 보관된 락토스와 블렌딩된 실질적으로 무수물인 DHEA-S (명목상 50% w/w)는 엷은 갈색이 되었는데 이는 락토스 블 렌드의 경우 더 짙었다. 상기 색상 변화에는 도 1에 도시된 바와 같이 크로마토그램에서의 유의한 변화가 수반된다. 일차 분해물은 데히드로에피안드로스테론 또는 DHEA이다. 도 2로부터 정성 분석해보면, 블렌드 중의 DHEA의 양은 다른 두 샘플보다 더 많다. 샘플 중의 DHEA의 %를 정량적으로 평가하기 위해서는, DHEA 피크의 면적을 DHEA-S 및 DHEA의 피크의 총 면적으로 나눈다 (결과에 대해서는 표 8 참조). 블렌드가 분해율이 더 높다는 것은 락토스와 실질적으로 무수물인 DHEA-S 사이의 특정 상호 작용을 나타낸다. DHEA의 증가와 동시에, 승온 보관시 분말의 갈색이 시간이 지남에 따라 증가하였다. 승온 보관된 물질은 화학 분석을 위하여 샘플의 중량을 재는 동안의 응집에 의해 입증되듯이 시간이 지남에 따라 더욱 응집성을 가지게 되었다. 이러한 결과에 기초하면, 락토스를 포함하는 실질적으로 무수물인 DHEA-S를 제형화하는 것이 가능하지 않다. 이는 락토스가 가장 일반적으로 사용되는 건조 분말 제형용 흡입 부형제이기 때문에 상당히 불리하다. 실질적으로 무수형으로 계속하는 것은 순 분말로 제형을 한정하거나 신규한 부형제를 사용하기 위하여 더욱 포괄적인 안전성 연구를 실시해야 한다는 것을 의미한다.
50℃에서 무수 DHEA-S로부터 형성되는 DHEA의 %
제형 시간 (주) 1 2 4
대조 2.774 2.694 2.370 2.666
DHEA-S. 단독 9.817 14.954 20.171
DHEA-S + 락토스 (50:50) 24.085 30.026 38.201

도 2와는 반대로, 50℃에서 1주일 동안 보관한 후에는 DHEA가 실질적으로 전 혀 생성되지 않았다 (도 3 참조). 또한, 이 물질은 색상 변화를 전혀 나타내지 않는다. DHEA-S·2수화물의 수분 함량은 50℃에서의 1주일 후 실질적으로 변화되지 않은 채 남아 있다. 승온에서의 보관 후의 물 함량은 출발 값이 8.8%인데 대하여 8.66%이다. 이러한 안정성 프로그램 과정 동안 측정한 % DHEA를 표 9에 나타낸다.
50℃에서 DHEA-S 2수화물로부터 형성되는 DHEA의 퍼센트
제형 시간 (주) 1 3 4
대조 0.213 0.218
DHEA-S 단독 0.216 0.317 0.374
DHEA-S:락토스 (50:50) 0.191 0.222 0.323

도 1 및 2와 표 8 및 9를 비교해 보면, DHEA-S의 2수화물 형태가 추가의 연구의 진행에 있어서 더욱 안정한 형태임을 알 수 있다. DHEA-S·2수화물의 락토스와의 양립성이 실질적으로 무수물인 물질의 양립성에 비하여 탁월하다는 것은 특허 또는 연구 논문에 보고되지 않았다. 이 물질의 용해도는 분무기 용액에 대한 개발 연구의 일부로서 다음 섹션에 보고한다.
실시예 5
DHEA-S 2수화물/락토스 블렌드, 호흡가능한 용량의 측정 & 안정성
(1) DHEA-S 2수화물/락토스 블렌드. 동일 중량의 DHEA-S 및 흡입 등급의 락토스 (Foremost Aero Flo 95)를 손으로 혼합하고 이어서 500 ㎛의 스크린에 통과시켜 예비-블렌드를 제조한다. 이어서 예비 블렌드를 나머지 락토스와 함께 BelArt Micro-Mill에 넣어 10% w/w의 DHEA-S 블렌드를 생성한다. 블렌딩기를 다양한 전압 원에 와이어링하여 추진제 속도를 조절한다. 블렌딩기 전압은 각각 1, 3, 1.5 및 1.5분 동안 전체 전압의 30%, 40%, 45% 및 30%로 순환시킨다. 블렌드 함량의 균일성을 HPLC 분석으로 측정하였다. 표 10에는 이 블렌드에 있어서의 샘플의 함량 균일성 결과가 나타내어져 있다. 표적 값은 10% w/w의 DHEA-S이다. 블렌드 함량은 표적 값 및 함량 균일성에 가까우면 만족스러운 것이다.
DHEA-S·2수화물과 락토스의 블렌드에 있어서의 함량의 균일성
샘플 % DHEA-S, w/w
1 10.2
2 9.7
3 9.9
4 9.3
5 9.4
평균 9.7
RSD 3.6%

(2) DHEA-S·2수화물/락토스 블렌드의 에어로졸화. 대략 25 mg의 이 분말을 호일 블리스터에 충전시켜 밀봉하고 단일 용량형 장치를 사용하여 60 L/분으로 에어로졸화한다. 2개의 블리스터를 각각의 시험에 있어서 사용하며 미세 입자 분율 (단 1-5의 물질)에 대한 결과를 표 11에 나타낸다.
2가지 상이한 실험에 있어서의 락토스 블렌드에 있어서의 미세 입자 분율
시험 2개의 블리스터에 있어서의 총 분말 중량 (mg) 단 1-5에 수집된 DHEA-S (mg) 미세 입자 분율 (%)
1 52.78 1.60 31
2 57.09 1.62 29

이러한 예비적 분말 블렌드의 에어로졸 결과는 호흡기 약물 전달 시스템의 경우 만족스러운 것이다. 더 큰 미세 입자 분율이 분말 블렌드 및 블리스터/장치 구조를 최적화하면 가능하다. 시험 2의 전체 입자 크기 분포를 표 12에 나타낸다.
에어로졸화 DHEA-S 2수화물/락토스 블렌드의 입자 크기 분포
크기 (㎛) 6.18 9.98 3.23 2.27 1.44 0.76 0.48 0.27
미만의 입자 % 100 87.55 67.79 29.87 10.70 2.57 1.82 0.90

본 에어로졸에 있어서 DHEA-S의 상기 중앙 직경은 ~2.5 ㎛이다. 이 직경은 레이저 회절법에 의해 미분화 DHEA-S·2수화물에 대하여 측정한 중앙 직경보다 더 작다. 불규칙형 입자는 공기 역학적으로 더 작은 입자처럼 거동할 수 있는데, 이는 그의 가장 긴 치수가 송풍 장과 함께 배열되는 경향이 있기 때문이다. 따라서 두 방법 사이에 차이가 있는 것이 일반적이다. 회절 측정은 유입 물질에 있어서의 품질 제어 시험이며 반면 캐스캐이드 충격은 완성 제품의 품질 제어 시험이다.
(3) DHEA-S 2수화물/락토스 블렌드의 안정성. 본 락토스 제형도 50℃에서 승온 안정성 프로그램 상에 둔다. DHEA-S 함량의 결과가 표 13에 있다. 대조는 실온에서 보관한 블렌드이다.
DHEA-S·2수화물/락토스 블렌드의 50℃에서의 스트레스 안정성 데이타
시간 (주) 대조 조건에 있어서의 DHEA-S의 % w/w 스트레스 조건에 있어서의 DHEA-S의 % w/w
0 9.7 9.7
1 9.6 9.6
1.86 9.5 9.7
3 10 9.9

어느 하나의 조건에 있어서의 시간 경과에 따른 DHEA-S 함량의 추세는 전혀 존재하지 않으며 모든 결과는 함량 균일성 시험에 있어서 수집된 샘플의 범위 이내이다 (표 13 참조). 또한 크로마토그램에서 색상 변화 또는 불규칙성이 전혀 관찰되지 않는다. 블렌드는 화학적으로 안정한 것으로 나타났다.
실시예 6
DHEA-S의 분무기 제형
DHEA-S의 용해도. "DHEA-S·2수화물의 재결정화 (실시예 4)"에 따라 제조한 과량의 DHEA-S 2수화물을 용제 매질에 첨가하고 약간 주기적으로 진탕시키면서 14시간 이상 동안 평형화한다. 이어서 현탁물을 0.2 마이크론의 시린지 필터로 여과시키고 HPLC 분석을 위하여 즉시 희석시킨다. 냉장 샘플의 제조를 위하여 시린지 및 필터를 사용 전에 1시간 이상 동안 냉장고에 보관한다.
순수 물의 흡입으로 기침 자극을 생성할 수 있다. 따라서 할로겐화물 이온을 분무기 제형에 첨가하는 것이 중요한데, NaCl이 가장 일반적으로 사용되는 염이다. DHEA-S는 나트륨 염이기 때문에 NaCl은 공통 이온 효과로 인하여 용해도를 감 소시킬 수 있다. 실온 (24-26℃) 및 냉장 온도 (7-8℃)에서의 DHEA-S의 용해도를 NaCl 농도의 함수로 도 4에 도시한다.
DHEA-S의 용해도는 NaCl 농도와 함께 감소된다. 보관 온도가 낮으면 모든 NaCl 농도에서의 용해도가 감소된다. 온도 효과는 높은 NaCl 농도에서는 더 약하다. 3중 실험에 있어서, ~25℃ 및 0% NaCl에서의 용해도는 16.5-17.4 mg/mL이며 상대 표준 편차는 2.7%이다. 냉장시킨 0.9% NaCl에서 3중 실험에 있어서의 범위는 1.1-1.3 mg/mL이며 상대 표준 편차는 8.3%이다.
고체 및 용액 상태의 DHEA-S 사이의 평형은 다음과 같다:
NaDHEA-S고체 <-> DHEA-S- + Na+
K = [DHEA-S-][Na+]/[NaDHEA-S]고체
고체 형태의 DHEA-S의 농도는 일정하기 때문에 (즉, 물리적으로 안정한 2수화물), 평형식은 다음과 같이 단순화된다:
Ksp = [DHEA-S-][Na+]
이러한 가정에 기초하면, DHEA-S 용해도 대 역의 총 나트륨 양이온 농도의 플롯은 기울기가 Ksp인 선형이다. 이는 각각 실온 및 냉장 온도에서의 평형에 대하여 도 5 및 6에 도시되어 있다.
상관 계수에 기초하면, 이 모델은 실온 및 냉장 온도 둘 모두에서의 데이터에 합리적으로 맞으며, 여기서 평형 상수는 각각 2236 및 665 mM2이다. 용해도를 최대화하기 위해서는 NaCl 수준은 가능한 한 낮을 필요가 있다. 분무기 용액에 있어서의 최소 할로겐화물 이온 함량은 20 mM 또는 0.12% NaCl이어야 한다.
이 용액에 있어서 DHEA-S의 농도를 평가하기 위해서는 사용 동안의 분무기의 10℃의 온도 강하를 가정한다 (즉, 15℃). 평형 상수 대 역의 절대 온도 사이를 내삽하면 15℃에서의 Ksp는 ~1316 mM2이다. 각각의 DHEA-S의 몰은 나트륨 양이온의 몰을 주며, 따라서 다음과 같이 되며:
Ksp = [DHEA-S-][Na+]=[DHEA-S-][Na+ + DHEA-S]
= [DHEA-S-]2 + [Na+][DHEA-S-]
이는 이차 방정식을 사용하여 [DHEA-S-]에 대하여 푼다. Ksp가 1316 mM2인 20 mM Na+에 있어서의 용액은 27.5 mM의 DHEA-S- 또는 10.7 mg/mL이다. 따라서 0.12% NaCl 중 10 mg/mL의 DHEA-S의 용액을 우수한 후보 제형으로 선택하여 추가의 실험을 진행한다. 이 제형에 있어서의 평가는 분무기로부터의 물의 증발로 인하여 모든 농도 효과를 설명하지 못한다.
0.12% NaCl을 포함하는 10 mg/mL의 DHEA-S의 용액의 pH는 4.7 내지 5.6의 범위이다. 이는 흡입가능한 제형에 있어서는 허용가능한 pH 수준이며 20 mM 포스페이트 완충제의 사용 효과가 평가된다. 완충 및 미완충 용액에 있어서의 실온에서의 용해도 결과를 도 7에 도시한다.
제형 중에 완충제가 존재하면 특히 낮은 NaCl 수준에서 용해성이 억제된다. 도 8에 도시된 바와 같이 완충 용액에 있어서의 용해도 데이터는 미완충 용액과 동일한 평형선 상에서 감소된다. 완충제에 의한 용해도 감소는 추가의 나트륨 양이온 함량으로 인한 것이다.
용해도의 최대화는 중요한 목적이며 제형을 완충시키면 용해도가 감소된다. 또한 문헌[Ishihora and Sugimoto ((1979) Drug Dev. Indust. Pliarm. 5(3) 263-275)]에는 중성 pH에서의 NaDHEA-S의 유의한 안정성 개선이 나타내어져 있지 않다.
안정성 연구. 단기간 용액 안정성 프로그램에 있어서 10 mg/mL의 DHEA-S 제형을 0.12% NaCl 중에 제조한다. 분취량의 상기 용액을 투명 유리 바이알에 충전시키고 실온 (24-26℃) 및 40℃에서 보관한다. 샘플에 있어서 DHEA-S 함량, DHEA 함량 및 외관을 매일 체크한다. 각각의 시간 지점에 있어서 2중 샘플을 각각의 바이알로부터 꺼내어 희석시킨다. 이러한 연구 기간 길이에 걸친 DHEA-S의 함량을 도 9 및 10에 도시한다.
승온 조건에서 용액은 더욱 빠른 분해 속도를 나타내며 보관 2일 후에는 탁해졌다. 실온에서 보관한 용액은 더 안정하며 약간의 침전물이 3일째에 관찰된다. 본 연구는 3일째에 중단한다. 도 10에 도시된 바와 같이 DHEA-S 분해에는 DHEA의 함량의 증가가 수반된다.
DHEA는 물에 불용성이기 때문에 탁한 용액 (승온에서의 보관) 또는 결정형 침전물 (실온 보관)의 생성에 소량의 제형만이 취해진다. 이는 DHEA-S 용해도의 조기 육안 평가에 의해 화합물의 용해도가 심하게 과소 평가되는 이유를 설명하는데; 소량의 DHEA는 실험자가 DHEA-S의 용해도 한계치가 초과되었다고 결론짓게 한 다. 이는 전도 유망한 시판 제형은 아니지만 이 용액은 임상 시험에 있어서의 재구성일에 있어서 기꺼이 안정하여야 한다. 하기 섹션에서는 본 제형의 에어로졸 특성이 기술되어 있다.
분무기 연구. DHEA-S 용액을 Pari ProNeb Ultra 압축기 및 LC Plus 분무기를 사용하여 분무한다. 이 실험의 설비의 개략도가 도 11에 도시되어 있다. 분무기를 5 mL의 용액으로 충전시키고 산물이 가시적으로 무의미하게 될 때까지 분무를 계속한다 (4.5 내지 5분). 분무기 용액을 USP 흡입구 (throat)가 있는 California Instruments AS76 6-단 임팩터를 사용하여 시험한다. 임팩터를 30 L/분으로 8초 동안 실행하여 1분의 분무 시간 후에 샘플을 수집한다. 실험 동안의 모든 다른 시간대에서 대략 33 L/분에서 바이패스 수집기를 통하여 에어로졸을 끌어들인다. 수집 장치, 분무기 및 임팩터를 이동상으로 헹구고 HPLC로 분석한다.
0.12% NaCl 중 DHEA-S 5 mL을 분무기에서 사용한다. 이 부피는 임상 연구에 사용하기 위한 실제 상한치로 선택한다. 첫번째의 5회의 분무 실험 결과를 이하에 나타낸다:
DHEA-S를 이용한 분무 연구 결과
용액-분무기 # 분무기에서의 잔존량 (mg) 수집기에서의 침강량 (mg) 임팩터에서의 침강량 (mg) 총량 (mg)
1Omg/mL-1 17.9* 16.3 0.38 34.6
1O mg/mL-2 31.2 17.2 0.48 49.0
7.5 mg/mL-1 19.3 16.3 0.35 36.0
7.5 mg/mL-1 21.7 15.4 0.30 37.4
5.0 mg/mL-1 14.4 10.6 0.21 25.2
* 단지 분무기에서 부어진 액체를 분석하였으며; 에어로졸화 전후에 중량을 재거나 전체 단위를 헹구지 않음.
분무기 #1은 약 5분 후에 실행하여 건조시키는 반면, 분무기 #2는 4.5분보다 약간 적게 걸렸다. 각각의 경우에 있어서, 분무기에 남아있는 액체 부피는 대략 2 mL이다. 이 액체는 분무기로부터 옮긴 후 처음에는 탁하며, 이어서 3-5분 이내에 투명해진다. 심지어 상기 시간 후에도 10 mg/mL의 용액은 용액 중에 조악한 침전물이 소량 있는 것으로 나타났다. 이 액체 중 미세 공기 버블은 초기의 탁함을 야기하는 것으로 나타났다. DHEA-S는 계면 활성을 가지는 것으로 나타났으며 (즉, 포움을 촉진함) 이는 액체 내의 공기 버블을 안정화시킨다. 1O mg/mL의 용액에 있어서의 침전물은 약물 물질의 용해도가 분무기 환경에서 도를 넘는다는 것을 나타낸다. 따라서 표 15에 있어서의 추가의 분무 실험은 더 낮은 농도에서 실행한다.
표 15는 선형 "용량" 대 용액 농도의 추가의 데이터를 나타낸다.
DHEA-S를 이용한 추가의 분무기 실험으로부터의 결과
용액-분무기 # 분무기에서의 잔존량 (mg) 수집기에서의 침강량 (mg) 터에서의 침강량 (mg) 총량(mg)
6.25 mg/mL-2 17.8 12.1 0.24 30.1
7.5 mg/mL-3 21.2 13.8 0.33 35.3

분무기 #3은 건조에 도달하는 데에 4.5분보다 약간 적게 걸린다. 도 12에 바이패스 수집기에서의 중량을 초기 용액 농도에 대하여 도시한다.
반정량적으로는, 0 내지 7.5 mg/mL에서는 우수한 선형이 존재하며 수집된 양은 평준화되기 시작하는 것으로 나타났다. 냉각에 의한 용해도 감소는 10 mg/mL의 용액의 계산에 포함시키는 반면, 약물 및 NaCl 함량에 대한 임의의 농도의 영향은 무시한다. 따라서 분무기 액체의 과포화를 통하여 침전물을 형성시키는 것이 가능하다. 도 12의 데이터 및 분무 이후 10 mg/mL의 용액에서 일부 미립자가 관찰된다는 것은 새로운 착상의 임상 시험용 제형의 시험에 있어서의 가장 높은 용액의 농도가 대략 7.5 mg/mL이라는 것을 나타낸다.
에어로졸 샘플을 입자 크기 분석용의 캐스케이드 임팩터 내로 끌어들인다. 입자 크기 분포에 있어서 용액 농도 또는 분무기 갯수에서는 검출가능한 추세가 전혀 없었다. 모든 분무 실험에 있어서의 평균 입자 크기 분포를 도 13에 도시한다. 에어로졸 입자 크기 측정은 이러한 분무기에 있어서 공개/발표된 결과와 일치한다 (즉, 중앙 직경 ~2 ㎛).
시험관내 실험에 의해 분무기 제형이 호흡가능한 DHEA-S 에어로졸을 전달할 수 있음이 입증된 반면, 이 제형은 불안정하며 연속 분무에 4-5분이 걸린다. 따라서 안정한 DPI 제형이 유의한 이점을 가진다. DHEA-S·2수화물은 DPI 제형에 있어서 가장 안정한 고체 상태인 것으로 확인되었다.
최적의 분무기 제형은 DHEA-S의 임상 시험에 있어서 0.12% NaCl 중 7.5 mg/mL의 DHEA-S이다. 본 제형의 pH는 완충제 시스템 없이 허용가능하다. DHEA-S의 수 용해도는 나트륨 양이온의 농도의 최소화에 의해 최대화된다. 완충제의 부재 하에서의 최소 염화나트륨 수준에 의해 이 목적이 성취된다. 이는 분무 동안 침전되지 않는 20 mM의 Cl-를 포함하는 가장 높은 약물 농도이다. 이 제형은 실온에서 1일 이상 안정하다.
지금까지 본 발명을 바람직한 실시 형태를 참고로 하여 기술하였지만 본 발명의 취지를 벗어남이 없이 다양한 변경이 행해질 수 있음을 알아야 한다.
모든 공개물, 특허, 및 특허 출원과 웹사이트는 각각의 개개의 공개물, 특허 또는 특허 출원이, 마치 그의 전체 내용이 참고로 인용되는 것으로 구체적으로, 그리고 개별적으로 나타내어져 있는 것 같과 동일한 정도로 그의 전체 내용이 참고로 본 명세서에 인용된다.

Claims (20)

  1. 2수화물 결정체인 하기 화학식 I로 기술되는 화합물 또는 이의 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제 및 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 호흡가능하거나 흡입가능한 크기의 입자인 분말형 제약 조성물:
    화학식 I
    Figure 112004059390622-PCT00012
    (식 중, R은 H 또는 할로겐을 포함하며; 5 위치의 H는 알파 또는 베타 배열로 존재하거나 이들 둘 모두의 배열의 라세미 혼합물로 존재할 수 있으며; R1은 다가의 무기 또는 유기 디카르복실산을 포함함).
  2. 제1항에 있어서, 다가의 무기산이 SO2OM, 포스페이트 또는 카르보네이트이고 다가의 유기 디카르복실산은 숙시네이트, 말레에이트 또는 푸마레이트이며;
    이때, M은 H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 칼슘, 리튬, 암모늄, 아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트리에틸아민, 에탄올아민, 콜린, 트리에타노아민, 프로카인, 벤자틴, 트로메타닌, 피롤리딘, 피페라진, 디에틸아민, 술파티 드
    Figure 112004059390622-PCT00013
    또는 포스파티드
    Figure 112004059390622-PCT00014
    (식 중, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 직쇄형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬 또는 글루큐로니드;
    Figure 112004059390622-PCT00015
    를 포함함)
    를 포함하는 분말형 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제가 락토스, 인간 단백질, 소 혈청 알부민, 젤라틴, 면역글로불린, 갈락토스, D-만노스, 소르보스, 트레할로스, 수크로스, 시클로덱스트린, 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란, 모노소듐 글루타메이트, 글리신, 알라닌, 아르기닌 또는 히스티딘, 트립토판, 티로신, 류신, 페닐알라닌, 베타인, 황산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉 (pluronics), 계면활성제 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 분말형 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제가 락토스인 분말형 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약제가 하기 화학식 II로 기술되는 화합물을 포함하는 분말형 제약 조성물.
    화학식 II
    Figure 112004059390622-PCT00016
  6. 제5항에 있어서, 제약적 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제가 락토스인 분말형 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 분무기, 건조 분말 흡입기, 취입기, 또는 에어로졸 또는 스프레이 생성기를 사용하여 전달될 수 있는 분말형 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 미분화, 미립자화, 초임계 유체 분쇄 또는 제트-분쇄에 의해 생성되는 분말형 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 입자 중 80% 초과가 직경 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛인 분말형 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 입자 중 80% 초과가 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛인 분말형 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 입자 중 80% 초과가 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛인 분말형 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 입자 중 90% 초과가 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛인 분말형 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 아데노신 A1 수용체 억제제, 아데노신 A2b 수용체 억제제, 아데노신 A3 수용체 억제제, 아데노신 A2a 수용체 자극제, 항염증제, 항균제, 항패혈증제, 신장 활성 유지 또는 복원제와, 폐 혈관 수축, 염증, 알러지, 천식, 호흡 방해, 호흡 곤란 증후군, 통증, 낭성 섬유증 (CF), 폐 고혈압, 폐 혈관 수축, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염 (AR), 사스 (SARS) 및 폐암 치료용 약제로부터 선택되는 치료제를 더 함유하는 분말형 제약 조성물.
  14. 분무기 또는 건조 분말 흡입기 및 제1항의 분말형 제약 조성물을 포함하는 키트.
  15. 천식의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 이러한 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 제1항의 분말형 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 이러한 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 제1항의 분말형 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 대상의 조직에서의 아데노신의 감소 또는 고갈 방법에 있어서, 이러한 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 제1항의 분말형 제약 조성물을 투여하여 대상의 조직의 아데노신 수준을 감소 또는 고갈시키는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제18항에 있어서, 대상이 기도 염증, 알러지, 천식, 호흡 방해, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군, 미생물 감염, 사스, 폐 고혈압, 폐의 염증, 기관지염, 기도 폐쇄 또는 기관지 수축을 앓고 있는 방법.
  19. 대상의 조직에서 아데노신의 높은 수준 또는 아데노신에 대한 민감성과 결부된 장애 또는 병의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 이러한 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 제1항의 분말형 제약 조성물을 투여하여 대상의 조직의 아데노신의 수준을 감소시켜 이 장애를 예방 또는 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 장애 또는 병이 기도 염증, 알러지, 천식, 호흡 방해, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군, 미생물 감염, 사스, 폐 고혈압, 폐의 염증, 기관지염, 기도 폐쇄 또는 기관지 수축인 방법.
KR1020047020469A 2002-06-17 2003-06-17 데히드로에피안드로스테론 2수화물 및 그 조성물을 이용한천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법 Abandoned KR20060011784A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38924202P 2002-06-17 2002-06-17
US60/389,242 2002-06-17
US47798703P 2003-06-11 2003-06-11
US60/477,987 2003-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060011784A true KR20060011784A (ko) 2006-02-03

Family

ID=29740120

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047020469A Abandoned KR20060011784A (ko) 2002-06-17 2003-06-17 데히드로에피안드로스테론 2수화물 및 그 조성물을 이용한천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법
KR1020047020590A Expired - Fee Related KR101005819B1 (ko) 2002-06-17 2003-06-17 데히드로에피안드로스테론의 네뷸라이저 제제 및 이의조성물을 사용한 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환의 치료방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047020590A Expired - Fee Related KR101005819B1 (ko) 2002-06-17 2003-06-17 데히드로에피안드로스테론의 네뷸라이저 제제 및 이의조성물을 사용한 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환의 치료방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090087389A1 (ko)
EP (2) EP1513509A4 (ko)
JP (2) JP2005530820A (ko)
KR (2) KR20060011784A (ko)
CN (2) CN1681520A (ko)
AU (2) AU2003269889B2 (ko)
BR (2) BR0311883A (ko)
CA (2) CA2489124A1 (ko)
IL (2) IL165291A0 (ko)
MX (2) MXPA04012728A (ko)
WO (2) WO2003105775A2 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2496867A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment methods
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
US7858607B2 (en) 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
EP1898894A1 (en) * 2005-06-17 2008-03-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
BRPI0709872A2 (pt) * 2006-04-03 2011-07-26 Teva Pharma micropartÍculas de drogas
EP2170270B1 (en) * 2007-06-05 2016-01-13 Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering medicaments into the lungs, uses thereof
US9453042B2 (en) 2007-10-25 2016-09-27 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
HRP20160222T1 (hr) 2008-10-24 2016-04-08 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biozaštite uporabom makrolida koji sadrže triazol
WO2010068754A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
CN102917708B (zh) 2010-05-20 2015-11-25 森普拉制药公司 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
US9815863B2 (en) 2010-09-10 2017-11-14 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
IN2014DN08939A (ko) 2012-03-27 2015-05-22 Cempra Pharmaceuticals Inc
CA2905975A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
EP2968384A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
EP2986634B1 (en) * 2013-04-19 2019-11-20 University of Houston System Cocrystalline dhea formulations
WO2025076250A1 (en) * 2023-10-04 2025-04-10 The Trustees Of Indiana University Slow-release compositions and methods for inflammatory airway obstruction

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943987A (en) * 1974-10-17 1976-03-16 Rossi Thomas J Reclosable air-tight containers with evacuation means
US4379842A (en) * 1980-02-13 1983-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1α-hydroxydehydroepiandrosterone
US4393066A (en) * 1981-06-05 1983-07-12 Garrett David M Method for treatment of herpetic lesions
US4499064A (en) * 1982-06-03 1985-02-12 Clayton Foundation For Research Assessment of nutritional status of individuals
US4518595A (en) * 1983-07-19 1985-05-21 The Jackson Laboratory Method for treating diabetes using DHEA compounds
US4575498A (en) * 1983-07-21 1986-03-11 Duke University Method for restoring depleted purine nucleotide pools
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
JPS63104924A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 Kanebo Ltd 膣坐剤
NL194728C (nl) * 1987-04-16 2003-01-07 Hollis Eden Pharmaceuticals Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
CH673459A5 (ko) * 1987-05-15 1990-03-15 Eprova Ag
DE58902094D1 (de) * 1988-01-28 1992-10-01 Koeltringer Peter Kombinationspraeparat zur behandlung von nervenzell-und nervenfasererkrankungen und verletzungen.
FR2631828B1 (fr) * 1988-05-27 1994-05-20 Spiral Recherche Developpement Utilisation d'une substance folinique en tant qu'agent antiagregant plaquettaire
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
US4920115A (en) * 1988-12-28 1990-04-24 Virginia Commonwealth University Method of lowering LDL cholesterol in blood
US5077284A (en) * 1988-12-30 1991-12-31 Loria Roger M Use of dehydroepiandrosterone to improve immune response
US5407684A (en) * 1988-12-30 1995-04-18 Virginia Commonwealth University Use of DHEA as a medicinal
IT1229517B (it) * 1989-01-31 1991-09-03 Bioresearch Spa Impiego di acido 5-metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato adatte ad essere impiegate nella terapia dei disordini depressivi e composizioni farmaceutiche relative.
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
NL8901432A (nl) * 1989-06-06 1991-01-02 Pharmachemie Bv Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
US4985443A (en) * 1989-08-04 1991-01-15 Montes Leopoldo F Method and composition for treating vitiligo
US5173488A (en) * 1989-08-21 1992-12-22 American Cyanamid Company Stable injectable pharmaceutical formulation for folic acid and leucovorin salts and method
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
US5110810A (en) * 1991-02-08 1992-05-05 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of platelet aggregation
US5162198A (en) * 1991-02-08 1992-11-10 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of thrombuxane production and platelet aggregation
US5266312A (en) * 1992-01-07 1993-11-30 National Jewis Center For Immunology And Respiratory Medicine Method for treating a steroid resistant condition via administration of gamma interferon
WO1993016704A1 (en) * 1992-02-24 1993-09-02 East Carolina University Method of inhibiting carcinogenesis by treatment with dehydroepiandrosterone and analogs thereof
US6093706A (en) * 1992-03-04 2000-07-25 Bioresponse, L.L.C. Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders
US5686438A (en) * 1993-03-09 1997-11-11 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome
ATE322271T1 (de) * 1993-01-19 2006-04-15 Endorech Inc Therapeutische verwendungen von dehydroepiandrosteron zur behandlung von verminderter libido und osteoporose
US5811418A (en) * 1993-03-09 1998-09-22 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome
FI953814L (fi) * 1993-03-09 1995-11-07 Univ Utah Res Found Menetelmät progressiivisen kudoskuolion, bakteerien translokaation, reperfuusiovaurion ja hengityksen vajaatoiminnan estämiseksi
US5635496A (en) * 1993-03-09 1997-06-03 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome
US5407927A (en) * 1993-04-16 1995-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone
CA2204902A1 (en) * 1994-11-30 1996-06-06 Fred I. Chasalow Phosphocholine drug derivatives
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels
US5859000A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 University Of Utah Research Foundation Method for reducing mast cell mediated allergic reactions
US5767278A (en) * 1995-10-06 1998-06-16 Geron Corporation Telomerase inhibitors
EP1506775A1 (en) * 1996-07-22 2005-02-16 Renovo Limited Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders
US5861391A (en) * 1997-01-29 1999-01-19 Research Development Foundation Use of dehydroepiandrosterone to treat primary adrenal insufficiency and Addison's disease
US20030013772A1 (en) * 2000-02-23 2003-01-16 Murphy Michael A. Composition, synthesis and therapeutic applications of polyamines
AU763307B2 (en) * 1998-02-04 2003-07-17 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Androsterone derivatives for inhibiting DNA binding of AP-1 and airway smooth muscle proliferation
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
RU2221552C2 (ru) * 1998-11-13 2004-01-20 Джаго Рисерч Аг Сухой порошок для ингаляции
MXPA00011329A (es) * 1999-03-18 2002-04-17 Genelabs Tech Inc Composicion de dhea y metodo.
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US20020010128A1 (en) * 2000-04-13 2002-01-24 Parks Thomas P. Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism
US7381713B2 (en) * 2000-12-04 2008-06-03 Sioan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of cancer by reduction of intracellular energy and pyrimidines
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
US20030138434A1 (en) * 2001-08-13 2003-07-24 Campbell Robert L. Agents for enhancing the immune response
US7405207B2 (en) * 2002-06-17 2008-07-29 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1553954A2 (en) 2005-07-20
KR20050037515A (ko) 2005-04-22
IL165378A0 (en) 2006-01-15
AU2003269889B2 (en) 2007-04-19
CN100540007C (zh) 2009-09-16
AU2003276836A1 (en) 2004-02-23
US20090087389A1 (en) 2009-04-02
JP2005537296A (ja) 2005-12-08
MXPA04012720A (es) 2007-03-23
EP1513509A4 (en) 2009-05-27
BR0311883A (pt) 2005-04-05
WO2004012653A3 (en) 2004-07-08
CN1658884A (zh) 2005-08-24
BR0311885A (pt) 2005-04-05
MXPA04012728A (es) 2006-02-02
CN1681520A (zh) 2005-10-12
AU2003276836B2 (en) 2007-05-10
EP1513509A2 (en) 2005-03-16
WO2003105775A3 (en) 2004-04-08
WO2004012653A2 (en) 2004-02-12
AU2003269889A1 (en) 2003-12-31
CA2489124A1 (en) 2004-12-02
EP1553954A4 (en) 2009-12-23
JP2005530820A (ja) 2005-10-13
CA2491846A1 (en) 2003-12-24
WO2003105775A2 (en) 2003-12-24
IL165291A0 (en) 2005-12-18
KR101005819B1 (ko) 2011-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7405207B2 (en) Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof
US20090087389A1 (en) Dehydroepiandrosterone sulfate dihydrate inhalation compositions and methods
KR20030069047A (ko) 개선된 흡입기 장치용 제제
KR102462058B1 (ko) 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물
NZ501672A (en) Proliposome powders for inhalation stabilised by racemic alpha-tocopherol
JP6415536B2 (ja) ブデソニドおよびフォルモテロールを含む医薬組成物
AU2021200396B2 (en) Pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol
JP2007509839A (ja) 喘息又は慢性閉塞性肺疾患の治療用のデヒドロエピアンドロステロン又はデヒドロエピアンドロステロン・サルフェートと抗コリン作用性気管支拡張薬の組み合わせ
KR20070110418A (ko) 입자 및 그 입자를 함유하는 제제
CN101137384A (zh) 联用脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮与β-激动剂支气管舒张药物治疗哮喘或慢性阻塞性肺病

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20041216

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20060519

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20080502

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20100330

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20101025

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20110711

NORF Unpaid initial registration fee
PC1904 Unpaid initial registration fee