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KR20060010742A - 항진균성 펩티도미메틱 - Google Patents

항진균성 펩티도미메틱 Download PDF

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KR20060010742A
KR20060010742A KR1020057019170A KR20057019170A KR20060010742A KR 20060010742 A KR20060010742 A KR 20060010742A KR 1020057019170 A KR1020057019170 A KR 1020057019170A KR 20057019170 A KR20057019170 A KR 20057019170A KR 20060010742 A KR20060010742 A KR 20060010742A
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KR
South Korea
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phe
amino acid
fungal
pyrimidine
artificial sequence
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Withdrawn
Application number
KR1020057019170A
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Inventor
타쿠미 가와베
히데타카 고바야시
Original Assignee
가부시키가이샤 캔버스
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Publication date
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Abstract

본 발명은 항진균 활성을 지닌 펩티드 및 펩티도미메틱 단독, 및 항진균 활성을 지닌 다른 제제와의 배합된 펩티드 및 펩티도미메틱을 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 항진균 의약과 같은 항진균제로서 세포 주기 G2 체크포인트 방해인자의 용도를 포함한다.
항진균 화합물, 펩티드, 펩티도미메틱, 세포 주기 G2 체크포인트

Description

항진균성 펩티도미메틱 {ANTI-FUNGAL PEPTIDOMIMETICS}
관련 출원
본 출원은 본원에 참조로 인용된, 2003년 4월 7일자로 출원된 특허원 제60/461,109호에 대한 우선권을 청구하고 있다.
기술분야
본 발명은 항진균 활성이 있는 펩티드 및 펩티도미메틱(peptidomimetic) 단독 및 항진균 활성이 있는 기타 약제와의 배합물을 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 세포 주기 G2 체크포인트(checkpoint) 방해인자를 항진균 의약과 같은 항진균제로서 사용하는 것을 포함한다.
배경기술
세포 주기는 S 기(DNA 복제), M 기(유사분열) 및 S 기와 M 기 사이의 2개의 갭 기(gap phase)(G1 기 및 G2 기)를 포함한다. DNA 통합성(integrity), DNA 복제, 세포 크기 및 주변 환경의 상태를 모니터링하는 것과 같이, 세포 주기에서 체크포인트는 정확한 진행을 보증한다[참조: Maller, J. L. Curr. Opin. Cell Biol., 3;26(1991)]. 이러한 체크포인트는 다세포 유기체가 게놈의 통합성을 유지함에 있어서 특히 중요하며, 게놈의 상태를 모니터링하는 다수의 체크포인트가 존재한다. 이들 중에서 DNA 복제와 유사분열 이전에 각각 존재하는 G1 및 G2 체크포인트가 있다. 다세포 유기체의 경우 S 기 진입 이전에 DNA 손상을 교정하는 것이 매우 중요한데, 이는 손상된 DNA가 복제되면 흔히 돌연변이가 유발되기 때문이다[참조: Hartwell, L. Cell, 71: 543 (1992)]. 광범위한 DNA 손상을 보수하지 않고 G1 및 G2 체크포인트를 통해 진행되면 세포사멸(apoptosis) 및/또는 재난(catastroph)을 초래한다.
대부분의 암세포는 p53, Rb, MDM-2, p16INK4 및 p19ARF와 같은 G1 체크포인트와 관련된 단백질에 이상이 있다[참조: Levine, A. J. Cell, 88: 323 (1997)]. 방해된 G1 체크포인트는 암세포에서 관찰되고 있는 더 높은 돌연변이율 및 많은 돌연변이의 원인이 된다. 그 결과, 대부분의 암세포는 과도한 DNA 손상에 대해 생존하기 위해 G2 체크포인트에 의존한다[참조: O'Connor 및 Fan, Prog. Cell Cycle Res., 2: 165 (1996)]. 이러한 상태는 엄격한 세포 주기 G1 체크포인트가 없고 엄격한 G2 체크포인트가 있는 효모 및 진균과 같은 단세포 유기체와 유사하다. 단세포 유기체는 그 중 하나의 개체만이 유리한 돌연변이 획득에 의해 환경 변화를 수용할 수 있는 경우 종으로서 생존할 수 있다. 특히 DNA 손상에 대해 G1 체크포인트에서 낮은 엄격성(stringency)은 유리한 돌연변이를 획득함에 있어서 유리하다.
DNA 손상후에 세포 주기 G2 정지(arrest)를 촉진하는 메카니즘은 효모에서 사람에 이르는 종들간에 보존되는 것으로 생각된다. 손상된 DNA의 존재하에서는, Cdc2/사이클린 B 키나제가 Cdc2 키나제상의 트레오닌-14 및 타이로신-15 잔기의 억제적 인산화로 인해 불활성으로 유지되거나, 사이클린 B의 단백질 수준이 감소된다. 유사분열이 시작되면, 이중(dual) 포스파타제 Cdc25는 억제성 포스페이트를 제거함으로써 Cdc2/사이클린 B 키나제를 활성화시킨다. Cdc2/사이클린 B의 활성화는 M 기의 개시에 상당한다.
분체생식 효모(fission yeast)에서, 단백질 키나제 Chk1은 손상된 DNA에 반응하여 일어나는 세포 주기 정지에 필요하다. Chk1 키나제는 rad3를 포함하는 몇개의 rad 유전자 생성물(사람 ATM의 오르톨로그(orthologue))의 하류에서 작용하며 DNA 손상시 포스포릴화에 의해 변형된다. 출아생식 효모의 키나제 Rad53 및 분체생식 효모의 Cds1은 복제되지 않은 DNA로부터의 신호를 전도하는 것으로 알려져 있다. Chk1 및 Cds1 둘 모두의 제거는 손상된 DNA에 의해 유발된 G2 정지를 와해시키므로 ChK1 및 Cds1 간에 약간의 과잉이 존재하는 것으로 여겨진다. Chk1 및 Cds1은 둘다 Cdc25를 포스포릴화시키며 Cdc25에 대한 Rad24(사람 14-3-3의 오르톨로그) 결합을 촉진하며, 이는 세포질의 Cdc25를 격리시키고 Cdc2/사이클린 B 활성화를 방지한다. Cdc25는 이러한 키나제의 표적인 것으로 여겨진다.
발명의 요약
본 발명은 펩티드 및 펩티도미메틱을 포함하는 항진균 화합물, 및 당해 항진균 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항진균 화합물은 진균을 처리(예를 들면, 효모, 곰팡이 및 점균류를 사멸시키거나 이들의 성장을 억제)하는데 유용하다. 이들 화합물은 바람직하지 않은 진균 접촉, 오염, 성장, 증식, 또는 감염 또는 이의 위험성이 있는 대상 또는 유기체를 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 당해 화합물은 진균 성장 또는 진균 감염, 또는 이의 위험성이 있는 사람과 같은 포유동물을 포함하는 대상을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항진균 치료 및 기타 치료 방법을 포함하는, 다른 치료 또는 치료제와 조합할 수 있다. 항진균 치료의 비제한적 예는 예를 들면, 항진균제 또는 핵산 손상 치료를 포함한다. 본 발명의 조성물과 항진균제를 포함하는 배합 조성물을 사용하여 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염을 저하시키거나, 감소시키거나 억제하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라서 단독으로 또는 다른 항진균 치료와 함께 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 진균 감염 또는 진균 성장을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 진균 또는 진균과 접촉되어 있는 대상체를 진균 감염 또는 진균 성장을 억제시키거나 감소시키는데 효과적인 양의 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체 또는 유기체가 진균으로 오염되는 것을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 대상체 또는 유기체를, 대상체가 진균으로 오염되는 것을 억제하거나 감소시키는데 충분한 양의 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 진균 성장 또는 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은, 진균 성장 또는 진균 감염, 또는 이의 위험성이 있는 대상체에게 진균 성장 또는 진균 감염을 치료하기에 충분한 양의 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 진균 성장, 오염, 또는 감염, 또는 이의 위험성이 있는 식물, 식물 부위 또는 종자의 진균 성장, 오염 또는 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 진균 성장, 오염, 또는 감염, 또는 이의 위험이 있는 식물, 식물 부위 또는 종자를 진균 성장, 오염 또는 감염을 치료하기에 충분한 양의 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열과 접촉시킴을 포함한다.
본 발명의 펩티드 및 펩티도미메틱 서열은 Pl, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1으로 정의된 서열과 90% 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하며; 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l- Phe), 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l- (Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 1개의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4 및 P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4 및 P5 중 하나 이상은, P2 및 P6 사이의 거리가 P3, P4 및 P5 각각이 아미노산(d- 또는 l-Trp는 P4의 일례이다)인 경우의 거리와 거의 동일하도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들면, d-Ser-d-Tyr), 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들면, d-Ser-d-Phe), 임의의 아미노산, 또는 부재한다.
본 발명의 펩티드 및 펩티도미메틱 서열은 또한 P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1으로 정의된 서열과 90% 이상 동일성을 갖는 서열을 포함하며; 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤노티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4 및 P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4 및 P5중 하나 이상이, P3, P4 및 P5 각각이 아미노산(d- 또는 l-Trp는 P4의 일례이다)인 경우의 거리와 거의 동일하도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6는 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들면, d-Ser-d-Tyr), 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들면, d-Ser-d-Phe), 임의의 아미노산, 또는 부재한다.
각종 양태에서, 단순한 탄소쇄를 갖는 아미노산은 d- 또는 l-11-아미노운데칸산, d- 또는 l-10-아미노데칸산, d- 또는 l-9-아미노노난산, d- 또는 l-8-아미노카프릴산, d- 또는 l-7-아미노헵탄산, d- 또는 l-6-아미노카프르산, 또는 하나 이상의 불포화된 탄소 결합을 갖는 유사 구조체이다.
본 발명은 펩티드 및 펩티도미메틱과 항진균 치료 또는 약제의 배합 조성물을 포함한다. 하나의 양태에서, 항진균 치료 또는 약제는 핵산 손상제 또는 핵산 손상 치료이다. 특히, 펩티드 또는 펩티도미메틱은 대상체, 또는 기타 유기체 또는 대상에 투여하거나 전달하기 위해 핵산 손상제, 핵산 손상 치료, 항진균제 또는 항진균 치료와 조합할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 펩티드 및 펩티도미메틱과 항염증 및 항미생물 치료 또는 약제의 배합 조성물을 포함한다. 특히, 펩티드 또는 펩티도미메틱은 대상체, 또는 기타 유기체 또는 대상에 투여하거나 전달하기 위해 항염증 또는 항미생물 치료 또는 약제와 조합할 수 있다.
약제 및 치료는 화학치료제, 또는 항진균 활성 또는 항진균 작용을 갖는 약제와 같은 약물을 포함한다. 약제 및 치료는 전신용 약물, 및 부위 또는 국소용 약물을 포함한다.
약물의 구체적인 예는 알릴아민, 아졸, 폴리엔, 피리미딘, 테트라엔, 티오카르바메이트, 설폰아미드, 글루칸 합성 억제제 및 벤조산 화합물을 포함하는 화학약품 종류이다. 이러한 약물의 특정 예는 암롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 케토코나졸, 플루코나졸, 엘루비올, 에코나졸, 에코낙솔, 이트라코나졸, 이소코나졸, 이미다졸, 미코나졸, 술코나졸, 클로트리마졸, 에닐코나졸, 옥시코나졸, 티오코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티아벤다졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 세르타코나졸, 펜티코나졸, 포사코나졸, 비포나졸, 플루트리마졸, 나이스타틴, 피마리신, 암포테리신 B, 플루시토신, 나타마이신, 톨나프테이트, 말페나이드, 답손, 카스포푸긴, 악토푸니콘, 그리세오풀빈, 요오드화칼륨, 겐티안 바이올렛, 시클로피록스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 운데실레네이트, 은 설파디아진, 운데실렌산, 운데실렌성 알칸올아미드, 카르볼-푸키신, 및 이의 전구약물을 포함한다. 이러한 약물의 추가 예는 5-플루오로우라실(5-FU), 레베카마이신, 아드리아마이신(ADR), 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 시스플라틴 유도체, 캄프토테신(CPT), 및 이의 전구약물을 포함한다.
진균은 대상 또는 유기체, 예를 들면, 사람 대상체 또는 식물내에 존재할 수 있다. 대상은 생명체가 아닐 수 있다. 대상은 무기 물질 또는 유기 물질일 수 있다. 진균 또는 대상은 환경, 주택지, 상업, 산업 또는 공동체 지역내에, 또는 농업 또는 원예 지역내에 존재할 수 있다. 유기체는 단세포 또는 다세포일 수 있다. 당해 세포는 배양된 세포이거나, 또는 생체내 또는 생체외 세포일 수 있다.
진균은 효모, 공팡이 또는 점균류를 포함한다. 특정의 효모 속은 칸디다(Candida) 및 사카로마이세스(Saccharomyces)를 포함한다. 특정의 효모는 피부기생균, 코키디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)를 포함한다.
진균 성장 또는 진균 감염은 대상체에 존재할 수 있다. 진균 성장, 감염, 접촉 또는 오염 부위는 예를 들면, 피부, 발가락, 손톱, 모발 또는 점막 조직을 포함한다. 진균 성장, 오염 또는 감염이 일어나기 쉬운 점막 조직의 예는 예를 들면, 위장관, 입, 폐, 기관지 통로, 비강 통로 및 부비동, 비뇨생식관 및 질을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 국소로, 부위로 또는 전신으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 진균 접촉, 오염, 성장 또는 감염 이전에, 실질적으로 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 피부, 발가락, 손톱, 모발 또는 점막 조직에 투여할 수 있다.
진균 성장 또는 진균 감염은 각종 질병 또는 증상을 유발할 수 있다. 특정 예는 손발톱진균증; 샅진균증(Jock-itch) 또는 무좀; 파라콕시디오이데스진균증; 분아균증; 털곰팡이증; 크립토콕쿠스증; 콕시디오이데스진균증; 히스토플라스마증; 칸디다증 및 아스퍼길루스증을 포함한다.
당해 조성물 및 치료 방법은 진균 성장, 오염, 생존 또는 감염을 감소시키거나, 저하시키거나 또는 억제시킬 수 있다. 당해 조성물 및 치료 방법은 진균 성장, 오염 또는 감염의 감수성 또는 재발을 감소시킬 수 있다. 당해 조성물 및 치료 방법은 진균 성장, 오염 또는 감염의 악화 또는 진행을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 치료한 대상체의 상태를 호전시킬 수 있다. 호전은 예를 들면, 자극, 소양증, 염증, 작열, 두드러기, 삼출, 가려움증, 과도한 분비, 변색, 두통 및 피로의 감소; 진균 성장 또는 진균 감염에 대한 감수성 또는 재발의 감소; 및 대상체의 상태의 악화 또는 진행의 억제를 포함한다.
치료가 식물, 식물 부위 또는 종자에 행해지는 경우, 접촉은 국소적, 부위적 또는 전신적일 수 있다. 식물, 식물 부위 또는 종자에 대한 처리는 진균 성장, 오염 또는 감염 이전에, 실질적으로 동시에 또는 이후에 서열을 접촉시킴을 포함한다. 식물, 식물 부위 또는 종자는 환경, 산업 지역, 공동체 지역, 주택 지역, 상업 지역, 또는 농업 또는 원예 지역에서 존재할 수 있다.
진균 성장, 오염 또는 감염의 예는 흑반, 탄저병, 곪은 반점(ripe spot), 검댕얼룩병, 셉토리아 잎 반점(septoria leaf spot), 케르코스포라 잎 반점(cercospora leaf spot), 녹병, 노균병, 횡성병, 갈색 패치(brown patch), 흑수병, 베루코시슬(verrucosisl), 데드 암 병(dead arm disease), 마이코스파에렐라 잎 반점(mycosphaerella leaf spot), 흑반(장미), 꽃마름병(flower blight), 셉토리아 엽고병(septoria leaf blight), 초기 및 말기 마름병(early and late blight), 잎 곰팡이, 식물탄저병(anthracnose), 윤문병(ring spot), 달라 반점(dollar spot), 노던 엽고병(northern leaf blight), 알터나리아(alternaria) 및 리즈포라 반점(leaspora spot)을 포함한다.
식물, 나무, 관목 등에서 배합 조성물 및 방법으로 사용되거나 배합될 수 있는 약제 및 치료의 특정 예는 바너 막스(Banner Maxx), 콤파스 클레아리스(Compass Cleary's), 푼기넥스(Funginex), 임뮤녹스(Immunox), 디탄(Dithane), 이글(Eagle), 포레(Fore), 시스탄(Systhane), 톱신(Topsin), 캡탄(Captan), 티람(thiram), 카르복신, 메페녹산, PCNB, 플루디옥소닐, 티아벤다졸, 구리계 살진균제, 황 화합물, 감귤 오일 및 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)를 포함한다.
본 발명은 또한 항진균 활성을 지닌 화합물(예를 들면, 펩티드 또는 펩티도미메틱)을 확인하고 선별하기 위한 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물을 진균과 접촉시키고, 진균을 화합물과 함께 배양하고; 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 것을 포함한다. 화합물의 존재하에 진균의 생존, 성장 또는 증식의 감소로, 당해 화합물이 항진균 활성을 지닌 것을 확인한다. 다른 양태에서, 당해 방법은 G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물을 진균과 접촉시키고; 진균을 화합물과 함께 배양하고; 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 각종 세린-트레오닌 키나제에 대한 CBP501의 시험관내 포스포릴화 억제 활성을 나타낸다. Y-축은 제공된 키나제에 의한 기질의 포스포릴화를 나타낸다. 100%는 화합물 부재하의 키나제 활성이다.
도 2는 항진균제 암포테리신 B의 존재 및 부재하에서 CBP501의 항진균 활성을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염, 및 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 항진균 활성 또는 항진균 작용을 지닌 펩티드 또는 펩티도미메틱을 포함하는 화합물, 및 당해 화합물을 사용하여 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염을 치료하거나, 감소시키거나 억제시키거나, 또는 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염의 감수성 또는 재발을 감소시키거나 저하시키는 방법이 제공된다. 비록 어떠한 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 효모 및 기타 진균의 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염을 억제하는 펩티드 및 펩티도미메틱을 포함하는 본 발명의 화합물의 능력은 적어도 일부분 세포 주기 G2 체크포인트의 방해에 기인하는 것으로 여겨진다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1를 포함하는 연속된 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며, 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 파라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4 및 P5는 임의의 아미노산이거나, 또는 P3, P4 및 P5중 하나 이상이, P2와 P6사이의 거리가 P3, P4 및 P5 각각이 아미노산(d- 또는 l-Trp는 P4의 일례이다)인 경우의 거리와 거의 동일하도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들면, d-Ser-d-Tyr), 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들면, d-Ser-d-Phe), 임의의 아미노산 또는 부재한다. 각종 측면에서, 단순한 탄소쇄를 갖는 아미노산은 d- 또는 l-11-아미노운데칸산, d- 또는 l-10-아미노데칸산, d- 또는 l-9-아미노노난산, d- 또는 l-8-아미노카프릴산, d- 또는 l-7-아미노헵탄산, d- 또는 l-6-아미노카프르산, 또는 하나 이상의 불포화 탄소 결합을 갖는 유사 구조물이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6; P6, P5, P4, P3, P2, P1; P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, Pll, P10, P9, P8, P7; P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7; P7, P8, P9, P10, Pll, P12, Pl, P2, P3, P4, P5, P6; P7, P8, P9, P10, Pll, P12, P6, P5, P4, P3, P2, Pl; P12, Pll, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6; P12, Pll, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, Pll, P6, P9, P8, P7, P2, P1; P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1; P1, P2, P7, P8, P9, P6, Pll, P12; 또는 P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12를 포함하는 연속된 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며; 여기서 P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤노티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 또는 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌 그룹, 벤조푸란, 벤노티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4 및 P5는 임의의 아미노산이거나, 또는 P3, P4 및 P5중 하나 이상이, P2와 P6사이의 거리가 P3, P4 및 P5 각각이 아미노산(d- 또는 l-Trp는 P4의 일례이다)인 경우의 거리와 거의 동일하도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들면, d-Ser-d-Tyr), 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들면, d-Ser-d-Phe)이며; P7, P8, P9, P10, Pll 및 P12중 3개 이상은 염기성 아미노산이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 부재한다. 각종 양태에서, 단순한 탄소 쇄를 지닌 아미노산은 d- 또는 l-11-아미노운데칸산, d- 또는 l-10-아미노데칸산, d- 또는 l-9-아미노노난산, d- 또는 l-8-아미노카프릴산, d- 또는 l-7-아미노헵탄산, d- 또는 l-6-아미노카프르산 또는 하나 이상의 불포화 탄소 결합을 지닌 유사한 구조물이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P12, Pll, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, Pll, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1; 또는 P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, Pll, P12를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며, 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l- (Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄내 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤노티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4 및 P5는 임의의 아미노산이거나, 또는 P3, P4 및 P5중 하나 이상이, P2와 P6사이의 거리가 P3, P4 및 P5 각각이 아미노산(d- 또는 l-Trp는 P4의 일례이다)인 경우의 거리와 거의 동일하도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들면, d-Ser-d-Tyr), 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들면, d-Ser-d-Phe), 임의의 아미노산 또는 부재하며; P7, P8, P9, P10, Pll 및 P12중 3개 이상은 염기성 아미노산이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 부재한다. 각종 양태에서, 단순한 탄소 쇄를 지닌 아미노산은 d- 또는 l-아미노운데칸산, d- 또는 l-8-아미노카프릴산이다.
추가의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며, 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 I-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l- (Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이며; P3은 d- 또는 l-세린, d- 또는 l-아르기닌, d- 또는 l-시스테인, d- 또는 l-프롤린, 또는 d- 또는 l-아스파라긴이고; P4는 d- 또는 l-트립토판이며; P5는 d- 또는 l-세린, d- 또는 l-아르기닌, 또는 d- 또는 l-아스파라긴이거나; P3, P4 및 P5는 단일의 d- 또는 l-아미노운데칸산 또는 단일의 d- 또는 l-8-아미노카프릴산이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l- Phe4N02, (d-Ser-d-Tyr), 또는 (d-Ser-d-Phe)이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; Pl, P2, P3, P4, P5, P6, P12, Pll, P10, P9, P8, P7; P6, P5, P4, P3, P2, Pl, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, Pll, P10, P9, P8, P7; P7, P8, P9, P10, Pll, P12, Pl, P2, P3, P4, P5, P6; P7, P8, P9, P10, Pll, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6; P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1); P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1; P1, P2, P7, P8, P9, P6, Pll, P12; 또는 P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하고; 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l- Phe4N02, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이며; P3는 d- 또는 l-세린, d- 또는 l-아르기닌, d- 또는 l-시스테인, d- 또는 l-프롤린, 또는 d- 또는 l- 아스파라긴이고; P4는 d- 또는 l-트립토판이고; P5는 d- 또는 l-세린, d- 또는 l-아르기닌, 또는 d- 또는 l-아스파라긴이거나; P3, P4 및 P5는 단일의 d- 또는 l-아미노운데칸산 또는 단일의 d- 또는 l-8-아미노카프릴산이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-PheN02, (d-Ser-d-Tyr), 또는 (d-Ser-d-Phe)이며; P7, P8, P9, P10, P11 및 P12중 3개 이상은 d- 또는 l-Arg 또는 d- 또는 l-Lys이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 부재한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P12, Pll, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, Pll, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1; 또는 P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며; 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, 또는 d- 또는 l-Nal(2)이고; P2는 d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3)이며; P7, P8, P9, P10, P11 및 P12중 3개 이상은 d- 또는 l-Arg이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 부재하며; P3은 d- 또는 l-세린이고; P4는 d- 또는 l-트립토판이며; P5는 d- 또는 l-세린이거나, d- 또는 l-아스파라긴이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-PheNO2, (d- 또는 l-Ser 또는 d- 또는 l-Tyr), 또는 (d- 또는 l-Ser 또는 d- 또는 l-Phe)이다.
또한 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1의 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며, 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, 또는 d- 또는 l-Nal(2)이고; P2는 (d- 또는 l-Phe-2,3,4,5,6-F), (d- 또는 l-Phe-3,4,5F) 또는 (d- 또는 l-Phe-4CF3)이며; P3는 d- 또는 l-Ser이고; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 d- 또는 l-Ser이고; P6는 d- 또는 l-Bpa, 또는 (d- 또는 l-Ser 또는 d- 또는 l-Tyr)이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 P1, P2, P3, P4, P5, P6; P6, P5, P4, P3, P2, P1; P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7; P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12; P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7; P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6; P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, Pl; P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6; P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, Pll, P6, P9, P8, P7, P2, P1; P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1; Pl, P2, P7, P8, P9, P6, Pll, P12; 또는 Pl, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12의 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함하며, 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, 또는 d- 또는 l-Nal(2)이고; P2는 (d- 또는 l-Phe-2,3,4,5,6-F), (d- 또는 l- Phe-3,4,5F) 또는 (d- 또는 l-Phe-4CF3)이며; P3는 임의의 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Ser, 또는 d- 또는 l-Pro)이고; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 임의의 아미노산(예를 들면, d- 또는 l-Ser)이고; P7은 d- 또는 l-Arg이며; P8은 d- 또는 l-Arg이고; P9는 d- 또는 l-Arg이며; P10은 d- 또는 l-Gln이거나 d- 또는 l-Arg이고; P11은 d- 또는 l-Arg이며; P12은 d- 또는 l-Arg이고; P6는 d- 또는 l-Bpa이거나, (d- 또는 l-Ser 또는 d- 또는 l-Tyr)이다.
추가의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조, P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, Pll, P12; P12, Pll, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1; P12, Pll, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1; 또는 P1 P2, P7, P4, P9, P6, P10, Pll, P12를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열이며; 여기서, P1은 d- 또는 l-Cha 또는 d- 또는 l-Nal(2)이고; P2는 (d- 또는 l-Phe-2,3,4,5,6-F)이며; P3는 d- 또는 l-Ser이고; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 d- 또는 l-Ser이고; P7은 d- 또는 l-Arg이고; P8은 d- 또는 l-Arg이며; P9는 d- 또는 l-Arg이고; P10은 d- 또는 l-Gln이거나 d- 또는 l-Arg이며; P11은 d- 또는 l-Arg이고; P12는 d- 또는 l-Arg이며; P6은 d- 또는 l-Bpa이거나 (d- 또는 l-Ser 또는 d- 또는 l-Tyr)이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 (d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); (d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Bpa); (d-Cha) (d-Phe- 2,3,4,5,6-F) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Bpa); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Bpa); (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); (d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Trp) (d-Arg) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Arg) (d-Trp) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Trp) (d-Arg) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Arg) (d-Trp) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg); (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha); 또는 (d-Cha) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Bpa) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg)를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함한다.
여전히 추가의 양태에서 본 발명의 화합물은 구조, (d-Bpa) (d-Ser) (d- Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg)를 포함하는 연속된 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 연속된 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열: X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 Xll을 포함하며; 여기서, X1은 L, F, W, M, R, I, V, Y, K이거나 부재하고, X2는 Y, F, A, W, S 또는 T이며, X3은 임의의 아미노산이고, X4는 임의의 아미노산이며, X5는 임의의 아미노산이고, X6은 S, A, N, H 또는 P이며, X7은 임의의 아미노산이고,, X8은 임의의 아미노산이며, X9는 임의의 아미노산이거나 부재하고, X10은 N, G, L, S, M, P, N, A이거나 부재하고, X11은 L이거나 부재한다. 다양한 측면에서, X1은 L, F, W, M, R 또는 부재하거나, X1은 L, F 또는 W이며; X2는 Y, F, A이고; X3은 R, T, S, H, D, G, A, L, K, A, N, Q 또는 P이거나, X3은 R, T, S, H, D, G, A 또는 L이거나, X3은 R, T, S 또는 H이고; X4는 S, T, G, A, L, R, I, M, V, P이거나, X4는 S, T, G, A, L, R이거나, X4는 S이고; X5는 P, A, G, S 또는 T이거나, X5는 P이고; X6은 S, N, H, P, A, G 또는 T이거나, X6은 S, N 또는 H이거나, X6은 S이고; X7은 M, F, Y, D, E, N, Q, H, G, I, L, V, A, P, N 또는 W이거나, X7은 M, F, Y, D, E, N, Q 또는 H이거나, X7은 M, F, Y, Q 또는 H이고; X8은 P, F, Y, W, L, G, M, D, E, N, Q, H, I, V, A 또는 P이거나, X8은 P, F, Y 또는 W이거나, X8은 Y이고; X9는 E, G, L, S, M, P, N, D, A, T, P이거나 부재하고; X10은 부재하며; X11은 부재한다. 추가의 양태에서, X2는 Y이고, X5는 P이며 X10은 N이고; X3 은 R이고, X8은 P이며, X11은 L이고; X4은 S이며, X5는 P이고, X6은 S이며, X9는 E이고, X10은 N이며 X11은 L이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 연속된 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열, Y G G P G G G G N (서열 1); R Y S L P P E L S N M (서열 2); L A R S A S M P E A L(서열 3); L Y R S P S M P E N L (서열 4); L Y R S P A M P E N L (서열 5); W Y R S P S F Y E N L (서열 6); W Y R S P S Y Y E N L (서열 7) 또는 W Y R S P S Y Y (서열 8)을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 연속된 펩티드 또는 펩티도미메틱 서열을 포함한다:
L Y R S P S Y P E N L(서열 9), L Y R S P S Y F E N L(서열 10), L Y R S P S Y Y E N L(서열 11), L Y R S P S Y W E N L(서열 12), L Y R S P S N P E N L(서열 13), L Y R S P S N F E N L(서열 14), L Y R S P S N Y E N L(서열 15), L Y R S P S N W E N L(서열 16), L Y R S P S H P E N L(서열 17), L Y R S P S H F E N L(서열 18), L Y R S P S H Y E N L(서열 19), L Y R S P S H W E N L(서열 20), L Y S S P S M P E N L(서열 21), L Y S S P S M F E N L(서열 22), L Y S S P S M Y E N L(서열 23), L Y S S P S M W E N L(서열 24), L Y S S P S F P E N L(서열 25), L Y S S P S F P E N L(서열 26), L Y S S P S F F E N L(서열 27), L Y S S P S F Y E N L(서열 28), L Y S S P S F W E N L(서열 29), L Y S S P S Y P E N L(서열 30), L Y S S P S Y F E N L(서열 31), L Y S S P S Y Y E N L(서열 32), L Y S S P S Y W E N L(서열 33), L Y S S P S Q P E N L(서열 34), L Y S S P S Q W E N L(서열 35), L Y S S P S H P E N L(서열 36), L Y S S P S H F E N L(서열 37), L Y S S P S H Y E N L(서열 38), L Y S S P S H W E N L(서열 39), L Y T S P S M P E N L(서열 40), L Y T S P S M F E N L(서열 41), L Y T S P S M Y E N L(서열 42), L Y T S P S M W E N L(서열 43), L Y T S P S F P E N L(서열 44), L Y T S P S F F E N L(서열 45), L Y T S P S F Y E N L(서열 46), L Y T S P S F W E N L(서열 47), L Y T S P S Y P E N L(서열 48), L Y T S P S Y F E N L(서열 49), L Y T S P S Y Y E N L(서열 50), L Y T S P S Y W E N L(서열 51), L Y T S P S N P E N L(서열 52), L Y T S P S N F E N L(서열 53), L Y T S P S N Y E N L(서열 54), L Y T S P S N W E N L(서열 55), L Y T S P S H P E N L(서열 56), L Y T S P S H F E N L(서열 57), L Y T S P S H Y E N L(서열 58), L Y T S P S H W E N L(서열 59), L Y H S P S Y P E N L(서열 60), L Y H S P S Y F E N L(서열 61), L Y H S P S Y Y E N L(서열 62), L Y H S P S Y W E N L(서열 63), L F T S P S Y P E N L(서열 64), L F T S P S Y F E N L(서열 65), L F T S P S Y Y E N L(서열 66), L F T S P S Y W E N L(서열 67), F Y S S P S H P E N L(서열 68), F Y S S P S H F E N L(서열 69), F Y S S P S H Y E N L(서열 70), F Y S S P S H W E N L(서열 71), F Y T S P S M P E N L(서열 72), F Y T S P S M F E N L(서열 73), F Y T S P S M Y E N L(서열 74), F Y T S P S M W E N L(서열 75), F Y T S P S F P E N L(서열 76), F Y T S P S F F E N L(서열 77), F Y T S P S F Y E N L(서열 78), F Y T S P S F W E N L(서열 79), F Y T S P S Y P E N L(서열 80), F Y T S P S Y F E N L(서열 81), F Y T S P S Y Y E N L(서열 82), F Y T S P S Y W E N L(서열 83), W Y R S P S M P E N L(서열 84), W Y R S P S M F E N L(서열 85), W Y R S P S M Y E N L(서열 86), W Y R S P S M W E N L(서열 87), W Y R S P S F P E N L(서열 88), W Y R S P S F F E N L(서열 89), W Y R S P S F Y E N L(서열 90), W Y R S P S F W E N L(서열 91), W Y R S P S Y P E N L(서열 92), W Y R S P S Y F E N L(서열 93), W Y R S P S Y Y E N L(서열 94), W Y R S P S Y W E N L(서열 95), W Y T S P S M P E N L(서열 96), W Y T S P S M F E N L(서열 97), W Y T S P S M Y E N L(서열 98), W Y T S P S M W E N L(서열 99), W Y T S P S F P E N L(서열 100), W Y T S P S F F E N L(서열 101), W Y T S P S F Y E N L(서열 102), W Y T S P S F W E N L(서열 103), W Y T S P S Y P E N L(서열 104), W Y T S P S Y F E N L(서열 105), W Y T S P S Y Y E N L(서열 106), W Y T S P S Y W E N L(서열 107), W Y T S P S H P E N L(서열 108), W Y T S P S H F E N L(서열 109), W Y T S P S H Y E N L(서열 110), W Y T S P S H W E N L(서열 111), L K R S P S M P E N L(서열 112), L Y I S P S M P E N L(서열 113) 또는 L Y R S P S M V E N L(서열 114).
본 발명의 화합물은 세포막 침투제를 임의로 포함한다. 세포막 침투제는 TAT 단백질 형질도입 도메인, 예를 들면 Y G R K K R R Q R R R (서열 115)과 같은 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전구약물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서 활성형, 예를 들면 항진균 활성 또는 작용을 갖는 펩티드 또는 펩티도미메틱으로 대사되거나, 전환되거나, 또는 변형되는 화합물이다. 전구약물은 모 약물보다 투여하기가 용이할 수 있거나 모 약물과 비교하여 증가된 생이용성 또는 용해성을 나타내므로 흔히 유용하다. 전구약물의 비제한적 특정예는 아미노- 또는 카복시- 말단기를 통해 본 발명의 펩티드 또는 펩티도미메틱에 결합하는 폴리펩티드이다. 당해 폴리펩티드는 생체내에서 가수분해되거나 대사되어 활성 펩티드 또는 펩티도미메틱을 방출한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 방법은 생체내에서 당해 펩티드 또는 펩티도미메틱의 활성형으로 대사되거나, 전환되거나 변형되는 펩티드 및 펩티도미메틱의 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 항진균 활성 또는 항진균 작용 또는 G2 방해 또는 G2 억제 활성을 지닌다. 본원에 사용된 용어 "항진균 활성" 및 "항진균 작용"은 시험관내, 생체외, 생체내, 환경, 농업 또는 원예 지역, 또는 상업, 산업, 주택 또는 공동체 지역에서 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 검출가능하거나 측정가능하게 저하시키거나, 감소시키거나 또는 억제하는 것을 의미한다. 살진균제인 화합물은 통상적으로 진균을 사멸시키며 정진균제인 화합물은 통상적으로 성장, 생존 또는 증식을 감소시키거나 억제한다.
진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염의 저하, 감소 또는 억제로 진균 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염의 양을 감소시킬 수 있거나 진균 접촉, 성장, 오염, 감염 또는 증식과 관련된 급성 또는 만성 증상, 상태 또는 장애의 진행 또는 악화를 예방하거나 억제할 수 있다. 예를 들어, 동물에서, 감소시키거나 억제시킬 수 있는 진균 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 하나 이상의 증상 또는 상태는 자극, 소양증, 염증, 작열, 두드러기, 삼출, 가려움증, 과도한 분비물, 변색, 두통 및 피로를 포함한다. 환경에서, 또는 농업, 원예, 산업, 사회, 상업 또는 주택 환경에서, 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염의 저하, 감소 또는 억제로 진균 접촉, 오염, 성장 또는 증식의 양을 감소시킬 수 있다.
항진균 활성 및 항진균 작용은 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염에 대한 감수성의 저하 또는 감소, 또는 진균 접촉, 오염, 성장 또는 감염의 재발에 있어서의 저하 또는 감소를 포함할 수 있다. 항진균 활성 및 항진균 작용은 환경, 또는 산업, 상업, 주택, 공동체 또는 농업 또는 원예 지역에 상관없이, 어떠한 생물체 또는 무생물체, 예를 들면, 사람 또는 수의동물 대상과 같은 포유동물에서, 또는 생명이 있거나 없는 유기 물질, 생물체액, 세포, 기관 또는 조직, 또는 임의의 식물, 나무, 관목 또는 원예 또는 농업 생산물(예: 꽃, 목초, 나무, 견과, 농산물, 곡류 등)과 같은 진균 오염, 성장 또는 감염에 민감한 무기 또는 유기 물질에서 일어날 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 일반적으로 무생물체 또는 이전에 생명이 있던 물리적 실체를 말한다. 대상은 유기 또는 무기 물질, 또는 이들의 배합물로 이루어질 수 있다. 무생물체는 본원에 사용된 용어 대상의 의미내에 있다. 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염에 민감한 대상은, 기계류, 장비류, 장치류, 기구류, 공구류, 설비류(예를 들면, 식품 가공용), 용기류, 포장재 또는 표면을 포함한다. 대상은 추가로 클리닉 및 병원과 같이 보건 시설에서 발견되는 의학 재료를 포함한다. 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 및 감염에 민감한 대상은 예를 들면, 의복, 가죽, 구두, 양말, 장갑, 모자, 카펫 및 깔개, 마루, 목판, 인조벽판 및 가구 먼지를 포한한다. 특히 유기 물질로 제조된 것들은 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 및 감염에 민감하다.
용어 "진균" 및 이의 문법상 어미변형어는 진균계내 모든 유기체를 의미한다. 특정의 예는 효모, 곰팡이, 점균류, 버섯 및 지의류를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "G2" 및 "G2/M"은 세포 주기 G2 내지 M 기 체크포인트를 말한다. 용어 "G2 방해" 및 "G2 억제" 활성은, 세포 주기의 G2 체크포인트가 파괴되어 세포가 G2 체크포인트없이 M 기로 진행되거나, G2 체크포인트가, 세포가 G2기에 정상적으로 머무르는 시간에 비하여 지속기간이 보다 짧음을 의미한다. 즉, 예를 들어, G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 펩티드 또는 펩티도미메틱은 G2 에서 M 기로의 전이를 가속화시킬 것이며, 이는 결국 세포가 M 기로 진입되기 전 또는 후에 세포 사멸을 유발하거나 자극할 것이다. G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물은, 세포가 G2 체크포인트에 있는 시간의 양이 검출가능하거나 측정가능하게 감소된 화합물을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되며 아미드 결합 또는 비-아미드 등량체에 의해 공유 결합된 2개 이상의 아미노산을 말한다. 본 발명의 펩티드는 어떠한 길이이든 될 수 있다. 당해 펩티드의 길이는 약 5개 내지 100개 이상의 잔기, 예를 들면 길이가 5 내지 12, 12 내지 15, 15 내지 18, 18 내지 25, 25 내지 50, 50 내지 75, 75 내지 100 이상일 수 있다. 5개 잔기와 같이 작은 펩티드도 활성을 지닌다. 예를 들어, (Bpa)(X)(Trp)(X)(Bpa)는 (Bpa)(X)(Trp)(X)(PheF5)(Cha)와 거의 동일한 활성을 지닌다. 본 발명의 펩티드는 1- 및 d-이성체, 및 l- 및 d-이성체의 배합을 포함한다. 당해 펩티드는 단백질의 번역후 가공과 관련된 변형, 예를 들면, 고리화(예를 들면 이황화물 또는 아미드 결합), 포스포릴화, 글리코실화, 카복실화, 유비키닌화, 미리스틸화 또는 리피드화를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 펩티드는, 또한, 모사체(mimetic)가 하나 이상의 작용 또는 활성, 예를 들면, 항진균 활성을 갖는 한, 아미노산 구조 및 작용 유사체를 갖는 화합물, 예를 들면, 합성 또는 비천연 아미노산 또는 아미노산 유사체를 갖는 펩티도미메틱을 포함한다. 본 발명의 화합물은 따라서, "모사체" 및 "펩티도미메틱" 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모사체" 및 "펩티도미메틱"은 본 발명의 펩티드와 실질적으로 동일한 구조 및/또는 작용 특성을 갖는 합성 화학 화합물을 말한다. 모사체는 전적으로 합성, 비천연 아미노산 유사체로 구성되거나 하나 이상의 천연 펩티드 아미노산 및 하나 이상의 비천연 아미노산 동족체를 포함하는 키메라 분자일 수 있다. 미메틱은, 또한, 치환이 모사체의 활성을 파괴하지 않는 한, 임의의 갯수의 천연 아미노산 보존적 치환을 혼입할 수 있다. 통상의 시험을 사용하여, 모사체가 필요한 활성을 지니는지, 즉, 검출가능한 항진균 활성을 지니는지 측정할 수 있다. 용어 "실질적으로 동일한"은, 모사체 또는 펩티도미메틱을 언급할때 사용되는 경우, 그 모사체 또는 펩티도미메틱이 언급된 분자의 하나 이상의 활성 또는 작용, 예를 들면, 항진균 활성을 지님을 의미한다.
펩티드 모사체 조성물은 3개의 구조기: a) 천연 아미드 결합("펩티드 결합") 연결외의 잔기 연결기; b) 천연적으로 존재하는 아미노산 잔기 대신 비천연 잔기; 또는 c) 제2의 구조적 모사체를 유도하는, 즉 제2 구조, 예를 들면, 베타 회전, 감마 회전, 베타 시트(beta sheet), 알파 나선 구조 등을 유도하거나 안정화시키는 잔기로부터 유래하는 비천연 구조 성분의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는, 하나 이상의 잔기가 아미드 결합외의 화학적 수단에 의해 결합되는 경우, 모사체로서 특성화될 수 있다. 개개의 펩티도미메틱 잔기는 예를 들면, 글루타르알데하이드, N-하이드록시석신이미드 에스테르, 이작용성 말레이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC)를 포함하는 기타 화학적 결합 또는 커플링 수단, 아미드 결합, 비천연 및 비-아미드 화학 결합에 의해 연결될 수 있다. 아미드 결합과 다른 연결 그룹, 예를 들어, 케토메틸렌(예: -C(=O)-NH-의 경우 -C(=O)-CH2-), 아미노메틸렌(CH2-NH), 에틸렌, 올레핀(CH=CH), 에테르(CH2-O), 티오에테르(CH2-S), 테트라졸(CN4-), 티아졸, 레트로아미드, 티오아미드 또는 에스테르를 포함한다[참조: Spatola (1983) in Chemistry 및 Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, Vol. 7, pp 267-357, "Peptide 및 Backbone Modifications,"Marcel Decker, NY].
논의된 바와 같이, 펩티드는 천연적으로 존재하는 아미노산 잔기대신에 하나 이상의 비천연 잔기를 함유함으로써 모사체로서 특성화될 수 있다. 비천연 잔기는 당해 분야에 공지되어 있다. 천연 아미노산 잔기의 모사체로서 유용한 비천연 잔기의 특정의 비제한적 예는 예를 들면, D- 또는 L-2 나프틸알라닌; D- 또는 L-페닐글리신; D- 또는 L-2 티엔일알라닌; D- 또는 L- 1,-2, 3-, 또는 4-피렌일알라닌; D- 또는 L-3 티엔일알라닌; D- 또는 L- (2-피리디닐)-알라닌; D- 또는 L-(3-피리디닐)-알라닌; D- 또는 L-(2-피라지닐)-알라닌; D- 또는 L-(4-이소프로필)-페닐글리신; D-(트리플루오로메틸)-페닐글리신; D-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌; D-p-플루오로-페닐알라닌; D- 또는 L-p-비페닐페닐알라닌; K- 또는 L-p-메톡시-비페닐페닐알라닌; D- 또는 L-2-인돌(알킬)알라닌; 및 D- 또는 L-알킬알라닌을 포함하며, 여기서, 알킬은 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, 2차-이소틸, 이소-펜틸 또는 비산성 아미노산일 수 있다. 천연 방향족 고리 대신 사용할 수 있는 비천연 아미노산의 방향족 고리는 예를 들면, 티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 푸라닐, 피롤릴 및 피리딜 방향족 고리를 포함한다.
산성 아미노산의 모사체는 음전하를 유지하면서 비카복실레이트(non-carboxylate) 아미노산으로 치환하여 생성될 수 있다; (포스포노)알라닌; 및 설페이트화된 트레오닌. 카복실 측쇄기(예: 아스파르틸 또는 글루타밀)은 또한 예를 들면, 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리닐-(4-에틸)카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-디메톨펜틸)카르보디이미드를 포함하는 카르보디이미드(R'-N-C-N-R')와 반응시킴으로서 선택적으로 변형시킬 수 있다. 아스파르틸 또는 글루타밀기는 또한 암모늄 이온과 반응시킴에 의해 아스파라기닐 및 글루타미닐기로 전환시킬 수 있다.
염기성 아미노산의 모사체는, 예를 들면, 라이신 및 아르기닌외에, 아미노산 오르니틴, 시트룰린 또는 (구아니디노)-아세트산, 또는 (구아니디노)알킬-아세트산으로 치환시킴으로써 생성시킬 수 있으며, 여기서, 알킬은 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, 2차-이소틸, 이소-펜틸, 또는 비-산성 아미노산일 수 있다. 니트릴 유도체(예를 들면, COOH 대신 CN-잔기 함유)는 아스파라긴 또는 글루타민 대신 치환될 수 있다. 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기는 상응하는 아스파르틸 또는 글루타밀 잔기로 탈아민화시킬 수 있다.
아르기닌 모사체는, 아르기닐을 예를 들면, 페닐글리옥살, 2,3-부탄디온, 1,2-사이클로헥산디온 또는 닌하이드린을 포함하는 하나 이상의 시약과 임의로 알칼리성 조건하에 반응시켜 생성시킬 수 있다. 타이로신 잔기 모사체는, 타이로실을 방향족 디아조늄 화합물 또는 테트라니트로메탄과 반응시켜 생성시킬 수 있다. N-아세틸이미다졸 및 테트라니트로메탄을 사용하여 O-아세틸 타이로실 종 및 3-니트로 유도체 각각을 형성시킬 수 있다.
라이신 모사체는, 라이시닐을 석신산 또는 기타 카복실산 무수물과 반응시켜 생성시키고 아미노 말단 잔기를 변형시킬 수 있다. 라이신 및 기타 알파-아미노-함유 잔기 모사체는 또한 메틸 피콜린이미데이트와 같은 이미도에스테르, 피리독살 포스페이트, 피리독살, 클로로보로하이드라이드, 트리니트로벤젠설폰산, O-메틸이소우레아, 2,4-펜탄디온과의 반응 및 글리옥실레이트와의 트랜스아미다제-촉매된 반응에 의해 생성시킬 수 있다.
메티오닌 모사체는 메티오닌 설폭사이드와 반응시켜 생성시킬 수 있다. 프롤린 모사체는 예를 들면, 피페콜산, 티아졸리딘 카복실산, 3- 또는 4-하이드록시 프롤린, 데하이드로프롤린, 3- 또는 4-메틸프롤린 및 3,3-디메틸프롤린을 포함한다. 히스티딘 모사체는 히스티딜을 디에틸프로카보네이트 또는 파라-브로모펜아실 브로마이드와 반응시켜 생성시킬 수 있다. 기타 모사체는 예를 들면 프롤린 및 라이신의 하이드록실화; 세릴 또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 기의 포스포릴화; 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 알파-아미노기의 메틸화; N-말단 아민의 아세틸화; 주쇄 아미드 잔기의 메틸화 또는 N-메틸 아미노산으로의 치환; 또는 C-말단 카복실기의 아미드화에 의해 생성된 것들을 포함한다.
하나 이상의 잔기는 또한 반대되는 키랄성의 아미노산(또는 펩티도미메틱 잔기)에 의해 대체시킬 수 있다. 즉, L-배위(이는 또한 화학 물질의 구조에 따라 R 또는 S로 언급될 수 있다)로 천연적으로 존재하는 어떠한 아미노산도, 동일하지만 키랄성이 반대인 D-아미노산으로 언급되는(이들 또한 R- 또는 S-형으로 또한 언급될 수 있다) 아미노산 또는 모사체로 치환될 수 있다.
본 발명의 펩티드 및 펩티도미메틱은 또한 본원에 기재된 서열의 변형된 형태를 포함하나, 단, 변형된 형태는 비변형 또는 참조 펩티드 또는 펩티도모사체의 작용의 적어도 일부를 지닌다. 예를 들어, 변형된 펩티드 또는 펩티도미메틱은 적어도 일부의 항진균 활성을 보유할 것이나, 참조 펩티드 또는 펩티도미메틱에 비해 증가되거나 저하된 항진균 활성 또는 G2 방해 활성을 지닐 수 있다.
변형된 펩티드 및 펩티도미메틱은 다른 잔기로 치환되거나, 서열에 부가되거나, 서열로부터 결실된 하나 이상의 아미노산 잔기를 지닐 수 있다. 하나의 양태에서, 변형된 펩티드 또는 펩티도미메틱은 하나 이상의 치환, 부가 또는 결실(예:, 1-3, 3-5, 5-10 이상의 잔기)를 지닐 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 치환은, 이의 측쇄가 참조 아미노산 또는 모사체(치환된 아미노산 또는 모사체)와 유사한 공간을 점유하는 아미노산 또는 모사체로 이루어질 수 있다. 여전히 다른 측면에서, 치환은 사람 잔기와 구조적으로 유사한 비-사람 아미노산으로 이루어질 수 있다. 특정의 측면에서, 치환은 보존적인 아미노산 치환이다.
본원에 사용된 용어 "유사한 공간"은 참조 잔기와 크기가 유사한 3차원 공간을 점유하는 화학 잔기를 의미한다. 통상적으로 유사한 공간을 점유하는 잔기는 참조 잔기와 크기가 유사할 것이다. "유사한 측쇄 공간을 점유하는" 아미노산 또는 모사체는 참조 아미노산 또는 모사체와 크기가 유사한 3차원 공간을 점유하는 측쇄를 갖는다. d-(Phe-2,3,4,5,6-F), l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d-(Phe-3,4,5F), 1-(Phe-3,4,5F), d-(Phe-4CF3) 또는 l-(Phe-4CF3)에 대한 특정 예는 (1 또는 d-Phe-2R1, 3R2, 4R3, 5R4, 6R5)(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오다이드, 수소, 산화수소이거나 부재일 수 있다)이다. 소형 분자, 예를 들어 크기가 약 1Å인 플루로라이드의 경우, 유사한 공간은 잔기의 부재일 수 있다.
용어 "보존적 치환"은 하나의 아미노산이 생물학적으로, 화학적으로, 구조적으로 유사한 잔기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 생물학적으로 유사한은, 치환이 생물학적 활성, 예를 들면, 항진균 활성과 양립성임을 의미한다. 구조적으로 유사한은, 아미노산이 알라닌, 글라이신 및 세린과 같이 유사한 길이를 지니거나 유사한 크기를 갖는 측쇄를 지님을 의미한다. 화학적 유사성은, 잔기가 동일한 전하를 지니거나 둘다 친수성 또는 소수성임을 의미한다. 특정 예는 다른 잔기 대신 이소루이신, 발린, 루이신 또는 메티오닌과 같은 하나의 소수성 잔기의 치환, 또는 다른 잔기 대신 하나의 극성 잔기의 치환, 예를 들면, 라이신 대신 아르기닌의 치환, 글루탐산 대신 아스파르트산의 치환, 또는 아스파라긴 대신 글루탐산의 치환, 트레오닌 대신 세린의 치환 등을 포함한다.
따라서, 본 발명의 펩티드 및 펩티도미메틱은 표 1에 기재되고 본원에 예시된 펩티드 및 펩티도미메틱 서열과 동일하지 않은 서열을 지닌 펩티드 및 펩티도미메틱을 포함한다. 하나의 양태에서, 펩티드 또는 펩티도미메틱은 본원에 기재된 서열에 대해 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 동일성을 지닌 서열을 갖는다.
본 발명의 펩티드 및 펩티도미메틱은 본원에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 펩티드 및 펩티도미메틱을 포함한다. 용어 "실질적으로 동일한"은 펩티드 및 펩티도미메틱에 관하여 사용하는 경우, 참조 서열에 대해 75% 이상의 동일성(예를 들면, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%)을 지님을 의미한다. 비교 서열의 길이는 일반적으로 5개 이상의 아미노산일 수 있을 것이나, 통상적으로 6 내지 10개, 10 내지 15개 이상의 잔기일 것이다. 하나의 측면에서, 동일성은 특정 서열 영역, 예를 들면, 아미노 또는 카복시 말단 3 내지 5개 잔기에 관련된다.
펩티드 및 펩티도미메틱을 포함하는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 어떠한 방법을 사용하여 생산 및 분리할 수 있다. 펩티드는 당해 분야에 공지된 화학적 방법을 사용하여 전체적으로 또는 부분적으로 합성할 수 있다[참조: Caruthers (1980) Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215-223; Horn (1980) Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 225-232; 및 Banga, A. K., Therapeutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing 및 Delivery Systems (1995) Technomic Publishing Co., Lancaster, PA]. 펩티드 합성은 각종의 고체상 기술을 사용하여 수행할 수 있으며[참조: Roberge (1995) Science 269: 202; Merrifield (1997) Methods Enzymol. 289 : 3-13], 예를 들면, ABI 431 A 펩티드 합성기[퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제조원]를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 자동화된 합성을 수행할 수 있다.
개개의 합성 잔기 및 폴리펩티드 혼입 모사체는 당해 분야에 공지된 각종 과정 및 방법[참조: Organic Syntheses Collective Volumes, Gilman, et al. (Eds) John Wiley & Sons, Inc., NY]을 사용하여 합성할 수 있다. 펩티드 및 펩티도미메틱은 또한 조합적 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 펩티드 및 펩티도미메틱 라이브러리를 생성하기 위한 기술은 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 멀티핀(multipin), 티 백(tea bag) 및 스플리트-커플-혼합 기술(split-couple-mix technique)[참조: 예를 들면, al-Obeidi (1998) Mol. Bioteclinol. 9: 205-223; Hruby (1997) Curr. Opin. Chem. Biol. 1: 114-119; Ostergaard (1997) Mol. Divers. 3: 17-27; 및 Ostresh (1996) Methods Enzymol. 267: 220-234]을 포함한다. 개질된 펩티드는 또한 화학적 변형 방법[참조: 예를 들면, Belousov (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3440-3444; Frenkel (1995) Free Radic. Biol. Med. 19: 373-380; 및 Blommers (1994) Biochemistry 33: 7886-7896]을 사용하여 또한 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조합 조성물은 시험관내, 생체외 및 생체내에서 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 억제(예를 들면, 전신적으로, 부위적으로, 국소적으로 또는 점막 조직으로)하는데 유용하다. 그 자체로, 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염, 또는 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 손상 또는 상태, 또는 이의 위험이 있는 생물체 또는 무생물체를 본 발명의 화합물로 처리할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 시험관내, 생체외 및 생체내에서 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 및 감염을 억제하고, 저하시키며 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 진균과의 접촉을 억제, 저하 또는 감소시키고; 진균의 성장 또는 증식을 억제, 저하 또는 감소시키고; 진균에 의한 감염을 억제, 저하 또는 감소시키고; 진균에 의한 오염을 억제, 저하 또는 감소시키고; 진균의 생존을 억제, 저하 또는 감소시키고; 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염에 대한 감수성 또는 이의 재발을 억제, 저하 또는 감소시키는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 생물체 또는 무생물체(예를 들면, 임의의 물질)에, 유기체, 대상 또는 대상의 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 저하, 감소 또는 억제시키는데 충분한 양의 본 발명의 화합물을 대상과 근접하게 접촉시킴을 포함한다. 한 측면에서, 유기체는 포유동물(예를 들어 사람)과 같은 동물이다. 다른 측면에서, 대상은 유기 또는 무기 물질(예를 들면, 구조 물질 또는 의학 물질)을 포함한다. 다른 측면에서, 대상은 장치, 기계, 장비, 기구, 도구, 의학 물질 또는 표면을 포함한다. 다양한 추가의 측면에서, 대상은 환경내 또는 산업, 주택, 상업, 공동체, 농업 또는 원예 지역에 존재한다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 진균과 접촉될 수 있거나, 진균으로 오염될 수 있거나, 진균으로 감염될 수 있거나, 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 허용하거나, 지지하거나 용이하게 할 수 있는 모든 무생물체 또는 이전에 생명이 있던 물리적 실체를 의미한다. 따라서, 대상은 생명이 없는 유기 물질, 생물체액, 세포, 기관 또는 조직, 또는 이전에 생명이 있던 유기체의 부분, 예를 들어 농업 또는 원예 산물(예를 들면, 식물, 목초 및 꽃, 야채, 과일, 견과류 및 곡류, 이의 일부, 등)과 같은 진균에 접촉되거나, 오염되거나, 진균이 성장하거나 또는 진균에 감염되기 쉬운 모든 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 유기체는 모든 생명체, 예를 들면, 사람 또는 수의학 대상과 같은 포유동물, 식물, 목초, 나무, 과목, 식물, 야채, 과일 등을 말한다. 식물 부위는 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 종자, 나무줄기 및 가지를 포함하는데, 왜냐하면 진균 성장, 오염 또는 감염은 적어도 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 종자, 나무줄기 또는 가지상에 적어도 부분적으로 존재할 수 있기 때문이다.
대상은 또한 장치, 장비, 기구, 도구, 기계, 장치(예를 들면, 식품 가공용), 용기, 포장재 또는 표면을 포함한다. 대상은 진균 접촉에 민감한 나무, 섬유 또는 기타 유기 또는 무기 물질 또는 환기 시스템을 함유하는 집, 아파트, 콘도, 호텔 또는 모텔, 병원 또는 클리닉, 학교, 강당 또는 사무실과 같은 주택, 상업 또는 사회 환경에 존재할 수 있다. 대상은 산업 환경(예를 들면, 치즈, 우유 또는 미가공, 숙성, 배급, 가공 또는 발효된 임의의 음료 또는 식품 제품이 제조되거나, 가공되거나, 배급되거나, 저장되거나, 또는 시판되는 곳), 예를 들면, 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염에 민감한 기계 또는 장치, 또는 유기 물질(예: 식품 또는 음료)를 함유하는 제조, 가공, 저장 또는 배급 빌딩 또는 시설에 존재할 수 있다. 대상은 농장 또는 농원, 또는 농업 또는 원예 환경(예: 온실 또는 묘목밭), 또는 수확 또는 재배되는 기타 지역에 존재할 수 있다. 대상은 또한 천연 환경, 예를 들면, 나무의 벌채가 수행되는 지역에 존재할 수 있다.
또한, 대상체가 접촉, 오염 또는 감염된 이후 또는 이전(예를 들면, 예방)에 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염 또는 이에 의해 유발되거나 이와 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 진균에 감염되거나 진균에 감염될 위험성이 있는 대상체에 진균 감염을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 하나의 측면에서, 당해 양은 대상체의 상태를 개선시키기에 충분하다. 추가의 측면에서, 이러한 개선은 진균 성장 또는 진균 감염에 의해 유발된 하나 이상의 증상의 중증도 또는 지속기간의 감소, 진균 성장 또는 진균 감염에 대한 대상체의 민감성의 감소 또는 저하, 또는 진균 성장 또는 진균 감염의 재발의 감소 또는 저하를 포함한다. 추가의 다른 양태에서는, 대상체에게 본 발명의 화합물을 다른 치료, 예를 들면, 항진균 치료 또는 항진균제를 투여하기 전, 투여와 동시 또는 투여한 후에 투여한다. 추가의 특정 측면에서, 진균 감염은 피부(예를 들면, 두피, 겨드랑이 부위, 발, 샅고랑부위), 발가락 또는 손톱, 모발 또는 점막 조직(예를 들어, 위장관, 입, 폐, 기관지 통로, 비강 통로 및 부비동, 비뇨-생식관, 질 등과 같이 구강, 비인두, 호흡기, 위, 생식기 또는 선)에 위치한다.
치료하기 쉬운 감염성 또는 관련 장애는 예방(진균 감염, 오염, 성장, 증식 또는 감염에 대한 재발 또는 민감성의 예방 또는 저하)을 포함하여, 진균 감염 또는 이에 의해 유발되거나 이와 관련된 장애를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 진균의 특정의 비제한적인 속은 예를 들면, 아브시디아(Absidia), 아크레모늄(Acremonium), 악티노마두라(Actinomadura), 알터나리아(Alternaria), 아포피소마이세스(apophysomyces), 아르트리늄(Arthrinium), 아르트로그라피스(Arthrographis), 아스퍼길러스(Aspergillus), 아우레오바시디움(Aureobasidium), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 베아우베리아(Beauveria), 비폴라리스(Bipolaris), 블라스토마이세스(Blastomyces), 블라스토스키조마이세스(Blastoschizomyces), 보트리티스(Botrytis), 칸디다(Candida)[씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 또는 씨. 글라브라타(C. glabrata)], 샤에토뮴(Chaetomium), 크립소스포륨(Crysosporium), 클라도피알로포라(Cladophialophora), 클라도스포륨(Cladosporium), 콕시디오이데스(Coccidioides), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 크립토코쿠스(Cryptocuccus), 쿠닝하멜라(Cunninghamella), 쿠르불라리아(Curvularia), 더마토피테스(Dermatophytes), 엠몬시아(Emmonsia), 에피코쿰(Epicoccum), 에피더모피톤(Epidermophyton), 엑소피알라(Exophiala), 폰세카에아(Fonsecaea), 푸사륨(Fusarium), 게오트리쿰(Geotrichum), 글리오크라듐(Gliocladium), 그라피움(Graphium), 헬민토스포리움(Helminthosporium), 히스토플라스마(Histoplasma), 호르타에아 베르넥키(Hortaea werneckii), 라카지아(Lacazia), 렙토스파에리아(Leptosphaeria), 마두렐라(Madurella), 말라세지아(Malassezia), 말브란케아(Malbranchea), 마이크로스포룸(Microsporum), 무코르(Mucor), 네오테스투디나(Neotestudina), 니그로스포라(Nigrospora), 노카르디아(Nocardia), 노카르디오프시스(Nocardiopsis), 파에실로마이세스(Paecilomyces), 파라콕시디오이데스(Paracoccidioides), 페니실리움(Penicillium), 파에오코코마이세스(Phaeococcomyces), 피알로포라(Phialophora), 포마(Phoma), 피에드라이아(Piedraia), 피키아(Pichia), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 슈달레스케리아(Pseudallescheria), 피레노하에타(Pyrenochaeta), 리조무코르(Rhizomucor), 리조푸스(Rhizopus), 로도토룰라(Rhodotorula), 사카로마이세스(Saccharomyces), 스케도스포리움(Scedosporium), 스코풀라이옵시스(Scopulariopsis), 세페도니움(Sepedonium), 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces), 스포로트릭스(Sporothrix), 스포로트리쿰(Sporotrichum), 스타키보트리스(Stachybotrys), 스템필리움(Stemphylium), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 신세팔라스트룸(Syncephalastrum), 톨루롭시스(Torulopsis), 트리코데르마(Trichoderma), 트리코피톤(Trichophyton), 트리코스포론(Trichosporon), 트리코테키움(Trichothecium), 울로클라디움(Ulocladium), 우스틸라고(Ustilago), 베르티킬리움(Verticillium), 왕기엘라(Wangiella) 및 자이고마이세스(Zygomycetes)를 포함한다.
동물에서 본 발명에 따라 치료할 수 있는 진균의 특정의 비제한적 예는 예를 들면, 버짐, 손발톱곰팡이증, 살진균증 및 무좀을 유발하는 더마토피테스(dermatophytes); 파라콕시디오이도마이코시스(paracoccidioidomycosis); 블라스토마이코시스(blastomycosis); 무코르마이코시스(mucormycosis); 크립토코코시스(cryptococcosis); 콕시디오이데스진균증을 유발하는 콕시디오이데스 이마이티스(Coccidioides immitis); 히스토플라스마증을 유발하는 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum); 칸디다증을 유발하는 칸디다 알비칸스(Candida albicans); 및 아스페루길루스증을 유발하는 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)를 포함한다. 본 발명의 화합물에 대한 특정 적용은 피부(예: 두피, 겨드랑이밑부위, 발, 샅고랑부위), 점막(구강, 비인두, 호흡기, 위장, 생식기, 선, 예를 들어 위장관, 입, 기관지, 폐, 비강 통로 및 부비동, 질 등), 모발, 손톱 및 발가락 치료를 포함한다.
농업 또는 원예 환경에서 본 발명에 따라 처리가능한 진균의 특정의 비제한적 예는 예를 들면, 흑반, 탄저병, 곪은 반점(ripe spot), 검댕얼룩병, 셉토리아 잎 반점(septoria leaf spot), 케르코스포라 잎 반점(cercospora leaf spot), 녹병, 노균병, 횡성병, 갈색 패치(brown patch), 흑수병, 베루코시슬(verrucosisl), 데드 암 병(dead arm disease), 마이코스파에렐라 잎 반점(mycosphaerella leaf spot), 흑반(장미), 꽃마름병(flower blight), 셉토리아 엽고병(septoria leaf blight), 초기 및 말기 마름병(early and late blight), 잎 곰팡이, 식물탄저병(anthracnose), 윤문병(ring spot), 달라 반점(dollar spot), 노던 엽고병(northern leaf blight), 알터나리아(alternaria) 및 리즈포라 반점(leaspora spot)을 포함한다.
산업, 상업 및 주택 환경에서 곰팡이(진균)의 특정의 비제한적 예는 예를 들면, 동물 및 사람 진균중독증을 유발하며 "식크 빌딩(sick building)" 증후군과 연관된 스타키보트리스 카르타룸(Stachybotrys chartarum)[스타키보트리스 아트라(Stachybotrys atra)]를 포함한다. 일반적인 실내 곰팡이는 또한, 예를 들면, 페니실리움, 아스퍼길루스, 푸사리움(fusarium), 클라도스포리움(Cladosporium) 및 알터나리아를 포함한다. 목재 썩음병(dry rot fungus)은 메룰리포리아 인크라싸타(Meruliporia incrassata), 세르풀라 라크리만스(Serpula lacrymans) 및 세르풀라 라크리만스(Serpula lacrymans)과 같은 다수의 종에 의해 유발될 수 있다.
용어 "대상체"는 동물, 통상적으로 영장류(사람, 유인원, 긴팔원숭이, 침팬지, 오랑우탄, 머카크(Macaque)), 가축(개, 고양이, 새), 농업용 가축(말, 소, 염소, 양, 돼지) 및 실험 동물(마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그)와 같은 포유동물을 말한다. 대상체는 동물 질병 모델, 예를 들면 진균 질병 동물 모델을 포함한다.
본 발명에 따라 치료하기에 적절한 대상체는 현재 항진균 치료를 받고 있는 동물 또는 항진균 치료를 위한 후보물을 포함한다. 후보 대상체는 예를 들면, 진균 접촉, 오염 또는 진균에 감염될 위험이 있는 대상체를 포함한다. 본 발명의 방법은 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염 위험이 있으나 명백한 증상을 나타내지 않는 대상체를 치료하는데 적용될 수 있다. 위험 대상체는 재발성 또는 상습성 진균 감염이 있거나, 또는 면역억제된 대상체(HIV)와 같은 진균 감염 위험성이 증가된 대상체, 면역억제요법(기관 또는 조직 이식) 또는 항세포 증식요법(예를 들면, 항암)을 받거나 이에 대한 후보 대상체, 또는 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염 또는 그럴 가능성이 있는 환경에 노축된 대상체로 확인될 수 있다. 위험 대상체는 손톱 면의 진균 감염인 손톱곰팡이증을 유발하는 하나 이상의 손톱에서 아크릴 네일을 사용하는 대상체를 포함한다. 따라서, 대상체는 면역면역 및 면역손상 대상체를 포함한다.
펩티드 및 펩티도미메틱을 포함하는 본 발명의 화합물은 약제학적 용도에 적합한 담체, 부형제 및 희석제와 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 예를 들면, 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물 및 제형, 및 이의 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물" 또는 "약제학적 제형"은 본원에 기술된 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구 약물과, 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 하나 이상의 추가의 화학 성분의 혼합물을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용되는" 및 "생리학적으로 허용되는"은 약제 투여와 양립가능한 용매(수성 또는 비-수성), 용액, 유제, 분산 매질, 피복제, 등장성 및 흡수 촉진 또는 흡수 지연제를 포함한다. 따라서, "약제학적 조성물" 또는 "약제학적 제형"은 대상체에게 투여하기에 적합한 조성물을 말한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 반대이온과 함께 하전된 형태의 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, "담체" 및 "부형제"는 용매, 분산 매질, 비히클, 피복제, 희석제, 등장 및 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁제, 콜로이드를 포함하며, 단, 이들은 활성 성분의 활성 또는 작용을 파괴하지 않아야 한다. "부형제"는 또한 화합물의 투여를 추가로 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 가해진 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 특정의 비제한적 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적 조성물은 특정의 투여경로, 즉, 전신, 부위 또는 국소 경로에 적합하도록 제형화할 수 있다. 즉, 약제학적 조성물은 각종 경로로 투여하기에 적합한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
제형 또는 소화관(경구) 투여는 정제(제피 또는 비제피), 캡슐제(경질 또는 연질), 미세구, 유제, 산제, 입제, 결정, 현탁제, 시럽 또는 엘릭서제로 수행될 수 있다. 예를 들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산망간을 포함하는 통상의 무독성 고체 담체를 사용하여 고체 제형을 제조할 수 있다. 보충적인 활성 화합물(예를 들면, 방부제, 항세균제, 항바이러스제 및 항진균제)을 또한 제형속에 혼입시킬 수 있다. 액체 제형을 또한 소화관 투여에 사용할 수 있다. 담체는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유를 포함하는 각종 오일, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 광유, 참께유 중에서 선택될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 예를 들면, 전분, 셀룰로즈, 탈크, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 석회가루, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올을 포함한다.
장내, 비경구 또는 경점막 전달을 위한 약제학적 조성물은 예를 들면, 물, 염수, 인산염 완충된 염수, 행크스 용액(Hank's solution), 링거액, 덱스트로즈/염수 및 글루코즈 용액을 포함한다. 당해 제형은 생리학적 조건에 적합한 보조 물질, 예를 들면, 완충제, 삼투압 조절제, 습윤제, 계면활성제 등을 함유할 수 있다. 첨가제는 또한 살세균제 또는 안정화제와 같은 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용액은 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트 또는 트리에탄올아민 올레이트를 함유할 수 있다. 추가의 비경구 제형 및 방법은 문헌[참조: Bai (1997) J. Neuroimmunol. 80: 65-75; Warren (1997) J. Neurol. Sci. 152: 31-38; 및 Tonegawa (1997) J. Exp. Med. 186: 507-515]에 기술되어 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다용량 바이알속에 봉입될 수 있다.
피내 또는 피하 주사용 약제학적 조성물은 물, 염수 용액, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석액; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산, 글루타티온 또는 나트륨 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 삼투압 조절제를 포함할 수 있다.
주사용 약제학적 조성물은 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 또는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 용시 조제용 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리학적 염수, 제균수, 크레모포르(Cremophor) ELTM(미국 뉴저지주 파시패니소재의 BASF 제조원) 또는 인산염 완충된 염수(PBS)를 포함한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산제의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 항세균제 및 항진균제는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살을 포함한다. 등장화제, 예를 들면, 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜, 염화나트륨을 조성물속에 포함시킬 수 있다. 수득되는 용액은 그대로 또는 동결건조되어 사용하기 위해 포장할 수 있으며, 동결건조된 제제는 이후 투여전에 용액과 배합시킬 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 안정화시키거나, 흡수 또는 청소율(clearance)을 증가 또는 지연시키는 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 화합물을 예를 들면, 글루코즈, 슈크로즈 또는 덱스트란과 같은 탄수화물; 저분자량 단백질; 펩티드의 청소율 또는 가수분해를 감소시키는 조성물; 또는 부형제 또는 기타 안정화제 및/또는 완충제를 포함한다. 흡수를 지연시키는 제제는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함한다. 계면활성제를 또한 사용하여 안정화시키거나 리포좀 담체를 포함하는, 약제학적 조성물의 흡수를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 분해로부터 보호하기 위하여, 당해 화합물은 조성물과 착화시켜 산성 및 효소적 가수분해에 내성이도록 할 수 있거나, 화합물을 리포좀과 같은 적절한 내성 담체속에 착화시킬 수 있다. 분해로부터 화합물을 보호하는 수단은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Fix (1996) Pharm Res. 13: 1760-1764; Samanen (1996) J. Pharm. Pharmacol. 48: 119-135; 및 미국 특허 제5,391,377호).
경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제형속에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 경점막 투여의 경우, 계면활성제, 담즙염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제를 통해 수행될 수 있다[참조: Sayani (1996) "Systemic delivery of peptides 및 proteins across absorptive mucosae" Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 13: 85-184]. 경피 투여를 위해, 화합물을 당해 분야에 공지된 연고, 고약, 젤, 발포제, 스프레이 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 피부과용의 어떠한 크림 기재도 사용할 수 있다. 좌제용으로는, 글리세린 또는 파라핀을 점도를 조절하기 위한 통상의 증점제, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 함께 사용할 수 있다. 경피 전달 시스템은 또한 패취를 사용하여 달성할 수 있다.
흡입 전달을 위해, 약제학적 조성물은 에어로졸 또는 연무제 형태로 투여할 수 있다. 에어로졸 투여를 위해, 당해 제형은 계면활성제 및 추진제와 함께 미분된 형태로 공급할 수 있다. 다른 양태에서, 제형을 호흡기 조직으로 전달하기 위한 장치는, 장치내에서 제형이 기화된다. 당해 분야에 공지된 다른 전달 시스템은 무수 분말 에어로졸, 액체 전달 시스템, 흡입제, 에어 젯 연무기 및 추진 시스템을 포함한다[참조: Patton (1998) Biotechniques 16: 141-143; Dura Pharmaceuticals, San Diego, CA; Aradigm, Hayward, CA; Aerogen, Santa Clara, CA; 및 Inhale Therapeutic Systems, San Carlos, CA].
생분해가능한, 생적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(항체 또는 바이러스 외피 단백질을 사용하여 세포 또는 조직에 표적화된 리포좀 포함)을 또한 약제학적으로 허용되는 담체로 사용할 수 있다. 이들은 예를 들면, 미국 특허 제4,235,871호; 제4,501,728호; 제4,522,811호; 제4,837,028호; 제6,110,490호; 제6,096,716호; 제5,283,185호; 제5,279,833호; Akimaru (1995) Cytokines Mol. Ther. 1: 197-210; Alving (1995) Immunol. Rev. 145: 5-31; 및 Szoka (1980) Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467]에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 펩티드를 포함하여 소형 분자의 전달을 지연시킬 수 있는 생분해가능한 미세구 또는 캡슐 또는 기타 생분해가능한 중합체 구조는 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Putney (1998) Nat. Biotechnol. 16: 153-157]. 본 발명의 화합물은 미셀내에 혼입시킬 수 있다[참조; Suntres (1994) J. Pharm. Pharmacol. 46: 23-28; Woodle (1992) Pharm. Res. 9: 260-265]. 펩티드는 지질 단층 또는 이중층의 표면에 부착시킬 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 하이드라지드-PEG-(디스테아로일포스파티딜)에탄올아민-함유 리포좀에 부착시킬 수 있다[참조: Zalipsky (1995) Bioconjug. Chem. 6: 705-708]. 대안적으로, 완전한 세포의 세포막 또는 평편한 지질 막과 같은 어떠한 형태의 지질 막도 사용할 수 있다. 리포좀 및 지질 함유 제형은 예를 들면, 정맥내, 경피[참조: Vutla (1996) J. Pharm. Sci. 85: 5-8], 경점막 또는 경구 투여를 포함하는 어떠한 수단으로도 전달할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 제형은 활성 성분(예를 들면, 펩티드 또는 펩티도미메틱)을 약 0.11% 내지 99.9% 혼입할 수 있다. 약제학적 조성물은 통상의 공지된 멸균 기술에 의해 멸균시키거나 멸균 여과시킬 수 있다.
추가의 약제학적 제형 및 전달 시스템은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 본 발명의 방법 및 조성물에 적용가능하다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing Co. , Easton, PA; The Merck Index (1996) 12th ed. , Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ; Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa. , (1993); 및 Poznansky et al., Drug Deliverv Svstems, R. L. Juliano, ed. , Oxford, N. Y. (1980), pp. 253- 315].
약제학적 제형은 투여 용이성 및 용량 균일성을 위해 단위 투여 형태로 포장시킬 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, "단위 투여 형태"는 치료할 대상체에 투여하기 위한 물리적으로 별개의 단일 용량을 말하며; 각각의 단위는 바람직한 효과를 발휘하는 약제학적 담체 또는 부형제와 배합된 예정된 양의 화합물을 함유한다. "다단위" 투여 형태는 바람직한 효과를 발휘하는 치료 프로토콜에 따라 단일 투여용으로 각각 포장된 다수의 물리적으로 별개의 단위를 말한다.
본 발명의 화합물은 또한 항진균 활성 또는 항진균 작용을 지닌 어떠한 치료와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을, 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 직접 또는 간접적으로 억제하는 치료와 배합함으로써 항진균 활성은 증가하거나, 강화되거나, 현저히 상승하거나 연장될 수 있다. 항진균 활성은 또한, 치료가 핵산에 손상을 미치는지의 여부에 상관없이, 본 발명의 화합물을 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 억제하거나 제어하거나, 진균 접촉, 오염, 성장, 증식, 또는 감염에 대한 감수성을 감소시키는 치료와 배합함으로써 항진균 활성을 증가시키거나, 강화시키거나, 현저히 상승시키거나 또는 연장시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물(예를 들면, 펩티드 또는 펩티도미메틱) 및 항진균 치료 또는 항진균제, 예를 들면, 핵산 손상제를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "항진균 치료" 및 "항진균제"는 진균 성장, 오염 또는 감염, 또는 진균 성장, 오염 또는 감염과 관련된 증상 또는 상태를 직접 또는 간접적으로 억제하거나 감소시키거나, 또는 진균 성장, 오염 또는 진균에 의한 감염의 재발 또는 진균 성장, 오염 또는 진균에 의한 감염 감수성을, 작용 모드에 상관없이, 예를 들면, 치료 또는 제제가 핵산에 손상을 끼치는지에 상관없이, 저하시키거나 감소시키는 치료 섭생 또는 제제를 의미한다. 항진균제의 특정 예는 세포 증식을 억제하는 약물을 포함한다. 특정 예는 특히, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 사이클로스포린 A, 프레드니솔론, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 부설판, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 사이토신, 아라비노시드, 탁솔, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 독소루비신, 악티노마이신 D, 미트라마이신, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 하이드록시우레아, 시스플라틴, 미토탄, 프로카르바진, 다카르바진 및 디브로모만니톨을 포함한다. 핵산 복제 실수를 유발시키거나 핵산 복제를 억제하는 항 증식제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 유사체, 예를 들면, AZT 및 5-AZC를 포함한다.
동물(예: 사람) 또는 농업용으로 적합한 항진균제는 알릴아민(암롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 아졸(케토코나졸, 플루코나졸, 엘루비올, 에코나졸, 에코낙솔, 이트라코나졸, 이소코나졸, 이미다졸, 미코나졸, 술코나졸, 클로트리마졸, 에닐코나졸, 옥시코나졸, 티오코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티아벤다졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 세르타코나졸, 펜티코나졸, 포사코나졸, 비포나졸, 플루트리마졸), 폴리엔(나이스타틴, 피마리신, 암포테리신 B), 피리미딘(플루사이토신), 테트라엔(나타마이신), 티오카르바메이트(톨나프테이트), 설폰아미드(마페니드, 답손), 글루칸 합성 억제제(카스포푼긴), 벤조산 화합물, 이의 착물 및 유도체(악토푸니콘) 및 기타 전신 또는 점막(그리세오풀빈, 요오드화칼륨, 겐티안 바이올렛) 및 국소 약물(시클로피록스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 운데실레네이트, 은 설파디아진, 운데실렌산, 운데실레닉 알칸올아미드, 카르볼-푸크신)을 포함한다. 동물에서 사용하기 위한 다른 적합한 항진균제는 예를 들면, 문헌[참조: Physicians Desk Reference, 57th ed., November 2002, Medical Economics Company]에 기술되어 있다.
농업 또는 원예용으로 적합한 항진균제는 만코제브, 만제이트, 바너 막스, 콤파스 클레아리스, 풀기넥스, 임뮤녹스, 디탄, 이글, 포레, 신탄, 톱신, 캡탄, 티람, 카르복신, 메페녹산, PCNB, 플루디옥소닐, 티아벤다졸, 구리계 살진균제(예: 구리 옥시클로라이드), 황 화합물, 감귤 오일 및 바실러스 서브틸리스를 포함한다. 농업용의 다른 적합한 항진균제는 문헌[참조: Fungicides in Plant Disease Control, 3rd ed. , Nen 및 Thapliyal, 1993, Science Publishers Inc.]에 기술되어 있다.
산업, 주택, 공동체 및 상업용으로 적합한 항진균제는 예를 들면, 계면활성제, 표백제, OMACIDE® IPBC(3-요도프로피닐부틸카르바메이트), Fungitrol®, Nuocept®, 미크로반, 감귤 오일 및 크롬산처리된 구리 아르세네이트(목재 방부제)를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "핵산 손상 치료" 및 "핵산 손상제"는, 핵산(예: DNA, cDNA, 게놈성 DNA, mRNA, tRNA 또는 rRNA)에 직접 또는 간접적으로 손상을 입히는 모든 치료 섭생을 의미한다. 이러한 제제의 특정 예는 알킬화제, 니트로소우레아, 항대사제, 식물 알칼로이드, 식물 추출물 및 방사선동위원소를 포함한다. 제제의 특정 예는 또한 예를 들면, 5-플루오로우라실(5-FU), 카펙시타빈, S-1(테가푸르, 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘 및 옥손산), 5-에티닐우라실, 아라비노실 사이토신(ara-C), 5-아자사이티딘(5-AC), 2',2'-디플루오로-2'-데옥시사이티딘(dFdC), 푸린 항대사제(머캅토퓨린, 아지티오퓨린, 티오구아닌), 겜시타빈 하이드로클로라이드(Gemzar 제조원), 펜토스타틴, 알로퓨린올, 2-플루오로-아라비노실-아데닌(2F-ara-A), 하이드록시우레아, 황 무스타드(비스클로로에틸설파이드), 메클로르에타민, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, AZQ, 미토마이신 C, 디안하이드로갈락티톨, 디브로모두시톨, 알킬 설포네이트(부설판), 니트로소우레아(BCNU, CCNU, 4-메틸 CCNU 또는 ACNU), 프로카르바진, 데카르바진, 레베카마이신; 독소루비신(아드리아마이신; ADR), 다우노루비신(세루비신), 이다루비신(이다마이신) 및 에피루비신(엘렌세)와 같은 안트라사이클린; 미톡산트론과 같은 안트라사이클린 유사체, 악티니마이신 D, 비삽입성(non intercalating) 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 에피포도필로톡신(에토포시드=VP16, 테니포시드=VM-26), 포도필로톡신, 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 백금 유도체를 포함하는 핵산과 부가물을 형성하는 화합물(예: 시스플라틴(CDDP), 시스플라틴의 트랜스 유사체, 카르보플라틴, 이프로플라틴, 테트라플라틴 및 옥살리플라틴), 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸(CPT-11) 및 SN-38을 포함한다. 핵산 손상 치료의 특정 예는 조사[예를 들면, 자외선(UV), 적외선(IR) 또는 알파-, 베타- 또는 감마-조사] 및 환경 쇼크(예: 이상고열)을 포함한다.
펩티드 및 펩티도미메틱을 포함하는 본 발명의 방법 및 조성물은 잇점을 제공할 수 있는 기타 제제 또는 치료와 배합될 수 있다. 예를 들어, 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염은 흔히 세균, 바이러스 및 기생충과 같은 기타 병원균과 관련된다. 특히, 면역손상 환자(예를 들면 기관 또는 조직 이식 또는 HIV 감염으로 인해)와 같은 기회적 진균 감염 위험성이 있는 환자는 바이러스, 세균, 기생충 및 기타 감염 위험성이 있다. 따라서, 항미생물 약제 또는 치료(항바이러스 또는 항세균 또는 항기생충제)는 본 발명의 펩티드 또는 펩티도미메틱과 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 세균, 바이러스 및 기생충 치료 및 제제와의 배합물을 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다.
또한, 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염은 염증을 생성시킬 수 있다. 따라서, 항염증 약제 또는 치료를 본 발명의 펩티드 또는 펩티도미메틱 조성물 또는 방법과 배합시킬 수 있다. 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염은 통증 또는 부종을 유발할 수 있다. 따라서, 진통 또는 통증완화 약제 또는 치료를 본 발명의 펩티드 또는 펩티도미메틱과 배합할 수 있다.
항염증 약제 또는 치료는 예를 들면, 스테로이드 및 비스테로이드계 약물 및 치료요법을 포함한다. 스테로이드 소염제는 글루코코르티코이드를 포함한다. 스테로이드의 비제한적 예는 플루오시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀린 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 디프로프리오네이트, 디플루코르톨론, 플루티카손, 코르티손, 하이드로코르티손, 모메타손, 메틸프로드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손 등을 포함한다. 비-스테로이드 소염제의 비제한적 예는 셀로콕시브, 니메술리드, 로페콕시브, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 플루닉신, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 술린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 에토돌락, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 디클로페낙, 브롬페낙 나트륨, 페닐부타존, 탈리도마이드 및 인도메타신을 포함한다.
일부가 소염 활성을 보유하는, 진통 및 통증완화 약제 및 치료는 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로핀, 나프록센, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 벤조카인, p-부틸아미노벤조산 2-(디에틸아미노)에틸 에스테르 HCl, 메피바카인, 피페로카인 및 다이클로닌을 포함한다. 기타 진통제는 예를 들면, 모르핀, 코데인, 하이드로코돈 및 옥시코돈과 같은 아편유사제를 포함한다.
항바이러스제 또는 치료는 바이러스 복제, 증식 또는 바이러스 복제 또는 증식과 관련되거나 이에 의해 유발된 증상 또는 상태를 억제하거나 감소시키거나 제거한다. 따라서, 항바이러스제 및 치료는 바이러스 생애 주기의 어떠한 단계 또는 시기, 예를 들면, 세포 표면 수용체를 통해 또는 세포 표면 수용체와는 별개로 세포와 바이러스의 융합; 바이러스 핵산의 세포내 도입; 바이러스 핵산의 역전사; 역전사된 바이러스 핵산의 세포 게놈내로의 통합; 전바이러스 핵산 전사 또는 복제; 성숙한 바이러스 단백질의 번역 또는 형성; 감염성 바이러스 입자의 형성/조립; 및 세포로부터 성숙한 비리온의 출아 또는 방출의 어느 단계에서 바이러스 감염 또는 생산을 억제하거나, 감소시키거나 예방하거나 또는 조절할 수 있는 모든 제제 또는 치료를 포함한다.
항바이러스제의 특정의 비제한적 예는 바이러스 융합 억제제, 예를 들면, T20 및 T20 유사체(Trimeris, Inc. 제조원); 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(예: 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈); 프로테아제 억제제(예: 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르); 티미딘 키나제 억제제; 당 또는 당단백질 합성 억제제; 구조 단백질 합성 억제제; 뉴클레오시드 유사체[예: 지도부딘(AZT), 스타부딘(d4T), 라르니부딘(3TC), 디다노신(DDI), 잘키타빈(ddC), 아바카비르, 아시클로비르, 펜키클로비르, 발라사이클로비르 및 간키클로비르); 및 바이러스 성숙 억제제(예: 적절한 바이러스 α 핵 캡시드 단백질 조립을 억제함으로써 감염성 바이러스 입자의 형성을 방지하는 "아연 핑거 인젝터(zinc finger injector)")를 포함한다.
본 발명에 따라 치료하기 적절한 산업, 주택, 공동체, 상업, 농업, 원예 및 환경 지역은 특정 지역에서 진균의 존재를 검출함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어, 진균이 구조물속에 존재하는지를 측정하기 위해, 샘플링은 실내 및 실외에서 수행할 수 있다. 실내 진균의 양이 외부 진균의 양을 초과하는 경우, 진균에 오염된 것일 수 있다. 예를 들어, 빌딩 또는 기타 구조물내 공기를 곰팡이에 대해 시험할 수 있다. 곰팡이 입자(포자 및 분생자)의 수 및 상이한 유형의 일반적인 평가는 여과기 또는 현미경 슬라이스에 밀착된 입자를 현미경으로 검사하여 달성할 수 있다. 대안적으로, 공기중 모든 진균을 성장 배지에 채울 수 있다. 실험실내에서의 성장은, 샘플을 취한 공기중에 존재하는 생존 진균을 정확하게 확인하도록 한다. 가시적 관측은 또한 진균의 존재를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 실험자는 빌딩 또는 다른 구조물상 또는 내에서 성장하는 곰팡이를 관측할 수 있다. 진공 청정기 백의 성분을 시험하거나, 표본을 표면으로부터 닦아내거나, 또는 진균 성장이 확인되는 것으로 여겨지는 물질의 조각을 절단할 수 있다.
본 발명의 화합물은 진균 감염, 오염 또는 성장 이전에, 동시에 또는 이후에 다른 치료 프로토콜 또는 제제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다. 즉, 배합 예방 치료 방법, 및 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염의 재발을 감소시키거나 억제시키는 것이 바람직한 경우의 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 시험관내, 생체외 및 생체내에서 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 및 감염을 억제하고, 저하시키고 감소시키는 배합 방법 및 치료를 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 치료는 본원에 기술되거나 당해 분야에 공지된 모둔 항진균, 핵산 손상 또는 항종양 치료를 포함한다. 예를 들어, 화학치료적 치료는 임의로 약물 치료와 함께 외부 조사원 또는 방사성동위원소의 내재화를 통한 조사 치료를 포함할 수 있다. 따라서, 당해 치료는 방사선동위원소와 같은 화학 물질, 또는 화학치료제와 같은 약물의 투여를 포함할 수 있다.
치료를 위해 투여되는 양은 통상적으로 바람직한 효과를 생성하는데 충분한 양인 "유효량" 또는 "충분한 양"이다. 따라서 유효량은 적절한 대조군과 비교하여, 하나 이상의 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염에 대한 감수성 또는 재발을 억제하거나 감소시키는 것; 진균 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염을 감소시키거나, 저하시키거나 억제하는 것(예를 들면, 진균 세포를 감소시키거나 제거하는 것); 및 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 저하시키는 것을 포함한다. 따라서, 당해 양은 감염의 감소 또는 감염의 안정화(예를 들면, 진균 오염, 성장, 증식 또는 감염의 진행 또는 악화, 또는 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 억제 또는 예방)시키기에 충분할 수 있다. 따라서, 효과적인 것으로 고려되는 양은 감염 또는 관련 상태 또는 장애의 진행을 방지하거나 억제할 수 있다.
유효량은 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 하나 이상의 증상, 또는 관련된 장애 또는 상태의 중증도, 빈도 또는 지속기간을 객관적으로 또는 주관적으로 감소시키거나 저하시킬 수 있다. 예를 들어, 소양증, 염증, 통증, 배설물 또는 기타 다른 증상 또는 관련 상태의 중증도, 빈도 또는 지속기간을 감소시키는 본 발명의 화합물의 양은 만족스러운 임상 종점이다. 유효량은 또한 조직학적 개선을 가져올 수 있다.
유효량은 또한 만족스러운 임상 종점으로 고려되는, 다른 항진균 치료를 이용한 치료의 양(예: 용량) 또는 빈도의 감소를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물로 치료한 대상체는 진균 감염을 치료하기 위한 핵산 손상 치료가 덜 요구될 수 있다. 유효량은 본 발명의 화합물에 의한 치료없이 투여한 양 또는 투여 빈도와 비교하여 배합 투여한 항진균 치료의 투여 빈도 또는 양을 감소시키는 양을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 완화시키는, 즉, 대상체의 상태를 "개선"시키거나 대상체에 "치료학적 잇점"을 제공하는 양을 의미한다.
"예방학적 유효량"은 진균 오염, 성장, 증식 또는 감염에 대한 감수성을 저하시키거나 감소시키는 양; 또는 항 진균 치료 또는 제제의 투여에 의해 달성된 진균 세포의 성장 또는 증식의 억제를 유지하는 양; 또는 항진균 치료 또는 제제를 투여함으로써 달성된 진균 감염의 확산 또는 악화의 억제를 유지하는 양; 또는 진균 오염, 성장, 증식 또는 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 하나 이상의 증상에 있어서의 감소를 유지하는 양을 의미한다. 예방학적 유효량은 또한 민감한 대상(예: 생물체)에 대해 진균이 접촉하거나, 오염시키거나, 성장하거나, 증식하거나 또는 감염시키는 것을 억제하거나 예방할 양을 의미한다. 용어 "완화"는 진균에 접촉되거나, 오염되거나, 진균이 성장하거나, 증식하거나, 또는 이에 감염되거나, 또는 그러한 위험성이 있는 대상체를 언급하는 경우 동의어로 사용된다.
CBP501에 대한 예시적인 양은 시험관내에서 대략 1 내지 20μM, 또는 약 2 내지 40㎍/ml이다. CBP501에 대한 예시적인 전신 투여량은 대략 1 내지 10mg/kg, 또는 약 3 내지 30mg/mm(정맥내); 또는 대략 5 내지 50mg/kg, 또는 약 15 내지 150mg/mm(복강내)이다. 양(mm)은 대부분의 동물, 즉 사람에서 거의 동일하며, 양은 주입시 약 3 내지 30mg/mm이다. 국소용의 경우, 대략 20㎍/피부 cm2가 충분할 수 있다.
대상체의 상태의 개선 또는 치료학적 잇점을 가져오는 본 발명의 방법은 지속기간이 비교적 짧을 수 있는데, 예를 들어, 이러한 개선은 수분, 수시간, 수일 또는 수주 동안 지속될 수 있거나, 또는 보다 긴 시간, 예를 들면, 수개월 또는 수년에 걸쳐 연장될 수 있다. 따라서, 유효량은 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염, 또는 진균 감염, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염과 관련되거나 이에 의해 유발된 어떠한 또는 모든 증상을 완전히 소멸하거나 제거하지 않는다. 따라서, 유효량에 대한 만족스러운 임상 종점은, 선행 범주의 어느 것 또는 진균 접촉, 오염, 성장, 생존, 증식 또는 감염의 상태 또는 정도, 또는 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염의 감수성 또는 재발을 측정하는데 적절한 당해 분야에 공지된 기타 범주를 사용하여 단기간 또는 장기간에 걸쳐 측정하여 대상체의 상태에 있어 주관적인 또는 객관적인 개선이 있는 경우 달성된다.
대상체를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 소정 농도 또는 용량에서 동물에서 활성을 가진 것으로 공지된 항진균제의 양과의 비교를 기초로 하여 시험관내에서 측정할 수 있다. 예를 들어, 감수성 시험을 사용하여 진균 성장 또는 증식을 억제하거나 감소시키는 화합물의 최소 농도; 진균의 양을 억제하거나 감소시키는 화합물의 최소 농도(최소 억제 농도, MIC, ㎍/ml) 또는 진균을 사멸시키는 화합물의 최소 농도(최소 살진균 농도, MFC, ㎍/ml)를 측정할 수 있다. 대안적으로, 사람 임상 시도를 포함하는 동물 연구를 사용하여 유효량을 측정할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 예를 들면, 대상체의 일반적인 건강, 연령 또는 성, 장애 또는 상태의 중증도 또는 시기, 선행 치료, 바람직하지 않은 부작용에 대한 감수성, 요구된 임상 결과 및 다른 장애 또는 상태의 존재를 포함하는 특정 대상체를 치료하는데 요구되는 용량 및 시간조절에 영향을 미칠 수 있는 다양한 인자를 이해할 것이다. 이러한 인자들은 치료학적 잇점에 충분한 양을 제공하는데 요구되는 용량 및 시간조절에 영향을 미칠 수 있다.
대상체를 치료하기 위한 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 바람직한 효과를 달성하는 모든 프로토콜 또는 경로에 따라 전신적으로, 부위로(예: 기관 또는 조직에 직접), 또는 국소적으로(예: 강내 또는 피부상에 국소적으로) 투여할 수 있다. 당해 화합물은 임상 전문가에 의해 측정된 것으로써 단일 또는 다수 투여량으로서 매일(예: 저 투여량), 또는 간헐적으로(예: 격일, 1주일에 1회 등을 고 투여량으로) 또는 연속해서 투여할 수 있다. 당해 화합물 및 하나 이상의 조성물 단독 또는 배합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입(예: 기관내), 경구, 정맥내, 동맥내, 혈관내, 경막내, 복강내, 근육내, 피하, 강내, 경피(예: 국소), 경점막(예: 볼, 질, 자궁, 직장 또는 비강) 경로를 통해, 다중 투여, 지속적인 방출 투여(예: 연속적인 주입, 시간에 따른 점진적 관류 또는 캡슐) 또는 단일 볼루스 투여할 수 있다.
국소 투여된 화합물은 1mg/mL 내지 1gm/mL의 범위의 단위 투여량, 또는 1mg/mL 내지 100mg/mL 범위의 투여량으로 적용된다. 정맥내(IV)투여된 화합물은 수시간(통상적으로 1, 3 또는 6시간)에 걸쳐 약 0.01 mg/시간 내지 약 1.0mg/시간일 수 있으며, 이는 간헐적인 주기로 1주 이상 반복시킬 수 있다. 1회 이상의 일일 투여량은 통상적으로 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 0.1mg/kg/일 내지 20mg/kg/일, 또는 1 내지 20mg/kg/일의 범위이다. 상당히 높은 용량(예: 약 10mg/ml까지의 범위)를, 특히 약물이 국소 또는 부위로 투여되고, 체강 또는 기관의 관내강, 예를 들면, 질내와 같이 혈류로 투여되지 않는 경우, 사용할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 치료학적 잇점을 달성하기 위한 유효 용량 및 투여 프로토콜을 용이하게 추정할 수 있다.
당해 화합물은 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 서방성 내부 전달을 위한 미세제작된 장치를 포함하는 서방성 시스템 및 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 적합한 포장재내로 임의 포장된 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 통상적으로 성분들의 환경, 농업 또는 원예 지역, 또는 상업, 산업, 주택 또는 공동체 지역에서 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 사용하기 위한 성분 또는 지침의 기술을 포함하는 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 라벨은 임의로 치료에 적절한 진균의 특정 속 또는 종의 목록을 포함한다. 키트는 예를 들면 2개 이상의 본 발명의 화합물 또는 항진균제와 배합된 본 발명의 화합물의 집합물을 포함한다.
용어 "포장재"는 키트의 성분을 보호하는 물리적 구조물을 의미한다. 포장재는 성분들을 멸균상태로 유지할 수 있으며 이러한 목적에 일반적으로 사용되는 물질(예: 종이, 골판지, 유리, 플라스틱, 금속, 호일, 앰플 등)으로 제조될 수 있다. 표지 또는 포장 삽입물은 적절히 기술된 지침서를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 본 발명의 어떠한 방법으로든 키트 성분을 사용하기 위한 라벨 또는 지침서를 포함할 수 있다. 지침서는 본원에 기술된 본 발명의 방법을 실행하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 키트는 본 발명의 치료 방법에서 화합물을 투여하기 위한 지침서와 함께 팩 또는 디스펜서내에 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 지침서는 또한 만족스러운 임상 종점 또는 사람 대상체에서 사용하기 위해 식약청(Food and Drug Administration)과 같은 관리 기관이 요구하는 추가의 정보, 또는 발생할 수 있는 부작용의 표시를 포함할 수 있다.
지침서는 "인쇄물", 예를 들면, 키트내 또는 이에 부착된 종이 또는 판지, 또는 키트 또는 포장재에 고정된 라벨 또는 키트의 성분을 함유하는 바이알 또는 튜브에 부착된 라벨상에 존재할 수 있다. 지침서는 컴퓨터 판독가능한 매체, 예를 들면, 디스크(플라피 디스켓 또는 하드 디스크), CD- 또는 DVD-ROM/RAM과 같은 광 CD, 자기 테잎, RAM 및 ROM과 같은 전자 저장 매체, IC 팁 및 자기/광 저장 매체와 같은 이들의 하이브리드를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 또한 완충제, 방부제 또는 안정화제를 약제학적 제형속에 포함할 수 있다. 키트의 각각의 성분은 개개의 용기내에 봉입될 수 있으며 각종 용기 모두는 단일 포장내에 존재할 수 있다. 본 발명의 키트는 냉장을 위해 설계될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 제형을 포함하는 제조 제품을 제공한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "대상"은 제조 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
제조 제품은 기계, 장치, 장비, 기구, 포장재, 또는 진균과 접촉하는 모든 유기 또는 무기 재료(예: 구조재 또는 의학재료)를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "의학 재료"는, 환자 또는 대상체가 실험, 진단 또는 치료동안에 노출될 수 있는 건강 보호 지역에서 사용하는 대상을 말한다. 의학 재료의 특정의 비제한적 예는 봉합, 상처 드레싱(밀봉 및 반-밀봉 직물, 예를 들면, 거즈 패드 또는 밴드), 국소 패취, 부착 필름, 석고붕대, 테잎 및 패스트너(fastener)를 포함한다. 의학 재료의 추가의 비제한적 예는 실험용 장갑, 가운 및 마스크, 주사기 및 침을 포함한다.
본 발명은 또한 진균 접촉, 오염, 성장, 증식 또는 감염을 억제하거나, 감소시키거나 예방하는데 충분한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 펩티드 및 펩티도미메틱, 예를 들면, 본원에 기재된 서열과 90% 이상 동일성인 서열, 또는 이의 전구 약물의 용도를 제공한다. 당해 의약은 임의로 항미생물제, 소염제 또는 진통제, 또는 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 임의로 포함한다.
항진균 활성 또는 작용을 지닌 화합물에 대한 확인 및 스크리닝 방법이 제공된다. 확인 및 스크리닝 방법은 용액상 또는 고체상에서 시험관내(세포 또는 조직 배양물), 생체외 또는 생체내(동물)에서 수행될 수 있다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물을 진균과 접촉시키는 단계; 당해 진균을 화합물과 함께 배양하는 단계 및 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계를 포함한다. 화합물의 존재하에 진균의 감소된 생존, 성장 또는 증식에 의해 화합물이 항진균 활성을 지닌 것으로 확인된다. 다른 양태에서, 당해 방법은 G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물과 진균을 접촉시키는 단계; 진균을 화합물과 함께 항온처리하는 단계 및 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계를 포함한다. 추가의 양태에서, 당해 방법은 펩티드 또는 펩티도미메틱을 진균과 접촉시키는 단계; 진균을 펩티드 또는 펩티도미메틱과 함께 배양하는 단계 및 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계를 포함한다. 펩티드 또는 펩티도미메틱의 존재하에서 진균의 감소된 생존, 성장 또는 증식에 의해 당해 펩티드 또는 펩티도미메틱이 항진균 활성을 지니는 것으로 확인된다. 다른 양태에서, 당해 방법은 펩티드 또는 펩티도미메틱을 진균과 접촉시키는 단계; 당해 진균을 펩티드 또는 펩티도미메틱과 함께 배양하는 단계 및 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계를 포함한다.
하기는 본원에 사용된 약자이다:
Cha : 사이클로헥실-알라닌
Phe-2,3,4,5,6-F : 불소가 페닐알라닌의 페닐 잔기상의 2,3,4,5,6 위치에 존재한다.
F : 불소
Bpa : 벤조일-페닐알라닌
Nal(2) : 2-나프틸-알라닌
Ala(3-Bzt) : (3-벤조티에닐)-알라닌
Nal(1) : 1-나프틸-알라닐
Dph : 디페닐-알라닌
Ala(tBu): t-부틸-알라닐
Cys(tBu): t-부틸-시스테인
Phe-3,4,5-F: 페닐알라닌의 페닐상의 3,4,5 위치에 불소가 존재한다.
Phe-4CF3: 페닐알라닌의 페닐상의 4 위치에 CF3가 존재한다.
Phe-3Br, 4Cl, 5Br: 페닐알라닌의 페닐상의 3 위치에 브롬이, 4 위치에 불소가, 5 위치에 브롬이 존재한다.
Phe-4Cl : 페닐알라닌의 페닐상의 4 위치에 염소가 존재한다.
P1, P2, P3, P4, P5, P6, 등, 및 (P1, P2, P3, P4, P5, P6, 등); 및 P7, P8, P9, P10, Pll, P12, 등. 및 (P7, P8, P9, P10, Pll, P12, 등); 및 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 : P1, P2, P3, P4, P5, P6, 등; 및 P7, P8, P9, P10, P11, P12, 및 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 각각의 연속된 서열.
X : 임의의 아미노산.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 지닌다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질을 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용할 수 있다고 해도, 적합한 방법 및 물질이 본원에 기술되어 있다.
본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 기타 참조 문헌은 이의 전문이 참조로 인용된다. 불일치되는 경우, 정의들의 포함하는 본 특성화는 대조군일 것이다.
본원에 사용된 것으로써, 단수형 "a", "and", "the" 및 "is"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 다수의 지시대상을 포함한다. 즉, 예를 들어, "화합물"에 대한 참조는 화합물 다수를 포함하며 "펩티드" 또는 "아미노산"에 대한 참조는 경우에 따라 하나 이상의 펩티드 및 아미노산에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 다수의 양태가 기술되어 있다. 그럼에도 불구하고, 각종이 변형이 본 발명의 취지 및 영역을 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 하기 실시예는 나열하기 위함이며 청구의 범위에 기술된 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.
실시예 1
본 실시예에서는 물질 및 몇가지 방법을 기술한다.
화학물질 및 시약 암포테리신 B는 시그마-알드리히 코포레이션(Sigma-Aldrich Co. 미쥬리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였고 이를 DMSO에 10mg/ml로 용해하였다. 보로마이신 및 L,L-D42067α는 기타사토 대학(Kitasato University)의 에이치. 도모다(H. Tomoda)로부터 제공받았다.
세포 배양 사카로마이세스 세레비지에 AH109는 클론테크(CLONTECH, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터 입수하였다. YAPD 플레이트는 클론테크로부터 입수한 YPD 한천과 시그마-알드리히 코포레이션에서 시판하는 아데닌을 사용하여 제조하였다. 세포를 30℃에서 배양하였다.
실시예 2
당해 실험은 본 발명의 각종 화합물의 구조를 기술한다. 표 1은 CBP501( (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg))을 포함하는 각종 펩티드/펩티도미메틱을 나타낸다.
Figure 112005056878407-PCT00001
실시예 3
본 실험은 CBP501의 포스포릴화 억제 활성을 나타낸다. 표 1에 나타낸 바와 같이, CBP501은 사이클린-의존성 키나제, PKA 및 PKC와 같은 다른 세린-트레오닌 키나제와 비교하여 ATM, ATR, CHK1, CHK2, PLK1 및 Wee1과 같은 세포 주기 G2 체크포인트에 관련된 키나제의 활성을 강력하게 억제하였다.
키나제 공급원, 측정 방법, 기질, 제1 항체, 제2 항체, 반응 완충액, 반응 용적, ATP 농도 및 반응 시간은 다음과 같다. ATM 및 ATR: 완전한 길이의 재조합 사람, 293T 세포, 효소 결합된 면역흡착 검정(ELISA), GST-p53 (aal-99), 항-p53-포스포릴화된 Serl5, 서양 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-표지된 항-토끼 IgG, 1xMg/Mn 키나제 완충액 (20mM Hepes-KOH (pH7.5), 1mM DTT, 80ug/ml BSA, 10mM MgCl2, lOmM MnCl2), 50㎕, 100μM, 및 60분. Chkl, Chk2 및 c-Takl : Chk1의 경우 SF-9 세포로 부터 완전한 길이의 재조합 사람, Chk2의 경우, 이. 콜라이로부터의 완전한 길이의 재조합 사람 및 c-Tak1의 경우 SF-9 세포로부터의 완전한 길이의 재조합 사람 각각, ELISA, GST-Cdc25C (aal67-267), 항-Cdc25C-포스포릴화된 Ser216, HRP-표지된 항-마우스 IgG, 1X Mg 키나제 완충액 (20mM Hepes-KOH (pH 7.5), 1mM DTT, 80ug/ml BSA, lOmM MgCl2), 50㎕, 50μM, 및 60분. PLK-1: 사람 완전한 길이의 GST 융합체, 이. 콜라이, ELISA, GST 융합 단백질 Y, 항-포스포릴화된 Ser/Thr 모노클로날, HRP-표지된 항-마우스 IgG, 1X Mg 키나제 완충액, 30㎕, 50μM, 및 60분. Weel : GST 융합체와의 사람 완전한 길이의 재조합체, 이. 콜라이, ELISA, 항-Cdc2-포스포릴화된 Tyrl5, HRP-표지된 항-토끼 IgG, 1X Mg 키나제 완충액, 50㎕, 100μM, 및 60분. DNA-PK: 정제된 사람, 헬라 세포, ELISA, GST-p53 (aa 1-99), 항-p53- 포스포릴화된 Serl5, HRP-표지된 항-토끼 IgG, I xMg 키나제 완충액, 50㎕, 100μM, 및 60분. Cdk2-사이클린 A, Cdc2-사이클린 B, Cdk2-사이클린 E, 및 Cdk4-사이클린 D 1 : 완전한 길이의 사람 재조합체, SF-9 세포, 샌드위치 ELISA, 항-RB-포스포릴화된 Thr356, Ser612, Thr356 및 Thr356 각각, HRP-표지된 항-RB 마우스 모노클로날, 1X Cdk/사이클린 반응 완충액 (50mM Hepes-KOH (pH 7.5), 1mM EGTA, 1mM DTT, 200㎍/ml BSA, 15mM MgCl2, 0.02% 트윈-20,10% 글리세롤), 50㎕, 100μM, 및 30분. Cdk5-p25 : GST 융합체와의 완전한 사람 재조합체, 이. 콜라이, 감마-32ATP를 사용한 유리 여과기 트래핑 검정, 히스톤 H1, 1x Mg 키나제 완충액, 30㎕, 25μM, 및 60분. PKA : 사람 재조합 촉매 소단위, 이. 콜라이, ELISA, PS 펩티드, 바이오티닐화된 마우스 모노클로날 항체 2B9, HRP 스트렙타비딘, lxPKA 반응 완충액(20mM 트리스 HCl (pH7.0), 3mM MgCl2), 50㎕, 100μM, 및 30분. PKC : 정제된 랫트, 랫트 뇌, ELISA, PS 펩티드, 바이오티닐화된 마우스 모노클로날 항체 2B9, HRP 콘쥬게이트된 스트렙타비딘, 1X PKC 완충액 (20mM 트리스 HCl (pH 7.0), 3mM MgC12, 2mM CaCl2, 50㎍/ml 포스파티딜세린), 50㎕, l00μM, 및 30분.
모든 배양은 30℃에서 수행하였다. 포스포릴화 억제 분석은 다음과 같이 수행하였다. 각각의 키나제, ATP 및 기질을 CBP501(0.5, 5, 50μM)의 존재 또는 부재하에 30℃에서 상기 지시된 완충액중에서 지정된 시간동안 배양하였다. 포스포릴화된 기질을 상술한 바와 같이 ELISA 또는 RIA로 검출하였다. 기질의 포스포릴화율을 반응시 CBP501의 농도에 대해 플롯팅하였다. CBP501의 부재하에 각각의 키나제 반응에 대한 포스포릴화된 기질의 양을 100%로 정하였다.
실시예 4
당해 실시예는 CBP501에 의해 YAPD 플레이트에서 성장한 효모 AH109의 성장 억제를 나타낸다.
액체 배지(YAPD)에서 대수적으로 성장하는 효모 AH109를 CBP501 및/또는 암포테리신 B의 존재 또는 부재하에 더운 액체 YAPD 배지를 사용하여 표시량으로 1 내지 10배 희석하였다. 30℃에서 1시간 배양한 후, 전체 용액을 YAPD 아가로즈 플레이트에 부었다. 이후에 플레이트를 3일동안 배양하고 샘플을 사진찍었다(도 2).
실시예 5
본 실시예는 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 크립토코쿠스 네오포르만스 및 트리코피톤 멘타그루히테스의 CBP501에 의한 성장 억제를 나타낸다.
칸디다 알비칸스는 ATCC(ATCC 10231)로부터 입수하였고 37℃에서 액체 사보우라우드 배지(Sabouraud medium)에서 배양하였다. 혼탁도를 접종후 CBP501을 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100㎍/ml으로 처리한 후 1일째에 측정하였다. 칸디다 글라브라타를 ATCC(ATCC 36583)로부터 입수하고 28℃에서 액체 사보우라우드 배지에서 배양하였다. 혼탁도를 접종후 CBP501을 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100㎍/ml로 처리한 후 2일째에 측정하였다. 크립토코쿠스 네오포르만스는 ATCC(ATCC 24067)로부터 입수하였고 37℃에서 액체 사보우라우드 배지(Sabouraud medium)에서 배양하였다. 혼탁도를 접종후 CBP501을 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100㎍/ml으로 처리한 후 2일째에 측정하였다. 트리코파이톤 멘타그루하이테스를 ATCC(ATCC 9533)로부터 입수하고 28℃에서 감자 덱스트로즈 브로쓰중에서 배양하였다. 혼탁도를 접종후 CBP501을 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100㎍/ml로 처리한 후 3일째에 측정하였다. 혼탁도가 증가되지 않는 경우 최소 성장 억제 농도를 최소 CBP501의 농도로써 측정하였다(표 2).
표 2: 다양한 진균에 대한 CBP501의 항진균 활성
CBP501의 MIC*
칸디다 알비칸스 100㎍/ml
칸디다 글라브라타 30㎍/ml
크립토코쿠스 네오포르만스 1㎍/ml
트리코파이톤 멘타그루하이테스 100㎍/ml
*MIC= 최소 억제 농도
SEQUENCE LISTING <110> CanBas Co. Ltd. KAWABE, TAKUMI KOBAYASHI, HIDETAKA <120> ANTI-FUNGAL PEPTIDOMIMETICS <130> 087533-0317401 <140> PCT/IB04/001523 <141> 2004-04-05 <150> 60/461,109 <151> 2003-04-07 <160> 120 <170> PatentIn Ver. 3.2 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Tyr Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Asn 1 5 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Arg Tyr Ser Leu Pro Pro Glu Leu Ser Asn Met 1 5 10 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Leu Ala Arg Ser Ala Ser Met Pro Glu Ala Leu 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Leu Tyr Arg Ser Pro Ser Met Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 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Sequence: Synthetic peptide <400> 44 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 45 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 46 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 47 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 47 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 48 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Tyr Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 49 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Tyr Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 50 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Synthetic peptide <400> 55 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser Asn Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 56 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 56 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser His Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 57 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser His Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 58 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser His Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 59 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Leu Tyr Thr Ser Pro Ser His Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 60 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Leu Tyr His Ser Pro Ser Tyr Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 61 <211> 11 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Pro Ser Phe Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 89 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 89 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Phe Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 90 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 90 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Phe Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 91 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 91 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Phe Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 92 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 92 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Tyr Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 93 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 93 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Tyr Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 94 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 94 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Tyr Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 95 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 95 Trp Tyr Arg Ser Pro Ser Tyr Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 96 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 96 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Met Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 97 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 97 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Met Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 98 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 98 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Met Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 99 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 99 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Met Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 100 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 100 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 101 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 101 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 102 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 102 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 103 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 103 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Phe Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 104 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 104 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Tyr Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 105 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 105 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Tyr Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 106 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Tyr Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 107 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 107 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser Tyr Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 108 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 108 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser His Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 109 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 109 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser His Phe Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 110 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 110 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser His Tyr Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 111 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 111 Trp Tyr Thr Ser Pro Ser His Trp Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 112 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 112 Leu Lys Arg Ser Pro Ser Met Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 113 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 113 Leu Tyr Ile Ser Pro Ser Met Pro Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 114 Leu Tyr Arg Ser Pro Ser Met Val Glu Asn Leu 1 5 10 <210> 115 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 115 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 116 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> l-Cha <220> <221> MOD_RES <222> (13) <223> l-Phe-2,3,4,5,6-F <400> 116 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Xaa Arg Ser Pro 1 5 10 15 Ser Tyr Tyr <210> 117 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> l-Cha <220> <221> MOD_RES <222> (13) <223> l-Phe-2,3,4,5,6-F <400> 117 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Xaa Arg Ser Pro 1 5 10 15 Ser Tyr <210> 118 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> l-Cha <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> l-Phe-2,3,4,5,6-F <400> 118 Arg Arg Arg Xaa Xaa Arg Ser Pro Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 119 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> l-Cha <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> l-Phe-2,3,4,5,6-F <400> 119 Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Xaa Arg Ser Pro Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 120 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> l-Cha <220> <221> MOD_RES <222> (13) <223> l-Phe-2,3,4,5,6-F <220> <221> MOD_RES <222> (14) <223> l-aminoundecanoic acid <400> 120 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr 1 5 10 15

Claims (62)

  1. (i) P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린 그룹기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나 P3, P4, P5중 하나 이상이, P2와 P6간의 거리가 P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]로서 정의된 서열과 90% 이상 동일성인 서열을 포함하는 펩티드 또는 펩티도미메틱; 또는
    (ii) 이의 전구약물을 진균 감염 또는 진균 성장을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 진균 또는 진균과 접촉된 대상을 접촉시킴을 포함하여, 진균 감염 또는 진균 성장을 억제하거나 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 펩티드 또는 펩티도미메틱이 표 1에 설정된 서열중 어느 하나의 서열을 포함하며, 항진균 활성을 지니는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 진균 또는 대상을 핵산 손상제 또는 핵산 손상 처리와 접촉시키거나 노출시킴을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 진균 또는 대상이 대상체속에 존재하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 진균이 효모, 곰팡이 또는 점균류를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 효모가 칸디다(Candida) 또는 사카로마이세스(saccharomyces)를 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 진균 또는 대상이 환경, 주택, 상업, 산업 또는 공동체 지역, 또는 농업 또는 원예 지역에 존재하는 방법.
  8. (i) P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상이, P2와 P6간의 거리가, P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소 쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]로서 정의된 서열과 90% 이상 동일성인 서열을 포함하는 펩티드 또는 펩티도미메틱을 포함하는 화합물; 또는
    (ii) 이의 전구약물을 대상 또는 유기체의 오염을 억제시키거나 감소시키기에 충분한 양으로 대상 또는 유기체와 접촉시킴을 포함하여, 진균이 있는 대상 또 는 유기체의 오염을 억제하거나 감소시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 대상 또는 유기체를 핵산 손상제 또는 핵산 손상 처리와 접촉시키거나 노출시킴을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기체가 세포를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 세포가 배양된 세포인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 유기체가 사람 대상체인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 유기체가 식물인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 대상이 비생물체인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 대상이 무기 물질 또는 유기 물질인 방법.
  16. 제8항에 있어서, 진균이 효모, 곰팡이 또는 점균류를 포함하는 방법.
  17. (i) P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 특정의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상은, P2와 P6간의 거리가, P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]로서 정의된 서열과 90% 이상 동일성인 서열을 포함하는 화합물; 또는
    (ii) 이의 전구약물을 진균 성장 또는 진균 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 진균이 성장하거나 진균에 감염된 대상체 또는 진균이 성장하거나 진균에 감염될 위험성이 있는 대상체에 투여함을 포함하여, 진균 성장 또는 진균 감염을 치 료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 펩티드 또는 펩티도미메틱이 표 1에 설정된 서열중 어느 하나의 서열을 포함하며, 항진균 활성을 지니는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 화합물이 국소적으로, 부위로 또는 전신적으로 투여되는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 화합물이 진균 접촉, 오염, 성장 또는 감염 이전에, 실질적으로 동시에 또는 이후에 투여되는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 화합물이 피부, 발가락, 손톱, 모발 또는 점막 조직에 투여되는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 진균 성장 또는 진균 감염이 피부, 발가락, 손톱, 모발 또는 점막 조직상의 적어도 일부분에 존재하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 점막 조직이 위장관, 입, 폐, 기관지 통로, 비강 통로 및 부비동, 비뇨생식관 및 질중에서 선택되는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 진균 성장 또는 진균 감염이 효모 또는 곰팡이를 포함하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 진균 성장 또는 진균 감염이 더마토파이테스(dermatophytes), 코키디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 히스토플라스마 캅슐라튬(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스퍼길러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 중에서 선택되는 방법
  26. 제17항에 있어서, 진균 성장 또는 진균 감염이 손발톱곰팡이증; 살진균증(Jock-itch) 또는 무좀; 파라콕시디오이데스진균증; 분아균증; 털곰팡이증; 크립토콕쿠스증; 콕시디오이데스진균증; 히스토플라스마증; 칸디다증 및 아스퍼길루스증을 유발하는 방법.
  27. 제17항에 있어서, 치료로 대상체의 상태가 개선되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 개선이 자극, 소양증, 염증, 작열, 두드러기, 삼출, 가려움증, 과도한 분비, 변색, 두통 및 피로의 감소를 포함하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 개선이 진균 성장 또는 진균 감염에 대한 감수성 또는 재발의 감소를 포함하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 개선이 대상체의 상태의 악화 또는 진행의 억제를 포함하는 방법.
  31. 제27항에 있어서, 핵산 손상제, 핵산 손상 처리, 항진균제 또는 항진균 치료를 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제제 또는 치료가 약물을 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 약물이 화학치료 약물을 포함하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 약물이 항진균 활성 또는 항진균 작용을 지닌 방법.
  35. 제32항에 있어서, 약물이 전신용 약물 또는 국소용 약물인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 약물이 알릴아민, 아졸, 폴리엔, 피리미딘, 테트라엔, 티오카르바메이트, 설폰아미드, 글루칸 합성 억제제 및 벤조산 화합물을 포함하는 화학 부류중에서 선택되는 방법.
  37. 제32항에 있어서, 약물이 암롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 케토코 나졸, 플루코나졸, 엘루비올, 에코나졸, 에코낙솔, 이트라코나졸, 이소코나졸, 이미다졸, 미코나졸, 술코나졸, 클로트리마졸, 에닐코나졸, 옥시코나졸, 티오코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티아벤다졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 세르타코나졸, 펜티코나졸, 포사코나졸, 비포나졸, 플루트리마졸, 나이스타틴, 피마리신, 암포테리신 B, 플루시토신, 나타마이신, 톨나프테이트, 말페나이드, 답손, 카스포푸긴, 악토푸니콘, 그리세오풀빈, 요오드화칼륨, 켄티안 바이올렛, 키클로피록스, 키클로피록스 올라민, 할로프로긴, 운데실레네이트, 은 설파디아진, 운데실렌산, 운데실렌성 알칸올아미드 및 카르볼-푸크신중에서 선택되는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 약물이 5-플루오로우라실(5-FU), 레베카마이신, 아드리아마이신(ADR), 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 시스플라틴 유도체, 캄프토테신(CPT), 및 이의 전구약물을 포함하는 방법.
  39. (i) P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe- 3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상은, P2와 P6간의 거리가 P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소 쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]로서 정의된 서열과 90% 이상 동일성인 서열; 또는
    (ii) 이의 전구약물을 진균 성장, 오염 또는 진균 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 진균이 성장하거나, 진균에 오염되거나 또는 진균에 감염된 식물, 식물 부위 또는 종자, 또는 진균이 성장하거나, 진균에 오염되거나 또는 진균에 감염될 위험이 있는 식물, 식물 부위 또는 종자와 접촉시킴을 포함하여, 진균 성장, 오염 또는 감염을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 펩티드 또는 펩티도미메틱이 표 1에 설정된 서열 중 어느 하나의 서열을 포함하며, 항진균 활성을 지니는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 식물, 식물 부위 또는 종자를 서열과 국소적으로, 부위로 또는 전신적으로 접촉시키는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 식물, 식물 부위 또는 종자를 진균 성장, 오염 또는 감염 이전에, 실질적으로 동시에 또는 이후에 접촉시키는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 식물 부위가 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 종자, 나무줄기 또는 가지를 포함하는 방법.
  44. 제39항에 있어서, 진균 성장, 오염 또는 감염이 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 종자, 나무줄기 또는 가지의 적어도 일부에 존재하는 방법.
  45. 제39항에 있어서, 진균 성장, 오염 또는 감염이 효모, 곰팡이 또는 점균류에 의해 유발되는 방법.
  46. 제39항에 있어서, 진균 성장, 오염 또는 감염이 흑반, 탄저병, 곪은 반점(ripe spot), 검댕얼룩병, 셉토리아 잎 반점(septoria leaf spot), 케르코스포라 잎 반점(cercospora leaf spot), 녹병, 노균병, 횡성병, 갈색 패치(brown patch), 흑수병, 베루코시슬(verrucosisl), 데드 암 병(dead arm disease), 마이코스파에렐라 잎 반점(mycosphaerella leaf spot), 흑반(장미), 꽃마름병(flower blight), 셉토리아 엽고병(septoria leaf blight), 초기 및 말기 마름병(early and late blight), 잎 곰팡이, 식물탄저병(anthracnose), 윤문병(ring spot), 달라 반점(dollar spot), 노던 엽고병(northern leaf blight), 알터나리아(alternaria) 및 리즈포라 반점(leaspora spot) 중에서 선택되는 방법.
  47. 제39항에 있어서, 치료가 진균 성장, 오염, 생존 또는 감염을 감소시키거나, 저하시키거나, 또는 억제시키는 방법.
  48. 제39항에 있어서, 치료가 진균 성장, 오염 또는 감염에 대한 감수성 또는 재발을 감소시키는 방법.
  49. 제39항에 있어서, 치료가 진균 성장, 오염 또는 감염의 악화 또는 진행을 억제시키는 방법.
  50. 제39항에 있어서, 식물, 식물 부위 또는 종자를 핵산 손상제, 핵산 손상 처리, 항진균제 또는 항진균 치료와 접촉시킴을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 제제 또는 치료가 약물을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 약물이 화학치료 약물인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 약물이 항진균 활성 또는 항진균 작용을 갖는 방법.
  54. 제51항에 있어서, 약물이 바너 막스(Banner Maxx), 콤파스 클레아리스(Compass Cleary's), 푼기넥스(Funginex), 임뮤녹스(Immunox), 디탄(Dithane), 이글(Eagle), 포레(Fore), 시스탄(Systhane), 톱신(Topsin), 캡탄(Captan), 티람(thiram), 카르복신, 메페녹산, PCNB, 플루디독소닐, 티아벤다졸, 구리계 살진균제, 황 화합물, 감귤 오일 및 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 중에서 선택되는 방법.
  55. 제51항에 있어서, 약물이 5-플루오로우라실(5-FU), 레베카마이신, 아드리아마이신(ADR), 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 시스플라틴 유도체, 캄프토텍신(CPT), 및 이의 전구약물을 포함하는 방법.
  56. 제50항에 있어서, 식물, 식물 부위 또는 종자가 환경, 산업 지역, 공동체 지역, 주택 지역, 상업 지역 또는 농업 또는 원예 지역에 존재하는 방법.
  57. (i) P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상이, P2와 P6간의 거리가 P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소 쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]로서 정의된 서열과 90% 이상 동질성인 서열을 포함하는 펩티드 또는 펩티도미메틱; 또는
    (ii) 이의 전구약물과, 항진균 치료 또는 제제를 포함하는 조성물.
  58. (i) P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상은, P2와 P6간의 거리가 P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소 쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]로서 정의된 서열과 90% 이상 동일성인 서열을 포함하는 펩티드 또는 펩티도미메틱; 또는
    (ii) 이의 전구약물과, 소염제, 항미생물제 또는 소염 치료제 또는 제제를 포함하는 조성물.
  59. (i) G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물과 진균을 접촉시키는 단계;
    (ii) 당해 진균을 화합물과 함께 배양하는 단계 및
    (iii) 당해 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계(여기서, 화합물의 존재하에서 진균의 감소된 생존, 성장 또는 증식으로 당해 화합물이 항진균 활성을 갖는 것을 확인한다)를 포함하여, 항진균 활성을 지닌 화합물을 확인하는 방법.
  60. (i) G2 체크포인트를 방해하거나 억제하는 화합물과 진균을 접촉시키는 단계;
    (ii) 당해 진균을 화합물과 함께 배양하는 단계 및
    (iii) 당해 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계를 포함하여, 항진균 활성을 지닌 화합물을 스크리닝하는 방법.
  61. (i) 펩티드 또는 펩티도미메틱과 진균을 접촉시키는 단계;
    (ii) 당해 진균을 화합물과 함께 배양하는 단계 및
    (iii) 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계(여기서, 펩티드 또는 펩티도미메틱의 존재하에서 진균의 감소된 생존, 성장 또는 증식으로 당해 펩티드 또는 펩티도미메틱이 항진균 활성을 지니는 것을 확인한다)를 포함하며,
    (iv) 당해 펩티드 또는 펩티도미메틱은
    P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미 딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상은, P2와 P6간의 거리가 P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소 쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다] 또는 이의 전구약물을 포함하는, 항진균 활성을 지닌 펩티드 또는 펩티도미메틱의 확인 방법.
  62. (i) 펩티드 또는 펩티도미메틱과 진균을 접촉시키는 단계;
    (ii) 당해 진균을 펩티드 또는 펩티도미메틱과 함께 배양하는 단계 및
    (iii) 진균의 생존, 성장 또는 증식을 측정하는 단계를 포함하며,
    (iv) 당해 펩티드 또는 펩티도미메틱은
    P1, P2, P3, P4, P5, P6 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1[여기서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린, 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이고; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2,3,4,5,6-F), d- 또는 l-(Phe-3,4,5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4N02, 유사한 측쇄 공간을 점유하는 아미노산, 또는 측쇄내에 1개 또는 2개의 방향족, 피페리딘, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피리미딘기, 또는 하나의 인돌, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 인돌린, 크로만, 퀴녹살린 또는 퀴나졸린기를 지닌 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5중 하나 이상은, P2와 P6간의 거리가 P3, P4, P5 각각이 아미노산인 경우와 거의 동일한 거리가 되도록 하는 단순한 탄소 쇄이고; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe, 임의의 아미노산, 또는 부재한다]; 또는 이의 전구약물을 포함하는, 항진균 활성을 지닌 펩티드 또는 펩티도미메틱의 스크리닝 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190075245A (ko) * 2017-12-21 2019-07-01 대한민국(환경부 국립생물자원관장) 항진균 및 항염증 활성을 갖는 신균주 아쓰리니움 js0567 및 이의 용도

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210745A1 (en) * 2002-09-09 2010-08-19 Reactive Surfaces, Ltd. Molecular Healing of Polymeric Materials, Coatings, Plastics, Elastomers, Composites, Laminates, Adhesives, and Sealants by Active Enzymes
US20040109853A1 (en) * 2002-09-09 2004-06-10 Reactive Surfaces, Ltd. Biological active coating components, coatings, and coated surfaces
US20090238811A1 (en) * 2002-09-09 2009-09-24 Mcdaniel C Steven Enzymatic Antimicrobial and Antifouling Coatings and Polymeric Materials
US20100233146A1 (en) * 2002-09-09 2010-09-16 Reactive Surfaces, Ltd. Coatings and Surface Treatments Having Active Enzymes and Peptides
US20050058689A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-17 Reactive Surfaces, Ltd. Antifungal paints and coatings
JP4705567B2 (ja) * 2003-06-25 2011-06-22 株式会社 キャンバス 免疫調整活性、抗炎症活性、および抗ウイルス活性を有するペプチドおよびペプチド模倣物
US8618066B1 (en) 2003-07-03 2013-12-31 Reactive Surfaces, Ltd., Llp Coating compositions having peptidic antimicrobial additives and antimicrobial additives of other configurations
WO2006014462A2 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Pharm Solutions, Inc. Multifunctional compositions having combined insecticidal, mitacidal and fungicidal activity
TW200637618A (en) * 2004-12-10 2006-11-01 Talima Therapeutics Inc Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
GB0428136D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Syngenta Participations Ag Novel materials and methods for the production thereof
US20060286006A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-21 Mcdaniel C S Method and apparatus for the treatment of fluid waste streams
US20060293381A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Kaihei Kojima Fungicidal effect by regulating signal transduction pathways
JP4994618B2 (ja) * 2005-08-11 2012-08-08 学校法人北里研究所 Ｔｓ−１／カンプトテシン類による化学放射線療法
GB0702020D0 (en) * 2007-02-02 2007-03-14 Novabiotics Ltd Peptides and their use
BRPI0813627B1 (pt) * 2007-07-26 2021-09-14 Revance Therapeutics, Inc Composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um peptídeo catiônico e kit para administração da mesma
TW201000116A (en) * 2008-05-14 2010-01-01 Takeda Pharmaceutical Peptide compound and use thereof
UA107651C2 (en) * 2008-08-01 2015-02-10 Dow Agrosciences Llc Use of 5-fluorocytosine as a fungicide
US8388904B1 (en) 2008-12-22 2013-03-05 Reactive Surfaces, Ltd., Llp Equipment decontamination system and method
US20100283445A1 (en) * 2009-02-18 2010-11-11 Freescale Semiconductor, Inc. Integrated circuit having low power mode voltage regulator
US8319548B2 (en) * 2009-02-18 2012-11-27 Freescale Semiconductor, Inc. Integrated circuit having low power mode voltage regulator
SG179021A1 (en) * 2009-09-15 2012-04-27 Reactive Surface Ltd Anti-fouling paints and coatings
US8771693B2 (en) 2009-10-27 2014-07-08 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
US8400819B2 (en) * 2010-02-26 2013-03-19 Freescale Semiconductor, Inc. Integrated circuit having variable memory array power supply voltage
US8709458B2 (en) * 2010-12-16 2014-04-29 Dow Agrosciences, Llc Synergistic fungicidal interactions of 5-fluorocytosine and other fungicides
US8537625B2 (en) 2011-03-10 2013-09-17 Freescale Semiconductor, Inc. Memory voltage regulator with leakage current voltage control
WO2012149334A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
US9035629B2 (en) 2011-04-29 2015-05-19 Freescale Semiconductor, Inc. Voltage regulator with different inverting gain stages
CA2863100C (en) 2012-02-17 2020-07-07 Andersen Corporation Polylactic acid containing building component
EP2906946A1 (en) 2012-10-09 2015-08-19 The Procter & Gamble Company Method of identifying or evaluating beneficial actives and compositions containing the same
CN110151591A (zh) 2012-10-09 2019-08-23 宝洁公司 鉴定协同化妆品组合的方法
US9144538B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions containing substituted azole and methods for alleviating the signs of photoaged skin
US9138393B2 (en) 2013-02-08 2015-09-22 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions containing substituted azole and methods for improving the appearance of aging skin
RU2732440C2 (ru) * 2013-06-24 2020-09-16 Кэнбас Ко., Лтд. Пептиды и пептидомиметики для комбинированного применения и лечения в субпопуляциях пациентов с раковыми заболеваниями
KR20170054190A (ko) * 2015-11-09 2017-05-17 (주)앰틱스바이오 진균 감염 치료 및 예방을 위한 신규한 키나아제 및 이들의 용도
CN113056291B (zh) * 2018-08-17 2023-05-30 塞弗德公司 核酸去污方法
AU2019320825B2 (en) 2018-08-17 2025-09-25 Cepheid Methods and compositions for nucleic acid isolation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486503A (en) * 1991-11-01 1996-01-23 The Trustees Of Boston University Anti-fungal histatin-based peptides
US5889148A (en) * 1995-07-06 1999-03-30 Mogam Biotechnology Research Institute Antibiotic peptides
JPH11116597A (ja) * 1997-10-15 1999-04-27 Morinaga Milk Ind Co Ltd ペプチド誘導体および抗真菌剤
JP2000197499A (ja) * 1998-10-27 2000-07-18 Pola Chem Ind Inc 新規化合物及びその製造法
CA2385257A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Canbas Co., Ltd. Compositions and methods for inhibiting g2 cell cycle arrest and sensitizing cells to dna damaging agents
JP3472821B2 (ja) * 2000-12-08 2003-12-02 広島大学長 新規ペプチド、及び当該ペプチドを用いた組成物
JP4041066B2 (ja) * 2002-01-17 2008-01-30 武田薬品工業株式会社 抗増殖活性を有し、そして／または核酸損傷剤を増大するペプチドおよびペプチド模倣物あるいは処置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190075245A (ko) * 2017-12-21 2019-07-01 대한민국(환경부 국립생물자원관장) 항진균 및 항염증 활성을 갖는 신균주 아쓰리니움 js0567 및 이의 용도

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