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KR20060008167A - 다중 필름 코팅된 코어층을 갖는 클라불라네이트 및아목시실린-함유 유핵정 - Google Patents

다중 필름 코팅된 코어층을 갖는 클라불라네이트 및아목시실린-함유 유핵정 Download PDF

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KR20060008167A
KR20060008167A KR1020040057864A KR20040057864A KR20060008167A KR 20060008167 A KR20060008167 A KR 20060008167A KR 1020040057864 A KR1020040057864 A KR 1020040057864A KR 20040057864 A KR20040057864 A KR 20040057864A KR 20060008167 A KR20060008167 A KR 20060008167A
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film coating
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이민석
박정화
이봉용
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주식회사 대웅제약
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Abstract

본 발명은 다중 필름 코팅된(multiple film coated) 클라블라네이트 코어층과 아목시실린 외층을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정(cored tablet) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
클라불라네이트, 아목시실린, 유핵정, 다중 필름 코팅, 단일 필름 코팅, 코어층, 외층

Description

다중 필름 코팅된 코어층을 갖는 클라불라네이트 및 아목시실린-함유 유핵정{Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer}
본 발명은 다중 필름 코팅된(multiple film-coated) 클라블라네이트 코어층과 아목시실린 외층을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정(cored tablet) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
아목시실린은 박테리아의 세포벽 합성을 억제함으로써 항균효과를 나타내는 베타-람탐 항생제의 대표적 약물이다. 박테리아는 항생제의 베타-람탐 구조를 분해하여 활성을 없애는 베타-락타마제를 생성하여 항생제에 대한 내성을 갖기 때문에, 베타-람탐 항생제인 아목시실린과 베타-락타마제 억제제인 클라불라네이트를 함께 사용하면 항생제의 기능을 향상시킬 수 있다(영국특허 GB1508977). 상기한 클라불라네이트는 베타-락타마제에 의해 매개되는 내성 메카니즘을 갖지 않는 미생물에 대해서도 아목시실린의 효능을 기대 이상으로 향상시킬 수 있다고 알려져 있 다(국제공개특허 WO 94/16696).
아목시실린 및 클라블라네이트 복합 제제는 현재 필름 정제, 츄잉 정제, 현탁제 등의 다양한 제형으로 시판되고 있는데 가장 많이 사용하는 제형은 필름 정제 또는 정제이다.
아목시실린과 클라불라네이트를 1:1 내지 6:1 범위에서 함께 배합하여 사용한 정제 제형이 영국특허 GB2005538에 기재된 후 아목시실린과 클라불라네이트를 상이한 중량비로 포함하는 다양한 정제 제제가 계속적으로 개발되었다.
미국특허 6,051,255에는 아목시실린과 클라불라네이트의 혼합물을 압축한 후, 히드록시프로필셀룰레오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시엘틸셀룰로오스, 폴릴비닐피롤리돈(PVP) 등의 중합체로 필름 코팅하여 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 1999-0087104에는 아목시실린을 액체와 함께 페이스트를 형성하고 건조시켜 평균 기준 입도가 100㎛내지 1000㎛인 보조제가 없는 응집체를 제조한 후 클라불라네이트와 혼합하여 직접 분말압축법으로 아목시실린 및 클라불라네이트 함유 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
아목시실린 및 클라불라네이트의 정제 제제가 위에 도달하자마자 활성 성분을 즉시 방출하는 점을 개선하고자 방출이 지연 조절되는 제제의 개발에 대한 연구도 이루어졌으며, 국제공개특허 WO 95/20946에는, 즉시 방출되는(즉시방출형) 제1층 및 서서히 방출되는(서방출형) 제2층을 갖는, 아목시실린 및 임의적으로는 클라불라네이트를 포함하는 다중층 정제가 기술되어 있다. 이 특허문헌에 개시된 정제 는 즉시-방출층 내에 아목시실린을 포함하고 서방출층 내에 아목시실린과 클라불라네이트를 포함한다.
국제공개특허 WO 98/05305에는 클라불란산 및 아목시실린을 포함하는 이중층 정제가 기술되어 있다. 이 정제는 제 1 층은 아목시실린을 포함하고, 제 2 층은 클라불라네이트 및 이 클라불라네이트 성분을 안정화시키는 부형제인 트레할로오스(trehalose)를 포함한다.
국제공개특허 WO 95/28148에는 방출-지연제로 코팅된 아목시실린 및 칼륨클라불라네이트를 포함하는 코어 및 이 코어를 둘러싸는 아목시실린 및 칼륨클라불라네이트를 포함하는 외층을 갖는 아목시실린 및 칼륨클라불라네이트 정제가 기술되어 있다. 상기 방출-지연제는 장용성 코팅이어서 정제가 장에 도달할 때까지 방출을 지연시킨다.
이상의 선행 문헌에서는 아목시실린 및 클라불라네이트의 복합제제를 통해 아목시실린의 항생제 활성을 증대시키기 위해 이들을 혼합하는 방식, 약물 방출을 조절하기 위한 코팅층의 이용 등에 관한 것이 주류를 형성하였다.
한편, 클라불라네이트는 습기에 매우 민감하여 수분이 존재할 경우 신속하게 분해된다. 식품의약품안전청 고시에 따르는 항생물질의약품기준에 의하면 아목시실린의 자체의 수분은 11.5% 내지 14.5%이며, 클라불란산칼륨 자체의 수분은 1.5% 이하이나 아목시실린과 칼륨클라불라네이트가 2:1로 혼합되어 있는 원료의 수분은 7.5내지 9.5%이다. 따라서, 칼륨클라불라네이트의 수분은 단독으로 존재시 1.5%이지만 아목시실린과 칼륨클라불라네이트를 혼합하여 타정하는 경우 7.5내지 9.5%로 크게 높아져 보관시 안정성이 저하되고 유효성분의 함량이 감소하는 문제가 발생할 수 있다.
이에, 클라불라네이트, 특히 칼륨클라불라네이트의 극도의 수분 민감성(extremely moisture-sensitive)과 습기를 잘 흡수하는 성질(hygroscopic)로 인한 제형화의 어려움과 물이나 수용성 매질로 인한 분해되기 쉬운 성질을 극복하여 안정성을 증가시킨 클라불라네이트를 제작하기 위한 연구들이 진행되었다.
국제공개특허 WO9717960에는 클라불라네이트와 아목시실린의 경구용 조성물의 안정성을 높이기 위하여 약제학적으로 허용가능한 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 금속염 건조제(dessicant)를 첨가한 정제나 과립 형태의 경구 투여용 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
본 출원인에 의해 출원된 한국 특허원 10-2002-0045585에서 본 출원인은 클라불라네이트와 아목시실린을 코어와 외층으로 각각 분리 담지하여 혼합 제조과정에서의 수분함량의 증가를 방지하고자 하는 시도를 하였다. 클라불라네이트(코어)와 아목시실린(외층)을 분리 담지하여 제조한 유핵정은, PTP(press-through package) 포장하고 알루미늄 백에 다시 이중 포장한 상태에서의 40℃ 및 75% 상대습도 가속시험에서, 클라불라네이트와 아목시실린을 혼합하여 제제화한 경우와 비교하여 클라불라네이트의 함량 감소가 개선되는 안정성을 나타내었다. 그러나, 이러한 클라불라네이트와 아목시실린이 분리 담지된 유핵정이 클라불라네이트와 아목시실린을 혼합한 복합 정제와 비교하여 안정성이 증가되기는 하였으나, 여전히 약하게 포장되거나(less tight) 포장이 개봉되는 등의 열악한 환경에서 장기간 보관 시에도 클라블라네이트의 함량의 감소가 적은, 안정성이 증가된 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정의 개발이 요구되었다.
이러한 배경하에서, 본 클라불라네이트를 포함하는 코어층 및 코어층을 둘러싸는 아목시실린을 포함하는 외층을 갖는 유핵정에서 클라불라네이트를 포함하는 코어층을 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재(alcohol-based) 코팅물로의 1차 필름 코팅 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재(water-based) 코팅물로의 2차 필름 코팅 및 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 필름 코팅을 수행함으로써 포장이 개봉되는 열악한 환경에서도 오랫동안 뛰어난 안정성이 유지된다는 것을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
하나의 양태로서, 본 발명은 다중 필름 코팅된(multiple film coated) 클라블라네이트를 포함하는 코어층과 아목시실린을 포함하는 외층을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정(cored tablet)을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "다중 필름 코팅(multiple film coating)"이란 클라불라네이트를 포함하는 코어층을 상이한 조성을 갖는 코팅물을 2회 이상, 바람직하게 는 2회 내지 5회, 보다 바람직하게는 2회 또는 3회 필름 코팅하는 것을 의미하며, 본원에서는 다중 코어-필름 코팅(multiple film coating for core)과 동일한 의미로 사용된다.
본 발명의 유핵정에 포함되는 클라불라네이트는 클라불란산의 약제학적으로 허용 가능한 유기산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등의 금속염, 에스테르 등의 형태를 포함하며, 또한 위장 과민성을 억제하기 위한 칼슘 시트레이트(WO96/07408)와 같은 염-유사 유도체를 포함한다. 클라불린산의 알칼리 금속염의 형태가 바람직하며, 특히 클라불린산 칼륨이 바람직하게 사용될 수 있다.
아목시실린은 아목시실린의 수화물, 무수 아목시실린, 아목시실린 금속염 등의 형태를 포함하며, 아목시실린의 수화물 형태가 바람직하며, 특히 아목시실린 삼수화물이 바람직하게 사용될 수 있다.
아목시실린 및 클라불라네이트의 중량은, 이들 활성 성분의 역가를 고려하여 조절될 수 있으며, 1 내지 7 : 1의 비율이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 내지 3 : 1, 특히 바람직하게는 2: 1이다.
본 발명의 유핵정의 클라불라네이트를 포함하는 코어층 및 아목시실린을 포함하는 외층은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 등의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 부형제는 통상의 부형제로서 바람직하게는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 덱스트 린, 메틸셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 부형제는 바람직하게는 정제 총 중량에 대하여 10 내지 90 중량부의 양으로 포함된다.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 결합제는 통상의 결합제로서 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 예비-젤라틴화된 전분, 아라비아 검 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 결합제는 바람직하게는 정제 총중량에 대하여 2 내지 40 중량부의 양으로 포함된다.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 붕해제는 통상의 붕해제로서 바람직하게는 전분글리콜레이트나트륨, 크로오스포비돈, 크로오스카멜로오스나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 붕해제는 바람직하게는 정제 조성물 총중량에 대하여 0.1 내지 32 중량부의 양으로 포함된다.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 활택제는 통상의 활택제로서 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 무수경질규산, 및 이들이 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 활택제는 바람직하게는 정제 총중량에 대하여 0.1 내지 20 중량부의 양으로 포함된다.
또한, 필요한 경우, 착색제를 유핵정에 포함시킬 수 있으며, 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 알루미늄레이크 (aluminium lake), 예를 들어 청색 1호 알루미늄레이크, 적색 40호 알루미늄레이크, 황색 203호 알루미늄레이크 등에서 선택된 1종 이상을 포함한다.
상기한 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 예시로서, 클라불란산칼륨, 미결정셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 스테아린산을 포함하는 코어층, 클라불란산칼륨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 무수경질규산 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 코어층 등을 들 수 있다. 또한, 아목시실린을 포함하는 외층의 예시로서, 아목시실린삼수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 외층, 아목시실린삼수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 무수경질규산 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 외층 등을 들 수 있다.
상기한 바와 같은 코어층은 이를 다중 필름 코팅하여 코어층의 수분 함량을 최소화시킬 수 있다.
코어층의 제1 필름 코팅을 위한 코팅물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물이며, 제2 필름 코팅을 위한 코팅물은 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 클라불라네이트를 포함하는 코어 및 코어를 둘러싸는 아목시실린을 포함하는 외층을 갖고; 상기 코어가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅 물으로 코팅된 1차 필름 코팅층 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 코팅된 2차 필름 코팅층을 포함함을 특징으로 하는, 다중 코어-필름 코팅층(multiple film coating layers for core)을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정을 제공한다.
본 발명의 클라불라네이트-포함 코어의 제1 코팅층은 물-기재의 제2 코팅을 위한 서브(sub) 코팅층으로서, 알콜을 기재로 사용함으로써 물에서 보다 낮은 온도에서 작업이 가능하고, 코팅 효율도 우수하며, 정제 내부로의 인습에 대한 우려를 피할 수 있다. 특히, 클라블라네이트가 열에 민감하기 때문에 알콜의 사용은 물의 사용하는 것 보다 활성 약물의 안정성 면에서 유리하다.
제1 코팅물에 사용가능한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, t-부탄올 등을 예시할 수 있으며, 에탄올이 바람직하게 사용된다. 제1 코팅물에 포함되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 보다 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 클라불라네이트-포함 코어의 제2 코팅층은 방습을 위한 코팅층으로서, 이에 포함되는 중합체는 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물 중 폴리비닐알콜이 보다 바람직하게 사용될 수 있다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 클라불라네이트를 포함하는 코어를 제1 및 제2 코팅한 후 추가로 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물중을 포함하는 물-기재 코팅물로 코팅함으로써 3차 필름 코팅 층을 갖는다.
본 발명의 클라불라네이트-포함 코어의 제3 코팅층은 표면을 매끄럽게하여 유핵정의 타정 시 내핵정의 공급(feeding)을 원활하게 할 뿐만 아니라 제2 코팅층의 방습 효과를 증진시켜 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정의 안정성을 향상시킨다.
제3 코팅물에 포함되는 중합체는 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 이의 혼합물 중 카복시메틸셀룰로오스가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기한 셀룰로오스 중합체는 염의 형태로도 사용될 수 있으며, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염을 예시할 수 있다.
상기 코어의 필름 코팅물은 각각의 중합체에 착색제 또는 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등의 중합체, 탈크 등과 유동 조제, 잔탄검, 천연검 등의 현탁화제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들 제제는 단독으로 포함되거나 2개 이상의 배합물로서 포함될 수 있다.
필름 코팅물에 포함되는 착색제는 이산화티탄 , 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 리보플라빈, 알루미늄 레이크 등을 포함하며, 가소제는 레시틴, 프로필렌 글리콜, 미바세트, 글리세롤, 글리세린, 소르비톨, 글리세롤 트리아세테이트, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스 등을 포함한다.
구체적 양태에서, 1차 필름 코팅층은 1차 필름 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물 20 내지 70중량부, 바람직하게는 45 내지 60중량부, 보다 바람직하게는 55중량부; 이산화티탄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘 또는 수산화알루미늄 10 내지 50중량부, 바람직하게는 15내지 30중량부, 보다 바람직하게는 23중량부; 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물 5 내지 30중량부, 바람직하게는 10 내지 20중량부, 보다 바람직하게는 14중량부; 및 디에틸프탈레이트, 레시틴, 트리에틸시트레이트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물 1 내지 30중량부, 바람직하게는 3 내지 10중량부, 보다 바람직하게는 8중량부를 포함한다.
바람직한 구체적 양태에서, 1차 필름 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트를 상기한 중량부로 포함한다.
구체적 양태에서, 2차 필름 코팅층은 2차 필름 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물 20 내지 70중량부, 바람직하게는 30내지 50중량부, 보다 바람직하게는 45중량부; 이산화티탄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘 또는 수산화알루미늄 10 내지 50중량부, 바람직하게는 25 내지 40중량부, 보다 바람직하게는 32중량부; 탈크 또는 마그네슘스테아레이트 5 내지 30중량부, 바람직하게는 15 내지 25중량부, 보다 바람직하게는 20중량부; 및 레시틴, 트리에틸시트레이트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또 는 이의 혼합물 1 내지 30중량부, 바람직하게는 1 내지 5중량부, 보다 바람직하게는 3중량부을 포함한다.
바람직한 구체적 양태에서, 2차 필름 코팅층은 폴리비닐알콜, 이산화티탄, 탈크 및 레시틴을 포함한다.
구체적 양태에서, 3차 필름 코팅층은 3차 필름 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물 20 내지 70중량부, 바람직하게는 40 내지 60 중량부, 보다 바람직하게는 55중량부; 및 덱스트린, 덱스트로오스 일수화물, 레시틴 또는 이의 혼합물 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 30 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 45 중량부를 포함한다.
바람직한 구체적 양태에서, 3차 필름 코팅층은 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 덱스트로오스 일수화물 및 레시틴을 포함한다.
본 발명의 클라불라네이트를 포함하는 코어층에 대한 다중 필름 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 2 내지 20중량부, 바람직하게는 5 내지 10중량부, 가장 바람직하게는 8.5 중량부이다.
바람직한 양태에서, 아목시실린을 포함하는 외층은 필름 코팅물 코팅된다. 바람직하게는 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 메타아크릴산 공중합체 또는 이의 배합물을 포함하는 중합체를 포함하는 알콜-기재 코팅물로 코팅되며, 상기한 바와 같은 가소제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다. 구체적 예시로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 탈크 및 폴리에틸렌을 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트를 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 코팅물을 들 수 있다.
본 발명의 아목시실린을 포함하는 외층에 대한 필름 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 2 내지 20중량부, 바람직하게는 5내지 10중량부, 가장 바람직하게는 6중량부이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 클라불라네이와 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하여 코어를 제조하고, 이를 다중 필름 코팅한 후, 아목시실린과 약제학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물에 넣고 타정하여 외층을 제조하여, 다중 코어-필름 코팅층을 갖는 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법에서 클라불라네이트를 포함하는 코어의 다중 필름 코팅은 타정된 코어를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물로 1차 필름 코팅한 후, 1차 필름 코팅된 코어를 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 2차 필름 코팅하여 수행할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 (1) 클라불라네이트와 약제학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물을 타정하여 코어를 제조하는 단계; (2) 단계 (1)에서 제조된 코어를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물로 1차 필름 코팅하고, 1차 필름 코팅된 코어를 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 2차 필름 코팅하는 단계; 및 (3) 단계 (2)에서 제조된 필름 코팅된 코어를 아목시실린과 약제학적 허용 가능한 담체를 혼합물에 넣고 타정하여 외층을 제조하는 단계를 포함하여, 다중 코어-필름 코팅층을 갖는 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정을 제조하는 방법을 제공한다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 단계 (2)에서 2차 필름 코팅된 코어를 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 3차 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단계 (3)에서 제조된 외층을 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함한다. 필름 코팅물은, 바람직하게는 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 메타아크릴산 공중합체 또는 이의 배합물을 포함하는 중합체를 포함하는 알콜-기재 코팅물이 사용될 수 있으며, 상기한 바와 같은 가소제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 클라불라네이트 또는 아목시실린과 약제학적으로 허용 가능한 담체는 통상의 혼합기를 이용하여 건식 혼합한 후 압축 조립하여 로타리 타정기 등을 이용하여 타정할 수 있다. 상기 코어층은 컨벤셔널 팬, 하이코터, 유동층 코팅등의 다 양한 코팅기을 이용하여 필름 코팅할 수 있으며, 하이코터를 사용하는 방법이 바람직하게 이용된다.
본 발명에 따른 다중 코어-코팅된 유핵정은 특히 포장이 개봉되는 등의 열악한 환경에서도 장기간 동안 안정하다. 본 발명의 다중 코어-코팅된 유핵정은 종래의 클라불라네이트와 아목시실린의 혼합한 복합 정제 만이 아니라, 단일 코어-코팅된 유핵정에 비해서도 안정성이 월등히 우수하다. 표 1은 코어가 단일-코팅된 유핵정에 비해 본 발명의 다중-코팅된 유핵정이 HDPE 덕용포장 상태에서 고온 다습한 가속 조건에서 안정함을 입증한다. 특히, 본 발명의 다중-코팅된 유핵정(클라불라네이트의 함량: 약 93% 이상)은 HDPE 덕용포장이 개봉된 상태에서 단일 코어-코팅된 유핵정(클라불라네이트 함량: 83.5%)보다 매우 뛰어난 안정성을 나타내었다(표 2). 이는 제품을 사용하기 위해 실제로 포장을 개봉하여 사용하게 되므로 포장 상태에 영향을 받지 않는 안정성의 유지는 제품의 안정성을 고려하는데 있어 매우 중요한 요소인 것이다.
클라불라네이트 및 아목시실린의 인체 투여량은 체내에서의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 질병의 중증 정도 등에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 성인을 기준으로 하여 1일 3회 투여시 단위 투여 형태는 아목시실린 250mg 및 클라불라네이트 125mg을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조
(1) 코어층의 제조
코어층 (정당 154mg)
클라불란산칼륨(역가로서) 125.0mg
미결정셀룰로오스 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 5.0mg
스테아린산마그네슘 2.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시키고, 킬리안(Killian) 연발 타정기를 사용하여 10 내지 30 rpm에서 타정하였다.
(2) 코어층의 1차 필름코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.5mg
이산화티탄 2.3mg
에틸셀룰로오스 1.4mg
디에틸프탈레이트 0.8mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후, 상기 실시예 1의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 필름 코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(3) 코어층의 2차 필름코팅
폴리비닐알 4.5mg
이산화티탄 3.2mg
탈크 2.0mg
레시틴 0.3mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 실시예 1의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 2중 필름 코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조
(1) 외층의 제조
외층 (정당 308mg)
아목시실린삼수화물(역가로서) 250.0mg
미결정셀룰로오스 40.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0mg
스테아린산마그네슘 4.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크 린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시킨 후, 실시예 1의 A에서 제조한 클라불라네이트 코어층과 혼합하여 10 내지 30 rpm의 회전디스크 속도 및 타정속도에서 코어층을 함유하는 유핵정을 제조하였다.
(2)외층의 필름코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.0mg
이산화티탄 4.0mg
탈크 8.0mg
폴리에틸렌글리콜6000 2.0mg
상기 각 성분을 420mg의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 비교예 1의 B-(1)에서 제조한 유핵정을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬 회전 속도, 6-7바(bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 필름 코팅된 유핵정을 제조하였다.
실시예 2
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조
(1) 코어층의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 코어층을 제조하였다.
(2) 코어층의 1차 필름코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.5mg
이산화티탄 2.3mg
에틸셀룰로오스 1.4mg
디에틸프탈레이트 0.8mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 2의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(3) 코어층의 2차 필름코팅
폴리비닐알콜 4.5mg
이산화티탄 3.2mg
탈크 2.0mg
레시틴 0.3mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 2의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 2중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(4) 코어층의 3차 필름코팅
카복시메틸셀룰로오스나트륨 0.25mg
덱스트린 0.1mg
덱스트로오스일수화물 0.1mg
레시틴 0.05mg
상기 각 성분을 9.5mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 2의 A-(3)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 3중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조 하였다.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 외층을 제조하였다.
실시예 3
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조
(1) 코어층의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 코어층을 제조하였다.
(2) 코어층의 1차 필름코팅
히드록시프로필셀룰로오스 5.6mg
이산화티탄 2.4mg
에틸셀룰로오스 1.3mg
폴리에틸렌글리콜 6000 0.7mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 3의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(3) 코어층의 2차 필름코팅
폴리비닐피롤리돈 4.3mg
이산화티탄 3.4mg
마그네슘스테아레이트 1.9mg
레시틴 0.3mg
잔탄검 0.1mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 3의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 2중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(4) 코어층의 3차 필름코팅
카복시메틸셀룰로오스나트륨 0.45mg
폴리에틸렌글리콜 6000 0.03mg
프로필렌글리콜 0.02mg
상기 각 성분을 10mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 3의 A-(3)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 3중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 외층을 제조하였다.
실시예 4
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조
(1) 코어층의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 코어층을 제조하였다.
(2) 코어층의 1차 필름코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.4mg
산화마그네슘 2.4mg
히드록시에틸셀룰로오스 1.3mg
레시틴 0.9mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(3) 코어층의 2차 필름코팅
폴리비닐피롤리돈 4.5mg
수산화알루미늄 3.2mg
탈크 2.0mg
글리세린 0.3mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50-55℃, 4-5 rpm 팬회전속도, 6-7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 2중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
(4) 코어층의 3차 필름코팅
폴리에틸렌글리콜 6000 0.42mg
레시틴 0.08mg
상기 각 성분을 9.5mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(3)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50-55℃, 4-5 rpm 팬회전속도, 6-7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 3중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 외층을 제조하였다.
비교예 1
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조
(1) 코어층의 제조
코어층 (정당 154mg)
클라불란산칼륨(역가로서) 125.0mg
미결정셀룰로오스 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 5.0mg
스테아린산마그네슘 2.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시키고, 킬리안(Killian) 연발 타정기를 사용하여 10 내지 30 rpm에서 타정하였다.
(2) 코어층의 필름코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.5mg
이산화티탄 2.3mg
에틸셀룰로오스 1.4mg
디에틸프탈레이트 0.8mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 비교예 1의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 필름 코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.
B. 아목시실린 외층의 제조
(1) 외층의 제조
외층 (정당 308mg)
아목시실린삼수화물(역가로서) 250.0mg
미결정셀룰로오스 40.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0mg
스테아린산마그네슘 4.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시킨 후, 비교예 1의 A에서 제조한 클라불라네이트 코어층과 혼합하여 10 내지 30 rpm의 회전디스크 속도 및 타정속도에서 코어층을 함유하는 유핵정을 제조하였다.
(2) 외층의 필름코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.0mg
이산화티탄 4.0mg
탈크 8.0mg
폴리에틸렌글리콜6000 2.0mg
상기 각 성분을 420mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 비교예 1의 B-(1)에서 제조한 유핵정을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 유핵정을 제조하였다.
시험예 1: 클라불라네이트와 아목시실린의 안정성 시험
상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조한 유핵정 각각 20정을 대상으로 HDPE 재질의 덕용 포장용기에 넣어 40℃, 75% 상대습도의 조건하에서 보관하는 가속시험을 실시하고 클라불라네이트 및 아목시실린의 함량을 측정하였다(표 1).
또한 상기 실시예1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조한 유핵정 각각을 HDPE (High Density PolyEthylene) 재질의 덕용 포장용기에 넣어 뚜껑을 열어 25℃, 60% 상대습도의 조건하에서 보관하여 안정성 시험 진행하였다(표 2).
각 샘플을 저장하며 안정성 시험을 실시하여 클라불라네이트 및 아목시실린의 함량을 측정하였다. 함량측정은 아래의 칼럼 및 조건으로 수행하였다:
1) 칼럼: Capcel-pak C18 UG120 (4.6mm X 25cm, 5㎛, Shiseido)
2) 이동상: 완충액 (주1) : MeOH = 95 : 5
(주1)완충액: 개미산암모늄 6.3g을 물을 넣어 정확하게 1L로 한다.
3) 유동속도: 1mL/분
4) 검출파장: 자외부흡광광도계(230nm)
클라불라네이트와 아목시실린의 함량의 평균값은 하기 표 1과 표 2에 나타낸 바와 같다.
HDPE 포장용기에서 보관 시 클라불라네이트 및 아목시실린의 함량(%)
구분 비교예 1 실시예 1 실시예 2
클라불라네이트 초기 100.6 100.5 100.3
1개월 97.2 99.2 99.6
2개월 95.3 97.7 98.3
4개월 93.5 95.8 97.2
아목시실린 초기 100.7 101.2 101.4
1개월 99.6 100.1 100.5
2개월 98.3 98.5 98.5
4개월 97.6 97.5 98.2
표 1에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 유핵정은 4개월의 보관시간 경과 후 95.8% 이고, 실시예 2의 유핵정은 4개월의 보관시간 경과 후 클라불라네이트의 함량이 97.2% 이며, 비교예 1은 4개월의 보관시간 경과 후 93.5%로서 실시예 1 및 2에 비해 함량이 저하되었다.
아목시실린의 경우 실시예 1의 유핵정은 4개월 안정성 시험결과 함량이 97.5%이고, 실시예 2의 유핵정은 4개월 안정성 시험결과 함량이 98.2%이며, 비교예1의 유핵정은 최종함량이 97.6%로 큰 함량차이를 나타내지 않았다.
HDPE 포장용기의 뚜껑을 열고 보관 시 클라불라네이트 및 아목시실린의 함량(%)
구분 비교예 1 실시예 1 실시예 2
클라불라네이트 초기 100.6 100.7 100.3
1주 92.2 99.1 98.6
2주 87.3 95.3 97.3
4주 83.5 92.8 96.2
아목시실린 초기 100.7 100.3 101.4
1주 99.6 99.9 100.5
2주 99.4 99.4 100.3
4주 98.8 99.0 99.7
표 2 에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 유핵정은 4주간의 보관시간 경과 후 클라불라네이트의 함량이 92.8%이고, 실시예 2의 유핵정은 4주간의 보관시간 경과 후 클라불라네이트의 함량이 96.2% 인 반면, 비교예 1은 4주 경과후 83.5%로 함량이 크게 저하되었다. 반면, 아목시실린의 경우는 두 경우 모두 4주 안정성 시험결과 함량이 크게 저하되지는 않았다.
상기 결과로 볼 때, 코어층을 2중 또는 3중 코팅한 유핵정과 단일코팅한 제형은 덕용포장상태에서 모두 우수한 안정성을 나타내었지만, 포장을 개봉한 후의 안정성 시험결과 본 발명에 따라 코어층을 2중 또는 3중 코팅한 유핵정은 단일코팅한 유핵정에 비해 월등히 우수한 안정성을 나타내었다.
실제로 제품은 포장된 상태로 유통되지만 실제 제품이 사용될 때에는 포장을 개봉하여 사용하게 되므로 개봉 시의 안정성이 제품의 유용성에 큰 영향을 미치며 본 발명에 따라 코어층을 2중 또는 3중 코팅한 유핵정은 단일코팅 유핵정에 비해 덕용포장 사용시 유용성이 있다.
본 발명의 클라불라네이트의 코어층과 아목시실린의 외층을 포함하는 유핵정 은 클라불라네이트의 코어층을 다중 코어-필름 코팅함으써, 열약한 환경에서 장기간 보관한 후에도 클라불라네이트를 습기로부터 효율적으로 차단할 수 있어 뛰어난 안정성을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 클라불라네이트를 포함하는 코어 및 코어를 둘러싸는 아목시실린을 포함하는 외층을 갖고; 상기 코어가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물로 코팅된 1차 필름 코팅층 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 코팅된 2차 필름 코팅층을 포함함을 특징으로 하는, 다중 코어-필름 코팅층(multiple film coating layers for core)을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 코어가 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 코팅된 3차 필름 코팅층을 추가로 포함하는 유핵정.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 아목시실린을 포함하는 외층이 필름 코팅되는 유핵정.
  4. 제 1항에 있어서, 알콜이 에탄올인 유핵정.
  5. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 코어의 필름 코팅물이 착색제, 가소제 또는 이 의 혼합물을 추가로 포함하는 유핵정.
  6. 제 5항에 있어서, 가소제가 레시틴, 프로필렌 글리콜, 미바세트, 글리세롤, 글리세린, 소르비톨, 글리세롤 트리아세테이트, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 유핵정.
  7. 제 5항에 있어서, 착색제가 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 유핵정.
  8. 제 1항에 있어서, 1차 필름 코팅물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트를 포함하는 유핵정.
  9. 제 1항에 있어서, 2차 필름 코팅물이 폴리비닐알콜, 이산화티탄, 탈크 및 레시틴을 포함하는 유핵정.
  10. 제 2항에 있어서, 3차 필름 코팅물이 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 덱스트린, 덱스트로오스 일수화물 및 레시틴을 포함하는 유핵정.
  11. (1) 클라불라네이트와 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하여 코어를 제조하는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 제조된 코어를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물로 1차 필름 코팅하고, 1차 필름 코팅된 코어를 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 2차 필름 코팅하는 단계; 및
    (3) 단계 (2)에서 제조된 필름 코팅된 코어를 아목시실린과 약제학적 허용 가능한 담체의 혼합물에 넣고 타정하여 외층을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 제 1항에 따른 유핵정을 제조하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 단계 (2)에서 2차 필름 코팅된 코어를 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 3차 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 11항 또는 제12항에 있어서, 단계 (3)에서 제조된 외층을 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 단계 (1) 및 단계 (3)에서 타정하기 전에 건식 압축 조립하여 과립을 제조하는 방법.
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