KR20060005376A - 축합 피리미딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 의해 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 식 (Ⅰ)
{식 중 R1 은 수소원자, 저급 알킬 등을 나타내고, n 은 0∼3 의 정수를 나타내고, X1 및 X2 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알킬 등을 나타내고, 식 (Ⅱ)
은 식 (Ⅲ)
[식 중 X···Y···Z 는 R2C＝CR3-NR4 (식 중 R2, R3 및 R4 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타낸다] 등을 나타낸다} 로 표시되는 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
Description
본 발명은 인슐린 분비 촉진 작용이 있는 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비 부족 또는 그 표적세포측의 감수성 저하 등에 기초한 당대사를 중심으로 한 대사 이상에 기인하여 고혈당을 초래하는 것이 큰 특징이다. 고혈당이 장기간 지속되면, 혈관장애를 주요인으로 하여 망막증, 신증, 신경장애 등 여러 가지 장기나 신경에 심각한 합병증이 생긴다. 따라서, 당뇨병의 치료에서는 혈당치를 컨트롤하여 정상치로 유지하는 것이 매우 중요하며, 그러기 위한 수단이 오래 전부터 연구되고 있다.
당뇨병 중 발증이 느리고 생명 유지에 반드시 인슐린 치료를 필요로 하지 않는 병형 (인슐린 비의존성 당뇨병：NIDDM) 에서는, 운동요법과 약품을 조합하여 혈당치를 컨트롤할 수 있다. 치료제로는, 경구 혈당 저하제의 일종인 인슐린 분비 촉진제가 임상에서 널리 사용되고 있다. 그러나, 현재 이용 가능한 인슐린 분비 촉진제는 모두 혈당치에 비의존적으로 인슐린 분비를 촉진시키기 때문에, 용량이 틀리면 저혈당을 야기하거나 또는 충분히 혈당을 컨트롤할 수 없다는 문제가 있어, 반드시 만족할 만한 것은 아니다. 혈당치에 따라 인슐린 분비를 촉진시 킬 수 있는 혈당 저하제를 제공할 수 있다면 과량에 의한 저혈당의 위험성을 피할 수 있어, 당뇨병 환자의 혈당관리에 매우 유용할 것으로 기대된다.
한편, 축합 피리미딘 유도체로는, 이하의 식 (A) 로 표시되는 화합물이 이뇨 작용, 약한 항천식 작용, 항치매 작용, 기관지 확장 작용, 항앨러지 작용 또는 항궤양 작용을 갖는 것이 알려져 있고 [일본 공개특허공보 평3-204880호, 국제공개 제98/15555호 팜플렛, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1992년, 제35권, p.3578 및 Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993년, 제36권, p.2508 참조], 그리고 인슐린 분비 작용을 갖는 것이 알려져 있다 (국제공개 제00/01388호 팜플렛 및 국제공개 제01/47931호 팜플렛 참조).
(식 중 R1A 는 수소원자, 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, R2A 는 수소원자, 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, R3A 는 수소원자, 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬을 나타내고, X1A 및 X2A 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타내고, m 은 0∼3 의 정수를 나타낸다)
또, 이하의 화합물 (B) 가 약한 기관지 확장 작용을 갖는 것이 알려져 있다 [Journal of Medicinal Chemistry (J.Med. Chem.), 1980년, 제23권, p.1188 참조].
또한 이하의 화합물 (C) 가 Ⅳ 형 포스포디에스테라제 저해작용 (기관지 확장 작용) 을 나타내는 것이 알려져 있다 [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997년, 제40권, p.3248 및 일본 공개특허공보 평10-158267호 참조].
(식중 R1C, R2C 및 R3C 는 동일하거나 다르고 수소원자 또는 저급 알킬옥시 또는 아실로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 의 알킬을 나타내고, p 는 1∼4 의 정수를 나타낸다)
또한 이하의 화합물 (D) 가 아데노신 길항작용을 갖는 것이 알려져 있다 (유럽 특허출원공개 제390111호 명세서 참조).
(식 중 R4D 는 수소원자, 페닐 또는 β-D-리보프라노실을 나타내고, WD 는 수소원자, 탄소수 1∼4 의 알킬 또는 탄소수 1∼4 의 알콕시를 나타내고, V1D 는 아르알킬을 나타내고, V2D 는 수소원자 또는 페닐을 나타내고, V2D 가 페닐일 때, V1D 는 탄소수 1∼6 의 알킬을 나타내도 된다.)
(발명의 개시)
본 발명의 목적은, 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(17) 에 관한 것이다.
(1) 식 (Ⅰ)
{식 중 R1 은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, n 은 0∼3 의 정수를 나타내고, X1 및 X2 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, 식 (Ⅱ)
는 식 (Ⅲ)
[식 중 X···Y···Z 는 R2C＝CR3-NR4 (식 중 R2, R3 및 R4 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타낸다), R2C=N-NR4 (식 중 R2 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다), R4N-CR3=CR2 (식 중 R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 R4N-N=CR2 (식 중 R2 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다] 또는 식 (Ⅳ)
[식 중, Xa···Ya···Za는, R2HC-NR3-CHR4 (식 중 R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다), R2HC-NR3-NH (식 중 R2 및 R3 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NH-NR3-CHR4 (식 중 R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다]를 나타낸다} 로 표시되는 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(2) R1 이 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 상기 (1) 에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) R3 이 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(4) X1 이 치환 또는 비치환의 아르알킬이고, X2 가 수소원자인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
(6) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병의 치료제.
(7) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제.
(8) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 혈당 강하제.
(9) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 분비 촉진제.
(10) 당뇨병 치료제의 제조를 위한 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(11) 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(12) 혈당 강하제의 제조를 위한 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(13) 인슐린 분비 촉진제의 제조를 위한 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(14) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료방법.
(15) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료방법.
(16) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈당치의 강하방법.
(17) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 인슐린 분비의 촉진방법.
이하, 식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 화합물 (Ⅰ) 이라 하기도 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 마찬가지이다.
식 (Ⅰ) 의 각 기의 정의에 있어서, 저급 알킬로는, 예를 들어 탄소수 1∼10 의 직쇄상 또는 분기상의 알킬 또는 탄소수 3∼12 의 고리형의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르아다만틸, 아다만틸 등을 들 수 있다. 아르알킬의 알킬렌 부분으로는, 상기 직쇄 또는 분기상의 알킬에서 수소원자를 하나 제거한 것 등을 들 수 있다.
아릴 및 아르알킬의 아릴 부분으로는, 예를 들어 탄소수 6∼14 의 단환성 방향환기 또는 2환∼5환계의 축합 방향환기, 바람직하게는 탄소수 6∼8 의 단환성 방향환기 또는 3∼8원환이 축합된 2환∼5환계의 축합 방향환기를 들 수 있고, 축합 방향환기는 포화 탄소환을 함유하고 있어도 되고, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 펜타레닐, 인데닐, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인다세닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵틸 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로는, 예를 들어 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신노리닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.
치환 아릴, 치환 방향족 복소환기 및 치환 아르알킬에서의 치환기로는, 동일하거나 다르고, 치환수 1∼3 의 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아르알킬옥시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 아로일, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬티오, 치환 또는 비치환의 저급 알킬술포닐, 카르복시, 모노 또는 디 저급 알킬 치환 카르바모일, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 할로겐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 저급 알킬 치환 아미노, 시아노 등을 들 수 있다. 여기에서, 저급 알케닐로는, 예를 들어 직쇄상 또는 분기상의 탄소수 2∼6 의 알케닐, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 메타크릴, 부테닐, 크로틸, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다. 저급 알키닐로는, 예를 들어 직쇄상 또는 분기상의 탄소수 2∼6 의 알키닐, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다. 저급 알케닐 및 저급 알키닐에서의 불포화 결합의 개수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1개이다. 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 모노 또는 디 저급 알킬 치환 카르바모일 및 모노 또는 디 저급 알킬 치환 아미노의 저급 알킬 부분은, 상기 저급 알킬과 동일한 의미이다. 아르알킬 및 아르알킬옥시의 알킬렌 부분은, 상기 알킬렌과 동일한 의미이다. 아르알킬, 아르알킬옥시, 아릴, 아릴옥시 및 아로일의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이다. 할로겐으로는, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다. 치환 저급 알킬, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 아르알킬, 치환 아릴, 치환 저급 알콕시, 치환 아르알킬옥시, 치환 아릴옥시, 치환 아로일, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알킬티오, 치환 저급 알킬술포닐 및 치환 저급 알카노일에서의 치환기로는, 동일하거나 다르고 치환수 1∼3 의 히드록시, 상기와 동일한 의미인 할로겐, 카르복시, 술포, 포스포, 이들의 산성기에서 유도되는 에스테르 (저급 알킬에스테르, 아르알킬에스테르, 아릴에스테르 등; 이들 에스테르의 저급 알킬 부분, 아르알킬 부분 및 아릴 부분은 각각 상기 저급 알킬, 아르알킬 및 아릴과 동일한 의미이다) 등을 들 수 있다. 디 저급 알킬치환 카르바모일 및 디 저급 알킬치환 아미노에 있어서, 각각 카르바모일 및 아미노에 결합하는 2개의 저급 알킬은 동일하거나 달라도 된다.
치환 저급 알킬의 치환기로는, 동일하거나 다르고 치환수 1∼3 인 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR5R6 (식 중 R5 및 R6 은 동일하거나 다르고 수소원자, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나 R5 와 R6 이 인접하는 질소원자와 일체가 되어 복소환기를 형성한다) 등을 들 수 있다. 복소환기로는 방향족 복소환기 및 지환식 복소환기를 들 수 있고, 방향족 복소환기는 상기와 동일한 의미이고, 지환식 복소환기로는, 예를 들어 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지환식 복소환기, 3∼8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성이고 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지환식 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴녹살리닐, 옥타히드로퀴놀릴, 디히드로인돌릴, 1,3-디옥소이소인돌리닐 등을 들 수 있다. 인접하는 질소원자와 일체가 되어 형성되는 복소환기로는, 예를 들어 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디노, 호모피페리디노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 옥타히드로퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 프리닐, 디히드로인돌릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴 등을 들 수 있다. 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐옥시 및 저급 알킬의 저급 알킬 부분은, 상기 저급 알킬과 동일한 의미이다. 아릴 및 아르알킬의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이다. 아르알킬의 알킬렌 부분은 상기 알킬렌과 동일한 의미이다. 할로겐은 상기와 동일한 의미이다. 치환 복소환기에서의 치환기는, 상기 치환 방향족 복소환기에서의 치환기와 동일한 의미이다.
또, 식 (Ⅰ) 에 있어서, X1 또는 X2 의 치환위치는 특별히 한정되는 것은 아니며, 각각 환 상의 임의의 위치에 치환 가능하다. 또한, X1 또는 X2 가 수소원자 이외의 치환기인 경우, 그들이 결합하는 탄소원자의 입체배치는 S 또는 R 모두 가능하다. n 은 0∼1 인 것이 바람직하고, 0 인 것이 더욱 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 의 약리학적으로 허용되는 염에는, 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민부가염, 아미노산부가염 등이 포함된다. 약리학적으로 허용되는 산부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로는, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 예를 들어 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하기도 하지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에탄올, 아세톤 등을 사용할 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 은 1 또는 2 개 이상의 부제탄소를 갖는 경우가 있지만, 순수한 형태의 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체, 이들 이성체의 임의 비율의 혼합물, 또는 라세미체 등 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 화합물 (Ⅰ) 이 2중 결합을 포함하는 경우에는, 그 배치는 Z 또는 E 어느 것이든 되고, 화합물 (Ⅰ) 에 호변이성체가 존재할 수 있는 경우에는 어떤 호변이성체이든 되고, 모든 가능한 이성체 및 그들의 임의 비율의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
다음으로 화합물 (Ⅰ) 의 제조방법에 관해 설명한다.
화합물 (Ⅰ) 의 제조는, 공지된 방법에 준하여 실시할 수 있다 [일본 공개특허공보 평3-204880호, 국제공개 제98/15555호 팜플렛, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1992년, 제35권, p.3578, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993년, 제36권, p.2508, Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 1993년, 제30권, p.241 등].
상기 문헌에 개시된 방법 또는 본 명세서에 구체적으로 나타낸 제조방법에 따라, 또는 시약 및 반응원료를 적절히 변경하여 필요에 따라 그들 방법에 적절한 수식 내지 개변을 가함으로써 당업자는 화합물 (Ⅰ) 을 모두 제조할 수 있다.
또, 이하에 나타낸 제조방법에 있어서, 정의한 기가 반응조건 하에서 변화하거나 또는 방법을 실시하기에 부적절한 경우, 유기합성화학에서 상용되는 방법, 예를 들어 관능기의 보호, 탈보호기 등의 수단 [예를 들어, 그린 (T. W. Greene) 저, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981년 등 참조] 를 사용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
제조방법 1
화합물 (Ⅰ) 은 다음 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중 R1,
X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이고, W 는 탈리기를 나타낸다)
탈리기로는, 할로겐, 메틸티오, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 들 수 있고, 할로겐은 상기와 동일한 의미이다.
공정 1
화합물 (Ⅶ) 은, 화합물 (Ⅴ) 와 1∼10당량, 바람직하게는 2∼5당량의 화합물 (Ⅵ) 을, 무용매 또는 적당한 용매 속에서 필요에 따라 1∼10당량, 바람직하게는 1∼3당량의 염기 존재 하에서 반응시켜서 얻을 수 있다. 용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, N,N'-디메틸이미다졸리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 반응은 통상 50∼180℃ 사이의 온도에서 이루어지고, 5분간∼24시간에 종료된다.
원료화합물 (Ⅴ) 는, 공지된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다 [유럽특허공보 EP736569호, Chemistry Pharmaceutical Bulletin, 1980년, 제28권, p.1636, Chemistry Pharmaceutical Bulletin, 1972년, 제20권, p.399, Journal of Society Parkin Ⅰ(J. Chem. Soc. Parkin Ⅰ), 1982년, p.277 등].
원료화합물 (Ⅵ) 은, 공지된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다 (국제공개 제00/01388호 팜플렛, 국제공개 제01/47931호 팜플렛 등).
공정 2
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅶ) 에, 무용매 또는 적당한 용매 속에서 1당량∼대과잉량, 바람직하게는 대과잉량의 염화티오닐, 옥시염화인 등의 할로겐화제를 작용시키거나, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등의 무기산을 작용시키거나, 또는 1∼10당량, 바람직하게는 1∼5당량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기 존재 하 1∼5당량, 바람직하게는 1∼2당량의 벤젠술포닐클로리드, p-톨루엔술포닐클로리드, 메탄술포닐클로리드, 트리플루오로메탄술포닐클로리드 등의 술포닐화제를 작용시켜 얻을 수 있다. 용매로는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 통상 -10∼150℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 50∼70℃ 사이의 온도에서 이루어지며, 5분간∼24시간에 종료된다.
이들 제조방법에서 얻어지는 중간체 화합물 및 목적 화합물은, 유기합성화학에서 상용되는 정제방법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 수단에 의해 단리·정제할 수 있다. 또한 중간체 화합물은, 특별히 정제하지 않고 다음 반응을 실시하는 것도 가능하다. 화합물 (Ⅰ) 의 염을 제조하는 경우에는, 유리(遊離)된 형태의 화합물을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시킨 후, 적절한 산 또는 염기를 가하고 염을 형성시켜, 필요에 따라 분리·정제하면 된다. 염의 형태로 얻어진 목적 물질을 유리 형태로 변환시킨 후, 원하는 염으로 변환하는 것도 가능하다.
상기 제조방법에 의해 얻어지는 화합물 (Ⅰ) 의 구체예를 표 1 에 나타낸다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 배양 β 세포에서 인슐린 분비 촉진 작용을 나타내는 점에서, 당뇨병의 치료를 위한 의약의 유효성분으로 유용하다. 또한 당뇨병의 각종 합병증, 예를 들어 망막증, 신증 또는 신경증 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효성분으로서 유용하다. 이들 의약의 유효성분으로는, 화합물 (Ⅰ) 및 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질은 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또 그들 의약제제는 동물 및 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관련되는 의약제제는, 활성성분으로서 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한 이들 의약제제는, 활성성분을 약리학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 첨가제와 함께 혼합하여, 제제학의 기술분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여경로는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 예를 들어 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여형태로는, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들어 정제 등은 유당 등의 부형제, 옥수수전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예를 들어 주사제의 경우는, 염 용액, 포도당 용액 또는 염 용액과 포도당 용액의 혼합액 등을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중독도에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우 성인 한사람당 0.01㎎∼1g, 바람직하게는 0.05∼50㎎ 을 1일 1회 내지 수 회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 한사람당 0.001∼100㎎, 바람직하게는 0.01∼10㎎ 을 1일 1회 내지 수 회 투여한다. 그러나 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 상기 서술한 여러 가지 조건에 따라 변동한다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1：(R)-2-벤질-2,3-디히드로-8-페닐-6-프로필-7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 1)
참고예 1 에서 얻어진 화합물 A (1.00g, 3.34mmol) 와 (R)-페닐아라니놀 (1.01g, 6.69mmol) 을 클로로포름 (1mL) 에 현탁하여, 90℃ 에서 15분간, 150℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 공랭한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝50/1∼25/2) 로 정제하여, (R)-4-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-아미노)-6-페닐-1-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (화합물 1a) (1.10g, 82%) 을 얻었다.
화합물 1a (1.10g, 2.74mmol) 를 염화티오닐 (10mL) 에 용해하여 60℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50mL) 을 가하여 클로로포름 (50mL) 으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수 (50mL) 로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝50/1) 로 정제하여 (R)-2-벤질-9-클로로-2,3-디히드로-8-페닐-6-프로필-7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 1b) (360㎎, 32%) 를 얻었다.
화합물 1b (350㎎, 0.840mmol) 를 에탄올 (200mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (50% 함수, 1.0g) 를 첨가하여 수소 기류 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝50/3) 로 정제하여, 표기 화합물 (27.0㎎, 8%) 을 얻었다.
실시예 2：(R)-8-벤질-7,8-디히드로-2-페닐-4-프로필-1H-이미다조[1,2-c]피롤로[2,3-e]피리미딘-5(4H)-온 (화합물 2)
참고예 2 에서 얻어진 화합물 D (1.11g, 3.71mmol) 와 (R)-페닐알라니놀 (1.21g, 8.00mmol) 을 클로로포름 (1mL) 과 메탄올 (1mL) 의 혼합용매에 용해하고, 90℃ 에서 10분간, 150℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 공랭한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝20/1∼25/2) 로 정제하여, (R)-4-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-아미노)-6-페닐-1-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2(1H)-온 (화합물 2a) (647㎎, 43%) 을 얻었다.
화합물 2a (510㎎, 1.27mmol) 를 클로로포름 (10mL) 에 용해하고, 피리딘 (0.246mL, 3.00mmol) 과 메탄술포닐클로리드 (0.234mL, 3.00mmol) 를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝50/1) 로 정제하여 표기 화합물 (270㎎, 55%) 을 얻었다.
실시예 3：(R)-2-벤질-2,3-디히드로-8-페닐-6-프로필-8H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 3)
참고예 3 에서 얻어진 화합물 H (500㎎, 1.73mmol) 를 2-프로판올 (20mL) 에 용해하고, (R)-페닐알라니놀 (1.51g, 10.0mmol) 을 첨가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝50/1∼25/1) 로 정제하여, (R)-4-(1-히드록시-3-페닐프로 판-2-아미노)-2-페닐-7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 (화합물 3a) (665㎎, 95%) 을 얻었다.
화합물 3a (660㎎, 1.63mmol) 를 염화티오닐 (20mL) 에 용해하여 60℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50mL) 을 가하여 클로로포름 (100mL×2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수 (100mL) 로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝100/1) 로 정제하여 표기 화합물 (224㎎, 36%) 을 얻었다.
실시예 4：2-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-8-페닐-6-프로필-8H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 4)
참고예 4 에서 얻어진 화합물 L (150㎎, 0.500mmol) 과 (4-플루오로페닐)알라니놀 (169㎎, 1.00mmol) 을 클로로포름 (2mL) 에 용해하고, 90℃ 에서 10분간, 150℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 공랭한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝100/1∼20/1) 로 정제하여, 4-[1-히드록시-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-아미노]-2-페닐-7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미 딘-6(7H)-온 (화합물 4a) (163㎎, 77%) 을 얻었다.
화합물 4a (163㎎, 0.387mmol) 를 염화티오닐 (5mL) 에 용해하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30mL) 과 아세트산에틸 (5mL) 을 가하여 실온에서 1시간 교반후, 클로로포름 (30mL) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10mL) 로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝100/1-50/1) 로 정제하여 표기 화합물 (20.0㎎, 19%) 을 얻었다.
실시예 5：2-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-8-페닐-6-프로필-8H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 5)
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 참고예 4 에서 얻어진 화합물 L (150㎎, 0.500mmol) 과 (4-클로로페닐)알라니놀 (150㎎, 0.500mmol) 에서 표기 화합물 (97.0㎎, 46%) 을 얻었다.
실시예 6：2,3-디히드로-8-페닐-6-프로필-2-(4-피코릴)-8H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 6)
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 참고예 4 에서 얻어진 화합물 L (300㎎, 1.00mmol) 과 국제공개 제01/47931호 팜플렛에 기재된 방법으로 얻어지는 2-아미노-3-(4-피리딜)-1-프로판올 (182㎎, 1.20mmol) 에서 표기 화합물 (174㎎, 46%) 을 얻었다.
실시예 7：(R)-2-벤질-8-시클로펜틸-2,3-디히드로-6-프로필-8H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물 7)
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 참고예 5 에서 얻어진 화합물 M (292㎎, 1.00mmol) 과 (R)-페닐알라노닐 (227㎎, 1.50mmol) 에서 표기 화합물의 프리체 (화합물 7a) (320㎎, 91%) 를 얻었다.
화합물 7a (320㎎, 0.850mmol) 를 아세트산에틸 (4mL) 에 용해하고 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 용액 (2mL) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 (288㎎, 82%) 을 얻었다.
실시예 8：(R)-8-시클로펜틸-2,3-디히드로-6-프로필-2-(4-피코릴)-8H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5(6H)-온 (화합물 8)
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 참고예 5 에서 얻어진 화합물 M (292㎎, 1.00mmol) 과 국제공개 제01/47931호 팜플렛에 기재된 방법으로 얻어지는 (R)-2-아미노-3-(4-피리딜)-1-프로판올 (182㎎, 1.20mmol) 에서 표기 화합물 (148㎎, 40%) 을 얻었다.
실시예 9：(R)-8-벤질-7,8-디히드로-2-페닐-4-프로필-2H-이미다조[1,2-c]피라졸로[3,4-e]피리미딘-5(4H)-온 (화합물 9)
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 참고예 6 에서 얻어진 화합물 T (90.0㎎, 0.300mmol) 와 (R)-페닐알라니놀 (227㎎, 1.50mmol) 에서 표기 화합물 (27.0㎎, 24%) 을 얻었다.
실시예 10：(R)-8-벤질-2-시클로펜틸-7,8-디히드로-4-프로필-2H-이미다조[1,2-c]피라졸로[3,4-e]피리미딘-5(4H)-온 염산염 (화합물 10)
실시예 4 와 동일한 방법에 의해 참고예 7 에서 얻어진 화합물 X (216㎎, 0.740mmol) 와 (R)-페닐알라니놀 (227㎎, 1.50mmol) 에서 표기 화합물의 프리체 (화합물 10a (113㎎, 52%) 를 얻었다.
화합물 10a (113㎎, 0.299mmol) 를 아세트산에틸 (10mL) 에 용해하여 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 용액 (3mL) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (112㎎, 91%) 을 얻었다.
참고예 1：4-메틸티오-6-페닐-1-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (화합물 A)
공정 1 페나실브로미드 (9.50g, 50.0mmol) 와 6-아미노-1-프로필-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 (8.45g, 50.0mmol) 의 혼합물을 아세트산 (50mL) 속에서 95℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응액을 공랭한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 물 (200mL) 에 부은 후, 여과액과 침전으로 여과분리하여 침전을 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합해 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝100/1∼20/1) 로 정제하여, 6-페닐-1-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 B) (1.80g, 13%) 을 얻었다.
공정 2 공정 1 에서 얻어진 화합물 B (1.50g, 5.58mmol) 를 피리딘 (15mL) 에 현탁하고 5황화인 (2.48g, 11.2mmol) 을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 공랭한 후 얼음물에 부은 후, 여과액과 침전으로 여과분리하고 침전을 물로 세정하였다. 계속해서 침전을 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 세정하여 세 정액에 4mol/L 염산을 가하여 pH 3 으로 조절하였다.
세정액에 생성된 침전을 여과분리하고 건조시켜 3,4-디히드로-6-페닐-1-프로필-4-티옥소-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (화합물 C) (1.32g, 83%) 을 얻었다.
화합물 C (1.28g, 4.50mmol) 를 0.5mol/L 수산화나트륨 수용액 (15mL) 과 에탄올 (7mL) 의 혼합용매에 용해하고, 요오드화메틸 (0.311mL, 5.00mmol) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 에탄올을 감압 증류 제거하고 4mol/L 염산을 가하여 pH 3 으로 조절한 후, 생성된 침전을 여과분리하여 건조시켜 표기 화합물 (1.20g, 89%) 을 황색 고체로서 얻었다.
참고예 2：4-메틸티오-6-페닐-1-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2(15)-온 (화합물 D)
진한 질산 (75mL) 과 진한 황산 (75mL) 의 혼합용매를 물-식염수로 냉각하여 내온을 5℃ 이하로 유지하면서 Journal of Chemistry Society (J. Chem. Soc.), 1959년, p.1169 에 기재된 방법으로 얻어지는 6-메틸-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (14.9g, 89.0mmol) 을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 (375mL) 에 붓고 생성된 침전을 여과분리한 후, 물로 세정하고 건조시켜 5-니트로-6-메틸-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 E) (14.3g, 75%) 를 얻었다.
화합물 E (12.8g, 60.0mmol) 와 벤즈알데히드 (6.37g, 60.0mmol) 의 혼합물을 에탄올 (300mL) 에 현탁하고, 피페리딘 (6.00mL, 60.0mmol) 을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 에탄올로 결정화하여 5-니트로-1-프로필-6-스티릴-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 F) (13.9g, 77%) 을 얻었다.
화합물 F (13.5g, 45.0mmol) 를 포름산 (450mL) 에 현탁하고, 아디티온산나트륨 (39.2g, 225mmol) 을 첨가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 온수를 첨가하여, 생성된 침전을 여과분리하였다. 침전을 건조시킨 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올＝100/1∼50/3) 로 정제하여, 6-페닐-1-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 G) (4.56g, 38%) 를 얻었다.
화합물 G (1.28g, 4.76mmol) 를 출발원료로 하고, 참고예 1 공정 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 (1.11g, 78%) 을 얻었다.
참고예 3：4-클로로-2-페닐-7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 (화합물 H)
헤테로사이클즈 (Heterocycles), 1990년, 31권, p.1641 에 기재된 방법으로 얻어지는 6-클로로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (11.4g, 78.0mmol) 을 디메틸술폭시드 (78mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (5.25g, 39.0mmol) 과 요오드화프로필 (11.4mL, 117mmol) 을 가하여 60℃ 에서 1시간 교반하였다. 같은 온도에서 반응액에 4% 수산화나트륨 수용액 (80mL) 을 가한 후, 실온까지 공랭하여 톨루엔 (50mL×2) 로 세정하였다. 반응액에 염산을 가하여 pH 3 으로 조정하고, 생성된 침전을 물로 세정하여 건조시켜, 6-클로로-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 I) (6.81g, 46%) 을 얻었다.
화합물 I (5.65g, 30.0mmol) 을 에탄올 (30mL) 에 현탁시키고 페닐히드라진 (5.91mL, 60.0mmol) 을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고 물을 가한 후, 생성된 침전을 여과분리하였다. 침전을 물로 세정한 후 건조시켜, 6-페닐히드라지노-1-프로필-2,4 (1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 J) (4.37g, 56%) 을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 (3mL) 에 옥시염화인 (1.68mL, 18.0mmol) 을 빙랭하에서 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 용액에, 화합물 J (3.90g, 15.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10mL) 을 가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 얼음물 (100mL) 에 부은 후, 생성된 침전을 여과분리하였다. 침전을 물로 세정한 후 건조시켜, 얻어진 갈색 고체 (4.88g) 를 에탄올로 세정하여, 2-페닐-7-프로 필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 (화합물 K) (2.94g, 73%) 을 얻었다.
화합물 K (1.50g, 5.56mmol) 를 옥시염화인 (20mL) 에 가하여 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 방울) 을 첨가하여 6시간 가열 환류하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 빙랭하 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50mL) 에 더하여 클로로포름 (100mL×3) 으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수 (100mL) 로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 (500㎎, 31%) 을 얻었다.
참고예 4：4-메틸티오-2-페닐-7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 (화합물 L)
참고예 3 에서 얻어진 화합물 K (7.00g, 27.0mmol) 를 출발원료로 하여, 참고예 1 공정 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 (850㎎, 11%) 을 얻었다.
참고예 5：2-시클로펜틸-4-메틸티오-7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 (화합물 M)
Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1981년, 제46권, p.5413 에 기재된 방법으로 얻어지는 시클로펜틸리덴카르바진산 tert-부틸 (39.6g, 0.200mol) 을 테트라히드로푸란 (150mL) 과 메탄올 (200mL) 의 혼합용매에 용해하고, 시아노수소화붕소나트륨 (15.7g, 0.250mol) 을 가하여 1시간 실온에서 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 디에틸에테르 (500mL) 를 가하고 빙랭하 0.5mol/L 염산 (450mL) 을 천천히 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 디에틸에테르층을 분리하고, 수층에 탄산칼륨을 가하여 pH 8 로 조절한 후, 아세트산에틸 (200mL×3) 로 추출하였다. 디에틸에테르층과 아세트산에틸층을 합해 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200mL) 및 포화식염수 (200mL) 로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 디에틸에테르층과 아세트산에틸층의 혼합액을 농축하여 3-시클로펜틸카르바진산 tert-부틸 (화합물 N) (37.6g, 100%) 을 얻었다.
화합물 N (20.0g, 0.100mol) 과 (에톡시메틸렌)시아노아세트산에틸 (16.9g, 0.1mmol) 의 혼합물을 에탄올 (100mL) 에 가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 8mol/L 염화수소/에탄올 (100mL) 을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 공랭하고 농축한 후, 10% 염산을 용해될 때까지 가하였다. 그리고 반응액을 10mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH 8 로 조정한 후, 클로로포름 (100mL×3) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100mL) 로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸＝4/1-3/1) 로 정제하여, 3-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (화합물 O) (6.69g, 30%) 을 얻었다.
화합물 O (3.35g, 15.0mmol) 와 Journal of Society Perkin Trans Ⅰ(J. Chem. Soc. Perkin Trans Ⅰ), 1995년, p.2783 에 기재된 방법으로 얻어지는 4-메톡시벤질이소시아네이트 (4.89g, 30.0mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (30mL) 에 가하여, 트리에틸아민 (0.695mL, 5.00mmol) 을 첨가한 후 이틀 밤 가열 환류하였다. 반응액을 공랭한 후 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세트산에틸＝1/1) 로 정제하여, 1-시클로펜틸-3-(4-메톡시벤질우레이도)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (화합물 P) (5.79g, 100%) 을 얻었다.
에탄올 (60mL) 에 나트륨 (460㎎, 20.0mmol) 을 용해하여 화합물 P (5.79g, 15.0mmol) 의 에탄올 용액 (20mL) 을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 용해할 때까지 가하였다. 그리고 반응액을 4mol/L 염산으로 pH 3 으로 조절하여, 생성된 침전물을 여과분리하였다. 침전물을 물로 세정한 후 건조시켜, 2-시클로펜틸-5-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 (화합물 Q) (5.10g, 100%) 을 얻었다.
화합물 Q (5.10g, 15.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (60mL) 에 탄산칼륨 (2.07g, 15.0mmol) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 요오드화프로필 (2.19mL, 22.0mmol) 을 첨가하고 실온에서 다시 3.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 물 (100mL) 을 가하여 4mol/L 염산으로 중화한 후, 클로로포름 (100mL×3) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100mL) 로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸＝3/1) 로 정제하여, 2-시클로펜틸-5-(4-메톡시벤질)- 7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 (화합물 R) (4.96g, 86%) 을 얻었다.
화합물 R (4.62g, 12.0mmol) 을 아세토니트릴 (50mL) 과 물 (5mL) 의 혼합 용매에 용해하고 질산이암모늄세륨 (Ⅳ) (13.2g, 24.0mmol) 을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 클로로포름 (100mL) 과 메탄올 (5mL) 을 더하여 플로리elf 여과 (클로로포름/메탄올＝20/1) 에 의해 무기염을 제거하였다. 반응액을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝25/1) 로 정제하여, 2-시클로펜틸-7-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 (화합물 S) (2.67g, 85%) 을 얻었다.
화합물 S (2.62g, 10.0mmol) 를 출발원료로 하여 참고예 1 공정 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 (2.18g, 75%) 을 얻었다.
참고예 6：7-메틸티오-2-페닐-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5(4H)-온 (화합물 T)
참고예 2 에서 얻어진 화합물 E (2.34g, 10.9mmol) 을 클로로포름 (50mL) 에 현탁하고, 브롬 (0.618mL, 12mL) 의 클로로포름 용액 (5mL) 을 첨가하여 60℃ 에서 30분간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 디에틸에테르로 리슬러리하여 6-브로모메틸-5-니트로-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 U) (2.50g, 78%) 을 얻었다.
화합물 U (2.34g, 8.00mmol) 를 아세트산에틸 (40mL) 에 현탁하고, 아닐린 (0.729mL, 16.0mmol) 을 첨가하여 이틀 밤 가열 환류하였다. 반응액을 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝25/1) 로 정제하고 아세트산에틸로 리슬러리하여, 2-페닐-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 1-옥시드 (화합물 V) (740㎎, 32%) 를 얻었다.
화합물 V (740㎎, 2.59mmol) 를 에탄올 (10mL) 에 현탁하고, 10% 팔라듐-탄소 (100㎎) 를 첨가하여 수소분위기 하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝50/1) 로 정제하여, 2-페닐-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (화합물 W) (180㎎, 26%) 을 얻었다.
화합물 W (162㎎, 0.600mmol) 를 출발원료로 하여, 참고예 1 공정 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 (90.0㎎, 50%) 을 얻었다.
참고예 7：2-시클로펜틸-7-메틸티오-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5(4H)-온 (화합물 X)
참고예 2 에서 얻어진 화합물 E (8.52g, 40.0mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (160mL) 에 용해하고, 60% 수소화나트륨 (2.00g, 50.0mmol) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0℃ 로 냉각하고 4-메톡시벤질클로리드 (5.97mmol, 44.0mmol) 를 천천히 적하한 후, 실온에서 다시 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 물 (400mL) 을 가하고 4mol/L 염산으로 중화하여, 클로로포름 (200mL×2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100mL) 로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸＝3/1-1/1) 로 정제하여, 3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-6-메틸-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 Y) (9.63g, 72%) 를 얻었다.
화합물 Y (9.58g, 28.8mmol) 를 테트라히드로푸란 (120mL) 에 용해하고, 60% 수소화나트륨 (1.44g, 36.0mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0℃ 에 냉각하고 브롬 (1.63mL, 31.6mmol) 을 천천히 적하하여, 실온에서 다시 1.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100mL) 에 첨가하고 4mol/L 염산으로 중화하여, 클로로포름 (200mL×2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수 (100mL) 로 세정하고 무 수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 6-브로모메틸-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 Z) (7.72g, 65%)를 얻었다.
화합물 Z (7.64g, 18.5mmol) 를 아세트산에틸 (180mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 시클로펜틸아민 (4.03mL, 40.8mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸＝4/1) 로 정제하여, 6-(시클로펜틸아미노)메틸-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (화합물 AA) (3.60g, 47%) 을 얻었다.
화합물 AA (3.60g, 8.65mmol) 를 에탄올 (100mL) 에 용해하여 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 공랭하고 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/아세트산에틸＝5/1) 로 정제하여, 2-시클로펜틸-6-(4-메톡시벤질)-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 1-옥시드 (화합물 BB) (2.27g, 66%) 를 얻었다.
화합물 BB (2.27g, 5.70mmol) 를 에탄올에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (200㎎) 를 첨가하여 수소 기류 하 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 여과시킨 후, 침전물을 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 2-시클로펜틸-6-(4-메톡시벤질)-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (화합물 CC) (2.12g, 98%) 을 얻었다.
화합물 CC (2.12g, 5.50mmol) 를 아세토니트릴 (27mL) 과 물 (3mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 질산이암모늄세륨 (Ⅳ) (3.29g, 6.00mmol) 을 첨가하여 2.5시간 가열 환류하였다. 그리고, 질산이암모늄세륨 (Ⅳ) (3.29g, 6.00mmol) 을 가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 공랭한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름 (100mL) 과 메탄올 (5mL) 을 가한 후 세라이트 여과하여 침전물을 클로로포름/메탄올 (20/1) 로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼클로로포름/메탄올＝50/1) 로 정제하여, 2-시클로펜틸-4-프로필-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (화합물 DD) (820㎎, 57%) 를 얻었다.
화합물 DD (820㎎, 3.13mmol) 를 출발원료로 하여, 참고예 1 공정 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 (508㎎, 56%) 을 얻었다.
시험예 1：배양 β 세포에서의 인슐린 분비 촉진 활성
미야자키 등에 의해 보고된 주화된 췌장 β 세포 MIN6 세포 (엔도클리놀로지, 1990년, 127권, p.126-131 참조) 는, 인슐린 함량 및 글루코스 자극에 의한 인슐린 분비량이 생체 내의 췌장 β 세포에 가까워, 글루코스 농도에 응답하여 인슐 린 분비가 상승하는 점에서 생체 내의 췌장 β 세포의 성질을 잘 보존하고 있다 (상기 문헌 및 다이아베트로디아, 1993년, 36권, p.1139-1145). 또한 MIN6 세포에서는 당뇨병 치료약으로서 사용되고 있는 술포닐우레아제, 예를 들어 글리벤클라미드에 응답하여 인슐린 분비가 촉진된다 (셀룰러 시그널링, 1993년, 5권, p.777-786). 그래서 상기 MIN6 세포의 배양 및 MIN6 세포를 사용한 인슐린 분비시험은 다이아베트로디아, 1993년, 36권, p.1139-1145 에 기재되어 있는 방법에 따라 실시하였다.
14.5mmol/L 글루코스 존재 하에서, 화합물이 인슐린 분비활성에 미치는 영향은 아래와 같이 하여 모은 세포배양 상청 중의 인슐린량을 측정함으로써 구하였다.
24웰 플레이트에서 배양한 MIN6 세포를 2mmol 글루코스를 함유하는 완충액 A [119mmol/L 염화나트륨, 4.74mmol/L 염화칼륨, 2.54mmol/L 염화칼슘, 1.19mmol/L 황산마그네슘, 1.19mmol 인산이수소칼륨, 10mmol/L 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, 0.1% 소 혈청 알부민 pH 7.3] 1mL 를 사용하여 2회 세정한 후, 2mmol 글루코스를 함유하는 완충액 A 1mL 중, 37℃ 에서 45분간 부치(孵置)하였다. 부치한 후, 배양상등액을 각종 농도의 시험화합물 및 2mmol 글루코스를 함유하는 완충액 A 0.9mL 와 교환하여, 다시 37℃ 에서 15분간 부치하였다. 여기에 127mmol/L 의 글루코스를 함유하는 완충액 A 0.1mL 를 가함으로써 MIN6 세포를 글루코스 자극하였다 (최종 글루코스 농도：14.5mmol/L). 자극 후, 다시 37℃ 에서 45분간 부치하여 배양 상청을 모았다.
배양 상청 중에 분비된 항체 반응성 인슐린은 1% 소 혈청 알부민, 0.1% Tween20, 0.12% 에틸렌디아민 4 아세트산(EDTA) 2나트륨염, 0.1% 아지화나트륨을 함유하는 인산 완충액으로 희석한 후, 효소 면역 측정법, 또는 방사선 면역 측정법에 의해 정량하였다. 인슐린치는 인간 인슐린량 (ng/mL) 으로 나타내었다. 결과는 3-4 예의 평균치 (avg) 및 표준편차치 (se) 를 나타내었다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2
| 화합물 번호 | 약물 농도 (μmol/L) | 인슐린 분비량(ng/mL) | |
| ave | se | ||
| 없음 | - | 148.4 | 4.8 |
| 1 | 1.0 | 204.3 | 6.1 |
| 2 | 1.0 | 187.1 | 2.6 |
| 3 | 1.0 | 213.2 | 9.1 |
| 4 | 1.0 | 212.1 | 1.9 |
| 5 | 1.0 | 190.9 | 3.0 |
| 6 | 1.0 | 172.5 | 3.7 |
| 7 | 1.0 | 224.8 | 11.6 |
| 8 | 1.0 | 183.9 | 8.3 |
| 9 | 1.0 | 174.3 | 0.7 |
| 10 | 1.0 | 184.7 | 1.6 |
표 2 에 의해 본 발명의 축합 피리미딘 유도체는 현저한 인슐린 분비 촉진활성을 갖는 것을 알 수 있다.
본 발명에 의해, 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
Claims (17)
- 식 (Ⅰ){식 중 R1 은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, n 은 0∼3 의 정수를 나타내고, X1 및 X2 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, 식 (Ⅱ)는 식 (Ⅲ)[식 중 X···Y···Z 는 R2C＝CR3-NR4 (식 중 R2, R3 및 R4 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타낸다), R2C=N-NR4 (식 중 R2 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다), R4N-CR3=CR2 (식 중 R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 R4N-N=CR2 (식 중 R2 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다] 또는 식 (Ⅳ)[식 중, Xa···Ya···Za는, R2HC-NR3-CHR4 (식 중 R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다), R2HC-NR3-NH (식 중 R2 및 R3 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NH-NR3-CHR4 (식 중 R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다]를 나타낸다} 로 표시되는 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- R1 이 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 제 1 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
- R3 이 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- X1 이 치환 또는 비치환의 아르알킬이고, X2 가 수소원자인 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병의 치료제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 혈당 강하제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 분비 촉진제.
- 당뇨병 치료제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 혈당 강하제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 인슐린 분비 촉진제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈당치의 강하방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 인슐린 분비의 촉진방법.
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