KR20040081753A - 흡입용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 호흡기 장애, 예컨대 천식, 비염 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 치료에 유용한 신규 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 포르모테롤, HFA 227, HFA 134a, PVP 및 PEG를 포함한다.

Description

흡입용 조성물 {Composition for inhalation}

안정성은 화합물 또는 화합물의 혼합물이 치료적으로 유용한 제약학상 제품으로 발전될 수 있는지를 결정하는 가장 중요한 인자 중 하나이다.

포르모테롤은 당업계에 공지되어 있으며, 건조 분말 흡입제 중 옥시스 (Oxis, 등록상표)로서 시판되고 있다. 호흡기 제품을 투여할 수 있는 다양한 다른 흡입기, 예컨대 가압식 계량 투여량 흡입기 (pMDI)가 존재한다. pMDI를 위한 제제는 제WO 93/05765호에 개시된 것과 같은 특정 부형물을 필요로 할 수 있다. 또한 pMDI의 캔을 내부적으로 코팅함으로써 약물 침전물이 감소될 수 있다는 것이 공지되어 있다.

본 발명에 이르러, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 함께 포르모테롤을 포함하는 특정 HFA 제제가, 특히 내부적으로 코팅된 캔을 갖는 pMDI 중에 포함된 경우 및 pMDI가 습기를 배재하도록 랩핑 (wrapping)된 경우 우수한 제품 안정성을 나타내는 것을 알게 되었다. 본 발명의 제제는 주위 온도에서12 개월 이상 안정하며, 우수한 수준의 투여량 균일성을 나타낸다. 이러한 점은 환자에게 투여 (dispensing)하기 전에 냉동된 조건에서 저장되어야 하는 다른 상업적인 CFC 제품과 대조되는 것이다.

제제의 부형제는 추진제 블렌드에 용해되며, 따라서 특정 추진제, 예컨대 134a에서 PVP 용해성 문제를 극복한다. 본 발명의 중요한 일면은 PVP에 대해 용매화제로서 추진제 227을 사용하는 것이다.

본 발명의 중요한 측면은 이러한 특정 제제를 위한 PVP K25의 필수 수준을 달성하기 위해 블렌드를 사용하는 것이다. 생성물은 물리적 및 화학적으로 안정한 탁월한 품질의 현탁액 제제이다.

본 발명은 염증성 증상/장애, 특히 호흡기 질환, 예컨대 천식, COPD 및 비염의 치료에 사용하기 위한 추진제의 블렌드 중 포르모테롤의 pMDI 제제에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 포르모테롤, HFA 227, HFA 134a, PVP 및 PEG를 포함하는, 보유 밸브가 장착된 코팅된 캔을 갖는 pMDI에서 사용하는데 적합한 제약 조성물을 제공한다.

바람직하게는 PVP는 약 0.0001 내지 약 0.01% w/w로 존재하며, PEG는 약 0.001 내지 약 0.15% w/w로 존재한다.

바람직하게는 PVP는 0.001% w/w의 양으로 존재한다. 바람직하게는 PVP는 PVP K25이다.

바람직하게는 PEG는 0.1% w/w의 양으로 존재한다. 바람직하게는 PEG는 PEG 1000이다.

HFA 134a 및 HFA 227은 필요한 PVP의 수준에 따라 임의의 적합한 비율로 존재할 수 있다. 바람직하게는 HFA 227은 추진제 혼합물의 20% 이상으로서 존재한다. 더욱 바람직하게는 HFA 134a 및 HFA 227은 75% 대 25%의 비율로 존재한다.

바람직하게는 캔은 코팅되어 있으며, 보유 밸브가 장착된다. 적합한 코팅은 공지된 기술을 이용하여 도포할 수 있는 당업계에 공지된 PFA, PTFE 및 FEP 중합체를 포함한다. 별법으로, 캔은 플라즈마 (plasma) 기술을 이용하여 코팅할 수 있다.

적합한 보유 밸브는 발로이스 (Valois) RCS 밸브와 같은 보유 밸브를 포함한다.

바람직하게는, pMDI는 임의로 건조제를 포함하는 호일 주머니와 같은 내습성 랩핑으로 포장되어 있다.

본 발명의 조성물은 임의의 적합한 MDI 장치로부터 흡입될 수 있다. 투여량은 질환의 심각성 및 환자의 유형에 따라 다를 수 있으나, 바람직하게는 투여량 외부-작동기 (ex actuator) 당 2 내지 12 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 작동 당 4.5 mcg 범위 이하이다.

바람직하게는 포르모테롤의 농도는 제제가 작동 외부-작동기 당 4.5 mcg로 포르모테롤을 전달하는 농도이다.

포르모테롤은 거울상이성질체의 혼합물 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R,R, S,S, R,S 또는 S,R 거울상이성질체의 형으로 존재할 수 있다. 포르모테롤은 유리 염기, 염 또는 용매화물, 또는 염의 용매화물의 형으로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 포르모테롤은 푸마레이트 이수산화물 염의 형으로 존재한다. 사용할수 있는 다른 적합한 생리학적 염은 염화물, 브롬화물, 황산염, 인산염, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2- 또는 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트, 트리카발레이트, 히드록시나프탈렌카르복실레이트 또는 올레이트를 포함한다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 호흡기 장애의 치료 또는 예방, 특히 천식, 비염 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 본원에서 정의한 것과 같은 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 호흡기 장애, 특히 천식, 비염 또는 COPD의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 조성물을 함유하는 pMDI를 제공한다. 바람직하게는 pMDI는 임의로 실리카겔과 같은 건조제를 갖는 호일 랩과 같은 내습성 랩핑으로 포장된다.

실험 부분

조성물은 냉동 충전 또는 압력 충전 기술, 두 기술 모두 및 당업계에 널리 공지된 기술로 제조할 수 있다. 냉동 충전에서, 성분을 냉장된 혼합 용기에 위치시키고, 냉장된 액화 추진제를 첨가하고, 분산액을 격렬하게 교반하여 제조하였다. 그 다음, 분산된 조성물의 분취량을 냉각된 에어로졸 캔에 충전하고, 적합한 밸브, 예를 들어, 계량 밸브로 밀폐하였다.

압력 충전에서, 성분을 압력 용기에 위치시키고, 액화 추진제를 압력하에 밸브를 통해 첨가한 다음, 액화 분산된 조성물 중 성분의 분산액을 압력하에 밸브를 통해 적절한 밸브, 예를 들어 계량 밸브가 제공된 적합한 캔으로 충전하였다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다:

물질	농도 % w/w
PVP K25	0.001
PEG 1000	0.1
포르모테롤	x
HFA 227	25
HFA 134a	75
여기서 x는 2 내지 12 마이크로그램 외부-작동기의 투여량이다.
여기서 PVP = 폴리비닐피롤리돈
여기서 PEG = 폴리에틸렌 글리콜

필수 수준 0.001%를 달성하기 위해, PVP의 용해도는 HFA 227 및 HFA 134a 모두에서 결정되어야 했다.

HFA 227/HFA 134a 블렌드 중 미리규정된 필수 % w/w의 부형제를 용해시키는데 필요한 HFA 227의 수준을 하기 방법에 의해 측정하였다:

용해도를 위한 방법

0.005% PVP K25 용액

HFA 134a 중 PEG 1000 및 HFA 227 중 PEG 1000 0.1% w/w의 모액을 에어로졸 캔에 제조하였다. PVP K25 0.005% w/w를 함유하는 일련의 혼합물을 상기 모액을 사용하여 실온 (20 ℃)에서 제조하여 227과 134a의 다양한 블렌드 혼합물 중 0.005% w/w PVP K25를 생성하였다. PVP는 밸브로 주름잡힌 PET 바이알로 사전에 칭량투입하였다.

샘플을 6 시간 동안 방치하여 평형시켰다.

생성된 용액/현탁액의 투명도를 기록하였다 (결과 1, 2, 4 및 5).

0.002% PVP K25

HFA 227/134a (60:40) 중 0.002% PVP K25의 혼합물을 또한 상기 방법으로 제조하였다 (결과 3).

더 희석된 용액

a) HFA 227 중 0.02% PVP K25와 0.1% PEG 1000의 혼합물을 제조하였다.

(사전 작업에 의해 PVP는 상기 수준에서 HFA 227 단독 중에 용해됨이 밝혀짐)

b) HFA 134a 중 0.1% w/w PEG 1000 및 HFA 227 중 0.1% w/w PEG 1000 혼합물의 캔을 제작하였다. 온도는 주위 온도 (약 22 ℃)이었다

c) 상기 용액을 사용하여, HFA 134a와 HFA 227의 다양한 블렌드 중 PVP의 혼합물을 압력 충전으로 예비-주름진 PET 바이알에 준비하였다. 블렌드는 5 내지 20% HFA 227 w/w의 범위이다. 생성된 혼합물을 밤새 롤러 상에서 평형시킨 후, 생성된 혼합물의 투명도를 관찰하였다 (결과 6 내지 10 및 12).

PET 예비 주름진 바이알 중 칭량된 양의 PVP K25의 최종 "시험" 혼합물을 100% HFA 134a와 혼합하고, 몇 시간 동안 방치하고, 투명도를 기록하였다 (결과 11).

HFA 134a 및 HFA 227 중 0.1% PEG 1000의 다른 대조군 용액은 완전히 투명하게 남았다.

데이타

데이타는 표 1 내지 3에 요약하였다.

HFA 227 중 0.025% PVP의 혼합물은 투명하게 남았다. 즉,용해되었다.

대조군인 HFA 134a 중 0.1% w/w PEG 1000의 용액은 투명하게 남았다. 즉,용해되었다.

다양한 추진제 비율에서 PVP (% w/w로서)의 용해도
결과	HFA 134a w/w%	227 w/w%	PVP 양 (% w/w)	용해되는가?
		100	0.0250	예
	50	50	0.0055	예
	60	40	0.0055	예
	60	40	0.0022	예
	65	35	0.0058	예
	70	30	0.0047	아니오
	80	20	0.0010	예
	83	17	0.0008	대부분
	88	12	0.0012	예
	91	8	0.0016	아니오
	95	5	0.001	흐림
	100	0	0.001	아니오
	100	0	0.0008	아니오

227 단독 또는 HFA 134a와 블렌딩된 (캔 수명에 걸친 투여량 변화에 기초한) 생성물 성능은 하기 데이타를 사용하여 진술될 수 있다.

투여량 변화를 측정하기 위한 방법은: %=평균 값 최종 투여량/평균 값 시작 투여량 *100이다.

HFA 227 단독 및 HFA 227/134a 블렌드 포르모테롤 제제에 대한 캔 수명에 걸친 투여량 변화
시점	HFA 227 단독	블렌드 227:134a = 75:25
	배치 A	배치 B	배치 C	배치 D
개시	12.3	6.7	7.1/4.6(dup)	6.5/4.2(dup)
	UW	W	UW	W	UW	W	WD	UW	W	WD
6W	22.7	19.7	24.4	13.9	-0.7	-1	9.4	-3.5	0.6	8.4
3M	33.5	26.9	30.5	27.0	8.9	nd	3.4	9.8	nd	10.4
9M	측정하지 않음	15.3	nd	nd	26.6
12M		8.2	nd	nd	6
·nd= 수행하지 않음·UW/W= 랩핑되지 않음/랩핑됨·WD= 건조제와 함께 랩핑됨·블렌드 생성물에 대해 더 많은 저장 시점이 사용되었음에도 불구하고 비교를 위해 30/60에서의 데이타를 나타내었다. 227 단독 배치는 중요한 문제의 손실 및 캔 수명에 걸친 투여량에 있어서의 악화되는 상승으로 인하여 3M 이후로는 시험하지 않았다.

표 2의 데이타는 캔이 랩핑되지 않은 상태에서 저장되었을 때에도 추진제의 블렌드가 탁월한 투여량 균일성을 제공하는 것을 나타낸다.

RCS 보유 밸브, 예컨대 발로이스 DF31을 사용하는 것의 이점은 RCS (보유) 또는 ACT (빠른-충전, 빠른-배출) 밸브 유형을 사용하는 제품의 투여량 프로파일을 보여주는 하기 데이타에서 명확하게 알 수 있다.

밸브 ACT 대 RCS
투여량 프로파일, 즉 캔 수명에 걸친 투여량에 있어서의 상승 또는 하락 (발사 1-120)
	개시	6W-UW	6W-W	3M-UW	3M-W
ACT	13.4	23.1	18.9	nd	10.9
RCS	-2.8	-7.24	0.49	-1.17	-0.21

Claims (15)

1. 포르모테롤, HFA 227, HFA 134a, PVP 및 PEG를 포함하는, 보유 밸브가 장착된 코팅된 캔을 갖는 가압식 계량 투여량 흡입기 (pMDI)에 사용하기 위한 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, PVP가 약 0.0001 내지 약 0.01% w/w로 존재하며, PEG가 약 0.001 내지 약 0.15% w/w로 존재하는 제약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, HFA 134a 대 HFA 227의 비가 75% 대 25%인 제약 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 PVP K25인 제약 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 0.001% w/w의 양으로 존재하는 제약 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 PEG 1000인 제약 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 0.1% w/w의 양으로 존재하는 제약 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포르모테롤이 푸마레이트 이수산화물 염의 형인 제약 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용하기 위한 제약 조성물.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 비염 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위해 사용하기 위한 제약 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 함유하는 pMDI.
12. 제11항에 있어서, 보유 밸브가 장착된 pMDI.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 내습성 랩핑 (wrapping)으로 포장된 pMDI.
14. 제13항에 있어서, 내습성 랩핑이 임의로 건조제를 갖는 호일 주머니인 pMDI.
15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 호흡기 장애의 치료 방법.