KR20030097833A

KR20030097833A - Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체

Info

Publication number: KR20030097833A
Application number: KR10-2003-7013682A
Authority: KR
Inventors: 야마베하루코; 이시게다카유키
Original assignee: 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2001-04-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2003-12-31
Anticipated expiration: 2022-04-19
Also published as: HK1061564A1; EP1392696B1; DE60238674D1; ATE492549T1; KR100909923B1; US6884805B2; WO2002085910A1; CN1498219A; CA2439117C; CN100484939C; US20040122034A1; JP2004525985A; CA2439117A1; TWI332503B; EP1392696A1

Abstract

본 발명은 아래의 구조식의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정 및 B형 결정의 신규의 다형체에 관한 것이다.

이 화합물들 및 이들의 의약 조성물들은 기억 상실 등의 장해와 관련된 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 활성화하는데 사용된다.

Description

Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체{POLYMORPH FORMS OF N-(2,3-DIMETHYL-5,6,7,8-TETRAHYDROFURO[2,3-b]QUINOLIN-4-YL)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)ACETAMIDE}

여러가지 화합물들은, 어떠한 생물학적 장해에서 발생하는 기억 장해를 치료한다고 알려져 있다. 예컨대, 알츠하이머병 혹은 노인성 치매에 있어서의 기억상실은 콜린 작용성 뉴론의 기능장해와 관련이 있다. 이러한 기억상실의 경감과 관련한 여러가지 요법에는 항(抗)아세틸콜린에스테라아제(anti-acetylcholinestarase)를 사용하여 뇌에서의 아세틸콜린 함량을 증가시키고자 하는 시도를 포함하고 있다(예컨대, 일본국 공개특허 제61-148154호, 제63-141980호,제 63-225358호, 제63-238063호, 제63-239271호, 제63-284175호, 제63-297367호, 제64-73호, 및 제1-132566호; 유럽 특허출원 EP-A-268871; 및 국제특허 출원(PCT) 공개 WO 88/02256 등 참조).

미합중국 특허 제5,937,785호에는 기능장해 콜린 작용성 뉴론을 활성화하는 4-아세틸아미노피리딘 유도체들을 개시하고 있다. 위의 미합중국 특허에 개시된 화합물들 및 이들의 산 부가염들은 항(抗)아세틸콜린에스테라아제 활성을 가진 것으로 알려진 종래의 화합물들과는 상이한 메카니즘에 의하여 기억장해를 개선하는 것으로 생각되고 있다. 그러나 위 미합중국 특허는, 여기에 개시된 모든 화합물들 중에서 어떠한 화합물들의 다형체(polymorph)에 관해서는 개시된 바가 전혀 없다.

어떤한 한가지 물질이 한가지 이상의 결정구조를 가지고 결정석출할 수 있는 능력은 다형 현상(polymorphism)으로 알려져 있고, 특수한 결정형을 다형체라 하고 있다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는, 예컨대 저장기간 및 용해도 등의 물리적 성질이 각각 극히 상이하다. 이들 물리적 성질 중에서 몇가지가 상이하면 그 효능에 차이를 가져온다.

이들 차이로 인하여 특정의 다형체 혹은 다형체 혼합물의 용도를 파악하는데 유용하다.

불행하게도 단일 약물의 여러가지 다형체에 대한 검출은 항시 용이하게 식별할 수 있는 것은 아니다. 더욱이 어떠한 한가지 특정 다형체의 특징을 확인하고자 할 경우에는 순수한 량의 다형체를 지속적으로 제조하는 방법을 발견해야 한다. 순수한 다형체 제조방법은 사소한 것이 아니고, 철저한 노력을 필요로 한다.

따라서 화합물의 순수하거나 실질적으로 순수한 다형체는, 예컨대, 기억상실과 관련된 기능장해의 콜린 작용성 뉴론과 같은 어떠한 질환상태에 대하여 물리적 성질과 생물학적 효능을 정확히 특성화 할 수 있는 관점에서 바람직하다. 더욱이다지 한가지 화합물의 순수한 한가지 다형체가 아니라 두가지의 다형체를 제조할 수 있는 방법도 필요로 한다. 본 발명은 이러한 다형체 화합물들과 그 제조방법을 제공한다.

본 발명은 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 신규의 다형 결정형 및 이들에 의한, 기능장해의 콜린 작용성 뉴론(malfunctioned cholinergic neuron)의 활성화에 관한 것이다.

도 1은 A형 결정의 X선 회절곡선 (도 1-a) 및 B형 결정의 X선 회절곡선 (도 1-b).

도 2는 A형 결정 및 B형 결정의 적외선(IR) 흡수 분광분석 패턴.

도 3은 A형 결정 및 B형 결정의 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의한 곡선.

도 4는 A형 결정 및 B형 결정의 용해도 패턴.

[발명의 최선의 실시 형태]

본 발명에 의하여 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 화합물의 순수하거나 혹은 본질적으로 순수한 특정의 결정형 두가지, 즉, A형 결정 및 B형 결정이 얻어진다. 화합물 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드는 아래의 화학 구조식 (I)으로 나타내어지는데, 미합중국 특허 제5,397,785호 (위에서 설명한 미합중국 특허임)에 개시된 공지 화합물이다.

이 화합물의 제조법과 물리적 성질은 상기한 미합중국 특허의 실시예 25에 나와 있다. 그러나 이 실시예는 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물에서 재결정 처리하여 얻은 조(粗)결정 (crude crystal)의 분말의 융점만을 개시하고 있다. 상기한 미합중국 특허는 제조수율, 결정형 혹은 화합물의 다형체의 여부에 대해서는 아무런 정보를 제공하지 않고 있다. 더욱이 상기한 미합중국 특허에 의한 화합물을 의약으로서 인체에 적용할 경우, 제조시에 사용하는 클로로포름 등의 할로겐화 용매는 바람직하지 않다.

놀랍게도 발견된 사실로서는, 상기한 미합중국 특허의 방법에 의한 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 제조에서는 제조조건에 따라서 여러가지 상이한 비율로 몇가지 결정형의 혼합물이 생성한다는 것이다. 따라서 상기한 미합중국 특허의 방법에 의해서는 여러가지 다형체를 실질적으로 분간하기가 불가능하다.

A형 결정은 아래의 성질 중의 한가지 이상으로 특징지어진다:

(가) 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이하, 바람직하게는 약 213℃∼220℃의 범위, 바람직하게는 약 215℃∼220℃의 범위, 더욱 바람직하게는 약 216℃∼218℃의 범위, 가장 바람직하게는 약 218℃이고, 특히 약 217.6℃이며,

(나) X선 회절각(2θ) 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5°, 16.8°, 및/또는 17.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가, 바람직하게는 X선 회절각(2θ) 9.8°(±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가 있으며,

(다) X선 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9° 및/또는 14.8.° (각각 ±0.2°)에서 피이크 (베이스라인 노이즈 및 분석기기 사이의 변화를 고려)가 존재하지 않고,

(라) 25℃에서의 물에 대한 용해도가 0.5 mg/mL 이하, 바람직하게는 약 0.1∼0.5 mg/mL의 범위, 바람직하게는 약 0.2∼0.45 mg/mL의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.3∼0.4 mg/mL의 범위, 특히 약 0.35 mg/mL이며,

(마) 실온(예컨대 약 25℃)하에서의 저장(예컨대 오버 타임)시의 안정성이 B형 결정 보다 양호함.

B형 결정은 아래의 성질 중의 한가지 이상으로 특징지어진다:

(가) 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이상, 바람직하게는 약 220℃∼225℃의 범위, 바람직하게는 약 221℃∼224℃의 범위, 더욱 바람직하게는 약 222℃∼223℃의 범위, 가장 바람직하게는 약 223℃이고, 특히 약 222.6℃이며,

(나) X선 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°, 및/또는 18.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가, 바람직하게는 X선 회절각(2θ) 7.3°(±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가 있으며,

(다) X선 회절각(2θ) 8.7°, 9.8°, 및/또는 16.8.° (각각 ±0.2°)에서 피이크 (베이스라인 노이즈 및 분석기기 사이의 변화를 고려)가 존재하지 않고,

(라) 25℃에서의 물에 대한 용해도가 0.5 mg/mL 이상, 바람직하게는 약 0.5∼1 mg/mL의 범위, 바람직하게는 약 0.6∼0.9 mg/mL의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.7∼0.8 mg/mL의 범위, 특히 약 0.73 mg/mL이고,

(마) 실온(예컨대 약 25℃)하에서의 저장(예컨대 오버 타임)시의 안정성이 A형 결정 보다 불량함.

따라서 본 발명은 표준화된 품질과 변화없는 효능을 가진, 특히 의약품 원체 형태의 안정하고도 순수한 혹은 본질적으로 순수한 A형 결정 화합물 혹은 순수한 B형 결정 화합물을 제공한다. 다시 말하자면, 본 발명은, 바람직하게는 에탄올, 물 등의 생리학적으로 허용되는 용매 혹은 이들의 혼합물을 사용하여 재현성 양호하게 제조할 수 있는 의약품 원체 형태의 순수한 A형 결정 화합물 혹은 순수한 B형 결정 화합물을 제공한다. 다형체 A 및 B를 제조하기 위해 클로로포름을 사용할 필요가 없다. 따라서, 제조시에 클로로포름 등의 바람직하지 아니한 할로겐화 용매의 사용을 피할 수 있기 때문에 A형 결정 및 B형 결정은 상기한 미합중국 특허 제5,397,785호의 실시예 25에 개시된 공지 화합물에 비하여 의약 원체 혹은 의약의 유효성분으로서 보다 유용하다.

"본질적으로 순수하다"라는 말은 A형 결정 혹은 B형 결정 중에 기타의 다형체의 함량이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 5wt.% 미만인 것을 의미한다. 이상적으로, 상기한 퍼센테이지는 A형 결정 및 B형 결정 이외의 다형체가 존재할 수 있을 정도로 기타의 다형체가 함유됨을 의미한다.

위에서 설명한 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일) -2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 신규의 결정형을 아래의 방법으로 제조할 수 있다. 즉, A형 결정 및 B형 결정은, N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로 [2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 적당한 과포화도를 가진 용액으로부터 제조할 수 있다. A형 결정을 과포화도가 약 5 미만인 용액으로부터 제조할 수 있고, B형 결정을 과포화도가 약 20 이상인 용액으로부터 제조할 수 있다. 과포화도는 실시예 5에 기재된 방법에 의해 구할 수 있다.

A형 결정은, 예컨대, (가) 서서히 재결정 (정확한 시간은 반응 정도에 따라 달라지지만 수 시간 내지 수 일임) 및/또는 (나) 현탁액을 서서히 교반하여 B형 결정을 A형 결정으로 변환 (정확한 시간은 반응 정도에 따라 달라지지만 수 시간 내지 수 일임)함으로써, N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 용액으로부터 제조할 수 있다. B형 결정은, 예컨대, 조(粗)결정을 용매중에 가열하면서 용해한 다음에 실온 이하의 온도 (예컨대, 25℃ 이하)로 냉각함으로써, N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로 [2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 용액으로부터 제조할 수 있다.

N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정 및 B형 결정의 제조방법에서는 인체에 대해 안전한 (약제학적으로, 약리학적으로 및/또는 생리학적으로 허용되는) 용매, 예컨대 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드라인(ICH Guideline for Residual Solvents Q3C)"에 준한 허용 1일 노출량(PDE; permitted daily exposure)"이 10 mg/day 이상인 용매 및/또는 물, 바람직하게는 물 및/또는 상기 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드라인"에서의 3급 용매, 예컨대 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 쿠멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 에소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 프로필 아세테이트 등의 용매를 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 (예컨대 생리학적으로 허용되거나 약리학적으로 허용되는) 담체와 A형 결정 혹은 B형 결정을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 마찬가지로 본 발명은, 특히, 위에서 설명한 각종 질환, 장해 또는 상태를 치료하기 위한 치료제 (예컨대, 항(抗)치매제) 혹은 A형 결정 또는 B형 결정 함유 의약을 제공한다.

본 발명의 A형 결정 및 B형 결정은 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 활성화하는 능력이 있다. 따라서, 본 발명의 상기한 결정형들 (및 그 의약 조성물)은 질환을 가진 포유동물, 특히 인간에 있어서 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 활성화는 방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 포유동물 (예컨대, 인간)의 콜린 작용성 뉴론을 활성화함으로써 포유동물의 질환을 효과적으로 치료 혹은 예방할 수 있다. 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 개재시키는 각종 질환의 예로서는 노인성 치매, 알츠하이머 질환에 의한 치매, 헌팅톤병, 피크병(Pick's disease), 다운 증후군 혹은 파킨슨병, 만발성(晩發性) 운동장해, 중증 근무력증, 녹내장, 또는 수면장해를 들 수 있다.

본 발명의 A형 결정 혹은 B형 결정을 의약으로 사용할 경우, 그 투여경로는 특히 한정되지 않으며, 어떠한 투여경로이어도 종다. 따라서 경구투여 혹은 비경구 투여이어도 좋다. 본 발명의 의약을, 상기한 결정형을 유지하면서 환자에게 투여할수 있다. 그러나 유효성분과 약제학적으로 허용되는 (예컨대, 약리학적으로 허용되는) 첨가제를 함유한 의약 조성물로 하여 투여하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 담체들은 공지되어 있다. 담체의 선택은, 특정의 조성물과 이 조성물을 투여하는데 이용되는 방법 중의 일부 혹은 양자에 따라 결정된다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물의 여러가지 적당한 배합이 다양하게 존재할 수 있다. 한가지 이상의 경로를 이용하여 특정의 조성물을 투여할 수 있겠으나, 한가지 특정한 경로에 의해서 기타 경로 보다 훨씬 즉각적이고 보다 효과적인 반응을 부여할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 부형제, 붕해제, 붕해 조제, 바인더, 윤활제, 코우팅제, 색소, 희석제, 기제(base), 용해제, 용해 조제, 등장화제, pH 조절제, 안정제, 분사제, 및 접착제 등을 사용할 수 있다.

경구투여에 적합한 제제의 예로서는, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 및 시럽제를 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제의 예로서는, 주사제, 드롭제, 연고, 크리임, 경피흡수제, 안약, 점이제(ear drops), 흡입제, 및 좌제 등을 들 수 있다. 배합된 조성물을, 앰푸울 및 바이알 등의 단일 투여 용량의 용기 및 복수회 투여 용량의 용기 속에 넣고 밀봉하며, 예컨대, 사용하기 직전에 물과 같은 주사용 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보존한다. 그러나 약제학적 조성물의 제형은 상기한 것들에 한정되지 않는다.

경구투여에 적합한 제제에 각종 첨가용 부형제를 첨가할 수 있다. 적합한 첨가용 부형제로서는, 예컨대 글루코오스, 락토오스, D-만니톨, 전분 및 결정 셀룰로오스; 카르복시메틸 셀룰로오스, 전분 및 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘염 등의 붕해제 혹은 붕해 조제; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리(비닐 피롤리돈) 및 젤라틴 등의 바인더; 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 등의 윤활제; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 사카로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 산화 티탄 등의 코우팅제; 및 와셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 및 경질 지방 등의 기제를 들 수 있다.

주사제 혹은 안약에 적합한 제제용의 대표적인 첨가제의 예로서는, 주사하기 전에 용해시킨 용액을 형성하는 용해제 혹은 용해 조제를 들 수 있는데, 예컨대, 주사용 멸균수, 생리 식염수 및 프로필렌 글리콜; 글루코오스, 염화 나트륨, D-만니톨 및 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염 및 유기염 등의 pH 조절제를 들 수 있다.

본 발명의 의약의 투여량은 질환, 치료 목적 (예컨대, 예방 혹은 치료), 및 환자의 연령, 체중 및 증상 등의 상태에 따라 적절히 증감해야 한다. 그러나 일반적으로 성인 환자 1인당의 1일 경구 투여량은 약 0.05∼500 mg/일이다. 일반적으로 상기한 투여량을 1회, 매일 수 회, 혹은 수 일 동안 투여할 수 있다.

위에서 설명한 본 발명은 우선권 주장의 근거가 되는 일본국의 특허출원 제121681/2001호 및 특허출원 제121682/2001호에 기재되어 있다. 아래에 나온 문헌을 참조하면 본 발명을 더욱 이해할 수 있다.

Chaki et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 5(14), 1489-1494 (1995);

Chaki et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 5(14), 1495-1500(1995);

Bessho et al., Arznein. Forsh./Drung Res., 46(I), 369-373 (1996);

Murai et al., J. Neuron. Transm. [GenSect], 98, 1-13 (1994); 및

Akaike et al., Jpn. J. Pharmacol., 76, 219-222 (1998)

본 발명은 아래의 구조식 (I)의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로 [2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 순수하거나 본질적으로 순수한 두가지의 신규의 결정 다형체 (이하, 이들을 간단히 "A형 결정" 및 "B형 결정"이라 함)에 관한 것이다.

A형 결정은 아래의 특성 중에서 한가지 이상을 특징으로 한다:

(가) 시차 주사(示差走査) 열량 측정법 (differential scanning calorimetery)에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이하, 특히 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 약 217.6℃이고,

(나) X선 회절각(2θ) 9.8° (±0.2°)에서 하나의 피이크가 있으며,

(다) X선 회절각(2θ) 7.3°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않고,

(라) 물에 대한 용해도가 0.5 mg/mL 이하, 특히 약 0.35 mg/mL이며,

(마) 저장 안정성이 B형 결정 보다 크다.

B형 결정은 아래의 특성 중에서 한가지 이상을 특징으로 한다:

(가) 시차 주사(示差走査) 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이상, 특히 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 약 222.6℃이고,

(나) X선 회절각(2θ) 7.3° (±0.2°)에서 하나의 피이크가 있으며,

(다) X선 회절각(2θ) 9.8°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않고,

(라) 물에 대한 용해도가 0.5 mg/mL 이상, 특히 약 0.73 mg/mL이며,

(마) 저장 안정성이 A형 결정 보다 더욱 불량하다.

또한 본 발명은 A형 결정 혹은 B형 결정을 함유하는 의약품 원체 pharmaceutical bulk)를 제공한다. 더욱이 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 A형 결정 혹은 B형 결정을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물들 및 의약 조성물들은 포유동물, 특히 인간에 있어서의 기억상실 등의 장해와 관련된 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 활성화하는데 유용하다. 본 발명은 그러한 목적으로 사용하는 화합물들 및 의약 조성물들의 용도를 제공한다.

더욱이 본 발명은, 생리학적으로 허용되는 용매를 사용하여 A형 결정 및 B형 결정을 순수하거나 본질적으로 순수한 량으로 재현성이 양호하게 제조하는 방법을 제공한다.

아래의 각 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의하여 그 범위가 한정되는 것은 아니다.

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 15:

2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-4-일)아세트아미드의 합성

소디움 하이드라이드 1.26 g을 15 ml의 N-에틸피롤리돈에 가해서 된 현탁액(60% 함량)에 3.28 g의 4-아미노-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b]퀴놀린을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 50℃까지 가열하고 40분간 교반한 후에, 이 혼합물에 50℃에서 메틸 2-옥소-1-피롤리딘 아세테이트 4.72 g을 30분 동안 방울씩 첨가하였다. 50℃에서 20분간 교반후, 이 혼합물을 15℃까지 냉각하고, 13.5 g의 염화 암모늄을 함유한 수용액 130 ml 속으로 부어 넣었다. 이 용액을 클로로포름 100 ml로써 추출한 후, 추출물을 무수 나트륨상에서 건조한 다음 증발건고하였다. 수득한 생성물에 에틸 아세테이트를 가하고 분쇄하여 여과하였다. 조결정을 클로로포름-에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 244℃ - 246℃인 목적 화합물 4.31 g을 얻었다.

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25:

N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로플루오로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 위에 나온 실시예 15과 동일한 방법으로 합성하였다. 융점 213℃ - 215℃.

참고예 1: 미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25의 반복

본 실시예는 미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25를 반복하여 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로플루오로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 제조하는 것에 관한 것이다.

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25와 동일한 방법에 의하여 제조한 조결정을 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합액에서 재결정함으로써 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로플루오로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 제조하였다. 수득한 물질의 융점을 Yanagimoto Micro Melting Point Apparatus로써 측정하였다. 즉, 수득한 물질을 가열판이 설치된 이 장치의 유리판 사이에 넣고, 가열하여 물질이 용융하는 온도를 측정하였다. 그 결과, 융점은 213℃ - 215℃이었다. 동일한 방법의 제조를 반복하였으나 수득한 물질의 X선 회절 패턴은 재현성이 없었다.

실시예 1: A형 결정 제조

본 실시예는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정의 제조를 설명하는 것이다.

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25에 나온 방법으로 제조한 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 500 mg을 에탄올 4 ml와 물 5 ml의 혼합용매중에 70로 가열하면서 용해하였다. 이 용액에 물 6 ml을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 수득한 결정을 여과하고, 물로 세정한 후에 건조하여 A형 결정 440 mg을 얻었다. 그 융점을 참고예 1에 나온 방법으로 측정한 결과, 216-218℃이었다.

실시예 2: B형 결정 제조

본 실시예는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정의 제조를 설명하는 것이다.

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25에 나온 방법으로 제조한 화합물의 조(粗)결정(crude crystal) 8.8 kg을 에탄올 55.7 kg에 가열하면서 용해하였다. 부유하는 더스트를 열시(熱時) 여과(hot filtration)하여 제거하고, 여액에 물 87 L를 가하였다. 이 혼합물을 감압하에 용매 27 L를 증발시켜 제거한 후에 물 104 L를 가하고, 이 용액을 하루밤 방치하였다. 수득한 결정을 여과하고, 물로 세정한 후에 건조하여 B형 결정 7.5 kg을 얻었다. 그 융점을 참고예 1에 나온 방법으로 측정한 결과, 221-224℃이었다.

실시예 3: A형 단결정 제조

본 실시예는 A형 결정의 단결정 제조를 설명하는 것이다.

실시예 1에서 얻은 A형 결정 11 mg에 아세토니트릴을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 7주 동안 방치하여 투명한 무색의 단결정 (0.3 mm ×0.05 mm ×0.02 mm)을 얻었다. 수득한 단결정을 X선 2축 회절분석기 (SMART 1000, MoKα 50 kV, 40mA)에 의해 그 강도를 측정한 후에 최소 제곱의 전 메트릭스법(full-matrix method)에 근거한 고정밀 구조 해석을 함으로써 직접법에 의해 구조를 특정하였다.

결정학적 데이터:

화학식: C₁₉H₂₃N₃O₃

격자 상수: a 20.92(3)Å, b 4.805(6)Å, c 33.94(4)Å

체적: 3413(7)Å³

공간군: Pna2₁

Z: 8

Dx: 1.403 g/cm³

결정구조에 근거하여 분말 패턴을 시뮬레이션한 결과, 수득한 단결정이 A형 결정이었음을 확인하였다.

실시예 4: : B형 단결정 제조

본 실시예는 B형 결정의 단결정 제조를 설명하는 것이다.

실시예 1에서 얻은 A형 결정 1.5 mg에 에탄올 100 μL와 프로판올 20 μL의 혼합 용매를 가하고, 이 혼합물을 냉장고에서 하루 동안 방치하여 투명한 무색의 단결정 (0.2 mm ×0.08 mm ×0.02 mm)을 얻었다. 수득한 단결정을 X선 2축 회절분석기 (SMART 1000, MoKα 50 kV, 40 mA)에 의해 그 강도를 측정한 후에 최소 제곱의 전 메트릭스법(full-matrix method)에 근거한 고정밀 구조 해석을 함으로써 직접법에 의해 구조를 특정하였다.

결정학적 데이터:

화학식: C₁₉H₂₃N₃O₃

격자 상수: a 4.751(5)Å, b 23.87(3)Å, c 15.52(2)Å

체적: 1757(3)Å³

공간군: P 2₁/c

Z: 4

Dx: 1.291 g/cm³

결정구조에 근거하여 분말 패턴을 시뮬레이션한 결과, 수득한 단결정이 B형 결정이었음을 확인하였다.

실시예 5: A형 결정의 과포화도 측정

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25에 나온 방법으로 제조한 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 조(粗)결정(crude crystal) 0.5 g을 메탄올 5 mL에 가열 환류하면서 용해하고, 여기에 물 3.3 mL를 가한 후에 실온에서 하루밤(21.5 시간) 방치하였다. 생성한 결정을 여과하고, 잔존하는 여타의 액체를 40℃에서 감압하에 2 시간 동안 증발시켜 제거함으로써, A형 결정 0.17 g을 얻었다.

A형 결정의 과포화도를 아래와 같이 하여 구하였다.

과포화도 (계산치)는, N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 용액의 농도를 결정석출 조건하에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도로 나눈 값이다.

N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 용액의 농도는, N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로 [2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 중량을 결정석출용 용매의 전체 체적으로 나눈 값이다.

결정석출 조건하에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도는, 약 실온 정도의 온도에서 결정석출에 사용한 용매 중에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로 [2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도를 뜻한다.

따라서 A형 결정의 과포화도를 다음과 같이 하여 구하였다.

N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 용액의 농도 = 500 mg/(5 mL + 3.3 mL) = 60.24 mg/mL

결정석출 조건하에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도 [약 실온 정도의 온도에서 결정석출용 용매로 사용한 60% 메탄올 중에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도] = 28.05 mg/mL

과포화도 (계산치) = 60.24 mg/mL/28.05 mg/mL = 2.1

실시예 6: B형 결정의 과포화도 결정

미합중국 특허 제5,937,785호의 실시예 25에 나온 방법으로 제조한 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 조(粗)결정 0.5 g을 메탄올 5 mL에 가열 환류하면서 용해하고, 여기에 물 45 mL를 가한 후에 실온에서 하루밤(2.5 시간) 방치하였다. 생성한 결정을 여과하고, 잔존하는 여타의 액체를 40℃에서 감압하에 2 시간 동안 증발시켜 제거함으로써, B형 결정 0.4 g을 얻었다.

B형 결정의 과포화도를 실시예 5에 나온 방법과 동일한 방법으로 구하였다.

N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 용액의 농도 = 500 mg/(5 mL + 45 mL) = 10 mg/mL

결정석출 조건하에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도 [약 실온 정도의 온도에서 결정석출용 용매로 사용한 10% 메탄올 중에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 용해도] = 0.41 mg/mL

과포화도 (계산치) = 10 mg/mL/0.41 mg/mL = 24.4

실시예 7: B형 결정의 A형 결정으로의 변환

N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정 0.5 g을 물 10 mL에 가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 24 시간 교반한 다음에 여과함으로써 A형 결정을 얻었다.

수득한 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정한 결과, 수득한 결정은 A형 결정이었음을 확인하였다.

실시예 8: A형 결정 및 B형 결정의 특징

본 실시예는 A형 결정 및 B형 결정의 특징을 설명하는 것이다.

(1) 분말 X선 회절분석 (XRD)

A형 결정 및 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 아래의 조건에서 측정하였다.

회절 분석기: PHILIPS PW1700

타겟: Cu

모노크로(Monochro): 그라파이트

튜우브 전압: 40 kV

튜우브 전류: 30 mA

발산 슬릿: 1°

리시빙 슬릿: 0.2 mm

스캐터(Scatter) 슬릿: 1°

범위: 3∼40° 2θ

A형 결정 및 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나와 있다. 도 1-a에는 A형 결정의 패턴이 나와 있고, 도 1-b에는 B형 결정의 패턴이 나와 있다.

A형 결정의 가장 특징적인 피이크는 회절각 (2θ) 9.8°(±0.2°)에서 나타나는 것이다. A형 결정의 특히 특징적인 피이크는 회절각 (2θ) 8.7°, 9.8° 및16.8°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다. A형 결정의 특징적인 피이크는 회절각 (2θ) 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5° 및 16.8°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다. 주(主) 피이크들은 회절각(2θ) 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5°, 16.8°및 17.6°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다. 이들 피이크 모두는 회절각 (2θ) 5.1°, 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5°, 16.8°, 17.6° 및 18.9°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다.

B형 결정의 가장 특징적인 피이크는 회절각 (2θ) 7.3°(±0.2°)에서 나타나는 것이다. B형 결정의 특히 특징적인 피이크는 회절각 (2θ) 7.3°, 9.3° 및 11.9°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다. B형 결정의 특징적인 피이크는 회절각 (2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9° 및 14.8°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다. 주(主) 피이크들은 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°및 18.6°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다. 이들 피이크 모두는 회절각 (2θ) 7.3°, 9.3°, 11.3°, 11.9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°, 18.6°, 및 19.4°(각각 ±0.2°)에서 나타나는 것들이다.

(2) 적외선 흡수 분광분석(IR)

A형 결정 및 B형 결정의 적외선 흡수 분광분석 패턴을, 아래의 조건에서 KBr 펠릿을 사용하여 측정하였다.

적외선 분광기: Paragon 1000 FTIR (Perkin-Elmer)

감도: 2.0 cm^-1

범위: 4000∼400 cm^-1

A형 결정 및 B형 결정의 적외선 흡수 분광분석 패턴은 도 2에 나와 있다.

(3) 시차 주사 열량 측정법 분석(DSC)

A형 결정 및 B형 결정의 각 시료 (각각 2 mg)를 시차 주사 열량 측정계 DSC6200R (Seiko Instruments)에 넣고, 가열속도 20℃/분 (40∼250℃, N₂40 ml/분)으로 하여 측정하였다.

A형 결정 및 B형 결정의 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선은 도 3에 나와 있다. A형 결정의 융점 (외삽 개시)은 490.7 K (217.6℃)이었고, 용융열은 37.7 kJ/mol이었다. B형 결정의 융점 (외삽 개시)은 495.7 K (약 222.6℃)이었고, 용융열은 34.0 kJ/mol이었다.

실시예 9: A형 결정 및 B형 결정의 안정성 및 용해도 특징

A형 결정 및 B형 결정의 포화 용액을 실온(25℃)에서 제조하였다. 각 포화 용액에서의 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 농도를 측정하여 A형 결정 및 B형 결정의 물에 대한 용해도를 구하였다.

약 20 mg의 A형 결정을 스크루우 캡이 있는 별도의 튜우브 속에 넣고, 여기에 물 10 mL을 가한 후에 튜우브에 캡을 씌우고, 이 튜우브를 5분간 초음파 처리하여 시료를 현탁시켰다. 이어서 적당한 온도로 설정된 진탕기를 사용하여 이 튜우브를 인큐베이터 속에서 3 시간 진탕시켜 포화 용액을 얻었다. 이 포화 용액을Chromatodisk 25A (GL Science제)로써 여과하였다. 여액 5 mL를 취하고, 여기에 내부 표준용액 (이소프로필 p-히드록시벤조에이트 16 mg에 50% 메탄올을 가하여 내부 표준용액 100 mL로 함) 5 mL를 가한 후에 50% 메탄올을 가하여 시료 용액 50 mL를 얻었다. 각 결정을 20 mg씩 취하고, 메탄올을 가하여 50 mL 용액으로 하였다. 이 용액 5 mL를 취하고, 여기에 내부 표준용액 5 mL를 가한 후에 50% 메탄올을 가하여 표준용액 50 mL를 얻었다. 각 시료 용액과 표준용액 10 μL을 아래의 조건에서 액체 크로마토그래피(LC) 처리하고, 아래의 계산식에 따라 계산하여 각 결정의 포화 용해도를 구하였다.

포화 용해도 (mg/mL) = Qt/Qs ×Ws ×1/50

위의 식에서,

Qt: 각 시료 용액에 있어서 내부 표준의 피이크 면적에 대한 각 결정의 피이크 면적의 비,

Qs: 표준 용액에 있어서 내부 표준의 피이크 면적에 대한 A형 결정의 피이크 면적의 비,

Ws: 각 결정의 표준 시료의 시료 중량 (mg)

LC 조건:

LC6A Liquid Chromatograph Systems (Shimazu제)

검출기: 자외선 분광법 (272 nm)

칼럼: L-칼럼 (4.6 ×250 mm)

칼럼 온도: 40℃

용리제: 메탄올/0.02M 암모늄 아세테이트의 60:40 혼합 용매

유속: 0.8 mL/분

각 결정의 용해도 패턴은 도 4에 나와 있다. 25℃에서의 A형 결정의 용해도는 0.35 mg/mL이고, 25℃에서의 B형 결정의 용해도는 0.73 mg/mL이다. A형 결정은 실온(25℃)에서 B형 결정 보다 안정한 반면에, 25℃에서의 B형 결정의 용해도는 A형 결정의 용해도 보다 높고, 비교적 넓은 범위의 온도에서 높다.

본 발명의 A형 결정 및 B형 결정을, 인체에 대해 안전한 (예컨대, 약제학적으로, 약리학적으로 및/또는 생리학적으로 허용되는) 용매를 사용함으로써 양호한 재현성으로 제조할 수 있다. 따라서 의약 원료로서 혹은 의약의 유효성분으로서 보다 유용하다. 더욱이 A형 결정은 실온을 포함한 광범위한 온도에서 극히 안정하고, 또한 보존 도중의 안정성도 양호하다. B형 결정은 용해도가 양호하다.

본 명세서에서 인용하는 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 인용문헌들은, 각 인용문헌이 개별적으로, 그리고 구체적으로 명시되어 원용되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에서도 원용되고 있다.

Claims

아래의 (가) 내지 (라) 중에서 한가지 이상을 특징으로 하는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정.

(가) 시차 주사(示差走査) 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이하,

(나) X선 회절각(2θ) 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5°, 16.8°및/또는 17.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가 있음,

(다) X선 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9° 및/또는 14.8.° (각각 ±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않음, 및/또는

(라) 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 0.5 mg/mL 이하임.
제1항에 있어서, 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이하인 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제2항에 있어서, 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 약 213∼220℃인 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제3항에 있어서, 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 약 217.6℃인 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5°, 16.8°및/또는 17.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 9.8°(±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 하나의 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 8.7° 및 16.8°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 11.4°, 13.3° 및 15.5°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 17.6°(±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 하나의 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9° 및/또는 14.8.° (각각 ±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 7.3°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 9.3°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 11.9° 및 14.8°(각각 ±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 0.5 mg/mL 이하인 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제14항에 있어서, 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 약 0.1∼0.5 mg/mL의 범위인 것을 특징으로 하는 A형 결정.
제15항에 있어서, 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 약 0.35 mg/mL 인 것을 특징으로 하는 A형 결정.
아래의 (가) 내지 (다)의 특성을 가진 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정.

(가) 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이하이고,

(나) 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.3°, 15.5°, 16.8°및/또는 17.6°(각각 ±0.2°)로 된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피이크를 특징으로 하는 X선 회절각(2θ)에서의 X선 회절 스펙트럼을 가지고, 더욱이, 상기 X선 회절 스펙트럼은 7.3°, 9.3°, 11.9° 및/또는 14.8.° (각각 ±0.2°)로 된 군으로부터 선택되는 X선 회절각(2θ)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하며,

(다) 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 0.5 mg/mL 이하이다.
도 1-a의 X선 회절 스펙트럼에서의 회절각과 실질적으로 일치하는 X선 회절 스펙트럼을 가진 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정.
도 3의 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선을 가진 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정.
아래의 (가) 내지 (라) 중에서 한가지 이상을 특징으로 하는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정.

(가) 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이상임,

(나) X선 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°및/또는 18.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가 있음,

(다) X선 회절각(2θ) 8.7°, 9.8° 및/또는 16.8.° (각각 ±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않음, 및/또는

(라) 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 0.5 mg/mL 이상임.
제20항에 있어서, 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이상인 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제21항에 있어서, 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 약 220∼225℃인 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제22항에 있어서, 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 약 222.6℃인 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 7.3°, 9.3°, 11.9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°및/또는 18.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 최소한 하나의 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 7.3°(±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 하나의 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 9.3° 및 11.9°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 14.8°(±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 하나의 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 13.5°, 15.9°, 17.5° 및 18.6°(각각 ±0.2°)에서의 X선 회절 스펙트럼에서 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 8.7°, 9.8° 및/또는 16.8.° (각각 ±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 9.8°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 8.7°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, X선 회절각(2θ) 16.8°(±0.2°)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제20항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 0.5 mg/mL 이상인 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제33항에 있어서, 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 약 0.5∼1 mg/mL의 범위인 것을 특징으로 하는 B형 결정.
제34항에 있어서, 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 약 0.73 mg/mL인 것을 특징으로 하는 B형 결정.
아래의 (가) 내지 (다)의 특성을 가진 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정.

(가) 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선으로부터 얻은 융점(외삽 개시)이 220℃ 이상이고,

(나) 7.3°, 9.3°, 11.9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°및/또는 18.6°(각각 ±0.2°)로 된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피이크를 특징으로 하는 X선 회절각(2θ)에서의 X선 회절 스펙트럼을 가지고, 더욱이, 상기 X선 회절 스펙트럼은 8.7°, 9.8° 및/또는 16.8.° (각각 ±0.2°)로 된 군으로부터 선택되는 X선 회절각(2θ)에서 피이크가 존재하지 않는 것을 특징으로 하며,

(다) 물에 대한 용해도 (25℃에서)가 0.5 mg/mL 이상이다.
도 1-b의 X선 회절 스펙트럼에서의 회절각과 실질적으로 일치하는 X선 회절스펙트럼을 가진 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정.
도 3의 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량 측정법에 의한 곡선을 가진 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정.
제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 A형 결정을 함유하는 의약품 원체.
제20항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 기재된 B형 결정을 함유하는 의약품 원체.
제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 A형 결정과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제20항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 기재된 B형 결정과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제41항의 의약 조성물을 포유동물에게 투여하여 포유동물에 있어서의 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 특징으로 하는 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하는 포유동물의 치료방법.
제43항에 있어서, 상기 질환이 노인성 치매, 알츠하이머 질환에 의한 치매, 헌팅톤병, 피크병(Pick's disease), 다운 증후군, 파킨슨병, 만발성(晩發性) 운동장해, 중증 근무력증, 녹내장, 또는 수면장해인 치료방법.
제42항의 의약 조성물을 포유동물에게 투여하여 포유동물에 있어서의 기능장해의 콜린 작용성 뉴론을 특징으로 하는 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하는 포유동물의 치료방법.
제45항에 있어서, 상기 질환이 노인성 치매, 알츠하이머 질환에 의한 치매, 헌팅톤병, 피크병(Pick's disease), 다운 증후군, 파킨슨병, 만발성(晩發性) 운동장해, 중증 근무력증, 녹내장, 또는 수면장해인 치료방법.
생리학적으로 허용되는 용매에서 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로 [2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 결정석출시키는 것을 포함하는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 결정의 제조방법.
제47항에 있어서, 상기 결정이 A형 결정인 제조방법.
제47항에 있어서, 상기 결정이 B형 결정인 제조방법.
제47항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가, 물 및/또는 잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드라인(ICH Guideline for Residual Solvents Q3C)"에 준한 허용 1일 노출량(PDE; permitted daily exposure)"이 10 mg/day 이상인 용매에서 선택되는 제조방법.
제50항에 있어서, 상기 용매가, 물 및/또는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드라인"에서의 3급 용매에서 선택되는 제조방법.
제47항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 에탄올 및/또는 물인 제조방법.
과포화도가 약 5 미만인 용액으로부터 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 제조하는 것을 포함하는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정의 제조방법.
제53항에 있어서, 서서히 재결정시키는 단계 (정확한 시간은 반응 정도에 따라 달라지나, 수 시간 내지 수 일간)를 포함하는 제조방법.
제53항에 있어서, 현탁액을 서서히 교반 (정확한 시간은 반응 정도에 따라 달라지나, 수 시간 내지 수 일간)함으로써 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정을 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 A형 결정으로 변환시키는 단계를 포함하는 제조방법.
과포화도가 약 20 이상인 용액으로부터 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 제조하는 것을 포함하는 N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 B형 결정의 제조방법.
제56항에 있어서, N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 조(粗)결정을 용매에 가열하면서 용해한 다음에 실온 이하의 온도 (예컨대, 25℃ 이하)로 냉각하는 B형 결정의 제조방법.