KR20030081458A - 비-수화 펙소페나딘 염화수소의 제조방법 및 이 방법에의하여 얻어지는 신규 결정 형태 - Google Patents
비-수화 펙소페나딘 염화수소의 제조방법 및 이 방법에의하여 얻어지는 신규 결정 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 펙소페나딘 염기 및 염화수소로부터 반응 조건에 따라 신규 다형체("형태 A"), 무정형 또는 서로 다른 다형체의 혼합물 형태로 얻어질 수 있는 비-수화 펙소페나딘 염화수소에 관한 것이다. 상기 신규 다형체("형태 A")는 치료 활성 성분으로서 사용될 수 있고, 이것과 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제로 가공처리될 수 있다. 이러한 약제는 항히스타민, 항알레르기 및/또는 기관지 확장제로서 적당하다.
Description
펙소페나딘 염화수소 (4-[1-히드록시-4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산 염화수소)는 아래의 식 (I)을 가지며,
미국 식품의약국(FDA)에 의해 Allegra®라는 상표하에 항히스타민, 항알레르기 및 기관지확장제로서 허가받았다.
WO-A-95/31437은 펙소페나딘 염화수소의 수화된 다형체(polymorphs) 또는 부정규형체(pseudomorphs) (형태 II 및 형태 IV)의 제조, 및 공비 증류 또는 물-최소화 재결정에 의한 이들의 비-수화 다형체 (형태 I 및 형태 III)로의 전환을 개시한다.
WO-A-00/71124는 무정형의 있음직한 비-수화 펙소페나딘 염화수소, 및 스프레이 건조 또는 동결 건조가 최종 단계에서 수행되는 그것의 제조방법을 개시한다.
본 발명은 비-수화 펙소페나딘 염화수소에 관한 것이다.
이제, 공비 증류, 물-최소화 재결정, 스프레이 건조 또는 동결 건조와 같은 공정 필요 없이, 반응 조건에 따라 신규 다형체("형태 A"), 무정형 또는 서로 다른 다형체의 혼합물 형태로 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 제공하는 간단하면서도 직접적인 방법으로, 펙소페나딘 염기 및 염화수소로부터 비-수화 펙소페나딘 염화수소가 제조될 수 있음이 발견되었는데, 여기서
(a) 펙소페나딘 염기를 저알킬 니트릴내에 현탁하고, 저알칸올내, 디(저알킬)에테르내, 또는 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르내 염화수소 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 가열한 다음 냉각한 뒤, 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 신규 다형체 형태("형태 A")로 분리하거나,
(b) 펙소페나딘 염기를 저알칸, 디(저알킬)에테르, 또는 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르내에 현탁하고, 저알칸올내, 디(저알킬)에테르내, 또는 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르내 염화수소 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 가열한 다음 냉각한 뒤, 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 무정형체로 분리하거나, 또는
(c) 펙소페나딘 염기를 저알킬 니트릴내에 현탁하고, 염화수소 기체를 현탁액내로 통과시키고, 그 혼합물을 가열한 다음 냉각한 뒤, 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 서로 다른 다형체의 혼합물 형태로 분리한다.
상기에서 "저"로서 언급되는 화합물 및 라디칼은 적당하게 8개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 저알킬 니트릴로서는 아세토니트릴을, 저알칸올로서는 메탄올을, 디(저알킬)에테르로서는 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르를, 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르로서는 에틸 아세테이트를, 또 저알칸으로서는 n-헥산 또는 n-헵탄을 사용하는 것이 바람직하다.
펙소페나딘 염기(II)는 대응하는 케토 에스테르, 즉 에틸 4-[1-옥소-4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]-α,α-디메틸페닐아세테이트(III)의 염화수소로부터 공지 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 유형 (a)에 따라 얻을 수 있는 펙소페나딘 염화수소의 다형체("형태 A")는 153 내지 156℃ (DSC)의 용융 범위를 가지며, 다음 표 I의 XRD 데이터와 같은 특징을 갖는다.
| d/Å | 상대 세기 (I/I최대)/% |
| 11.8 | 55 |
| 11.2 | 30 |
| 7.5 | 50 |
| 6.6 | 30 |
| 5.9 | 20 |
| 5.6 | 70 |
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| 4.9 | 65 |
| 4.7 | 100 |
| 4.6 | 35 |
| 4.4 | 40 |
| 4.3 | 100 |
| 4.1 | 40 |
| 4.0 | 30 |
| 3.4 | 40 |
표 I. 펙소페나딘 염화수소, 형태 A의 XRD 데이터 (d= 격자간격; 상대 세기는 CuK 방사를 이용하여 얻어지는 분말 다이어그램으로부터 취해짐.)
이러한 다형체는 신규하며 또한 본 발명의 목적물을 구성한다. 이는 치료 활성 성분으로서 사용될 수 있고 이 활성 성분 및 제약학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제로 가공처리될 수 있다. 이러한 약제는 항히스타민, 항알레르기 및/또는 기관지 확장제로서 적당하다.
약제의 제조시 이용가능한 제약학적으로 수용가능한 첨가제는 일반적으로 공지되어 있으며 당업자에게 익숙하다.
서로 다른 생체이용률, 방출 속도 및 용해도로 인하여, 서로 다른 형태의 제약학적 활성 성분, 특히 신규 다형테와 같은 활성 성분은 문제의 환자들에게 매우 유리할 수 있는데, 이는 이들이 투약량을 낮추고, 또는 투약 간격을 늘려서, 의료 비용을 감소시킬 수 있도록 하기 때문이다.
아래의 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 예시한다.
XRD 스펙트라는 자동 발산 슬릿 및 2차 단색화장치(흑연)를 갖는 Philips ADP1700 컴퓨터-제어되는 분말 회절분석계상에 기록되었다. 구리관(40 kV, 30 mA)으로부터의 CuKα방사 (λ(CuKα1) = 0.15406 ㎚ 및 λ(CuKα2) = 0.15444 ㎚)가 사용되었고, 스펙트라는 1.5°≤2Θ≤40° 범위에서 3초의 계수 시간에 대하여 Δ(2Θ) = 0.02 로 기록되었다.
시차주사열량법(DSC) 측정은 출발 온도 25℃, 최종 온도 250℃, 및 10 K/min의 가열 속도로 METTLER DSC 821e장치상에서 이루어졌다. 구멍뚫린 뚜껑을 갖는 표준 알루미늄 도가니가 샘플 용기로서 사용되었다. 샘플의 양은 각 경우당 약 5 ㎎ 이었다.
실시예 1
펙소페나딘 염기의 합성
피페리딘 유도체 III 30 g, 붕수소화나트륨(sodium borohydride) 1.7 g, 및 수산화나트륨 7.4 g을 에탄올 200 g 및 물 44 g에 현탁시키고, 3-5 시간 동안 환류시킨 다음 아세톤 10 g으로 담금질(quench)하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여물을 물/아세톤 (2:1) 200 g 에 취하였다. pH 를 아세트산을 첨가하여 5.8 내지 6.0으로 조절하여, 펙소페나딘 염기가 결정화되어 나오도록 하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 60℃ 진공하에서 건조하여 생성물 22 g (83%)을 얻었다.
실시예 2
펙소페나딘 염화수소, 형태 A의 합성
펙소페나딘 염기 86 g을 아세토니트릴(700 g)에 현탁시키고, 디이소프로필 에테르내 염화수소 20.6% 용액 30 g을 -10 내지 -12℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 염화수소를 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 100℃ 진공하에서 건조하여, 펙소페나딘 염화수소, 형태 A 83 g (90%)을 얻었다.
실시예 3
펙소페나딘 염화수소, 형태 A 의 합성
펙소페나딘 염기 10.0 g을 아세토니트릴(76 g)에 현탁시키고, 메탄올내 염산 38.6% 용액 1.9 g을 -10 내지 -12℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 염화수소를 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 100℃ 진공하에서 건조하여, 펙소페나딘 염화수소, 형태 A를 10.1 g (94%) 얻었다.
실시예 4
펙소페나딘 염화수소, 형태 A 의 합성
펙소페나딘 염기 10.0 g을 아세토니트릴(76 g)에 현탁시키고, 에틸아세테이트내 염산 19.5% 용액 3.7 g을 -10 내지 -12℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 염화수소를 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 100℃ 진공하에서 건조하여, 펙소페나딘 염화수소, 형태 A를 9.8 g (91%) 얻었다.
실시예 5
무정형 펙소페나딘 염화수소의 합성
펙소페나딘 염기 10.0 g을 n-헵탄(90 g)에 현탁시키고, 디이소프로필에테르내 염산 17.9% 용액 4.02 g을 -10 내지 -12℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 염화수소를 여과에 의해 분리하고, n-헵탄으로 세척한 다음 100℃ 진공하에서 건조하여, 무정형 펙소페나딘 염화수소 9.7 g (90%)을 얻었다.
실시예 6
무정형 펙소페나딘 염화수소의 합성
펙소페나딘 염기 10.0 g을 t-부틸메틸에테르(90 g)에 현탁시키고, 디이소프로필에테르내 염산 17.9% 용액 4.0 g을 -10 내지 -12℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 염화수소를 여과에 의해 분리하고, t-부틸메틸에테르로 세척한 다음 100℃ 진공하에서 건조하여, 무정형 펙소페나딘 염화수소 10.5 g (98%)을 얻었다.
실시예 7
서로 다른 다형체의 혼합물 형태의 펙소페나딘 염화수소의 합성
펙소페나딘 염기 5.1 g을 아세토니트릴(39 g)에 현탁시키고, 염화수소 0,4 g을 -10 내지 -12℃에서 상기 현탁액 내로 통과시킨 다음, 그 혼합물을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 염화수소를 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 100℃ 진공하에서 건조하여, 서로 다른 다형체의 혼합물 형태로 펙소페나딘 염화수소 5.1 g (92%)을 얻었다.
Claims (6)
- 펙소페나딘 염기 및 염화수소로부터 신규 다형체("형태 A"), 무정형 또는 서로 다른 다형체의 혼합물 형태로 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 제조하는 방법으로서,(a) 펙소페나딘 염기를 저알킬 니트릴내에 현탁하고, 저알칸올내, 디(저알킬)에테르내, 또는 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르내 염화수소 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 가열한 다음 냉각한 뒤, 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 신규 다형체 형태("형태 A")로 분리하거나,(b) 펙소페나딘 염기를 저알칸, 디(저알킬)에테르, 또는 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르내에 현탁하고, 저알칸올내, 디(저알킬)에테르내, 또는 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르내 염화수소 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 가열한 다음 냉각한 뒤, 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 무정형체로 분리하거나, 또는(c) 펙소페나딘 염기를 저알킬 니트릴내에 현탁하고, 염화수소 기체를 현탁액내로 통과시키고, 그 혼합물을 가열한 다음 냉각한 뒤, 비-수화 펙소페나딘 염화수소를 서로 다른 다형체의 혼합물 형태로 분리하는, 비-수화 펙소페나딘 염화수소의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 저알킬 니트릴로서는 아세토니트릴을, 상기 저알칸올로서는 메탄올을, 상기 디(저알킬)에테르로서는 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르를, 상기 저알칸카르복시산의 저알킬에스테르로서는 에틸 아세테이트를, 및/또는 상기 저알칸으로서는 n-헥산 또는 n-헵탄을 사용하는 것을 특징으로 하는 비-수화 펙소페나딘 염화수소의 제조 방법.
- 청구항 1에서의 방법 유형 (a)에 따라 얻을 수 있고 아래의 XRD 데이터를 갖는 것을 특징으로 하는 신규 다형체 형태("형태 A")의 비-수화 펙소페나딘 염화수소.
d/Å 상대 세기 (I/I최대)/% 11.8 55 11.2 30 7.5 50 6.6 30 5.9 20 5.6 70 5.4 20 4.9 65 4.7 100 4.6 35 4.4 40 4.3 100 4.1 40 4.0 30 3.4 40 - 청구항 3에 있어서, 치료 활성 성분으로서 사용되는 신규 다형체 형태("형태 A")의 비-수화 펙소페나딘 염화수소.
- 청구항 3에 따른 신규 다형체 형태("형태 A")의 비-수화 펙소페나딘 염화수소 및 제약학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제.
- 항히스타민, 항알레르기 및/또는 기관지 확장제용 약제의 제조를 위한 청구항 3에 따른 신규 다형체 형태("형태 A")의 비-수화 펙소페나딘 염화수소의 사용.
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