KR20030080025A

KR20030080025A - 의학적 이식 용도를 위한 가교된 초고분자량 폴리에틸렌

Info

Publication number: KR20030080025A
Application number: KR10-2003-7011069A
Authority: KR
Inventors: 마커스 리 스코트; 실레쉬 찬드라칸트 자니
Original assignee: 스미스 앤드 네퓨, 인크.
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2003-10-10
Anticipated expiration: 2022-02-25
Also published as: EP1379288A2; CA2439270C; KR100913029B1; EP2272542A2; US6726727B2; WO2002068006A2; US20020161438A1; WO2002068006A3; US20030130743A1; JP2004524900A; CN1503682A; US6547828B2; KR20090074832A; EP2272542A3; CN1503682B; AU2002245513B2; JP2010088908A; US6709464B2; CA2439270A1; US20030127778A1

Abstract

본 발명은 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)의 마모로 인해 생성되는 골용해를 방지 및 감소시키는 것에 관한 것이다. 마모 입자의 단리, 종래의 UHMWPE에 비하여 감소된 마모성을 나타내는 이식물의 제조 및 종래의 UHMWPE에 비하여 감소된 생물학적 반응을 일으키는 이식물의 제조를 위한 방법들이 개시된다. 상기 방법들에 의해 제조된 이식물도 본 발명에 포함된다.

Description

의학적 이식 용도를 위한 가교된 초고분자량 폴리에틸렌{Cross―linked Ultra―high Molecular Weight Polyethylene for Medical Implant Use}

초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)은 그 독특한 성질로 인하여 전체 관절형성에서 관절을 연결하는 부하-베어링 표면으로 통상적으로 사용된다. UHMWPE는 인성, 낮은 마찰 계수 및 생물학적 상용성을 제공한다(Baker 등, 1999). 금속, 세라믹 및 중합체 성분의 다양한 조합으로 이루어진 전체 관절 보형물들은 제한된 사용 수명으로 문제가 되며, UHMWPE의 마모가 제한 요인이다. UHMWPE 성분으로부터의 마모 잔해가 골용해, 느슨해짐 및 종국에는 교정 외과수술(revision surgery)의 주된 원인이 될 수 있음이 명백해졌다. 인간의 수명 기대치가 꾸준히 상승됨에 따라, 하나의 이식물의 효과적인 수명의 현저한 증가에 대한 강력한 요구가 있다. 보다 젊은 환자들에 보철 이식물을 사용하고자 하는 요구가 UHMWPE의 내마모성을 향상시켜야 하는 강력한 또하나의 동기이다. 본 발명은 UHMWPE로 만들어진 보철 이식물의 장기 마모 특성을 개선하기 위한 방법을 개시한다.

인간의 관절이 질병이나 상해로 인하여 파괴 또는 손상되면, 외과적 대체(관절형성)가 통상적으로 필요하다. 전체 관절 대체는 천연의 인체 관절을 시뮬레이트하는 성분들, 전형적으로:

(a) 종종 코발트 크롬 합금으로 만들어진 어느 정도 구형인 세라믹 또는 금속 볼;

(b) 인접한 긴 골격의 코어 내에 일반적으로 이식된 "줄기"의 부착; 및

(c) 비구(acetabular) 컵을 대신하고 구형 볼을 유지하는 반구형 소켓을 포함한다.

상기 반구형 관절은 일반적으로 기계적 접착에 의해 관절 소켓 내에 부착된 금속 컵이며 UHMWPE로 안을 댄 것이다. 이러한 방식으로, 볼은 소켓 내에서 회전, 선회 및 연결될 수 있고, 상기 줄기는 볼을 통해 선회 및 연결될 수 있다.

인체 내에 이식하기 위한 임의의 장치를 구성하는 데 하나의 어려움은 숙주의 생물학적 역반응을 피해야 하는 것이다. 숙주의 역반응의 확률은 특정 합성 물질이 사용될 경우 감소된다. 예를 들면, 합성 UHMWPE 이식물은 최소의 면역유전성을 가지며 독성이 없다. 그러나 UHMWPE 성분의 마모 및 붕괴는, 결국 교정 외과수술을 유발하는 숙주 세포 반응을 일으키는 것으로 당 분야에 알려져 있다.

조직학적 연구에 따르면 정형외과적 삽입물로부터 UHMWPE의 마모는 여러가지 반응을 유도한다는 것이 나타났다. 첫째로, UHMWPE로 구성된 이식물 주위의 조직이 미크론-이하 내지 수 미크론 크기 범위의 극히 작은 UHMWPE 입자를 함유하는 것으로 나타났다. UHMWPE의 큰 입자들은 UHMWPE 이식물의 원래 고체 벽과 같이, 신체에 내성인 것으로 나타나지만, 신체는 UHMWPE의 작은 입자들을 견디지 못하는 것이 명백하다. 사실상, UHMWPE의 작은 입자들은 신체가 외부 물질을 제거하는 대식세포 반응을 일으킬 수 있다. 상기 과정 도중 방출된 물질들이 마모 잔해에 의해 유도된 골용해를 초래한다. 이것이 다시 보형물의 고정을 상실하게 하고 느슨하게 하는 결과를 낳을 수 있다.

정형외과 이식물에서 UHMWPE의 내 마모성을 개선하기 위해 많은 기술들이 제안된 바 있다. 그러나 이러한 예에서, 신규 관절형성 중합체의 다수가 마모의 실질적인 감소를 나타내는 데 일반적으로 실패하고, 때로는 종래의 폴리에틸렌보다 조악한 것으로 나타난다. UHMWPE의 내마모성 향상을 위한 최근의 시도는 특수한 압력/온도 공정 기술, 표면 처리, 고탄성 섬유와의 복합재료 형성, 및 이온화 방사 또는 화학적 시약을 통한 가교를 이용한다. 이들 시도의 일부를 이하에 요약한다.

온도/압력 처리

UHMWPE의 물리적 성능 및 내마모성을 증가시키기 위해 특수한 열 및 압력 처리가 이용되었다(예, 미국 특허 제 5,037,928 호 및 5,037,938 호). 예를 들면, "힙핑(Hipping)"(Hot Isostatic Pressing)이 보다 적은 융합 결함, 증가된 결정성, 밀도, 강도, 경도, 항복 강도 및 크리프, 산화 및 피로에 대한 내성을 함유하도록 보장된 물질을 생성한다. 그러나 임상적 연구는 "힙핑"처리된 UHMWPE가 종래의 UHMWPE에 비하여 열악한 내마모성을 가질 수 있음을 지적한다. 증가된 강성으로인한 조악한 내마모성은 관절형성 도중에 증가된 접촉 응력을 일으킨다(Livingston 등, Trans, ORS, 22, 141-24, 1997).

고체상 압축 성형(Zachariades, 미국 특허 제 5,030,402 호)과 같은 후-병합(post-consolidation) 온도 및 압력 처리도 시도되었다. 자카리아데스(Zachariades)는 UHMWPE 사슬을 더 병합 및 배향시키기 위해 고체 상태의 공정을 이용하였다. 그러나 정형외과 이식물에서 내마모성은 향상되지 않았다.

표면 처리

UHMWPE 성분의 표면에 초점을 맞추어, UHMWPE 성분 표면의 평활성 및/또는 광택을 증가시킴으로써 마모를 감소시키려는 시도가 있었다. 하우메디카(Howmedica)의 한 그룹은 열 압축 기술을 이용하여 관절형성 표면을 용융시키고 UHMWPE 성분의 표면으로부터 기계 자국을 제거하여, 거친 기계 자국의 "마모"를 방지할 수 있도록 하였다. 그러나 이러한 수정은, 결정성 형태학에서 예리한 전이가 있는 부분에서 높은 관절형성-유도된 응력이 위치한다는 사실로 인하여 탈라미네이션과 높은 마모의 결과를 유발했다(Bleobaum등, Clin. Orthop. 269, 120-127, 1991).

안드레이드(Andrade) 등(미국 특허 제 4,508,606 호)은 습윤 친유성 중합체 표면을 산화하여 미끄러짐 마찰을 감소시킬 것을 제시하였다. 바람직한 방법은 방사선 진동수 백열 방출(radio frequency glow discharge)을 표면에 적용하는 것을 포함한다. 상기 기술을 이용하여, 기체 플라스마 노출 시간을 변화시키고 기체 조성을 변화시킴으로써 표면 화학을 바꾸었다. 이 발명은 젖은 상태 동안에 표면 마찰 성질을 감소시키기 위해 카테테르의 처리를 제안하였다. 유사하게 패러(Farrar, 국제 특허 출원 제 WO 95 212212 호)는 UHMWPE의 표면을 가교함으로써 내마모성을 증가시키기 위해 기체 플라스마 처리를 사용할 것을 제안하였다. 그러나 플라스마 처리의 어느 것도, 모든 인지된 장점들이 관절접합과 함께 거의 사라져 버림으로 실용적이지 못했다.

복합재료

UHMWPE 마모에 크리프가 주원인일 수 있으므로, 연구자들은 또한 폴리에틸렌 매트릭스에 고탄성 섬유를 포함시켜 플라스틱 변형을 감소시켰다. (미국 특허 제 4,055,862 호는 탈라미네이션에 의해 실질적으로 실패한 "폴리-대-탄소 폴리에틸렌 복합재료"를 개시한다.) 최근, 하우메디카는 PET/탄소 섬유 복합재료가 천만 사이클에 걸쳐 종래 폴리에틸렌보다 99% 적은 엉덩이 시뮬레이트된 마모를 나타낸다고 보고하였다(Polineni, V.K. 등, J. 44^thAnnual ORS, 49, 1998).

가교

방사선 유도된 가교

산소의 부재 하에, UHMWPE 상에서 이온화 방사의 주된 효과는 가교이다(Rose 등, 1984, Streicher 등, 1988). UHMWPE의 가교는 중합체 사슬 사이에 공유결합을 형성하고, 이것이 개개의 중합체 사슬의 차가운 흐름(크리프)을 저해한다. 가교에 의한 종료 또는 다른 형태의 재조합이 일어나지 않는다면 방사 도중 형성된 자유라디칼이 막연히 존재할 수 있다. 더욱이, 반응한 중간체가 연속적으로 형성 및 붕괴된다. 자유 라디칼 종들이 임의의 시간(예, 방사 도중, 보관-숙성 또는 생체내 숙성 도중)에 분자 산소 또는 기타 반응성 산화제에 노출되는 것은 그들의 산화를 초래할 수 있다. 과도한 산화가 분자량의 감소, 및 내마모성을 포함하는 물성의 잇단 변화를 가져올 수 있다.

감마선 소독 후의 산화를 감소시키기 위해, 일부 정형외과적 제조사들은 가교를 촉진하고 산화를 감소시키는 조건 하에서 그들의 재료에 방사하는 보완 기술을 갖는다. 이러한 기술은 공정의 모든 단계 도중 비활성 기체 분위기를 사용하는 것, 진공 포장의 사용 및 후멸균 열처리를 포함한다. 상기 기술의 구체적인 예를 이하에 기재한다.

하우메디카는 공정과 관련된, 즉 공정 도중 비활성 기체의 연속 사용과 관련된 UHMWPE 산화를 감소시키기 위한 다양한 방법을 개발하였다(미국 특허 제 5,728,748 호; 5,650,485 호, 5,543,471 호, 5,414,049 호 및 5,449,745 호). 상기 특허들은 또한 자유 라디칼을 감소 또는 제거하기 위한 중합체의 열 어닐링을 개시한다. 그러나 주장된 어닐링 온도(실온 내지 135℃)는 UHMWPE의 완전한 용융을 저해한다.

존슨 앤 존슨은 유럽 특허 출원(EP 0737481 A1)에서 가교를 촉진하고 단기 및 장기적 산화 붕괴를 감소시키기 위해 연속적 방사 소독을 이용하는 진공 포장 방법을 개시하였다. 포장 환경은 자유 라디칼을 "소멸"시키기 위해 비활성 기체 및/또는 수소를 함유할 수 있다. 가교/소독 방법이 UHMWPE 내마모성을 향상시키기위해 주장되었다(Hamilton, J.V. 등, Scientific Exhibit, 64^thAAOS Meeting, February 1997; Hamilton, J.V. 등, Trans 43^rdORS, 782, 1997).

바이오메트(Biomet)의 국제 특허 출원 제 97/29787 호는 자유 라디칼과 조합할 수 있는 기체(예, 수소)로 부분적으로 충전된 내 산소 용기에서 보철 성분의 감마선 조사를 개시하고 있다.

미즈호(Mizuho Medical Company-Japan)의 우니시(Oonishi) 및 다른 연구자들은 SOM 골반 이식물을 위해 1971년 감마선 조사에 의해 PE(폴리에틸렌)을 가교하기 시작하였다. 그 때부터, 그들은 UHMWPE의 기계적, 열적 및 마모 성질에 대하여 1,000 메가래드(MRad)에 이르는 광범위한 소독 투여량의 효과를 연구하였다. 또한 그들은 다양한 계면 재료의 마모에 대한 영향을 연구하고, 200 MRad 방사된 UHMWPE 라이너 상에 알루미나 또는 지르코니아 헤드가 가장 낮은 마모율을 초래한다는 것을 발견하였다(Oonish, H. 등, Radiat. Phys. Chem., 39(6), 495, 1992; Oonishi, H. 등, Mat. Sci: Materials in Medicine, 7, 753-63, 1966; Oonishi, H. 등, J. Mat. Sci: Materials in Medicine, 8, 11-18, 1997).

매사추세츠 종합 병원/ 매사추세츠 공과대학(MGH/MIT)은 UHMWPE를 가교시키기 위해 방사(특히 전자 빔) 처리를 사용하였다. 상기 처리는 골반 성분의 시뮬레이터 마모율을 소독하지 않은 대조예(예, WO 97/29793 참고)에 비하여 80 내지 95% 감소시켰다. 이 기술은 UHMWPE가 고도로 가교될 수 있게 한다; 그러나 가교의 정도는 방사된 UHMWPE가 고체 상태인지 또는 용융 상태인지에 의존한다. 매사추세츠종합 병원/매사추세츠 공과대학(MGH/MIT)은 또한 미세 입자의 생성을 감소시키기 위해 UHMWPE를 약 1 MRad 이상, 바람직하게는 약 20 MRad 이상에서 가교하는 것을 개시하였다(미국 특허 제 5,879,400 호). 그들은 방사되지 않은 핀에 대하여 8 mg/백만 사이클, 및 방사된 (20 MRad) UHMWPE 핀에 대하여 0.5 mg/백만 사이클의 마모율을 개시하였다.

정형외과 병원/남부 캘리포니아 대학은 UHMWPE 골반 성분의 내마모성을 증가할 목적으로 방사선 조사에 이어 재용융 또는 어닐링 같은 열처리를 사용하는 특허 출원을 개시하였다(미국 특허 제 6,228,900 호 및 WO 98/01085 호 참고). UHMWPE의 방사는 1-100 MRad, 더욱 바람직하게는 5-25 MRad, 가장 바람직하게는 5-10 MRad에서 개시되었다. 다양한 방사 투여량에 대하여 마모율이 개시되었다. 상기 방법을 이용하여, 물성이 ASTM 한계를 넘는 UHMWPE 가교가 적정화되었다.

미국 특허 제 6,165,220 호에서 맥켈럽(McKellop) 등은 1-25 MRad, 더욱 바람직하게는 1-15 MRad, 가장 바람직하게는 10 MRad에서 UHMWPE의 가교를 개시하였다. 5, 10 또는 15 MRad 로 가교된 UHMWPE에 대하여 산화 프로필이 주어졌다. 그들은 마모 입자의 크기나 수는 관찰하지 않았다.

BMG의 유럽 출원(EP 0729981 A1)은 인공 관절에 사용된 UHMWPE의 마찰과 마모를 감소시키기 위한 독특한 가공 방법을 개시한다. 그 방법은 UHMWPE에 낮은 투여량으로 방사선을 조사하여 작은 수의 가교점을 도입한다. 방사에 이어 용융된 물질을 단일축 압착하여 분자 및 결정자(crystallite) 배향을 이룬다. BMG의 재료는 디스크-상-핀 마모의 상당한 감소를 나타내었으나, 그 감소가 고도로 가교된UHMWPE의 경우만큼 현저하지 못하였다(Oka, M. 등, "Wear-resistant properties of newly improved UHMWPE," Trans. 5^thWorld Biomaterials Congress, 520, 1996).

미국 특허 제 6,017,975 호에서 소옴(Saum) 등은 마모 특성을 향상시키기 위해 0.5-10 MRad, 더욱 바람직하게는 1.5-6 MRad에서 UHMWPE를 가교하는 것을 개시하였다. 그들은 5 MRad에 이르도록 MRad에 대하여 마모율을 측정하였으나 마모 입자의 크기나 수는 관찰하지 않았다. 관련 출원인 미국 특허 제 6,242,507 호(Saum 등) 및 미국 특허 제 6,316,158 호(Saum 등)를 참고하면, UHMWPE 예비형태를 예열하여 파열 신장 백분율을 증가시킨 후 방사선을 조사하였다.

야마모토(Yamamoto) 등은 가교된 초고분자량 폴리에틸렌으로부터 마모 입자의 마모 양식 및 형태학의 분석을 개시한다. 초고분자량 폴리에틸렌은 0-150 MRad 감마선 조사에 의해 가교되었다. 야마모토 등은 컵 표면 세섬유 및 마모 잔해 모두의 크기가 감마선 조사량에 비례하여 감소된다고 하였다(Yamamoto 등, Trans. 6^thWorld Biomaterials Congress, 485, 2000).

중요한 것은, 상기 방법의 경우 방사선 조사 도중 또는 이후 중합체의 열 어닐링이 자유 라디칼(방사 도중 생성된)로 하여금 재조합 및/또는 더 고도로 가교된 물질을 형성하도록 한다는 것이다. 자유 라디칼을 감소 또는 소멸시키는 것이 극히 중요한데, 그 이유는 자유 라디칼의 부재가 실질적인 UHMWPE 노화를 방지할 수 있기 때문이다.

B. 화학적 가교

방사선 가교와 마찬가지로 UHMWPE의 화학적 가교가 내마모성을 증가시키는 방법으로 연구되어 왔다. 화학적 가교는 이온화 방사의 붕괴 작용을 피하면서 가교의 장점을 제공한다.

미국 특허 제 6,281,264 호(Salvoey 등)는 정형외과에서 내마모성을 증가시키기 위해 UHMWPE를 가교, 특히 화학적 가교할 것을 개시하는데(유럽 특허 출원 EP 0722973 A1), 이는 가교의 결과로서 결정성의 감소로 작용한다. 또한, 가교된 UHMWPE는 크기를 안정화시키기 위해 (즉, 중합체의 예비-수축) 이어지는 어닐링 단계를 필요로 하는 것으로 알려졌다. 그러나 화학적 가교 반응으로부터의 남은 것은 조절의 문제이고 장기적 산화 붕괴를 초래할 수 있다.

따라서, UHMWPE의 장기적 마모 성질을 개선하도록 정형외과 이식물에 사용되는 UHMWPE를 처리하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적으로 남는다.

본 발명의 또하나의 목적은 이식물의 그 자리에서의 성능을 개선하도록 생체내 정형외과적 이식물에 사용하기 위한 UHMWPE의 처리 방법을 제공하는 것이다.

발행된 임상 문헌에 따르면, 정형외과 이식물의 베어링 연결로부터 발생된 미세(마이크로미터 및 그 이하 크기) 마모 잔해는 숙주의 몸에서 대식세포-매개된 반응을 유도할 수 있고, 이것이 궁극적으로 이식물의 활기없는 느슨함과 교정 외과수술의 요구에 이르게 하는 것으로 잘 알려져 있다. 일반적으로, 경질의 재료 - 금속이나 세라믹에 대한 연질의 재료-초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)-관절형성의 조합으로부터 베어링 커플이 형성된다. 경질-상-연질 마모 커플에서 주로 마모되는 것은 연질의 UHMWPE 재료이다. 따라서 UHMWPE의 내마모성을 향상시키는 것이관절형성 도중 미세 입자 잔해의 발생을 감소시킬 것으로 기대된다.

관련 기술은, 세포-매개된 커스케이드에서 결국 활기없는 느슨함과 교정 외과수술에 이르게 하는 미립자 마모 잔해의 역할을 분명히 인식하고 있음에도 불구하고, 중력 내마모성의 향상과 마모 미립자 잔해 수의 감소 사이에 일대 일 관계만 예상하고 있다. 관련 기술은 분명하게 또는 암시적으로 중력 마모의 감소가 마모 입자의 발생을 부수적으로 감소시키는 결과를 낳을 것이라 가정하고 있다. 상기 기술의 교훈은 마모 입자의 발생에서 반드시 원하는 감소의 결과를 주지 않는다.

종래 기술은 증가된 가교 에너지가 감소된 중량 마모에 상응한다고 교시한다. 종래 기술은 이것이 마모 입자 수의 감소에 해당하는 것을 전제한다. 또한 상기 기술은 이것이 생성된 마모 잔해에 대한 생물학적 반응을 감소시키는 것에 해당한다고 전제하고 있으나, 이는 오류일 수 있다. 본 발명의 발명자들은 감소된 중량 마모가 반드시 감소된 입자 수와 관련이 있지는 않으며, 따라서 생물학적 반응의 감소와도 관련이 있지 않을 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 가교 에너지량과 마모 입자의 발생 사이에 연관이 없음을 설명한다.

상기 기술은 엉덩이 시뮬레이터 시험에서, 흡수된 방사선 투여량과 마모 잔해의 발생 사이에 관계를 수립한 데 있어서 부적절하다. 5 MRad (중량 마모의 실질적 감소) 내지 15 MRad (물질의 강도를 고려할 때 허용되는 상한) 범위의 허용되는 투여량 범위 내에서, 10 MRad 투여량이 감소된 마모 잔해 발생 요건을 만족시키는 것으로 나타났다.

최근, 그린 등(Green et al., 2000)은 작은 UHMWPE 입자(0.24 μm)가 큰 입자(0.45 μm 및 1.71 μm )보다 낮은 부피량에서 생체외 골격 재흡수 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 증거는 보다 미세한 마모 입자들이 큰 입자들보다 더 많은 대식세포 반응을 도출해낼 수 있음을 시사한다. 따라서 대식세포 반응을 정확히 예측하기 위해서는 정형외과 베어링 커플에서 발생되는 보다 미세한 마모 잔해가 완전히 특징지어져야 한다. 이것은 엉덩이 시뮬레이터에서 시험할 경우 종래의 UHMWPE보다 작은 마모 입자(평균 직경 0.1 μm 미만)를 생성하는, 밤브리 등(Bhambri et al., 1999)에 의해 보고된 가교 UHMWPE 같은 신규 베어링 물질의 경우 특히 중요하다.

마모 잔해에 대한 세포 반응은 다른 요인들 중에서도 입자수와 크기에 의존하는 것으로 알려졌으므로, 새로운 정형외과 베어링 물질의 도입은 마모 입자 변수의 정확한 기재에 의해 뒷받침되어야 한다. 본 발명은 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터 막이 입자 특성의 정확한 기재 및 가교 UHMWPE로 이루어진 보형물의 생체내 생물학적 반응의 인식을 보장한다고 교훈한다.

본 발명 이전에는, 체내 마모 도중 생긴 UHMWPE의 마모 입자 수와 크기를 예측하기 위한 정확한 방법이 알려지지 않았다. 방사선 투여량의 증가가 생체내 내마모성의 감소를 유도한다는 가설이 당 분야에 있었다. 그러나, 이 분야에서 사용된 방법은 큰 세공 크기(0.2 μm 이상)를 갖는 필터를 사용하였고, 결과적으로 많은 보다 작은 입자들이 필터를 통과하여 검출되지 않았다. 그 결과, UHMWPE 성분의 마모로부터 발생된 마모 입자의 다수가 간과되었고, 심지어는 종래 기술의 분석 방법에 의해 고려되지도 않았다.

발명의 요약

따라서 본 발명의 목적은 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)의 마모에 의해 발생되는 골격퇴화를 예방 및 감소시키는 데 관련하는 방법 및 의학적 이식물을 제공하는 것이다.

본 발명의 실시태양는 신체에 사용하기 위한 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 의학적 이식물로부터 마모 입자를 단리하기 위한 방법에 있어서, UHMWPE를 가교시키고; UHMWPE를 어닐링(annealing)하고; UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고; 상기 이식물의 마모 시험을 수행하여 마모 입자를 발생시키고; 상기 마모 입자를 수집하고; 상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하는 단계를 포함하는 방법이다. 다른 실시태양에서, 필터는 0.04 μm 이하, 0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 어떤 실시태양에서, 상기 필터는 약 0.19 μm, 약 0.18 μm, 약 0.17 μm, 약 0.16 μm, 약 0.15 μm, 약 0.14 μm, 약 0.13 μm, 약 0.12 μm, 약 0.11 μm, 약 0.10 μm, 약 0.09 μm, 약 0.08 μm, 약 0.07 μm 또는 약 0.06 μm의 세공 크기를 포함하는, 0.2 μm 미만의 세공 크기를 갖는다. 기계처리는 가교 이전에 수행될 수 있다. 가교는 전자기적 방사 또는 강력한 아원자 입자를 이용하여 수행될 수 있다. 가교는 감마선 방사, 전자 빔 방사 또는 x-선 방사를 이용하여 수행될 수도 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 가교는 화학적 가교를 이용하여 수행될 수도 있다. 방사선 가교는 5 MRad를 초과하고 15 MRad 이하인 투여량 또는 5 MRad를 초과하고 10 MRad 이하인 투여량에서 이루어질 수 있다. 어닐링은 용융 상태에서 수행될 수있다. 본 발명의 다른 국면에서, 어닐링은 비활성 또는 주위 환경에서 수행될 수 있다. 어닐링은 150 ℃ 이하에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분하도록 할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 약 150 ℃ 미만, 약 140℃ 이상에서 수행되고 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분하다. 또다른 국면에서, 어닐링은 147 ℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 140℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 어닐링은 약 141 ℃에서, 약 142 ℃에서, 약 143 ℃에서, 약 144 ℃에서, 약 145 ℃에서, 약 146 ℃에서, 약 147 ℃에서, 약 148 ℃에서, 또는 약 149 ℃에서 수행된다. 마모 시험은 관절 시뮬레이터 상에서 일어날 수 있다. 관절 시뮬레이터는 인체의 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명은 손가락, 발목, 팔꿈치, 어깨, 턱 또는 척추 같은 신체의 다른 관절에 사용될 수도 있다. 마모 시험은 생체내에서 일어날 수도 있다. 수집은 산 분해(digestion), 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행될 수 있다. 이식물은 약 300 Å 초과의 라멜라 두께의 중합체 구조를 가질 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양는 감소된 마모 입자 수를 갖는, 신체에 사용하기위한 UHMWPE 의학적 이식물을 제조하는 방법에 있어서, UHMWPE를 가교시키고; UHMWPE를 어닐링한 다음; UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하는 단계를 포함하고, 감소된 수의 마모 입자가 0.2 μm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법이다. 다른 실시태양에서, 마모 입자의 수를 결정하기 위해 사용된 필터는 0.05μm 이하, 0.04 μm 이하, 0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 어떤 실시태양에서, 상기 필터는 약 0.19 μm, 약 0.18 μm, 약 0.17 μm, 약 0.16 μm, 약 0.15 μm, 약 0.14 μm, 약 0.13 μm, 약 0.12 μm, 약 0.11 μm, 약 0.10 μm, 약 0.09 μm, 약 0.08 μm, 약 0.07 μm 또는 약 0.06 μm의 세공 크기를 포함하는, 0.2 μm 미만의 세공 크기를 갖는다. 기계처리는 가교 이전에 수행될 수 있다. 가교는 전자기적 방사 또는 강력한 아원자 입자를 이용하여 수행될 수 있다. 가교는 감마선 방사, 전자 빔 방사 또는 x-선 방사를 이용하여 수행될 수도 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 가교는 화학적 가교를 이용하여 수행될 수도 있다. 방사선 가교는 5 MRad를 초과하고 15 MRad 이하인 투여량 또는 5 MRad를 초과하고 10 MRad 이하인 투여량에서 이루어질 수 있다. 어닐링은 용융 상태에서 수행될 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 비활성 또는 주위 환경에서 수행될 수 있다. 어닐링은 150 ℃ 이하에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 약 150 ℃ 미만, 약 140℃ 이상에서 수행되고 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분하다. 또다른 국면에서, 어닐링은 147 ℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 140℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 어닐링은 약 141 ℃에서, 약 142 ℃에서, 약 143 ℃에서, 약 144 ℃에서, 약 145 ℃에서, 약 146 ℃에서, 약 147 ℃에서, 약 148 ℃에서, 또는 약 149 ℃에서 수행된다. 마모 시험은 관절 시뮬레이터 상에서 일어날 수 있다. 관절 시뮬레이터는 인체의 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명은 손가락, 발목, 팔꿈치, 어깨, 턱 또는 척추 같은 신체의 다른 관절에 사용될 수도 있다. 마모 시험은 생체내에서 일어날 수도 있다. 수집은 산 분해, 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행될 수 있다. 이식물은 약 300 Å 초과의 라멜라 두께의 중합체 구조를 가질 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양는 신체에 사용하기 위한 UHMWPE 의학적 이식물에 대한 대식세포 반응을 감소시키는 방법에 있어서, UHMWPE에 대한 마모 입자 분석을 수행하고; 엉덩이 시뮬레이터의 백만 사이클 당 가장 낮은 입자 수를 나타내는 투여량에서 UHMWPE를 가교하는 단계를 포함하며, 존재하는 입자의 수가 세공 크기 0.05μm 이하인 필터를 사용하여 결정되는 것을 특징으로 하는 방법이다. 다른 실시태양에서, 필터는 0.04 μm 이하, 0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 어떤 실시태양에서, 상기 필터는 약 0.19 μm, 약0.18 μm, 약 0.17 μm, 약 0.16 μm, 약 0.15 μm, 약 0.14 μm, 약 0.13 μm, 약 0.12 μm, 약 0.11 μm, 약 0.10 μm, 약 0.09 μm, 약 0.08 μm, 약 0.07 μm 또는 약 0.06 μm의 세공 크기를 포함하는, 0.2 μm 미만의 세공 크기를 갖는다.

본 발명의 또다른 실시태양는 환자에게 이식하기에 앞서 UHMWPE를 가교하는 것을 포함하며, 종래의 UHMWPE에 비하여 마모 입자의 총 부피가 감소되고 마모 입자의 총 수도 감소되는, 신체에 사용하기 위한 UHMWPE 의학적 이식물에 대한 대식세포 반응을 감소시키는 방법이다. 가교는 전자기적 방사 또는 강력한 아원자 입자를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 한 국면에서, 가교는 감마선 방사, 전자 빔 방사 또는 x-선 방사 또는 화학적 가교를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 방사선 가교는 5 MRad를 초과하고 15 MRad 이하인 투여량 또는 5 MRad를 초과하고 10 MRad 이하인 투여량에서 이루어질 수 있다.

본 발명의 또 하나의 실시태양는, 신체에 사용하기 위한 UHMWPE 의학적 이식물의 골용해를 감소시키는 방법에 있어서, UHMWPE를 가교시키고; UHMWPE를 어닐링하고; UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고; 상기 이식물을 마모 시험하여 마모 입자를 발생시키고; 상기 마모 입자를 수집하고; 상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하고; 발생된 마모 입자의 수를 측정하고; 메가 사이클 당 발생된 마모 입자가 약 5 x 10¹²미만인 이식물을 제공하는 가교 투여량을 선택하는 단계를 포함하는 방법이다. 마모 입자는 1.0 μm 이하, 바람직하게는 0.2 μm 미만의 직경을 갖는다. 다른 실시태양에서, 필터는 0.04 μm 이하,0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 어떤 실시태양에서, 상기 필터는 약 0.19 μm, 약 0.18 μm, 약 0.17 μm, 약 0.16 μm, 약 0.15 μm, 약 0.14 μm, 약 0.13 μm, 약 0.12 μm, 약 0.11 μm, 약 0.10 μm, 약 0.09 μm, 약 0.08 μm, 약 0.07 μm 또는 약 0.06 μm의 세공 크기를 포함하는, 0.2 μm 미만의 세공 크기를 갖는다. 기계처리는 가교 이전에 수행될 수 있다. 가교는 전자기적 방사 또는 강력한 아원자 입자를 이용하여 수행될 수 있다. 가교는 감마선 방사, 전자 빔 방사 또는 x-선 방사를 이용하여 수행될 수도 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 가교는 화학적 가교를 이용하여 수행될 수도 있다. 방사선 가교는 5 MRad를 초과하고 15 MRad 이하인 투여량 또는 5 MRad를 초과하고 10 MRad 이하인 투여량에서 이루어질 수 있다. 어닐링은 용융 상태에서 수행될 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 비활성 또는 주위 환경에서 수행될 수 있다. 어닐링은 150 ℃ 이하에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 약 150 ℃ 미만, 약 140℃ 이상에서 수행되고 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분하다. 또다른 국면에서, 어닐링은 147 ℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 140℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데충분할 수 있다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 어닐링은 약 141 ℃에서, 약 142 ℃에서, 약 143 ℃에서, 약 144 ℃에서, 약 145 ℃에서, 약 146 ℃에서, 약 147 ℃에서, 약 148 ℃에서, 또는 약 149 ℃에서 수행된다. 마모 시험은 관절 시뮬레이터 상에서 일어날 수 있다. 관절 시뮬레이터는 인체의 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명은 손가락, 발목, 팔꿈치, 어깨, 턱 또는 척추 같은 신체의 다른 관절에 사용될 수도 있다. 마모 시험은 생체내에서 일어날 수도 있다. 수집은 산 분해, 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행될 수 있다. 이식물은 약 300 Å 초과의 라멜라 두께의 중합체 구조를 가질 수 있다. 주사 전자 현미경 또는 자동 입자 계수기를 포함하는, 그러나 이에 국한되지 않는 고 해상도 현미경 법에 의해 특징화가 수행될 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양는 신체에 사용하기 위한 UHMWPE 의학적 이식물의 골용해를 감소시키는 방법에 있어서, UHMWPE를 가교시키고; UHMWPE를 어닐링하고; UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고; 상기 이식물을 마모 시험하여 마모 입자를 발생시키고; 상기 마모 입자를 수집하고; 상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하고; 총 입자 표면적 또는 마모 입자를 측정하고; 약 1.17 m²/메가 사이클 미만의 총 입자 표면적을 갖는 이식물을 제공하는 가교 투여량을 선택하는 단계를 포함하는 방법이다. 다른 실시태양에서, 필터는 0.04 μm 이하, 0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 어떤 실시태양에서, 상기 필터는 약 0.19 μm, 약 0.18 μm, 약 0.17 μm, 약0.16 μm, 약 0.15 μm, 약 0.14 μm, 약 0.13 μm, 약 0.12 μm, 약 0.11 μm, 약 0.10 μm, 약 0.09 μm, 약 0.08 μm, 약 0.07 μm 또는 약 0.06 μm의 세공 크기를 포함하는, 0.2 μm 미만의 세공 크기를 갖는다.

본 발명의 또다른 실시태양는 신체에 사용하기 위한 UHMWPE 의학적 이식물에 대한 대식 세포의 반응을 감소시키는 방법에 있어서, UHMWPE를 가교시키고; 숙주에서 사용을 모의실험하고; 세공 크기가 0.05 μm인 필터를 사용하여 마모 입자용 혈청을 시험하는 단계를 포함하며, 0.2 μm 미만의 직경을 갖는 마모 입자의 수가 종래 UHMWPE에 비하여 감소된 것을 특징으로 하는 방법이다. 다른 실시태양에서, 필터는 0.04 μm 이하, 0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 어떤 실시태양에서, 상기 필터는 약 0.19 μm, 약 0.18 μm, 약 0.17 μm, 약 0.16 μm, 약 0.15 μm, 약 0.14 μm, 약 0.13 μm, 약 0.12 μm, 약 0.11 μm, 약 0.10 μm, 약 0.09 μm, 약 0.08 μm, 약 0.07 μm 또는 약 0.06 μm의 세공 크기를 포함하는, 0.2 μm 미만의 세공 크기를 갖는다. 기계처리는 가교 이전에 수행될 수 있다. 가교는 전자기적 방사 또는 강력한 아원자 입자를 이용하여 수행될 수 있다. 가교는 감마선 방사, 전자 빔 방사 또는 x-선 방사를 이용하여 수행될 수도 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 가교는 화학적 가교를 이용하여 수행될 수도 있다. 가교는 5 MRad를 초과하고 15 MRad 이하인 투여량 또는 5 MRad를 초과하고 10 MRad 이하인 투여량에서 이루어질 수 있다. 어닐링 단계는 150 ℃ 이하에서 수행된다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 어닐링은 약 141 ℃에서, 약 142 ℃에서, 약 143 ℃에서, 약 144 ℃에서, 약 145 ℃에서, 약 146 ℃에서, 약 147 ℃에서, 약 148 ℃에서, 또는 약 149 ℃에서 수행된다. 마모 시험은 관절 시뮬레이터 상에서 일어날 수 있다. 관절 시뮬레이터는 인체의 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명은 손가락, 발목, 팔꿈치, 어깨, 턱 또는 척추 같은 신체의 다른 관절에 사용될 수도 있다.

본 발명의 또다른 실시태양는 내마모성 시험 후 메가 사이클 당 5 x 10¹²미만의 입자 수로 인하여, UHMWPE의 종전 처리에 비하여 감소된 골용해(또는 대식세포 반응)를 나타내는, 신체에 사용하기 위한 가교된 UHMWPE 의학적 이식물이다.

본 발명의 또하나의 실시태양는, UHMWPE를 가교시키고; UHMWPE를 어닐링하고; UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고; 상기 이식물을 마모 시험하여 마모 입자를 발생시키고; 상기 마모 입자를 수집하고; 상기 마모 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하고; 마모 입자의 수를 측정하고; 메가 사이클 당 약 5 x 10¹²개 미만의 발생된 마모 입자 수를 제공하는 이식물을 가교하기 위한 가교 투여량을 선택하는 단계에 의해 제조된, 신체에 사용하기 위한 감소된 마모 입자수를 갖는 UHMWPE 의학적 이식물이다. 상기 발생된, 그 수가 감소된 마모 입자는 0.2 μm 이하의 직경을 갖는다. 다른 실시태양에서, 필터는 0.04 μm 이하, 0.03 μm 이하, 0.02 μm 이하, 또는 0.01 μm 이하의 세공 크기를 갖는다. 기계처리는 가교 이전에 수행될 수 있다. 가교는 전자기적 방사 또는 강력한 아원자 입자를 이용하여 수행될 수 있다. 가교는 감마선 방사, 전자 빔 방사 또는 x-선 방사를 이용하여 수행될 수도 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 가교는 화학적 가교를 이용하여 수행될 수도 있다. 방사선 가교는 5 MRad를 초과하고 15 MRad 이하인 투여량 또는 5 MRad를 초과하고 10 MRad 이하인 투여량에서 이루어질 수 있다. 어닐링은 용융 상태에서 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 국면에서, 어닐링은 비활성 또는 주위 환경에서 수행될 수 있다. 어닐링은 150 ℃ 이하에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 약 150 ℃ 미만, 약 140℃ 이상에서 수행되고 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 및 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분하다. 또다른 국면에서, 어닐링은 147 ℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 어닐링은 140℃에서 수행될 수 있다. 가교는 0.10 이상 또는 약 0.15 이상 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하는 데 충분할 수 있다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 어닐링은 약 141 ℃에서, 약 142 ℃에서, 약 143 ℃에서, 약 144 ℃에서, 약 145 ℃에서, 약 146 ℃에서, 약 147 ℃에서, 약 148 ℃에서, 또는 약 149 ℃에서 수행된다. 마모 시험은 관절 시뮬레이터 상에서 일어날 수 있다. 관절 시뮬레이터는 인체의 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명은 손가락, 발목, 팔꿈치, 어깨, 턱 또는 척추 같은 신체의 다른 관절에 사용될 수도 있다. 마모 시험은 생체내에서 일어날 수도 있다. 수집은 산 분해, 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행될 수 있다. 이식물은 약 300 Å 초과의 라멜라두께의 중합체 구조를 가질 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 특징화는 고해상도 현미경법 또는 자동 입자 계수기에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 또다른 국면에서, 특징화는 주사 전자 현미경 또는 자동 입자 계수기에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명의 한 실시태양는 메가 사이클 당 약 5 x 10¹²개 미만의 마모 입자를 발생시키는 가교된 UHMWPE로 이루어진 베어링(bearing) 표면; 및 세라믹으로 이루어진 반대베어링(counterbearing) 표면을 함유하는 전체 관절 보형물을 제공한다. 상기 베어링 표면 및 반대베어링 표면은 직접 연결되고, 그 결과, 마모 입자를 발생시킨다. 세라믹 반대베어링 표면은 지르코니아를 함유한다. 본 발명의 마모 입자 분석은 전체 관절 보형물의 생체내 마모를 예측하며, 그 안에 베어링 표면을 제공하는 가교 투여량을 나타낸다. 본 발명의 관절 보형물은 엉덩이, 무릎, 손가락, 발목, 팔꿈치, 어깨, 턱 또는 척추 관절을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바, "하나의(a 또는 an)"란 하나 또는 그 이상을 의미할 수 있다. 특허청구의 범위에 사용되는 바 "포함하는(comprising)"이라는 단어와 함께 사용될 경우 "하나의"라는 단어는 하나 또는 그 이상을 의미할 수 있다. 여기에서 "또하나의"는 적어도 두번째 또는 그 이상을 의미한다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양를 나타내며, 당업자에게 있어서 상기 상세한 설명으로부터 본 발명의 정신과 범위 내에서 다양한 변화 및 수정이 자명할 것이므로, 오직 예시의 목적으로 주어지는 것임을 이해해야 한다.

본 발명은 일반적으로 정형외과 이식물의 분야에 관한 것이다. 구체적으로는 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 베어링(bearing) 성분의 마모로 인해 발생되는 골용해의 예방 및 경감에 관한 것이다. 마모 입자의 단리, 감소된 마모를 갖는 이식물의 제조 및 감소된 생물학적 반응을 일으키는 이식물의 제조를 위한 방법이 개시된다. 상기 방법에 의해 제조된 이식물도 본 발명에 포함된다.

이하의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 국면을 더 상세히 보여주기 위해 포함된다. 본 발명은 여기에 나타낸 구체적 실시태양의 상세한 설명과 더불어 이들 도면의 하나 이상을 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.

도 1은 (a) 분해 및 여과된 탈이온수 및 (b) 분해 및 여과된 무릎 시뮬레이터 혈청의 10,000 배 SEM 현미경 사진.

도 2는 시뮬레이터-시험된 경골 삽입물의 경우 시야 당 입자 수 대 측정된 UHMWPE 마모를 나타낸 그래프.

도 3은 시뮬레이터-시험된 경골 삽입물의 경우 시야 당 평균 입자 부피(V_FIELD) 대 UHMWPE 마모를 나타낸 그래프.

도 4는 혈청, HDPE 기준 물질 및 KBr 바탕으로부터 회수된 입자의 푸리에 변형 적외선 스펙트럼.

도 5는 엉덩이 시뮬레이터 혈청으로부터 단리되고 0.2 μm 세공 크기의 필터막 상에 회수된 마모 잔해의 주사 전자 현미경 사진.

도 6은 엉덩이 시뮬레이터 혈청으로부터 단리되고 0.05 μm 세공 크기의 필터막 상에 회수된 마모 잔해의 주사 전자 현미경 사진.

도 7은 0.2 μm 세공 크기의 필터막 상에 회수된 입자의 크기 분포.

도 8은 0.05 μm 세공 크기의 필터막 상에 회수된 입자의 크기 분포.

도 9는 0.2 μm 여과를 이용하여 백만 사이클 당 발생된 입자.

도 10은 0.05 μm 여과를 이용하여 백만 사이클 당 발생된 입자.

도 11은 혈청으로부터 추출된 UHMWPE 입자의 SEM 현미경 사진.

도 12는 입자 수 대 크기의 히스토그램.

도 13은 입자 부피 대 크기의 히스토그램.

도 14는 감마선-조사에 이어 어닐링된 UHMWPE에 대한 트랜스-비닐렌 지수.

도 15는 CoCr 및 지르코니아 대퇴부 헤드에 대하여 시험된 140-XLPE 라이너에 대한 누적 중량 마모 대 사이클 계수의 그래프.

도 16은 CoCr 및 지르코니아 대퇴부 헤드에 대하여 시험된 140-XLPE 라이너로부터 발생된 마모 입자의 대표적 SEM 현미경 사진.

도 17은 140-XLPE 라이너에 대하여 시험 사이클 당 발생된 입자의 평균 수.

도 18은 CoCr 대퇴부 헤드에 대해 시험된 C-PE, 147-XLPE 및 140-XLPE 라이너에 대한 입자 직경의 함수로서의 사이클 당 발생된 마모 입자수를 나타낸 그래프.

도 19는 지르코니아 대퇴부 헤드에 대해 시험된 C-PE, 147-XLPE 및 140-XLPE 라이너에 대한 입자 직경의 함수로서의 사이클 당 발생된 마모 입자수를 나타낸 그래프.

도 20은 매끈한 CoCr(A), 매끈한 지르코니아(B) 및 거칠게 한 CoCr(C) 대퇴부 헤드에 대하여 관절형성된 C-PE 라이너로부터 발생된 마모 입자의 SEM 현미경사진.

도 21은 매끈한 CoCr(A), 매끈한 지르코니아(B) 및 거칠게 한 CoCr(C) 대퇴부 헤드에 대하여 관절형성된 10-XLPE 라이너로부터 발생된 마모 입자의 SEM 현미경 사진.

정의

여기에서 사용된어닐링은 UHMWPE 같은 시료를 가열한 다음 그 시료를 냉각되도록 방치하는 것을 의미한다. 예를 들면 감마선 방사에 의한 가교 도중 또는 그 이후에 시료를 열 어닐링하는 것은 자유 라디칼을 생성시켜(감마선 방사 도중 생성) 재조합되고/또는 더 고도로 가교된 물질을 형성한다.

여기에서 사용된마모 입자의 특징화는 마모 입자의 크기, 모양, 수 및 농도를 측정하는 것을 의미한다. 이는 주사 전자 현미경 같은 현미경법 또는 자동 입자 계수기를 사용하는 것을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

여기에서 사용된감소된 또는 증가된이라는 말은, 종래의 (가교되지 않은) 폴리에틸렌에서의 변수에 비하여 변수의 감소 또는 증가를 의미한다.

여기에서 사용된 투여량이란 UHMWPE 같은 시료에 의해 흡수된 방사선의 양을 의미한다.

여기에서 사용된중량이란 중량 손실의 측정을 의미한다.

여기에서 사용된생체 내란 대상물, 바람직하게는 인체 대상의 신체 내에서 일어나는 활성을 의미한다.

여기에서 사용된라멜라 두께란 교대되는 무정형 및 결정성 영역의 층의 깊이이다. 라멜라 두께(l)은 중합체 중 가상적인 라멜라 구조의 다음 수학식을 이용하여 계산된 두께이다:

l = (2·σ _e ·T _m ^o )/(ΔH·(T _m ^o -T _m )·ρ)

식 중,σ _e 는 폴리에틸렌의 말단 자유 표면 에너지(2.22 x 10^-6cal/cm²)이고,ΔH는 폴리에틸렌 결정의 용융열(69.2 cal/g)이며,ρ는 결정성 영역의 밀도(1.005 g/cm³)이고,T _m ^o 는 완전한 폴리에틸렌 결정의 융점(418.15 K)이다.

여기에서 사용된대식세포 반응은 이식물의 골용해를 유도할 수 있는 부반응을 의미한다.

여기에서 사용된의학적 이식물이란 신체용 합성 대체 장치 및 그의 모든 요소를 의미한다.

여기에서 사용된메가래드(MRad)란 방사선 조사에 의해 진행된 물질의 단위 질량 당 흡수된 에너지의 측정 단위(흡수된 투여량)를 의미한다. 방사선 투여량은 ±10%의 오차 범위 내에 있을 수 있다. 메가래드는 10 킬로그레이(kGy)와 동등하다. 여기에서 사용된 "방사선 조사"는 "조사"라는 용어와 상호교환가능하게 사용된다.

여기에서 사용된골용해란 골격의 재흡수를 의미한다.

여기에서 사용된트랜스-비닐렌 지수(TVI)는 낮은 투여량 수준에서 폴리에틸렌에 대한 흡수된 방사선 투여량과 일차(linear)인 것으로 보이는 트랜스-비닐렌 단위(TVU)의 농도를 기초로 한다. TVU의 농도, 및 따라서 TVI는 UHMWPE의 가교 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이는 UHMWPE의 가교 도중 수용된 절대적 투여량 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다. TVI는 1900 cm^-1진동 하에서의 면적에 대하여 965 cm^-1에서의 트랜스-비닐렌 진동 하의 면적을 표준화하여 계산된다.

여기에서 사용된초고분자량 폴리에틸렌이란 175만을 초과하는 분자량을 갖는 폴리에틸렌을 일컫는다.

여기에서 사용된마모 잔해란 관절 요소, 구체적으로 베어링 표면 및 반대베어링 표면의 연결로부터 발생된 입자를 의미하며, "마모 입자" 및 "미립자 잔해"라는 용어와 상호교환가능하게 사용된다.

여기에서 사용된내마모성이란 관절형성으로 인한 재료의 물리적 변화에 저항하는 성질을 의미한다.

여기에서 사용된마모 시험이란 관절 요소를 연결하는 것이다. 마모 시험은 물, 활액 유체 또는 임의의 윤활제 중에서의 시험을 포함한다.

가교된 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 및 이식물들은 체내 관절의 요소와 같은 신체의 각종 부분을 대신하는 보형물로 유용하다. 예를 들면, 고관절에서, 이식물의 요소는 보철 비구 컵(상기 예시한 바와 같음) 또는 컵의 삽입물이나 라이너, 또는 포이 베어링(trunnion bearing)의 요소(예, 모듈 헤드 및 기둥 사이)일 수 있다. 무릎 관절에서, 이들은 인공 무릎 관절의 디자인에 따라 보철로 된 경골고원(plateau)(대퇴-경골 접합), 슬개 버튼(슬개-대퇴 접합) 및 포이 또는 기타 베어링 요소일 수 있다. 예를 들면, 메니스커스(meniscal) 베어링 유형의 무릎에서 UHMWPE 성분의 상부 및 하부 표면은 표면-가교된 것, 즉 금속 또는 세라믹 표면에 대하여 접합되는 표면일 수 있다. 팔목 관절에서, 이들은 보철로 된 탈라(talar) 표면(경골-탈라 접합) 및 다른 베어링 성분일 수 있다. 팔꿈치 관절에서, 이들은 보형물의 라디오-상박골 관절, 척골-상박골 관절 및 다른 베어링 성분일 수 있다. 어깨 관절에서, 이들은 관절와-상박골 접합 및 다른 베어링 성분에 사용될 수 있다. 척추에서, 이들은 척추간 디스크 치환 및 단면 관절 치환에 사용될 수 있다. 이들은 관자놀이-하악골 관절(턱) 및 손가락 관절로 만들어질 수도 있다. 상기의 것들은 예로서 주어지는 것이지 한정을 의미하지는 않는다. 상기 응용은 UHMWPE 및 이식물의 예로서 종종 UHMWPE 및 비구 컵 이식물을 각각 사용한다. 그러나 본 발명은 일반적인 PE 및 일반적인 이식물에 응용가능한 것으로 이해되어야 한다.

골용해는 전체 골반 대체(THR)에서 일반적인 장기적 여병이며(Harris, 1995), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 비구 라이너로부터 발생된 마모 잔해에 관련되어 왔다(Amstutz 등, 1992; Schmalzried 등, 1992; Willert 등, 1990; 및 Goldring 등, 1983). 보철주변 조직의 마모 잔해에 대한 반응은 잘 알려지지 않고 있지만, 미립자 마모 잔해에 대한 대식세포 반응이 골용해의 중요한 요인으로 생각된다(Goodman 등, 1998; Jasty 등, 1994; Chiba 등, 1994; 및 Jiranek 등, 1993). 마모 잔해에 대한 세포 반응은 다른 요인들 중에서도 입자 수, 모양, 크기, 표면적 및 재료의 화학적 성질에 의존한다는 것이 잘 알려져 있다(Green 등, 1998;Gonzalez 등, 1996; 및 Shanbhag 등, 1994). 따라서 가교된 UHMWPE와 같은 신규 베어링 물질의 도입은 발생된 마모 입자의 수, 크기 분포, 표면적 및 부피의 정확한 명세에 의해 뒷받침되어야 한다.

보철주변 조직 및 관절 시뮬레이터 혈청으로부터 UHMWPE 마모 입자를 단리하기 위해 다양한 기술이 개발된 바 있다. 일반적인 프로토콜은 조직이나 혈청 시료를 강염기 또는 산으로 분해한 다음 세공 크기 0.2 μm의 필터막을 통해 상기 분해물을 여과하는 것을 수반한다(McKellop 등, 1995; Campbell 등, 1995; 및 Niedzwiecki 등, 1999). 필터막 상에 침착된 입자의 수, 크기 및 형태를 결정하기 위해 주사전자 현미경(SEM)이 사용된다. THR 환자 및 엉덩이 시뮬레이터 혈청의 보철주변 조직으로부터 회수된 입자의 예전 분석은, 입자 크기 분포 양상이 필터막의 세공 크기(0.2 μm) 이하였음을 나타내었다(McKellop 등, 1995). 따라서, 직경이 0.2 μm 미만인 입자의 상당 수가 필터 세공을 통과하여 분석 도중 검출되지 않았을 수가 있다. 따라서 0.2 μm 필터막을 통하여 잔해를 여과하는 입자 단리 기술로서는 THR 베어링 성분에 의해 발생된 UHMWPE 입자의 수가 저평가된다는 가설이 성립된다.

본 발명에서, 엉덩이 시뮬레이터 시험은 세 부류의 물질로 수행되었다: (1) 종래의 (방사선 조사되지 않은) UHMWPE (C-PE), (2) 5 MRad 감마선 조사 가교된 UHMWPE (5-XLPE), 및 (3) 10 MRad 감마선 조사 가교된 UHMWPE (10-XLPE). 발행된 문헌에 따르면, 5-XLPE 및 10-XLPE는 모두 C-PE에 비하여 향상된 내마모성을, 방사선 투여량의 증가에 따라 향상의 정도가 증가하도록, 나타낼 것으로 기대된다. 중량 분석은 이제까지 시험된 1500만 사이클의 동안에 상기 기대한 경향이 유지된다는 것을 보여주었다. 그러나 미립자 잔해에 대해 분석할 경우, 5-XLPE 물질은 약 5백만 사이클에서 C-PE보다 많은 마모 잔해를 생성하기 시작한다는 것이 발견되었다. 한편, 10-XLPE 물질은 시험 도중 전반에 걸쳐 보다 적은 입자를 나타내었다. 가교는 입자 크기에 영향을 준다. 총 입자 부피 및 모든 크기의 입자수를 감소시키는 것이 이상적이다.

UHMWPE의 가교

인공 관절의 마모 과정은 다-방향성 과정이다. 가교는 높은 투여량의 방사선을 사용하여 수행된다. 산소의 부재 하에서는, 가교가 UHMWPE 상에서 이온화 방사선의 주된 효과이다(Rose 등, 1984, Streicher 등, 1988). UHMWPE 의 가교는 개개의 중합체 사슬의 차가운 흐름(크리프)을 저해하는 중합체 사슬 간의 공유 결합을 형성한다. UHMWPE를 가교하는 것은 중합체 사슬이 다-방향성 움직임에 보다 안정한 그물구조를 형성하기 때문에 보다 낮은 마모율을 제공한다. 150℃를 초과하는 온도에서 방사선을 조사할 경우, 영구적인 분자간 균질 그물구조가 형성된다. UHMWPE의 방사선 노출은 폴리에틸렌 사슬 중 탄소-탄소 및 탄소-수소 결합의 절단을 초래한다. 이러한 방사선 조사는 강력한 아원자 입자, 감마선, 전자 빔 또는 x-선 방사를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 감마선 조사는 중합체 사슬을 절단하여 대기 중의 산소 또는 활액과 반응하는 자유 라디칼을 생성하는 것으로 알려져 있다. 상기 산화 반응이 사슬의 추가적 절단을 초래하여 중합체 표면에 가까운 취약 영역의 형성을 유도한다(Buchanan 등, 1998, Materials Congress 1998, p.148). 방사선 가교의 단계 도중 형성된 자유 라디칼의 산화가 분자량의 감소, 및 내마모성을 포함하는 이어지는 물성 변화를 유도한다. 방사선 가교의 단계 도중 자유 라디칼의 형성은 주로 알킬 및 알릴 유형의 자유 라디칼의 조합을 포함한다. 그러나 산소의 존재 하에서는 작은 분량의 퍼옥시 라디칼이 또한 형성된다. 퍼옥시 라디칼의 형성을 감소시키기 위해, 상기 방법은 진공 하에 수행되거나 아르곤 같은 비활성 기체의 존재 하에 수행된다. 자유 라디칼은 산화방지제의 첨가 또는 재용융을 통하여 제거될 수 있다. 재용융은 이식물을 재가열하여 사슬 이동도를 증가시켜, 자유 라디칼이 재조합 또는 종료될 수 있도록 한다. 전체적인 산업 공정은 중합체 시트를 방사선 조사하여 재용융시키는 것이다. 재용융된 시트로부터 이식물을 기계처리한 후 멸균한다.

강력한 빔(감마선, 전자 빔, x-선 등)의 조사를 포함하는 여러가지 방법에 의한, 또는 시료 중 자유 라디칼의 형성을 개시하는 화학적 가교 화합물 같은 화학적 방법에 의한 UHMWPE의 가교가 재료의 내마모성을 향상시킨다는 것은 당 분야에서 잘 알려져 있다. 가교된 UHMWPE의 임상적 사용은 1970년 대에 처음 보고되었으나 1990년 중반에 이르러서야 해부학적 관절(엉덩이 및 무릎) 시뮬레이터 시험이 가교된 UHMWPE의 향상된 내마모성을 나타내기 위해 수행되었다. 현존하는 문헌 및 기술은 다양한 정도로 UHMWPE가 가교될 수 있는 방법을 알려주고 관절 시뮬레이터 시험에서 내마모성을 향상을 나타낸다.

본 발명은 모든 형태의 가교, 모든 온도에서의 가교, 비활성 환경의 존재 또는 부재 하에서의 가교, 및 자유 라디칼 제거제의 존재 또는 부재 하에서의 가교를포함한다. 가교는 이식물이 형성(기계처리)되기 전 또는 후에 일어날 수 있다.

대식세포 반응 및 골용해

나중-기간의 이식물 실패의 주된 원인은 이식물 유도된 골용해 및 엉덩이 대체물의 탄력없는 느슨해짐에 있다. 골용해는 골격의 재흡수이며, 이 경우에는 폴리에틸렌 마모 잔해에 대한 반응으로 인한 것이다. 이식물에 의해 발생된 마모 입자의 대부분은 미크론 이하의 크기로 생각된다. 교정 수술에서 조사된 환자의 조직은 폴리에틸렌 입자와 연합된 대식세포 및 다핵 거대 세포(파골세포, 특수화된 대식세포로 볼 수 있음)를 함유하는 보철주변의 가성-막을 나타낸다. 마모 잔해는 대식세포를 자극하여 이식물의 탄력없는 느슨함을 일으키는 골용해의 매개체를 생성한다. 대식세포에 의해 생성된 매개체로서 IL-1β, IL-6, TNFα, GM-CSF, PGE₂및 콜라겐나제와 같은 효소를 들 수 있다. IL-6은 파골세포의 형성을 자극하며 따라서 골격 재흡수를 자극한다. IL-1β는 원종 세포가 파골세포로 증식 및 성숙되는 것을 자극한다. IL-1β는 또한 파골세포가 다핵 골격 재흡수 세포로 성숙되는 것을 초래하는 골아세포를 자극한다. TNFα는 이런 상황에서 IL1β와 같은 작용을 다분히 갖는다(Green 등, 1998). 파골세포의 교란된 경계는 단백질과 무기질을 용해시키는 산과 가수분해성 효소를 방출한다. 골아세포는 단백질을 합성함으로써 골격을 만든다. 골아세포는 콜라게나제를 분비하고, 이것이 파골세포 활성화를 촉진한다. 골아세포는 골격의 성장 및 분화를 조절하는 TGFβ, IGF1, IGF2, PDGF, IL1, FGF, TNFα를 생산한다(Pathology, Rubin, Second Ed., 1994; Essentialmedical Physiology, Johnson, 1992). 폴리에틸렌 마모 잔해의 생물학적 활성은 존재하는 입자의 크기 및 수에 의존한다(Matthews 등, 2000 Biomaterials, p. 2033). 매튜즈(Matthews) 등은 크기가 0.24, 0.45 및 1.7 μm인 입자가 가장 생물학적으로 활성임을 발견하였다. 이 발견은 마모 잔해를 10, 1.0, 0.4 및 0.1 μm 세공 크기의 필터로 여과하는 세포 실험을 기초로 하였다. 마모 입자들을 공여자(donor) 대식세포와 함께 배양하여 매개체의 생성을 측정하였다. 마모 잔해의 특이적 생활성(SBA)은 다음 수학식을 사용하여 계산한다:

SBA = [B(r) x C(c)]_{0.1-1.0 μm}+ [B(r) x C(c)]_{1-10 μm}+ [B(r) x C(c)]_{10-100 μm}

식 중, B(r)은 주어진 입자 크기의 생물학적 활성 함수이고 C(c)는 주어진 입자 크기에 대한 마모 잔해의 부피 농도이다. 기능적 생물학적 활성(FBA)는 마모 부피와 SBA의 곱이다(Fisher 등, 2000 46^thORS Meeting).

마모 분석의 방법

정형외과 베어링 성분의 관절 시뮬레이터 마모시험은 생체내 마모 메카니즘을 재현한다. 임상적 마모 메카니즘의 재현을 입증하는 일반적인 방법은 실험실의 마모 잔해와 회수된 견본을 비교하는 것이다(McKellop 등, 1995). UHMWPE 잔해는 회수된 보철주변 조직 및 시뮬레이터-시험된 혈청 모두로부터 캠프벨 등에 의해 개발된 방법(Campbell 등, 1995)을 이용하여 단리될 수 있다. 이러한 널리 받아들여지는 방법은 UHMWPE 잔해를 단리하기 위해 혈청의 염기 분해, 원심분리 및 밀도 구배를 이용한다. 그러나 이 방법은 노동집약적이고 비용이 든다. 시뮬레이터-시험된 혈청으로부터 UHMWPE의 마모 잔해를 단리하기 위한 다른 선택의 방법은 입자 단리를 위해 산처리 및 진공 여과를 포함한다(Scott 등, 2000). 다음, 수집된 마모 잔해를 금으로 피복된 스퍼터(sputter) 상에 놓고, 주사 전자 현미경(SEM)으로 분석할 수 있다. SEM은 입자의 수, 크기 및 모양을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 마모 잔해의 본질을 결정하기 위해 잔해의 FTIR 스펙트럼을 HDPE 같은 대조 물질과 비교할 수 있다.

중량적 측정

내마모성은 시험 기간의 정해진 간격에서 UHMWPE 성분의 중량 손실을 측정함으로써 중량적 방법에 의해 정의 및 측정될 수 있다. 중량적 측정은 시험 전과 시험 후의 중량 변화를 제공한다. 중량 마모율은 시뮬레이터의 백만 사이클 당 밀리그램으로 정의된다. 이는 마모 표면으로부터 발생된 잔해의 총 질량의 측정값을 제공한다. 이는 마모 입자의 크기 및 수에 관하여는 어떠한 정보도 주지 않는다. 상기 방법은 재료가 유체를 흡수할 경우에는 정확하지 않다. UHMWPE는 유체를 흡수한다. 마모의 중량 측정된 감소가 입자 발생의 감소로 해석되는 것으로 전에는 믿어왔다. 즉, 중량 손실은 감소된 마모 및 감소된 입자 특성과 관련된 것으로 가정하였다. 따라서 골용해의 감소가 또한 있을 것으로 기대될 것이었다. 총 마모 질량 및 입자 수 사이에는 예측가능한 관계가 없다. 이는 다음 수학식에 의해 설명된다:

상기 식 중, N은 입자수이다. 예를 들어 가교가 개개 입자의 평균 부피를 감소시킨다면, 총 마모의 단위 부피당 많은 수의 입자가 생성될 것이다. 반면, 가교가 평균 입자 부피를 증가시키면, 총 마모의 단위 부피 당 보다 적은 입자가 있을 것이다. 따라서 입자 크기는 총 마모의 단위 부피당 생성된 입자의 수를 지시한다. 중량법은 크기, 부피 및 수와 같은 개별 입자 변수를 측정할 수 없다. 따라서 중량적 기술은 한정되어 있고 상기 개별 입자 특성을 측정 및 평가하는 방법을 제공하지 않는다.

관절 시뮬레이터

관절 시뮬레이터는 엉덩이 시뮬레이터, 무릎 시뮬레이터 및 다른 관절 시뮬레이터를 포함한다. 엉덩이 시뮬레이터의 한 용도에서, UHMWPE 비구 라이너가 CoCrMo 헤드에 대하여 연결되어 있다. 시판되는 비구 라이너는 램-압출된 UHMWPE로부터 기계처리되고 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균된 것이다. 라이너를 Ti-6Al-4V 비구 쉘 내에 삽입하고 32 mm 직경의 CoCr 대퇴부 헤드에 대하여 시험하였다. 베어링 커플은 12-스테이션 엉덩이 시뮬레이터 상에서 생리적 부하 및 운동 조건 하에 시험되었다(Bergmann 등, 1993; Johnston 및 Schmidt, 1969; 및 ISO/CD 14242-1.2). 시험 기간은 1 Hz의 사이클 빈도에서 1백만 내지 3천만 사이클(1 내지 30 Mcycle)의 범위일 수 있는데, 이는 인체 숙주 내에서 일반 사용 1 내지 30년을 나타낸다. 시험 윤활제는 0.2% 소듐 아지드 및 20 mM EDTA를 함유하는 소 혈청이다. 시험 혈청은 대략 500,000 사이클마다 교체된다.

이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양를 나타내기 위하여 주어진다. 이하의 실시예에 개시된 기술들은 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내는 것이며, 따라서 그 실시를 위한 바람직한 양상을 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 당업자는 잘 인지할 것이다. 그러나, 당업자는 본 개시에 비추어, 개시된 특정 실시태양에 많은 변화가 시행될 수 있고 본 발명의 개념, 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 같거나 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있음을 잘 인식해야 할 것이다. 더 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로로 관련된 특정 시약들은, 같거나 유사한 결과가 얻어지면서도 여기에 기재된 시약들로 대체될 수 있음이 명백하다. 이러한 당업자에게 명백한, 유사한 대체 및 수정은 모두, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

실시예 1. 관절 시뮬레이터 혈청으로부터 UHMWPE 마모 잔해를 단리하기 위한 산 분해법의 평가

다음 시료에 대하여 입자 단리법을 수행하였다: (1) 탈이온수; (2) 시험되지 않은 송아지 혈청; (3) 1 주 동안 37℃에서 실리콘 튜브를 통해 펌프된 탈이온수; 및 (4) AMTI 무릎 시뮬레이터 상의 4개의 별도 스테이션으로부터의 시뮬레이터-시험된 혈청. 무릎 시뮬레이터로부터의 혈청들을 약 500,000 사이클에서 수집하였고, 이는 1 내지 20 mg 의 UHMWPE 잔해(UHMWPE 경골 삽입물의 중량 손실에 의해 측정)를 함유하였다. 각 시료 10 ml를 40 ml의 37% HCl에 가하였다. 자석 교반 막대를 용액에 넣고 350 rpm, 50℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 이 때, 1 ml의용액이 제거되고 100 ml의 메탄올을 가하였다. 상기 용액을 0.2 μm 세공 크기의 폴리카르보네이트 필터막을 통하여 여과하였다. 필터막을 금속 현미경 스텁(stub), 금으로 피복된 스퍼터 위에 놓고, 주사 전자 현미경(SEM)으로 촬영하였다. 촬영 분석은 오염 수준(공시료 1 내지 3) 및 관찰된 마모를 입자 계수 밀도와 연관짓기 위해(시뮬레이터-시험된 혈청) 10,000 배에서 수행되었다. 시뮬레이터-시험된 시료 각각에 대하여 최소 500 입자 및 20 개의 시야를 분석하였고, 입자 계수 밀도는 시야 당 입자의 평균 수로 환산하였다. 또한, 시야 당 평균 입자 부피(V_FIELD)는 시료 중 분석된 입자의 총 부피를 모든 입자를 촬영하는 데 필요한 시야의 수로 나누어 산출하였다. 각 입자의 부피는 다음 수학식을 이용하여 추정하였다.

V_PARTICLE= 4/3 π(ECR)³

식 중, ECR은 측정된 모양과 같은 면적을 갖는 원의 반지름이다.

분해된 탈이온수 시료가 통과된 필터막의 대표적인 SEM 이미지를 도 1a에 세타낸다. 10,000배에서, 필터막 상에 입자가 보이지 않았으며, 이는 실험과정에서 사용된 시약 내에 오염물이 없음을 나타낸다. 분해된 시험되지 않은 혈청이 통과된 필터막도 유사한 성상을 가졌으며, 이는 혈청 중 단백질이 HCl에 의해 완전히 분해되었음을 나타낸다. 실리콘 튜브를 통해 펌프질된 물 시료의 여과 또한 입자의 부재를 나타내었다. 이는 관절 시뮬레이터에 혈청이 순환되는 튜브가 무시할 만한 수준의 실리콘 잔해를 방출함을 나타낸다. 무릎 시뮬레이터로부터 분해된 혈청은 구형 및 세섬유(도 1b)의 두가지 주된 형태학으로 이루어진 미립자 물질을 나타내었다.

정량적 촬영 분석은 시야 당 입자수가 시뮬레이터-시험된 혈청 시료의 경우 측정된 UHMWPE 마모와 강력하게(R²= 0.997) 연관되어 있음을 나타낸다(도 2). 시야 당 평균 입자부피 또한 측정된 UHMWPE 마모와 강력하게(R²= 0.983) 연관되어 있었다(도 3).

실시예 2. 엉덩이 시뮬레이터 견본 및 변수

시판되는 비구 라이너를 램-압출된 GUR 1050 UHMWPE (Poly-Hi Solidur, Ft. Wayne, IN)로부터 기계처리하고 에틸렌 옥사이드를 이용하여 멸균하였다. 라이너를 Ti-6Al-4V (ISO 5832) 비구 쉘 내에 삽입하고 32 mm 직경의 CoCr 대퇴부 헤드에 대하여 시험하였다(ASTM F799). 베어링 커플(n=3)은 12-스테이션 AMTI (Watertown, MA) 엉덩이 시뮬레이터 상에서 생리적 부하 및 운동 조건 하에 시험되었다(Bergmann 등, 1993; Johnston 및 Schmidt, 1969; 및 ISO/CD 14242-1.2). 시험은 1 Hz의 사이클 빈도에서 1천200만 사이클(12 Mcycle)에서 수행되었다. 시험 윤활제는 0.2% 소듐 아지드 및 20 mM EDTA를 함유하는 소 혈청이었다(Hyclone Laboratories, Logan, UT). 시험 혈청은 대략 500,000 사이클마다 교체되었다.

실시예 3. UHMWPE 입자의 단리

1200만 사이클 시험 동안 8 개의 혈청 시료를 수집하였다. 각 혈청 시료 당 시험 간격(사이클)을 표 1에 나타낸다. 각 시료를 교반막대를 포함하는 삼각 플라스크 내로 수집하고 350 rpm에서 밤새 교반하였다. 혈청 10 ml를 40 ml의 37% w/V HCl에 가하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 분해용액 1 ml를 100 ml의 메탄올에 가하고, 이를 0.2 μm 세공 크기의 폴리카르보네이트 필터막을 통해 여과하였다. 각 혈청 시료에 대하여 반복적 분해액을 0.05 μm 세공 크기의 막을 통해 여과하였다.

엉덩이 시뮬레이터로부터 수집된 혈청 시료의 데이터

혈청시료	시험 간격(106 사이클)	N_F ^*(0.2μm 세공크기 필터)	N_F ^*(0.05μm 세공크기 필터)	N_C ^§(10⁶)(0.2μm 세공크기 필터)	N_C ^§(10⁶)(0.05μm 세공크기 필터)
1	0.580 - 1.064	49.6	157.5	2.7	8.7
2	4.021 - 4.461	48.2	173.5	2.9	10.5
3	8.006 - 8.628	54.7	117.9	2.3	5.1
4	9.228 - 9.717	49.2	98.5	2.7	5.4
5	10.289 - 10.837	47.8	137.3	2.3	6.7
6	10.289 - 10.837	44.7	105.3	2.2	5.1
7	11.369 - 11.972	64.9	102.8	2.9	4.5
8	11.369 - 11.972	54.6	117.1	2.4	5.2
평균	51.7	126.2	2.6	6.4
표준 편차	6.3	27.4	0.2	2.2
^*시야(10,000 배 확대) 당 평균 입자수를 N_F로 나타냄.^§사이클 당 발생된 평균 입자수를 N_C로 나타냄.

실시예 4. 입자 크기 및 수의 특징화

각 필터막을 알루미늄 스텁, 금으로 피복된 스퍼터 상에 놓고 SEM(S360, Leica, Inc., Deerfield, IL)을 사용하여 관찰하였다. 10,000배의 배율에서 사진을 찍고 디지털 촬영 시스템(eXL II, Oxford Instruments, Ltd., England)으로 이송하였다. 필터막 당 최소 20 개 시야를 분석하였다. 각 입자의 투영면적(A)을 기준으로 입자 직경(D_p)을 계산하였다. 상기 변수는 원형 기하학을 기초로 하며 다음 수학식 (1)과 같이 산출되었다:

D_p= 2 (A/π)^1/2

각 필터막에 대하여 시야 당 입자의 평균수(N_F)를 측정하고, 시험 사이클 당 발생된 입자수(N_c)는 다음 수학식 (2)와 같이 산출되었다.

N_c= N_F(A_FILTER/ A_FIELD) d/c

상기 식 중, A_FILTER= 필터막의 면적 = 962 mm²; A_FIELD= 시야의 면적 = 9.0 x 10^-5mm²; d = 희석비율 = 2500; 및 c = 시험 사이클의 수.

필터막의 각 종류에 대하여, 상이한 분해로부터의 데이터를 수집하였다. 입자 직경 데이터를 평균, 중간값, 양태 및 표준 편차로 나타내었다. 사이클 당 입자수를 평균 및 표준편차로 나타내었다. 0.2 μm 및 0.05 μm 세공 크기 필터막 상에 침착된 입자 간에 평균 입자 변수의 유의한 차이(ANOVA; α = 0.05)를 결정하였다. 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험이 두 필터막 사이의 입자 직경 중간값에서 유의한 차이를 결정하기 위해 사용되었다.

실시예 5. 입자 단리 방법의 재현성

본 연구에 사용된 산 분해/진공 여과법의 경우, 측정된 마모 부피(중량적으로 측정된)와 전체 관절 시뮬레이터로부터 회수된 입자 부피(Scott 등, 2000) 사이에 강한 1차적 관련성이 나타났다. 0.05 μm 세공 크기 필터막을 통해 여과된 분해물의 경우, 다음 변수의 각각에 대하여 10%의 평균값 내에서 관찰자간 재현성이 나타났다: (i) 시험 사이클 당 발생된 입자의 수; 및 (ii) 평균 입자 직경(표 2).

엉덩이 시뮬레이터로부터 수집된 2 개의 혈청 시료에 대하여 관찰자간 재현성을 나타내는 마모 입자 데이터 (평균 ± 표준편차)

혈청시료	N_F ^*관찰자 1	N_F ^*관찰자 2	평균 입자직경(μm)관찰자 1	평균 입자직경(μm)관찰자 2
A	123.6±20.8	123.8±45.0	0.11±0.12	0.12±0.14
B	76.3±12.0	78.1±21.2	0.20±0.29	0.22±0.32
^*시야(10,000 배 확대) 당 평균 입자수를 N_F로 나타냄.

실시예 6. 입자 동일성의 확인

3 개의 혈청 시료로부터 마모 잔해의 동일성을 결정하기 위해 푸리에 변형 적외선 스펙트럼(FTIR)을 수행하였다. 각 경우에, 약 1 mg의 입자를 필터막으로부터 KBr 원반으로 옮기고 부착된 적외선 현미경을 갖는 FTIR 스펙트로미터(FTS165 스펙트로미터, UMA250 현미경, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)를 이용하여 동정하였다. 혈청으로부터 단리된 입자의 FTIR 스펙트럼을 시판되는 HDPE 분말(Shamrock Technologies Inc., Newark, NJ)의 그것과 비교하였다.

실시예 7. 현재의 마모 입자 방법은 보철 베어링 성분에 의해 발생된 입자수를 과소평가함.

해부학적 엉덩이 시뮬레이터 상에서 1200만 사이클에 달하도록 CoCrMo 헤드에 대하여 UHMWPE 라이너를 연결하였다. 혈청 시료를 주기적으로 수집하여 실증된 산 분해법(Scott 등, 2000)을 수행하였다. 반복 분해물을 0.2 μm 또는 0.05 μm 세공 크기의 필터막을 통하여 진공 여과하였다. 각각의 막 세공 크기에 대하여 입자 수 및 크기 분포의 상대적 차이를 결정하였다.

푸리에 변형 적외선 스펙트럼(FTIR)과 주사 전자 현미경을 이용하여 회수된 입자를 특징화하였다. 엉덩이 시뮬레이터 혈청으로부터 회수된 입자의 FTIR 스펙트럼은 기준 HDPE 물질의 것과 유사하였고, 2917, 2850, 1470 및 721 cm^-1(도 4)에서 주요 피크를 갖는다는 점에서 UHMWPE와 일치하였다(Painter 등, 1982). KBr 원반의 피크 위치와 상응하는 관계없는 피크와 골짜기가 발견되었다. 필터 재료, 혈청이 순환되는 튜브로부터의 잔해, 또는 분해되지 않은 단백질과 같은 불순물의 증거는 발견되지 않았다.

SEM 분석은 회수된 마모 입자가 두 종류의 필터막 모두에서 균일하게 분포되었음을 나타내었다(도 5 및 도 6). 입자의 최소 응집이 관찰되었다. 0.2 μm 및 0.05 μm 세공 크기의 필터막 상에 침착된 마모 입자 모두는 주로 미크론 이하의 크기이고 성상은 둥글었다. 신장된 미섬유(3 내지 10 μm 길이)가 두 종류의 필터막 모두에서 간혹 관찰되었다. 8 개의 혈청 시료 모두에서 얻어진 데이터의 경우, 0.2 μm 및 0.05 μm 세공 크기 필터 상에서 촬영된 입자의 총수는 각각 8272 및 20197 이었다. 0.2 μm 및 0.05 μm 세공 크기 필터 상에 침착된 입자의 크기 분포는 각각 도 7 및 도 8에 나타낸다. 0.2 μm 및 0.05 μm 세공 크기의 필터막 상에서 회수된 마모 입자는 공간적으로 균일하게 분포되었다. 입자의 응집은 최소량이었다. 개개의 입자는 다른 입자로부터 명백히 식별되고 필터 막 상에 균일하게 분포하였으므로, 샘플링의 오차는 최소화되었고, 이는 입자 계수 및 크기 분포의 보다 정확한 측정을 선도하였다.

0.2 μm 세공 크기의 필터 상에 단리된 입자의 경우, 크기 분포의 평균(0.23 μm)은 특정 막 세공 크기보다 높은 한편, 중간값(0.19 μm)은 특정 세공 크기보다 낮았다. 분포의 피크(양식)은 0.2 μm 훨씬 미만인 0.13 μm에서 나타났다. 검출된 입자 총수의 절반 이상(52.2%)이 0.2 μm의 필터 세공 크기 미만의 직경을 가졌다. 0.05 μm 세공 크기 필터 상에 침착된 입자의 경우 평균(0.19 μm) 및 중간값(0.18 μm)은 특정 막 세공 크기보다 훨씬 높았다. 크기 분포에서 하나의 우세한 피크가 나타나지 않았고, 입자의 대부분이 0.08 과 0.25 μm 사이에 고르게 분포되어 있었다. 검출된 전체 입자의 2.8% 만이 0.05 μm의 필터 세공 크기 미만의 직경을 가졌다. 0.05 μm 막 위에 침착된 입자의 평균 및 중간값 직경은 0.2 μm 세공 크기 필터 상의 입자의 그것보다 유의하게 낮았다(p<0.001).

0.05 μm 세공 크기 필터막은 0.2 μm 막에 비하여 다수의 마모 입자를 함유하였다(표 1). 사이클 당 발생된 입자의 평균 수는 0.05 μm 세공 크기 필터를 통과하여 분해된 혈청에 대하여 6.4 x 10⁶± 2.2 x 10⁶이었고, 0.2 μm 세공 크기 막을 통과하여 여과된 분해물에 대하여 2.6 x 10⁶± 0.2 x 10⁶이었다. 이 차이는 통계적으로 유의하였다(p = 0.002).

0.2 μm 세공 크기 막을 사용하는 것은 통상의, 및 5 MRad 투여량으로 가교된 UHMWPE 모두의 경우 백만 사이클 당 발생된 마모 입자의 수를 과소평가하는 원인이 되었다(도 9 및 도 10).

분해된 엉덩이 시뮬레이터 혈청으로부터 UHMWPE 마모 잔해를 단리하기 위해 진공 여과를 이용하는 경우, 회수된 입자의 수와 크기 분포는 필터막의 세공 크기에 강하게 의존한다. 상당 수의 마모 입자가 0.2 μm 세공 크기 막의 세공을 자유롭게 통과하였다. 분해된 혈청을 0.2 μm 세공 크기 필터를 통해 여과하는 것은 보다 미세한 크기를 갖는 입자의 수, 및 결과적으로 표면적 및 부피를 과소평가한다. 0.05 μm 세공 크기의 필터를 통해 분해된 혈청을 여과함으로써 실질적으로 더 많은 수의 미세한 크기의 입자를 단리 및 분석할 수 있다. 분해물이 0.2 μm 세공 크기의 필터막을 통해 여과된 경우, 분해 및 여과 과정 전체는 약 75 분이 소요되었다. 0.05 μm 세공 크기의 필터막을 통하여 분해물을 여과하는 것은 상기 과정에 5 분만을 추가하는 것으로 물질이나 장비의 비용에 실질적인 증가가 없다. 상기 처리 시간의 증가는 엉덩이 시뮬레이터 혈청으로부터 회수된 입자의 수, 및 결과적으로 크기 분포가 사용된 필터막의 세공 크기에 강하게 의존한다는 사실에 의해 충분히 정당화되었다. 미세한 마모 입자는 마모 잔해에 대한 대식세포 반응에 크게 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 이는, 새로운 정형외과 베어링 물질로부터 발생된 마모 잔해를 단리 및 특징화하기 위해 보다 미세한 세공 크기(≤ 0.05 μm)의 필터막을 사용하는 것의 중요성을 분명히 나타낸다.

실시예 8. 해부학적 엉덩이 시뮬레이터에서 시험된 통상의 및 가교된UHMWPE의 마모 입자 분석

엉덩이 시뮬레이터 중량 마모에서 극적인 감소를 나타내는 여러 형태의 가교 UHMWPE가 개발되어(McKellop 등, 1999; Muratoglu 등, 1999), 입자-유도된 골용해를 감소시키기 위한 의도로 임상적으로 사용되었다. 중량적으로 측정된 마모의 감소는 입자 발생의 감소로 해석될 수 있는 것으로 일반적으로 이해된다. 중량 마모 부피와 마모 입자 특성(크기, 표면적 및 부피) 사이의 관계가 하나의 통상적인 및 두 가지 종류의 가교된 UHMWPE의 비교에 의해 연구되었다.

해부학적 엉덩이 시뮬레이터(AMTI, Watertown, MA) 시험이 다음 물질에 대하여 1천만 사이클까지 수행되었다: (i) 통상의 UHMWPE (C-PE), (ii) 5 MRad 가교된 UHMWPE (5-XPE 또는 5-XLPE), 및 (iii) 10 MRad 가교된 UHMWPE (10-XPE 또는 10-XLPE). 램 압출된 GUR 1050 물질(PolyHi Solidur, Ft. Wayne, IN)이 모든 시험의 출발 물질이었다. 가교는 5 및 10 MRad (SteriGenics, Gurnee, IL) 투여량의 감마선 조사에서 수행되었고, 이어서 용융 어닐링(150℃에서 2 시간), 및 서서히 냉각되었다. 비구 라이너(32 mm ID)가 막대 원료로부터 기계처리되었고, 이어서 EtO 멸균되었다. 5-XPE 및 10-XPE 라이너는 시험에 앞서 70℃ 및 5 atm O₂에서 3 주 동안 인공적으로 노화되었다(Sanford 등, 1995). 엉덩이 시뮬레이터 시험(각 군 당 n=3)이 100% 소 혈청 중 32 mm CoCrMo 헤드에 대하여 수행되었다. 시험은 중량 측정 및 혈청 대체를 위하여 주기적으로 중단되었다. 미리 준비된 산 분해/ 진공 여과 프로토콜을 이용하여 마모 입자를 시험 혈청으로부터 수집하였다(Scott 등,2000). 0.05 μm 세공 크기의 필터막 상에 침착된 입자들을 1,000 및 20,000 배율의 주사 전자 현미경(SEM) 하에서 특징화하였다. 최소 20 개의 랜덤한, 중첩되지 않은 시야 및 100 입자를 촬영하여, 검출된 입자들이 각 혈청 시료 내의 전체 입자 개체를 대표하는 것을 보증하였다. 각 물질의 경우, 평균 입자 직경 및 다음 변수들이 백만 사이클 당 계산되었다: (i) 입자수, (ii) 입자 표면적, 및 (iii) 발생된 잔해의 부피. 구형 기하학을 가정하여 입자 직경, 표면적 및 부피를 계산하였다. 평균 입자 직경, 입자수, 입자 표면적 및 물질 상태 사이에 발생된 잔해의 부피에 있어서 유의한 차이(α= 0.05)를 결정하기 위해 아노바 및 덩컨의(ANOVA and Duncan's) 다중 범위 시험이 사용되었다.

중량 마모율은 가교 방사선 투여량이 증가함에 따라 감소하였다. C-PE의 경우, 마모율은 36.9 mg/Mcycle이었는데, 이는 5-XPE의 경우 9.0 mg/Mcycle로 감소되고, 10-XPE의 경우 -1.1 mg/Mcycle로 더 감소되었다(표 3). SEM 현미경사진을 기초로 하면, C-PE 입자는 간혹 5 내지 10 μm 길이의 세섬유가 있는 미크론 이하의 구형이 우세하였다(도 11). 5-XPE 및 10-XPE 입자는 미크론 이하의 구형이 우세하였다(도 11).

가장 높은 중량 마모율 뿐만 아니라, C-PE 물질은 가장 큰 입자 직경, 표면적 및 발생된 잔해 부피를 나타내었다(모든 쌍의 조합에 대하여 p<0.05, 표 3). 입자 직경 및 표면적 및 입자 부피는 가교 방사선 투여량이 증가함에 따라 감소하였다. 5-XPE 물질이 가장 높은 입자수를 발생시켰고, C-PE에 비하여 백만 사이클 당 두 배의 입자 수를 나타내었다(표 3). 10-XPE 물질은 C-PE에 비하여 백만 사이클 당 절반 미만의 입자수를 발생시켰다.

시험 물질의 중량 마모율, 입자 직경, 표면적, 부피 및 수: 평균±95% 신뢰 간격

	C-PE	5-XPE	10-XPE
중량 마모율(mg/Mcycle)	36.94±0.48	9.02±0.55	-1.11±0.22
입자 직경 (μm)	0.206±0.012	0.118±0.003	0.091±0.003
입자 표면적 (m²/Mcycle)	1.17±0.13	0.69±0.12	0.09±0.02
입자 부피 (mm³/Mcycle)	95.84±14.69	22.45±3.45	4.16±1.17
Mcycle 당 입자수 (1x10¹²)	5.76±0.96	12.05±1.88	2.28±0.25

가교 방사선 투여량을 증가시키는 것은 본 발명자의 해부학적 엉덩이 시뮬레이터에서 시험한 바와 같이 더 내마모성인 폴리에틸렌을 생성하였으며, 이는 종전의 보고와 일치한다(McKellop 등, 1999; Muratoglu 등, 1999). 입자의 표면적 및 부피는 방사선 투여량이 증가함에 따라 감소하였다. 입자 크기(직경) 또한 방사선 투여량의 증가에 따라 감소하였다. 상이한 입자 크기 분포로 인하여, 각 시험 물질에 대하여 중량 마모와 입자 수 사이에 독특한 관계가 존재하였다. 그 결과, 5-XPE 물질에 대한 중량 마모의 감소가 C-PE 물질과 비교한 경우 입자 수의 감소로 해석되지는 않았다.

10-XPE 라이너의 경우 마모로 인한 질량 손실은 시험 도중 일어난 유체 흡수보다 적었다. 그 결과, 10-XPE 라이너는 총 중량 증가를 나타내었다. 그러나 입자 분석은, 작지만 측정가능한 부피의 마모 입자가 발생되었음을 보여준다. 따라서 마모 입자 분석은 고도로 가교된 UHMWPE로부터 발생된 입자의 부피 및 수의 보다 직접적인 측정을 제공할 수 있고, 낮은 마모성 물질에 대한 추가의 중량 측정을 위해 사용될 수 있다.

입자상 마모 잔해에 대한 대식세포 반응은 골용해의 중요한 요인으로 생각된다. 세포 반응은 다른 요소들 중에서도 입자 수, 크기, 표면적 및 재료 화학에 의존하는 것으로 잘 알려져 있다(Shanbhag 등, 1997; Green 등, 1998; 및 Gonzalez 등, 1996). 종래의 및 가교된 UHMWPE 사이에 입자수, 크기 및 표면적의 차이가 관찰되었다. 따라서 이들 세 물질의 미립자 형태에 대한 생물학적 반응은 변화하는 입자 특성으로 인하여 상이할 수 있다.

실시예 9. UHMWPE 입자에 노출된 대식세포에 의한 매개체의 생성

그린 등(Green 등, 1998)의 방법을 이용하여 대식세포를 단리한다. 인체 대식세포를 통상의 UHMWPE, 5 MRad 가교된 UHMWPE 및 10 MRad 가교된 UHMWPE와 함께 다양한 농도에서 배양한다. 입자를 1% 아가로즈에 가하고 플레이트에 붓는다. 사용된 입자의 농도는 1 Mcycle에서 검출된 입자량의 0, 1 x, 2 x, 5 x 및 10 x이다. 리포다당이 양성 대조로 사용한다. 다음 대식 세포를 플레이트의 상단에 가하고 37℃에서 24 시간 동안 항온처리한다. 각 입자 농도에서 대식세포에 의해 생성된 IL1-α 및 TNF-α의 양이 ELISA에 의해 측정된다. IL1-α는 짝지은 모노클론 항체를 이용하여 분석하고 TNF-α는 수정된 이중 항체 샌드위치 기술을 이용하여 측정한다.

실시예 10. 종래의 및 가교된 UHMWPE에 대한 입자 크기 대 입자 수 및 부피

가교된 UHMWPE의 여러 형태가 엉덩이 시뮬레이터 중량 마모에서 극적인 감소를 나타내었다(McKellop 등, 1999; Muratoglu 등, 1999; 및 Essner 등, 2000). 중량적 기술은 마모 표면으로부터 발생된 잔해의 총 질량의 측정을 제공하는 한편, 개개 입자에 관한 정보는 얻어지지 않는다. 본 연구의 목적은 엉덩이 시뮬레이터 시험 도중 발생된 UHMWPE 입자에 대한 수, 크기 분포 및 부피 분포를 직접 결정하고자 하는 것이었다. 하나의 종래 UHMWPE 및 두 종류의 가교된 UHMWPE를 본 연구에서 비교하였다.

해부학적 엉덩이 시뮬레이터(AMTI, Watertown, MA) 시험을 다음 물질에 대하여 1500만 사이클 수행하였다: (i) 종래의 UHMWPE (C-PE), (ii) 5 MRad 가교된 UHMWPE (5-XPE), 및 (iii) 10 MRad 가교된 UHMWPE (10-XPE). 램 압출된 GUR 1050 물질(PolyHi Solidur, Ft. Wayne, IN)이 모든 시험의 출발 물질이었다. 가교는 5 및 10 MRad (SteriGenics, Gurnee, IL) 투여량의 감마선 조사에서 수행되었고, 이어서 용융 어닐링, 및 서서히 냉각되었다. 비구 라이너(32 mm ID)가 막대 원료로부터 기계처리되었고, 이어서 EtO 멸균되었다. 5-XPE 및 10-XPE 라이너는 시험에 앞서 70℃ 및 5 atm O₂에서 3 주 동안 인공적으로 노화되었다(Sanford 등, 1995). 엉덩이 시뮬레이터 시험(각 군 당 n=3)이 100% 소 혈청 중 32 mm CoCrMo 헤드에 대하여 수행되었다. 시험은 중량 측정 및 혈청 대체를 위하여 주기적으로 중단되었다. 미리 준비된 산 분해/ 진공 여과 프로토콜을 이용하여 마모 입자를 시험 혈청으로부터 수집하였다(Scott 등, 2000). 0.05 μm 세공 크기의 필터막 상에 침착된 입자들을 1,000 및 20,000 배율의 주사 전자 현미경(SEM) 하에서 특징화하였다.최소 20 개의 랜덤한, 중첩되지 않은 시야 및 100 입자를 촬영하여, 검출된 입자들이 각 혈청 시료 내의 전체 입자 개체를 대표하는 것을 보증하였다. 각 검출된 입자의 경우, 입자의 투영 면적을 기초로 등가의 원 직경 및 구형 부피를 계산하였다. 각 물질 상태에 대하여 시험의 사이클(N) 당 발생된 입자의 평균 수를 결정하였다. 다음의 분포를 플롯하였다: (i) 입자수 대 직경, 및 (ii) 총 입자 부피 대 직경. 총 입자 부피는 각 특정 입자 직경 간격 내에 포함된 개별 입자 부피의 합으로 계산되었다. 물질 상태 간에 입자 발생율의 유의한 차이를 시험하기 위해 아노바 및 덩컨의(ANOVA and Duncan's) 분석이 사용되었다.

중량 마모율은 가교 방사선 투여량이 증가함에 따라 감소하였다. C-PE의 경우, 평균 마모율 ± 95% CI는 36.9 ± 0.5 mg/Mcycle이었는데, 이는 5-XPE의 경우 9.0 ± 0.6 mg/Mcycle로 감소되고, 10-XPE의 경우 -0.5 ± 0.2 mg/Mcycle로 더 감소되었다. SEM 현미경사진을 기초로 하면, C-PE, 5-XPE 및 10-XPE 입자는 같은 주요 형태학- 미크론 이하의 과립(도 11)-을 가졌다. C-PE 입자의 경우 길이 5 내지 10 μm의 세섬유가 간혹 보였다(도 11).

5-XPE 물질이 사이클 당 가장 많은 수의 입자(N=11.1x10⁶± 2.5x10⁶)를 발생시켜, C-PE 물질(N=6.2x10⁶± 1.1x10⁶)보다 사이클 당 78% 더 많은 입자를 생성하였다(p<0.01). 10-XPE 라이너(N=2.2x10⁶± 0.2x10⁶)는 C-PE 라이너보다 사이클 당 65% 적은 입자를 발생시켰다(p<0.01).

3 종의 물질 상태에 대한 입자수 대 크기 분포를 도 12에 나타낸다. 총 입자 부피 대 크기의 분포를 도 13에 나타낸다. 3 가지 물질이 시험 도중에 걸쳐 상이한 입자수 및 부피를 나타내므로 분포는 빈도 백분율 대신 절대적인 수로 나타낸다. 5-XPE 라이너는 C-PE 라이너에 비하여 더 많은 수 및 부피의 0.2 μm 미만의 직경을 갖는 입자를 생성하였다. 0.2 μm 이상에서, C-PE 입자는 5-XPE 입자에 비하여 수 및 부피가 더 크다. C-PE 및 10-XPE 라이너는 동등한 수 및 부피의 0.125 μm 미만의 직경을 갖는 입자를 발생하였다. 0.125 μm 이상에서, C-PE 입자는 10-XPE 입자에 비하여 수와 부피가 더 크다.

가교 방사선 투여량을 증가시키는 것은 본 발명자의 해부학적 엉덩이 시뮬레이터에서 시험한 바와 같이 보다 낮은 중량 마모를 나타내었으며, 이는 종전의 보고와 일치한다(McKellop 등, 1999; Muratoglu 등, 1999). 방사선 투여량의 증가는 입자 크기 분포에도 영향을 주고, 각 시험 물질에 대한 중량 마모와 입자 수 사이에 독특한 관계를 초래하였다. 그 결과, 5-XPE 물질에 대한 중량 마모의 감소가 C-PE 물질과 비교한 경우 입자 수의 감소로 해석되지는 않았다.

생체 외 세포 배양 연구는 대식세포 반응이 다른 요인들 중에서도 입자 형태학, 크기, 수 및 부피 투여량의 함수임을 나타내었다(Shanbhag 등, 1997; Green 등, 2000; 및 Gonzalez 등, 1996). 종래의 UHMWPE 및 2종의 가교된 UHMWPE 물질이 형태학적으로 유사한 입자를 생성하였다. 그러나, 입자 수 및 부피 분포의 차이가 상기 세 물질 간에 존재하였다. 5-XPE 물질은 0.2 μm 미만의 직경을 갖는 입자의 가장 많은 수 및 부피를 발생하였다. 0.2 μm 이상의 경우, C-PE 물질이 가장 많은 수와 부피의 입자를 발생하였다. 모든 크기 간격에 있어서, 10-XPE 입자의 수와 부피는 C-PE 입자의 것보다 적거나 같았다. 최근의 세포 배양 연구는 보다 작은 UHMWPE 입자(0.24 μm)는 보다 낮은 부피 투여량(10 μm³/대식세포)에서 골격 재흡수 활성을 일으키는 한편, 보다 큰 입자(0.45 μm 및 1.71 μm)는 대식세포 당 100 μm³의 투여량에서 골격 재흡수 활성을 일으키는 것을 보여주었다(Green 등, 2000). 세 물질의 미립자 형태가 상이한 입자 크기 분포를 나타내었으므로, 이들 물질로부터의 마모 잔해에 대한 생물학적 반응은 상이할 수 있다.

실시예 11. 라멜라 두께

TA 기기 2910 시차 주사 열량계(DSC)를 이용하여 라멜라 두께 값을 측정하였다. 시험은 ASTM D 3417에 준하여 수행하였다. 약 2.5 mg의 무게를 갖는 5 개의 시료를 다음 물질의 코어로부터 취하였다: (i) 10 MRad의 투여량으로 감마선 조사되고 이어서 147℃에서 어닐링된 GUR 1050 UHMWPE 막대 원료(XL-147); 및 (ii) 10 MRad의 투여량으로 감마선 조사되고 이어서 140℃에서 어닐링된 GUR 1050 UHMWPE 막대 원료(XL-140).

시료를 알루미늄 도가니 내에 구겨 넣고 DSC 쳄버 내에 두었다. 쳄버에 연속적으로 질소 기체를 약 30 ml/분의 유속으로 흘렸다. 기준 시료는 빈 알루미늄 도가니였다. DSC 사이클은 30℃에서 2분의 평형화에 이어 10 ℃/분의 속도로 150℃까지 가열하는 것으로 이루어졌다.

온혈동물의 피크에 해당하는 온도를 용융 온도(T _m )로 취하였다. 라멜라 두께(l)는 다음 수학식을 이용하여 계산하였다:

l = (2·σ _e ·T _m ^o )/(ΔH·(T _m ^o -T _m )·ρ)

평균 라멜라 두께값은 XL-147 및 XL-140 물질에 대하여 각각 369.0 및 346.9 Å이었다(표 4, 표 5).

XL-147 (147도 어닐링, 10 MRad XLPE)

시료	융점 (℃)	라멜라 두께 (Å)
1	138.3	398
2	137.4	352
3	137.9	376
4	137.7	365
5	137.5	354
평균	137.8	369.0
표준 편차	0.4	19.1

XL-140 (140도 어닐링, 10 MRad XLPE)

시료	융점 (℃)	라멜라 두께 (Å)
1	138.07	385
2	136.68	321
3	136.89	329
4	136.72	322
5	137.92	377
	137.26	346.9
표준 편차	0.68	31.5

실시예 12. 트랜스-비닐렌 지수

폴리에틸렌의 경우, 트랜스-비닐렌 단위(TVU)의 농도는 낮은 투여량 수준(<40 Mrad)에서 흡수된 방사선 투여량과 1차의 관계를 나타내었다(Lyons 등, 1993). 따라서 TVU의 농도는 UHMWPE의 가교 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다.

트랜스-비닐렌 농도가 다음 물질에 대하여 결정되었다: (i) 2.5 MRad 투여량의 감마선-조사에 이어 150℃에서 어닐링된 GUR 1050 UHMWPE 막대원료 (Gamma2.5); (ii) 5 MRad 투여량의 감마선-조사에 이어 150℃에서 어닐링된 GUR 1050 UHMWPE 막대원료 (Gamma5); (iii) 10 MRad 투여량의 감마선-조사에 이어 147℃에서 어닐링된 GUR 1050 UHMWPE 막대원료 (Gamma10-147); 및 (iv) 10 MRad 투여량의 감마선-조사에 이어 140℃에서 어닐링된 GUR 1050 UHMWPE 막대원료 (Gamma10-140). 각 물질 종류에 대하여 직사각형 견본(63.50 x 12.70 x 6.35 mm)을 기계처리하고, 200 내지 250 μm 두께 시료를 슬레지 마이크로톰(sledge microtome)과 다이아몬드 날을 이용하여 얇게 잘랐다. 각 슬라이스에 대하여, UMA 500 적외선 현미경이 장착된 Bio-Rad FTS 25 스펙트로미터를 이용하여 IR 스펙트럼을 얻었다. 각 스펙트럼에 대한 정사각 샘플링 면적은 200 μm²x 200 μm²이었다. 트랜스-비닐렌 지수(TVI)는 965 cm^-1에서의 트랜스-비닐렌 진동 하의 면적을 1900 cm^-1진동 하에서의 면적으로 표준화하여 계산하였다. 각 물질 종류에 대한 평균 TVI는 견본 표면으로부터 0.5, 1.0, 1.5 및 2.0 mm 거리의 깊이에서 취해진 4회 측정의 평균값으로 하였다.

각 물질 종류에 대한 평균 TVI 값을 도 14에 나타낸다. TVI 값은 방사선 투여량의 증가에 따라 증가하는 것으로 나타났다.

실시예 13. 140℃ 내지 150℃ 사이에서 어닐링된 가교 UHMWPE의 마모에 대한 영향

UHMWPE에 방사선을 조사하고 이어서 140℃(138 내지 142℃ 범위)의 명목 온도에서 어닐링하여 140-XLPE를 제조하였다. 140-XLPE 라이너를 본 발명의 마모 분석 방법을 이용하여, 해부학적 엉덩이 시뮬레이터 상의 CoCr 및 지르코니아 헤드에 대하여 약 5백만 사이클까지 마모 시험하였다. 두 연결 조합 모두에 대하여 중량 마모 및 입자 발생율을 측정하였다. 결과를 통상의(가교되지 않은) UHMWPE(C-UHMWPE) 및 CoCr 헤드 및 지르코니아 헤드에 대하여 시험된 147℃ 어닐링된 XLPE(147-XLPE)의 결과와 비교하였다.

시험 라이너에 대하여 누적 질량 부하를 측정하고 분해 대조예를 유체 흡수에 대한 보정으로 사용하였다. 질량 데이터를 UHMWPE의 밀도 0.93 g/cm³으로 나누어 부피 데이터로 변환시켰다. 누적 마모 부피 대 사이클 계수의 1차적 역행에 의해 각 조건에 대하여 응집 부피 마모율을 결정하였다. 응집 마모율은 각 전체 데이터 세트를 통해 일치하는 선의 기울기로 택해졌다.

실시예 3에 기재된 바와 같이 혈청 시료에 대하여 입자 단리 및 분석을 수행하였다. 총 30 혈청 시료를 수집 및 분석하였다.

20,000 및 1,000 배율에서 입자 특징화를 수행하였다. 혈청 시료 당 최소20 개의 시야를 분석하였다. 각 시야 내에 포함된 입자를 전자동 디지털 촬영 시스템(eXL II Analyzer, Oxford Instruments Ltd., Oak Ridge, TN)을 이용하여 검출하였다. 그레이스케일 수준 한계값(grayscale level threshold value)을 기초로 하여, 각 입자의 경계를 정의하고, 투영된 면적을 디지털 촬영 소프트웨어로 계산하였다. 각 입자의 투영 면적을 기초로 입자 직경(D_p), 표면적(A_p) 및 부피(V_p)를 계산하였다.

<수학식 1>

D_p= 2 (투영 면적/π)^1/2

<수학식 2>

A_p= πD_p ²

V_p= (πD_p ³) / 6

각 베어링 커플에 대하여 모든 혈청 수집물로부터의 데이터를 합하고, 입자 직경의 함수로서의 발생된 입자수의 분포를 결정하였다. 검출된 입자의 총수를 각 시야에 대하여 측정하고, 시야 당 평균 입자수(N_F) 및 시험 사이클 당 발생된 입자 수(N_c)를 각 혈청 시료에 대하여 계산하였다.

CoCr 및 지르코니아 헤드에 대하여 시험된 140-XLPE 라이너의 원 질량 측정에 의해 중량 마모를 결정하였다. 마모 데이터를 표 6에 요약한다. 시험 사이클의 함수로서의 누적 마모를 양쪽 조건에 대하여 도 15에 그래프로 나타낸다. CoCr 및 지르코니아 헤드 모두에 대하여, 140-XLPE 라이너는 시험 종료 시 총 질량 증가(음수의 중량 마모)를 나타내었다. 총 질량의 증가는 두가지 요인으로 인한 것이다: (i) 시험 라이너에 의해 흡수된 유체의 질량이 분해 대조예에 의해 흡수된 질량보다 커서 시험 라이너의 총 중량 증가를 초래함; 및 (ii) 유체 흡수로 인한 총 질량 증가가 시험 라이너의 마모로 인한 총 질량 손실보다 큼. CoCr 헤드에 대한 140-XLPE 라이너는 처음 2백만 사이클의 시험 동안 유체 흡수로 인한 질량 증가의 경향을 보였고, 그 후 남은 3백만 사이클의 시험 동안에는 질량 손실의 경향을 나타내었다. 지르코니아 헤드에 대한 140-XLPE 라이너는 전체 시험에 걸쳐 질량 증가의 경향을 나타내었다. 응집 마모율 및 95% 신뢰도 간격은 다음과 같다: 140-XLPE / CoCr 마모율은 0.2 ± 0.7 mm³/Mcycle (±95) 였다.

CoCr 헤드에 대한 140-XLPE, 147-XLPE 및 C-UHMWPE 라이너의 응집 중량 마모율을 표 7에 요약한다. 140-XLPE 라이너는 147-XLPE 라이너에 비하여 더 높은 응집 중량 마모율로 마모되었으나 (0.2 대 -2.0 mm³/Mcycle; p < 0.0001); 두 라이너 종류 모두 C-UHMWPE 라이너에 비하여 유의하게 낮은 응집 중량 마모율을 나타내었다(36.4 mm³/Mcycle; p < 0.0001).

표 8은 지르코니아 헤드에 대하여 시험된 140-XLPE, 147-XLPE 및 C-UHMWPE 라이너의 중량 마모율을 요약한다. 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너의 중량 마모율은동등하였고(-1.8 및 -1.7 mm³/Mcycle; p = 0.55), C-UHMWPE 라이너(28.8 mm³/Mcycle; p < 0.0001)에 비하여 유의하게 낮았다.

140-XLPE 마모 입자의 SEM 현미경 사진에 의해 마모 입자 형태학을 평가하였고, 도 16에 나타내었다. CoCr 및 지르코니아 대퇴부 헤드에 대하여 라이너로부터 발생된 마모 잔해의 주요 형태학은 구형 및 미크론 이하였다. C-UHMWPE(또는 C-PE) 라이너로부터 마모 입자 사이에 간혹 나타나는 신장된 세섬유가 XLPE 라이너로부터 발생된 입자 사이에는 없었다.

140-XLPE / 지르코니아 베어링 커플은 140-XLPE / CoCr 베어링 커플에 비하여 전체 시험에 걸쳐 적은 입자를 발생하였다(도 17). 두 베어링 커플의 평균 입자 발생율은 다음과 같다: 140-XLPE / CoCr 발생된 2.5 x 10⁶± 0.4 x 10⁶입자/사이클 (± 표준편차); 및 140-XLPE / 지르코니아 발생된 1.5 x 10⁶± 0.6 x 10⁶입자/사이클.

CoCr 헤드에 대하여 시험된 140-XLPE, 147-XLPE 및 C-UHMWPE 라이너의 입자 발생율을 표 7에 요약한다. 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너의 입자 발생율은 통계적으로 동등하였고(각각 1.5 x 10⁶대 2.2 x 10⁶입자/사이클; p=0.50), C-UHMWPE 라이너의 입자 발생율(8.0 x 10⁶입자/사이클)보다는 약 70% 낮았다(p < 0.0001).

표 8에는 지르코니아 헤드에 대해 시험된 140-XLPE, 147-XLPE 및 C-UHMWPE라이너의 입자 발생율을 나타낸다. 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너의 입자 발생율은 동등하였고(각각 1.5 x 10⁶대 1.3 x 10⁶입자/사이클; p=0.50), C-UHMWPE 라이너의 입자 발생율(6.1 x 10⁶입자/사이클)보다는 약 75% 낮았다.

입자 크기 분포는 히스토그램으로 평가하였다. CoCr 헤드에 대하여 시험된 라이너의 경우 입자 직경의 함수로서의 발생된 입자수를 도 18에 나타낸다. 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너는 모든 크기 간격에서 C-UHMWPE 라이너에 비하여 적은 입자를 발생하였다. 도 19는 지르코니아 헤드에 대하여 시험된 라이너의 경우 크기의 함수로서의 발생된 입자수를 나타낸다. 역시, 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너는 모든 크기 간격에서 C-UHMWPE 라이너에 비하여 적은 입자를 발생하였다.

140℃ 어닐링한 XLPE 라이너에 대한 누적 부피 마모(mm³) 대 사이클

	140-XLPE/CoCr	140-XLPE/Zirconia
사이클(백만)	140-1	140-2	140-3	Avg±SD	140-4	140-5	140-6	Avg±SD
0.499	-3.0	-3.1	-1.3	-2.5±1.0	-6.7	-4.1	-5.6	-5.5±1.3
1.084	-5.2	-3.2	-0.2	-2.8±2.5	-7.1	-8.9	-9.6	-8.5±1.3
2.252	-5.9	-4.2	-2.0	-4.1±1.9	-11.0	-9.6	-15.2	-11.9±2.9
3.200	-4.1	-3.5	0.5	-2.3±2.5	-11.1	-8.9	-12.7	-10.9±1.9
4.362	-5.1	-4.1	1.7	-2.5±3.7	-14.0	-13.5	-15.9	-4.5±1.3
5.404	-4.3	-4.1	3.0	-1.8±4.2	-14.6	-13.1	-18.3	-15.4±2.7

CoCr 헤드에 대하여 시험된 C-UHMWPE 및 XLPE 라이너에 대한 중량 마모, 입자 생성율 및 평균 입자 직경

베어링 커플	중량 마모율 (mm³/Mcylcle)	입자 생성율 (10⁶/cycle)
C-UHMWPE / CoCr	36.4±2.8	8.0±0.9
147-XLPE / CoCr	-2.0±0.4	2.2±0.4
140-XLPE / CoCr	0.2±0.7	2.5±0.4

지르코니아 헤드에 대하여 시험된 C-UHMWPE 및 XLPE 라이너에 대한 중량 마모, 입자 생성율 및 평균 입자 직경

베어링 커플	중량 마모율 (mm³/Mcylcle)	입자 생성율 (10⁶/cycle)
C-UHMWPE / Zirconia^#	28.8±2.3	6.1±0.7
147-XLPE / Zirconia^#	-1.7±0.3	1.3±0.3
140-XLPE / Airconia	-1.8±0.6	1.5±0.6

실시예 14. 세라믹 반대베어링 표면 상에 연결된 가교 UHMWPE(XLPE) 베어링 성분은 내마모성을 증가시킴

본 발명의 가교된 UHMWPE(XLPE)는 가교 및 내마모성의 증가를 위해 감마선을 조사한 것이다. 그러나 이온화 방사선에의 노출은 공기 중 산소와 결합할 수 있는 자유 라디칼을 생성하여 시간의 경과에 따라 산화적 분해 및 부서짐의 원인이 된다. 방사선 가교(즉, 방사선 조사)의 단계에 이어, XLPE 물질을 147℃(물질의 피크 용융 온도보다 높은)의 명목 온도에서 어닐링하여, 자유 라디칼을 소멸시키고 산화적 분해에 대한 내성을 부여한다. 이 공정에 의해 제조된 XLPE는 엉덩이 시뮬레이터에서 시험할 경우 종래 가교되지 않은 라이너에 비하여 보다 적은 중량 마모 및 보다 적은 마모 입자를 생성하는 것으로 여기에 나타났다. 140℃에서의 어닐링은 피크 용융 온도보다 약간 낮은 온도이며, XLPE 물질의 방사선 조사 도중 생성된자유 라디칼을 효과적으로 소멸시키는 것으로 알려졌으며, 따라서 산화 안정성을 부여하나(미국 특허 제 5,414,049 호), 마모 성질은 측정되지 않았다.

CoCr 헤드에 대하여 140-XLPE 라이너는 147-XLPE 라이너에 비하여 높은 응집 중량 마모율로 마모되었으나(0.2 대 -2.0 mm³/Mcycle; p < 0.0001), 140-XLPE 라이너의 응집 중량 마모율은 C-UHMWPE 라이너(36.4 mm³/Mcycle)에 비하여 유의하게 낮았다(p < 0.0001). 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너의 평균 입자 발생율은 통계적으로 동등하였고(각각 2.5 x 10⁶대 2.2 x 10⁶입자/사이클; p=0.50), C-UHMWPE 라이너의 평균 입자 발생율(8.0 x 10⁶입자/사이클)보다는 약 70% 낮았다(p < 0.0001). 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너는 모든 크기 간격에서 C-UHMWPE 라이너에 비하여 적은 입자를 발생하였다.

지르코니아 헤드에 대하여 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너의 중량 마모율은 동등하였고(-1.8 및 -1.7 mm³/Mcycle; p = 0.55), C-UHMWPE 라이너(28.8 mm³/Mcycle; p < 0.0001)보다 유의하게 낮았다. 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너의 평균 입자 발생율은 동등하였고(각각 1.5 x 10⁶대 1.3 x 10⁶입자/사이클; p=0.50), C-UHMWPE 라이너의 평균 입자 발생율(6.1 x 10⁶입자/사이클)보다는 약 75% 낮았다(p < 0.0001). 140-XLPE 및 147-XLPE 라이너는 모든 크기 간격에서 C-UHMWPE 라이너에 비하여 적은 입자를 발생하였다.

CoCr 및 지르코니아 헤드 모두에 대한 시험에서, 140-XLPE 및 147-XLPE 마모 입자는 주로 원형이고 미크론 이하라는 점에서 같은 주된 형태학을 공유하였다. C-UHMWPE 라이너로부터 입자 사이에 간혹 관찰되던 신장된 세섬유는 XLPE 라이너로부터 발생된 입자 사이에는 없었다.

140℃에서 어닐링된 10 MRad XLPE(10-XPE 또는 상호교환가능하게 10-XLPE) 라이너는 종래의 가교되지 않은 라이너에 비하여 마모 질량 및 입자수가 모두 현저히 감소되었음을 나타냈다. 이러한 마모의 감소는 CoCr 대퇴부 헤드 및 지르코니아 대퇴부 헤드에 대하여 접합 시에 나타났다. 또한, 140℃ 어닐링된 XLPE는, 두 물질 모두 C-UHMWPE 라이너에 비하여 모든 크기 범위에서 입자수의 감소를 나타냈다는 점에서 147℃에서 어닐링된 XLPE와 유사한 미립자 특성을 나타내었다. 이는 마모 잔해에 대한 생체외 대식세포 반응이 입자 크기 분포 및 수 모두의 함수로 나타났기 때문에 특히 중요하다(Green 등, 1998; Gonzalez 등, 1996; Shanbhag 등, 1994; Green 등, 2000). 140-XLPE 는 전체 입자 크기 범위에 걸쳐 C-UHMWPE 보다 적은 수의 입자를 발생하므로, CoCr 및 지르코니아 헤드에 대한 140-XLPE 물질의 사용은 생체내 염증 반응을 감소시킬 것으로 기대된다.

실시예 15. 연마 조건 하의 가교된 UHMWPE(XLPE) 중 마모 잔해

연마 시뮬레이션 하에 부피 마모를 개선하기 위해, 한 대퇴부 헤드를 미리 거칠게 하거나(McKellop, 1999), 시험 혈청 중 연마 알루미나 입자를 가하여(Laurent, 2000), XPE의 상이한 형태를 또한 시험하였다. 상기 시험은, CoCr 헤드가 생체 내에서 거칠게되어 폴리에틸렌 라이너 마모의 가속화를 유도하는것으로 알려졌기 때문에 특히 중요하다(Jasty, 1994; Hall, 1997). 연마 조건의 영향을 개선하기 위한 하나의 시도는 세라믹 헤드(알루미나 또는 지르코니아)를 사용하는 것인데, 이는 CoCr 헤드보다 긁힘에 내성이 더 강하다(Fenollosa, 2000). 그러나 XPE에 짝지워진 세라믹 헤드 상의 엉덩이 시뮬레이터 데이터는 이제까지 보고된 바 없다. 또한 C-PE 및 XPE 라이너로부터 연마 조건 하에 방출된 마모 미립자의 분석은 연구된 바가 없다. 본 연구는 C-PE 및 10 Mrad 가교된 UHMWPE(10-XPE)에 대하여 시험된 미리-긁히게 한 CoCr 및 지르코니아 세라믹 헤드에 대한 엉덩이 시뮬레이터 중량 및 마모 입자 데이터를 보고한다.

C-PE(방사선 조사하지 않은) 및 10 Mrad (감마선 조사한, 150℃에서 열어닐링한) 가교된 UHMWPE(10-XPE) 32 mm 라이너를 해부학적 엉덩이 시뮬레이터(AMTI, Watertown, MA)에서 5백만 사이클에 이르도록 시험하였다. 두 종류의 라이너 모두 (2) 매끈한 CoCr, (2) 거칠게 한 CoCr, 및 (3) 매끈한 지르코니아에 대하여 시험하였다. 희석하지 않은 알파-분획 소 혈청을 사용하였다. 거칠게 한 대퇴부 헤드는 임상적으로 나타나는 다중 방향성 긁힘을 얻기 위해(Jasty, 1994), 중합체 콘(cone) 및 100 그릿(grit) 알루미나 분말에 대하여 원심분리 배럴 마무리기에서 텀블링하여 제조하였다. 헤드의 거친 정도는 간섭계(Wyko RST Plus, Veeco, Plainview, NY)로 측정하였고, 다음과 같았다: (i) 매끈한 CoCr 헤드(R_a= 0.02 ± 0.01 μm; R_pk= 0.02 ± 0.01 μm); (ii) 매끈한 지르코니아 헤드 (R_a= 0.01 ± 0.01 μm; R_pk= 0.02 ± 0.01 μm); 및 (iii) 거칠게 한 CoCr 헤드 (R_a= 0.17 ±0.01 μm; R_pk= 0.47 ± 0.03 μm). 거칠게 한 헤드의 평균 Ra 값은 간섭계에 의해 측정한 재생 CoCr 헤드에 대하여 보고된 임상적 범위 내에 있다(Bauer, 1994 참고). 지르코니아 헤드는 UHMWPE 컵에 대하여 접합될 때 일반적으로 생체 내 거칠어짐을 나타내지 않으므로 거칠게 하지 않았다(Minikawaw, 1998).

본 연구에서 시험된 헤드/라이너 커플의 중량 마모율을 표 9에 나타낸다. 10-XPE 라이너는 모든 헤드에 대하여 C-PE보다 유의하게(p < 0.01) 낮은 중량 마모를 나타내었다. 시험된 6 개의 헤드/라이너 커플 각각으로부터 입자의 SEM 현미경 사진을 도 20(C-PE)과 도 21(10-XPE)에 나타낸다. 모든 대퇴부 헤드 유형에 대하여 C-PE 라이너로부터의 잔해는 주로 미크론 이하이고 등글었으며 5 μm 길이에 이르는 섬유가 간혹 있었다. 매끈한 CoCr 및 지르코니아 헤드에 대하여 10-XPE 라이너로부터 발생된 미립자 잔해는 거의 배타적으로 미크론 이하이며 둥글었다. 거칠게 한 CoCr 헤드에 대하여 시험한 경우에만 10-XPE 라이너가 상당수의 세섬유를 발생하였다. 입자 발생율을 표 9에 나타낸다. 10-XPE 라이너는 매끈한 CoCr 및 지르코니아 헤드에 대하여 C-PE 라이너보다 적은 수의 마모 입자를 발생하였다(p < 0.01). 그러나, 거칠게한 CoCr 헤드에 대하여, C-PE(10.5 입자/10⁶사이클)와 10-XPE (8.9 입자/10⁶사이클) 사이의 입자 발생율의 차이는 유의하지 않았다(p = 0.17).

고도로 가교된 UHMWPE에 대한 검출되지 않는 청결한 조건의 중량 마모가 무라모토글루(Muramotoglu 등, 1999) 등에 의해 보고되었다. 그러나 검출되지 않는마모가 반드시 마모 입자가 발생되지 않음을 의미하는 것은 아님이 보고된 바 있다(Scott 등, 2001). 임상적으로 통상 일어나는 조건인, 거칠게 한 CoCr 헤드에 대하여, 10-XPE는 검출가능한 중량 마모(19.0 mm³/Mcycle)을 나타내었고, 입자 발생율은 C-PE에 비하여 통계적으로 차이가 없었다. 내긁힘성 지르코니아 세라믹 헤드에 대하여, 10-XPE는 검출되지 않는 중량 마모를 나타내었고, 입자 발생율은 모든 다른 라이너/헤드 커플보다 낮았다. 또한, 지르코니아 헤드는 C-PE 라이너의 경우, 보다 낮은 마모를 나타내었다.

상기 엉덩이 시뮬레이터 연구는 헤드가 생체 내에서 보여지는 것과 유사한 방식으로 긁힐 경우, CoCr 헤드에 대한 고도로 가교된 UHMWPE의 마모 성능 장점이 희박해진다는 것을 보여준다. 긁힌 조건 하에 중량 마모는 여전히 10-XPE의 경우 C-PE보다 크게 낮지만, 입자 발생율은 통계적으로 동등하다. 데이터는 CoCr보다 단단하고 보다 긁힘 내성인 세라믹 헤드 같은 반대 베어링 표면의 사용이 XPE의 우수한 마모 성능을 유지함으로써 유리함을 지적한다. 또한, 지르코니아 헤드는 연마 조건 하에서 CoCr 헤드의 가능한 대체물이며, 연장된 시간에 걸쳐 보다 낮은 마모 및 입자 발생율의 결과를 낳는다.

6 개의 베어링 커플에 대한 평균 중량 마모율, 입자 생성율 및 등가 원형 직경(ECD)

베어링 커플	평균 중량 마모율(mm³/Mcycle)	평균 입자 생성/Cycle (10⁶)	평균 ECD (μm)
C-PE/매끈한 CoCr	38.4(1.5)	8.0(1.2)	0.20(0.01)
C-PE/매끈한 ZrO₂	28.8(2.3)	6.1(0.8)	0.20(0.01)
C-PE/거친 CoCr	77.3(4.9)	10.5(3.0)	0.23(0.03)
10-XPE/매끈한 CoCr	-2.0(0.4)	2.2(0.5)	0.09(0.01)
10-XPE/매끈한 ZrO₂	-1.7(0.3)	1.3(0.4)	0.10(0.01)
10-XPE/ 거친 CoCr	19.0(6.3)	8.9(3.3)	0.16(0.03)
주: 95% 신뢰 간격을 괄호 안에 나타냄.

참고문헌

여기에 기재된 내용에 보충하여 예시적 방법 또는 다른 세부사항을 제공하는 범위에서, 다음 참고문헌들이 본 명세서에 참고문헌으로 구체적으로 도입된다:

미국 특허 제 6,228,900 호

미국 특허 제 6,242,507 호

미국 특허 제 6,316,158 호

미국 특허 제 6,281,264 호

미국 특허 제 5,037,938 호

미국 특허 제 4,055,862 호

미국 특허 제 4,508,606 호

미국 특허 제 5,030,402 호

미국 특허 제 5,037,928 호

미국 특허 제 5,414,049 호

미국 특허 제 5,449,745 호

미국 특허 제 5,543,471 호

미국 특허 제 5,650,485 호

미국 특허 제 5,728,748 호

미국 특허 제 5,879,400 호

미국 특허 제 6,017,975 호

미국 특허 제 6,165,220 호

EP 0722973 A1

EP 0729981 A1

EP 0737481 A1

국제 특허 출원 제 95/21212 호

국제 특허 출원 제 97/29787 호

국제 특허 출원 제 97/29793 호

국제 특허 출원 제 98/01085 호

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Claims

초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)를 가교시키고;

UHMWPE를 어닐링(annealing)하고;

UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고;

상기 이식물의 마모 시험을 수행하여 마모 입자를 발생시키고;

상기 마모 입자를 수집하고;

상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하는 단계를 포함하는 신체용 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 의학적 이식물로부터 마모 입자를 단리하는 방법
제 1 항에 있어서, 상기 어닐링이 150℃ 이하에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 어닐링이 약 140℃ 초과 약 150℃ 미만에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 어닐링이 147℃에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 어닐링이 140℃에서 수행되는 방법.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교가 0.10 이상의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 항에 있어서, 상기 가교가 0.15 초과 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
UHMWPE를 가교시키고;

UHMWPE를 어닐링하고;

UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하는 단계를 포함하고, 수가 감소된 마모 입자는 0.2 μm 이하의 직경을 갖는 것인, 감소된 마모 입자 수를 갖는 신체용 UHMWPE 의학적 이식물을 제조하는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 기계처리가 상기 가교보다 앞서 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 가교가 전자기적 방사, 강력한 아원자 입자, 감마선 방사, 전자 빔 방사, x-선 방사 또는 화학적 가교 화합물을 이용하여 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 가교가 감마선 방사를 이용하여 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 가교가 5 메가래드(MRad) 초과 15 MRad 이하의 투여량의 방사선을 사용하여 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 10 MRad 이하 투여량의 방사선을 사용하여 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 어닐링이 불활성 환경 또는 주위 대기 중에서 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 마모 시험이 관절 시뮬레이터 상에서 일어나는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 관절 시뮬레이터가 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험하는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 마모 시험이 생체 내에서 이루어지는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 수집이 산 분해(digestion), 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 수집이 산 분해를 이용하여 수행되는 방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 이식물이 약 300 Å 초과의 라멜라 두께의 중합체 구조를 갖는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 어닐링이 150℃ 이하에서 수행되는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 어닐링이 약 140℃ 초과 약 150℃ 미만에서 수행되는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 어닐링이 147℃에서 수행되는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 어닐링이 140℃에서 수행되는 방법.
제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교가 0.10 이상의트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교가 약 0.15 초과 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
UHMWPE에 대한 마모 입자 분석을 수행하고;

엉덩이 시뮬레이터의 백만 회 당 가장 낮은 입자 수를 나타내는 투여량에서 UHMWPE를 가교하는 단계를 포함하며, 존재하는 입자의 수가 0.05μm 이하의 세공 크기인 필터를 사용하여 측정되는 것인 신체용 UHMWPE 의학적 이식물에 대한 대식세포 반응을 감소시키는 방법.
환자에게 이식하기에 앞서 UHMWPE를 가교하는 것을 포함하며, 종래의 UHMWPE에 비하여 마모 입자의 총 부피가 감소되고 마모 입자의 총 수가 감소된 것인 신체용 UHMWPE 의학적 이식물에 대한 대식세포 반응을 감소시키는 방법.
제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 가교가 전자기적 방사, 강력한 아원자 입자, 감마선 방사, 전자 빔 방사, x-선 방사 또는 화학적 가교 화합물을 이용하여 수행되는 방법.
제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 가교가 감마선 방사를 이용하여 수행되는 방법.
제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 15 MRad 이하의 투여량의 방사선을 사용하여 수행되는 방법.
UHMWPE를 가교시키고;

UHMWPE를 어닐링하고;

UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고;

상기 이식물을 마모 시험하여 마모 입자를 발생시키고;

상기 마모 입자를 수집하고;

상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하고;

마모 입자의 수를 측정하고;

메가 사이클 당 발생된 마모 입자가 약 5 x 10¹²미만인 이식물을 제공하는 가교 투여량을 선택하는 단계를 포함하는 신체용 UHMWPE 의학적 이식물의 골용해를 감소시키는 방법.
제 32 항에 있어서, 마모 입자가 0.2 μm 이하의 직경을 갖는 방법.
UHMWPE를 가교시키고;

UHMWPE를 어닐링하고;

UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고;

상기 이식물을 마모 시험하여 마모 입자를 발생시키고;

상기 마모 입자를 수집하고;

상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하고;

총 입자 표면적을 측정하고;

약 1.17 m²/메가 사이클 미만의 총 입자 표면적을 갖는 이식물을 제공하는 가교 투여량을 선택하는 단계를 포함하는 신체용 UHMWPE 의학적 이식물의 골용해를 감소시키는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 가교가 전자기적 방사, 강력한 아원자 입자, 감마선 방사, 전자 빔 방사, x-선 방사 또는 화학적 가교 화합물을 이용하여 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 가교가 감마선 방사를 이용하여 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 15 MRad 이하인 투여량에서 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 10 MRad 이하인 투여량에서 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 어닐링이 불활성 환경 또는 주위 환경에서 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 어닐링이 150℃ 이하에서 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 어닐링이 약 140℃ 초과 약 150℃ 미만에서 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 어닐링이 147℃에서 수행되는 방법.
제 32 제 또는 제 34 항에 있어서, 상기 어닐링이 140℃에서 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 가교가 0.10 이상의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 가교가 약 0.15 초과 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 마모 시험이 관절 시뮬레이터 상에서 이루어지는 방법.
제 46 항에 있어서, 상기 관절 시뮬레이터가 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험하는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 마모 시험이 생체 내에서 일어나는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 수집이 산 분해, 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 수집이 산 분해를 이용하여 수행되는 방법.
제 32 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 이식물이 약 300 Å 초과의 라멜라 두께의 중합체 구조를 갖는 방법.
UHMWPE를 가교시키고; 숙주에서 사용을 모의실험하고; 세공 크기가 0.05 μm인 필터를 사용하여 마모 입자용 혈청을 시험하는 단계를 포함하며, 0.2 μm 미만의 직경을 갖는 마모 입자의 수가 종래 UHMWPE에 비하여 감소된 것인 신체용 UHMWPE 의학적 이식물에 대한 대식세포의 반응을 감소시키는 방법.
제 52 항에 있어서, 상기 가교가 전자기적 방사, 강력한 아원자 입자, 감마선 방사, 전자 빔 방사, x-선 방사 또는 화학적 가교 화합물을 이용하여 수행되는 방법.
제 52 항에 있어서, 상기 가교가 감마선 방사를 이용하여 수행되는 방법.
제 52 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 15 MRad 이하의 투여량인 방사선을 이용하여 수행되는 방법.
제 52 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 10 MRad 이하의 투여량인 방사선을 이용하여 수행되는 방법.
제 52 항에 있어서, 상기 어닐링이 150℃ 이하에서 수행되는 방법.
제 52 항에 있어서, 상기 모의실험이 관절 시뮬레이터 상에서 일어나는 방법.
제 58 항에 있어서, 상기 모의실험이 고관절 또는 무릎 관절을 모의실험하는 방법.
내마모성 시험 후 메가 사이클 당 5 x 10¹²미만의 입자 수로 인하여, UHMWPE의 종전 처리에 비하여 감소된 골용해를 나타내는, 신체용 가교된 UHMWPE 의학적 이식물.
UHMWPE를 가교시키고;

UHMWPE를 어닐링하고;

UHMWPE를 기계처리하여 이식물을 형성하고;

상기 이식물을 마모 시험하여 마모 입자를 발생시키고;

상기 마모 입자를 수집하고;

상기 입자를 0.05 μm 이하의 세공 크기를 갖는 필터를 이용하여 여과하고;

마모 입자의 수를 측정하고;

가교 투여량을 선택하여 메가 사이클 당 약 5 x 10¹²개 미만의 발생된 마모 입자를 갖는 이식물을 제공하는 것을 포함하는 단계에 의해 제조된, 신체용 감소된마모 입자수를 갖는 UHMWPE 의학적 이식물.
제 61 항에 있어서, 마모 입자가 0.2 μm 이하의 직경을 갖는 방법.
제 61 항에 있어서, 상기 기계처리가 상기 가교 이전에 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 가교가 전자기적 방사, 강력한 아원자 입자, 감마선 방사, 전자 빔 방사, x-선 방사 또는 화학적 가교 화합물을 이용하여 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 가교가 감마선 방사를 이용하여 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 15 MRad 이하의 투여량인 방사선을 이용하여 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 가교가 5 MRad 초과 10 MRad 이하의 투여량인 방사선을 이용하여 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 어닐링이 150℃ 이하에서 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 어닐링이 약 150℃ 미만 및 약 140℃ 초과에서 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 어닐링이 147℃에서 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 어닐링이 140℃에서 수행되는 이식물.
제 68 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교가 0.10 이상의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
제 68 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교가 약 0.15 초과 약 0.20 미만의 트랜스-비닐렌 지수를 갖는 이식물을 형성하기에 충분한 방법.
제 61 항에 있어서, 상기 마모 시험이 생체 내에서 일어나는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 수집이 산 분해, 염기 분해 또는 효소 분해를 이용하여 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 수집이 산 분해를 이용하여 수행되는 이식물.
제 61 항에 있어서, 상기 이식물이 약 300 Å 초과의 라멜라 두께의 중합체 구조를 갖는 이식물.
메가 사이클 당 약 5 x 10¹²개 미만의 마모 입자를 발생시키는 가교된 UHMWPE로 이루어진 베어링(bearing) 표면; 및 세라믹으로 이루어진 반대베어링(counterbearing) 표면을 함유하는 전체 관절 보형물.
제 78 항에 있어서, 상기 세라믹 반대베어링 표면이 지르코니아를 함유하는 보형물.