KR20030070054A - 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체, 이들의 제조방법 및 소염제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
비스테로드성 소염제(NSAID)는 위장관 곤란 또는 신독성 등의 심각한 부작용을 일으키는 문제점을 갖는다. NSAID는 프로스타글란딘 G/H 합성에 포함된 효소인 사이클로옥시게나제(COX)의 활성을 억제하여 염증성 유전자자리 뿐만 아니라 위 및 신장에서 프로스타글란딘의 생합성이 억제되게 된다. COX는 2가지 형태(COX-1 및 COX-2)로 존재하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Cell, 83, 345, (1995)]).
COX-1은 정상 세포에서 발현되어 위 및 신장의 기능을 조절하지만, COX-2는 염증 및 그밖의 면역반응이 일어나는 염증성 부위에서 미토겐 또는 사이토킨에 의해 유도된다(문헌[J. Biol. Chem., 271, 33157(1996)]).
공존하는 COX-1의 억제로 인한 NSAID의 독성을 피하기 위해 COX-2의 선택적억제제가 연구되어 왔다. 선택적 COX-2 억제제는 항염증성 작용, 동통 완화 작용 및/또는 해열 작용을 갖고, 위장관에서의 출혈 등의 부작용이 적다. COX-2 억제제는 항암 활성을 나타내고, 종래의 NSAID에 민감한 천식 환자의 천식 유도를 감소시킬 수 있다. 이러한 COX-2의 선택적 억제제는 또한 폐경 후 여성의 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
미국 특허 제 3,331,854 호는 특정 신규한 푸란 및 티오펜 화합물에 관해 설명한다. 미국 특허 제 5,426,113 호는 궤양 형성을 방지하는 특정 테트라졸-벤조티오펜 카복사미드에 관해 설명한다. 미국 특허 제 5,731,342 호는 폐경후증후군과 관련된 의약적 징후의 치료 및 유방암 치료 및 예방에 유용한 특정 벤조티오펜에 관해 설명한다. 미국 특허 제 4,663,347 호, 제 4,745,127 호, 제 4,822,803 호, 제 4,933,351 호 및 제 4,621,091 호는 5-리폭시게나제 억제제로서 특정 벤조푸란-2-카복실산 유도체에 관해 설명한다. 미국 특허 제 4,621,091 호는 5-리폭시게나제 억제제로서 특정 3-하이드록시벤조티오펜-2-설파이드 유도체에 관해 설명한다. 독일 특허 제 3,342,624 호는 특정 3-하이드록시벤조일-벤조푸란 유도체에 관해 설명한다. WO 95/02406에서는 염증을 모니터링하기 위한 벤조티오펜 및 벤조푸란 화합물의 특정 용도에 관해 설명한다.
본 발명은 항염증성 및/또는 진통 활성을 갖는 특정 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체, 이들을 함유한 약학 조성물, 이들의 사용방법, 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 전구물질(prodrug), 개개의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Y는 O 또는 S이고;
A는 -CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 바람직하게는 -O- 또는 -S-이고;
Ar은 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, -C(O)NR4R5, -COOR4, -NR4R5이고, 여기서 R4및 R5는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 알킬, 바람직하게는 시아노이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 -NR4R5이고, 여기서 R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, 바람직한 R2는 수소이고;
R3은 -SR6, -SOR6, -SO2R6또는 -SO2NR4R5이고, 여기서 R6은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이고; R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, 바람직한 R3은 -SO2R6(R6은 알킬임)이다.
제 2 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약학 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 프로스타글란딘 G/H 신타제 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 포유동물의 질환, 구체적으로는 염증성 및 자가면역성 질환의 치료방법을 제공한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
달리 언급하지 않으면, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 다음의 용어는 하기에서 주어진 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, t-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시", "아릴옥시", "아르알킬옥시" 또는 "헤테로아르알킬옥시"는 라디칼 -OR(여기서, R은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임), 예를 들어 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피리딘-2-일메틸옥시 등을 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은 라디칼 -RaC(O)Rb(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 알콕시 기임), 예를 들어 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐부틸 등을 의미한다.
"아릴"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 중에서 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 보다 구체적으로 아릴이란 용어는 페닐, 비페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도 라디칼을의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3등을 의미하고, 추가로 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 퍼플루오로알킬 등의 알킬 기를 포함한다.
"하이드록시알킬"은 동일한 탄소 원자가 1개 보다 많은 하이드록시 기를 전달하지 않으면, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-하이드록시메틸-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 "하이드록시알킬"이란 용어는 헤테로알킬 기의 아류형을 정의하는데 사용된다.
"선택적으로 치환된 페닐"은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬,사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미, 즉 친핵체로 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하고, 할로(예: 클로로, 브로모, 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예: 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예: 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 있어서 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 "약학적으로 허영가능한 부형제"는 이러한 하나 이상의 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 사과산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.
"전구물질"은 포유동물 대상에게 투여된 경우 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물 또는 산화 수준을 변화시키는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구물질은 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조되고, 이러한 방식으로 변형물은 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출시킬 수 있다. 전구물질은 또한 특정 작용기, 예를 들어 황을 함유한 작용기의 완전한 산화에 의해 제조되고, 이러한 방식으로 상기 작용기의 산화가 생체내에서 수행되어 화학식 I에 따른 화합물을 방출시킬 수 있다. 전구물질은, 화학식 I의 화합물에서 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기가 생체내에서 분해되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 각각 생성할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구물질의 예로는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기 및 티올 및 설폭사이드 기의 에스테르(예: 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예: N,N-디메틸아미노카보닐) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"보호기"는 분자내 반응기에 부착된 경우 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 방해하는 원자의 그룹을 의미한다. 보호기의 예는 그리네(T.W. Greene) 및 위츠(P.G. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons. 1971, 1996]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), t-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 하이드록시 기가 아실화되거나 알킬화된 것, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함한다.
질병을 "치료하는 것" 또는 질병의 "치료"는
(1) 질병을 예방하는 것, 즉 질병에 노출되거나 쉽게 걸릴 수 있지만 아직 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 발현되지 않게 하는 것,
(2) 질병을 억제하는 것, 즉 질병 또는 그의 임상적 증상의 발현을 정지시키거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병 또는 그의 임상적 증상을 회복시키는 것
을 포함한다.
"치료 효과량"은, 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여된 경우 질병의 치료를 수행하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질병, 질병의 심중도, 및 치료할 포유동물의 나이, 중량 등에 따라 변할 것이다.
상기 정의에서 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없음을 의미하고, 그 기술내용은 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 예를 포함한다. 예를 들어 "알킬기로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 헤테로사이클로 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하고, 그 기술내용은 헤테로사이클로 기가 알킬기로 일치환되거나 이치환된 경우 및 헤테로사이클로 기가 알킬기로 비치환된 경우를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만, 특성 또는 원자의 결합 순서 또는 공간상 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 부른다. 공간상 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 부른다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 부르고, 포개지지 않는 서로 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라 부른다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우 한쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의절대 배열에 의해 특징지워질 수 있고, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙에 의해(칸 등의 문헌[Angew. Chem. Inter.Edit., 5, 385, (1966), errata 511]; 칸 등의 문헌[Angew Chem., 78, 413 (1966)]; 칸 및 인골드의 문헌[J. Chem. Soc.(London), 612, (1951)]; 칸 등의 문헌[Experientia, 12, 81 (1956)], 칸의 문헌[J. Chem. Educ., 41, 116, (1964)] 참조), 또는 분자가 편광 평면을 회전시켜 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로 표시되는 방법에 기술된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유한 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭으로 치환된 이중결합을 갖는다면 부분입체이성질체로 존재할 수 있고, 개별적인 입체이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 기재내용은 개별적인 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체 화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 제 4 장에 논의된 내용 참조).
본원 전반에 걸쳐 하기 의미를 갖는 하기 약어를 사용하였다:
DBN1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔
DBU1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DMFN,N-디메틸포름아미드
DMSO디메틸설폭사이드
EtOAc에틸 아세테이트
Et2O에틸 에테르
EtOH에탄올
HMPA헥사메틸포스포릭 트리아미드
HPLC고압 액체 크로마토그래피
KHMDS칼륨 헥사메틸디실아지드
MCPBAm-클로로퍼벤조산
MHz메가헤르츠
MS질량 스펙트럼
NMR핵자기공명
OXONETM칼륨 퍼옥시모노설페이트
p-TsOHp-톨루엔설폰산
TFAA트리플루오로아세트산 무수물
THF테트라하이드로푸란
TLC박층 크로마토그래피
본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김은 하기 화학식과 같다:
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템 명명법의 생성을 위한 오토놈(등록상표, AUTONOM) v.4.0인 바일슈타인 기구 컴퓨터화 시스템(Beilstein Institute computerized system)에 기초를 두고 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 R1, R2, R3, Y, A 및 Ar이 하기 표 1에서와 같은 화학식 I의 화합물들이다:
| 화합물번호 | R1 | R2 | R3 | A | Y | Ar | MS.[m+H]+ |
| 15 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 4-메톡시페닐 | 360 |
| 16 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 4-메톡시페닐 | 376 |
| 17 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 2-클로로페닐 | 381 |
| 18 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 4-메틸페닐 | 360 |
| 19 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 2,4-디클로로-페닐 | 415 |
| 20 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 4-플루오로페닐 | 348 |
| 21 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 페닐 | 346 |
| 22 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 4-메틸페닐 | 344 |
| 23 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 4-클로로페닐 | 381 |
| 24 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 페닐 | 330 |
| 25 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 2-클로로-4-메톡시페닐 | 394 |
| 26 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 4-플루오로페닐 | 364 |
| 27 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 2-플루오로페닐 | 348 |
| 28 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 2,6-디클로로-페닐 | 415 |
| 29 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 2-메톡시페닐 | 360 |
| 30 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 2-플루오로페닐 | 364 |
| 31 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 4-에톡시페닐 | 374 |
| 32 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -S- | 2,3-디플루오로-페닐 | 382 |
| 33 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 4-클로로-2-플루오로페닐 | 383 |
| 34 | CN | H | 메틸설포닐 | -O- | -S- | 2,4-디플루오로-페닐 | 366 |
| 35 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -O- | 4-메톡시페닐 | 360 |
| 36 | CN | H | 메틸설포닐 | -S- | -O- | 2,4-디플루오로-페닐 | M+=366 |
본 발명의 가장 폭넓은 정의가 본 발명의 제 1 양태에서 기술되었지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
한 바람직한 실시태양에서, Ar은 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고, R3은 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이다.
또다른 실시태양에서, 다른 바람직한 화합물의 군은 Ar이 할로 및 알콕시로이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이고; Y가 -O-이고; A가 -S-인 것이고, 보다 바람직한 화합물의 군은 Ar이 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이고; Y가 O이고; A가 S이고; R1이 알킬 또는 시아노인 것이다.
또다른 실시태양에서, 다른 바람직한 화합물의 군은 Ar이 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이고; Y가 -S-이고; A가 -S-인 것이고, 보다 바람직한 화합물의 군은 Ar이 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이고; Y가 S이고; A가 S이고; R1이 알킬 또는 시아노인 것이다.
상기 바람직한 실시태양내에서 또다른 바람직한 화합물의 군은 Ar이 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이고; Y가 -S-이고; A가 -O-인 것이고, 보다 바람직한 화합물의 군은 Ar이 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 1개 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)이고; Y가 S이고; A가 O이고; R1이 알킬 또는 시아노인 것이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 시아노 또는 알킬이고, R2가 수소 또는 알킬이고, R3이 알킬설포닐이고, A가 -S- 또는 -O-이고, Y가 -S- 또는 -O-이고, Ar이 비치환되거나, 일치환되거나 이치환된 페닐인 것이다. 더욱더 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 -S- 또는 -O-이고, Y가 -S-이고, R1이 시아노이고, R2가 수소이고, R3이 알킬설포닐이고, Ar이 할로 또는 알콕시로 일치환되거나 이치환된 페닐인 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 상업적 공급처, 예를 들어 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스 소재) 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입가능하거나, 참고문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (ElsevierScience Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991);March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4th Edition); 및Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)]에 기술된 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 예시적인 것에 불과하고, 하기 반응식에 대한 다양한 변형이 수행될 수 있고, 개시내용에서 언급되었던 당해 기술분야의 숙련자에게 제시될 것이다.
반응의 출발물질 및 중간체는, 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 종래 기법을 이용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상의 수단을 이용하여 특징지워질 수 있다.
구체적으로 달리 언급하지 않으면, 본원에 기술된 반응은 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃의 온도 범위, 가장 바람직하게는 약 실온(또는 주변) 온도, 예를 들어 약 20℃에서 대기압에서 일어난다.
당해 기술분야의 숙련자는 본 발명의 화합물의 합성 방법을 결정하는데 있어서 기술 및 개시내용을 고려해야 하지만 어려움은 없을 것이다.
반응식 A 및 B는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
반응식 A는 A가 -S- 또는 -O-이고; Y가 -S-이고; R 및 R'이 알킬이고; R1이 시아노이고; n이 1 또는 2이고; R2, R3및 Ar이 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성을 기술한다.
단계 1에서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 1의 특정 알데히드는 p-TsOH 등의 산 촉매의 존재하에 메틸 알콜 등의 알콜로 처리하여 화학식 2의 아세탈, 바람직하게는 1-(1,1-디메톡시-메틸)-4-메틸설파닐-벤젠을 생성함으로써 보호될 수 있다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물은 시판되거나 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다(예를 들어, 와타베(Watabe) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun.10, 1983, 585-586] 참조).
단계 2에서, R 및 R'이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 2의 특정 화합물의 -SR 기는 MCPBA, OXONETM등으로 산화되어 R 및 R'이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 3의 설폭사이드 또는 설폰을 제공할 수 있다. 반응에 적합한 용매는 알콜(예: 메탄올 및 에탄올) 또는 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등)이다. 화학식 3의 설폭사이드는 상응하는 설폰으로 유사하게 전환될 수 있다. 이러한 제 2 산화는 숙련자가 요구할 때 반응식 A의 다양한 시점에서 수행될 수 있을 것으로 생각된다.
단계 3에서, R 및 R'이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 3의 특정 아세탈은 적합한 비활성 용매(예: THF) 중의 적당량의 산(예: 희석된 염산 또는 황산)으로 가수분해되어 R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 4의 알데히드를 생성할 수 있다.
단계 4에서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 4의 특정 알데히드는, 윌리(Wiley, R.H.), 스미스(Smith, N.R)의 문헌[Org. Synth. Coll.Vol IV, 731-734]의 방법에 따라 촉매로서 피리딘 또는 알콕사이드, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 말론산으로 축합되어 R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 5의 3-(4-알킬설포닐-페닐)-아크릴산을 생성할 수 있다. 적합한 용매는 THF 등의 비활성 용매이다.
단계 5에서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 6의 특정 중간물인 산 클로라이드는 콘노르(Connor, D.T.) 등의 문헌[J. Med. Chem.1992, 35, 958-965]의 방법에 따라 제조될 수 있는데; 여기서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 5의 아크릴산을 극성 비양성자성 용매(예: DMF, DMSO, 클로로벤젠 등)와 같은 적합한 용매 중의 피리딘의 존재하에 SOCl2으로 처리하여 R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 6의 벤조티오펜으로 전환시킬 수 있다.
단계 6에서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 6의 특정 산 클로라이드는 THF 또는 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중의 암모니아로 아미노-탈할로겐화되어 R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 7의 특정 아미드를 생성할 수 있다.
단계 7에서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 7의 특정 아미드는 바람직하게는 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중의 무수물(예: 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등)의 존재하에 탈수되어 R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 8의 니트릴을 생성할 수 있다.
단계 8에서, R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 8의 특정 화합물의 염소 원자를 비활성 용매(예: DMF) 중의 염기(예: 수산화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실아지드 등)의 존재하에 A가 -O- 또는 -S-인 식 Ar-AH의 특정 페놀 또는 티오페놀에 의해 친핵성 치환시켜 R이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 I의 3-치환된-2-시아노-6-알킬설폭시-벤조티오펜을 생성할 수 있다.
반응식 B는 A가 -S- 또는 -O-이고, Y가 -O-이고, R1이 시아노이고, R2, R3및 Ar이 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성을 기술한다. 본 반응식내에서, R, R', R" 기는 독립적으로 각각 바람직하게는 알킬기이다.
단계 1에서, 화학식 9의 특정 산은 당해 기술분야에 널리 공지된 조건에 의해 산성 조건하에 알콜로 에스테르화될 수 있다. 이어서, -SR 기는 MCPBA, OXONETM등으로 산화되어 화학식 10의 설폭사이드 또는 설폰을 제공할 수 있다. 화학식 10의 설폭사이드는 유사하게 상응하는 설폰으로 전환될 수 있다. 이러한 제 2 산화는 숙련자가 요구할 때 반응식 B의 다양한 시점에서 수행될 수 있을 것으로 생각된다.
적합한 용매는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜 또는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 용매이다.
단계 2에서, 화학식 10의 특정 화합물의 에테르 및 에스테르 기는 산 시약, 예를 들어 피리디늄 하이드로클로라이드, 보론 트리클로라이드, 브롬화수소산 등(바람직하게는, 피리디늄 하이드로클로라이드)으로 가수분해될 수 있고, 산 기는 당해 기술분야에 널리 공지된 조건에 의해 추가로 에스테르화되어 화학식 11의 화합물을 생성할 수 있다.
단계 3에서, 화학식 11의 특정 화합물의 페놀 기는 적합한 비활성 용매(예: DMF, DMSO, 벤젠, 톨루엔 등) 중에서 염기성 조건하에 클로로아세토니트릴로 알킬화될 수 있다. 적합한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등일 수 있다.
단계 4에서, 화학식 13의 특정 화합물은 벤조푸란 고리를 형성하는 내부 고리화에 의해 수득될 수 있다. 이러한 고리화는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중의 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 실행될 수 있다.
단계 5에서, 화학식 13의 특정 화합물의 하이드록실 기는 염기성 조건하에메탄 설포닐 클로라이드를 사용한 메실화에 의해 보호되어 화학식 14의 특정 화합물을 제공할 수 있다.
단계 6에서, 화학식 14의 특정 화합물의 메실레이트 기를 THF 또는 DMF 등의 비활성 용매 또는 용매 혼합물 중 나트륨 하이드라이드의 존재하에 식 Ar-AH의 특정 선택적으로 치환된 벤젠티올에 의해 친핵성 치환시켜 A가 S 또는 O이고, Y가 O인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내 프로스타글란딘 G/H 신타제 I 및 II(COX I 및 COX II), 특히 COX II의 억제제이고, 이와 같은 자격으로 생체내에서 항염증성 및 진통 특성을 둘다 갖을 것으로 예상된다. 예를 들어, 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌["The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ninth Edition, McGraw Hill, New York, 1996, Chapter 27]을 참조한다. 따라서, 화합물 및 이를 함유한 조성물은 포유동물, 특히 인간에서 소염제 및 진통제로서 유용하다. 이들은 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 관련된 증상, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 치통, 염좌, 좌상, 스포츠 손상, 점액낭염, 건염, 근염, 활막염, 관절염(류마토이드 관절염 및 골관절염), 통풍, 강직성 척추염, 화상 또는 손상 등의 질병에 의해 야기된 동통의 치료에 유용하다. 이들은 (예를 들어, 월경곤란증, 조산 및 천식의 치료시) 프로스타노이드-유도된 평활근 수측을 억제하고 자가면역 질환(예: 전신성 홍반성 루푸스 및 제1형 당뇨병)을 치료하는데 사용될 수 있다.
프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제제로서 본 발명의 화합물은 또한 암, 특히결장암의 예방 및 치료에 유용할 것으로 예상된다. COX-2 유전자 발현이 인간의 결장직장암에서 상향조절되어, 프로스타글란딘 G/H 신타제를 억제하는 약물이 암의 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(에버하트(Eberhart, C.E.) 등의 문헌[Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994)] 및 아라(Ara, G.) 및 테이처(Teicher, B.A.)의 문헌[Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996)]). 또한, 프로스타글란딘 G/H 신타제를 억제하는 약물의 사용과 감소된 결장직장암의 발병 위험 사이의 상관관계를 보여주는 역학적 증가가 있다(히쓰(Heath, C.W. Jr.) 등의 문헌[Cancer, 74, No. 10, 2885-8, (1994)]).
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머병의 예방 및 치료에 유용한 것으로 예상된다. 프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제제인 인도메타신은 알츠하이머 환자의 인지 감퇴를 억제하는 것으로 나타났다(로거스(Rogers, J.) 등의 문헌[Neurology, 43, 1609, (1993)]). 또한, 프로스타글란딘 G/H 신타제를 억제하는 약물의 사용은 알츠하이머병의 지연된 발병과 역학적으로 연관되어 있다(브라이트너(Breitner, J.C.S) 등의 문헌[Neurobiology of Aging, 16, No. 4, 523, (1995)] 및 [Neurology, 44, 2073, (1994)]).
본 발명의 화합물의 항염증성 활성은 실시예 4에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 방사 검정법을 이용하여 시험관내에서 COX I 및 COX II, 특히 COX II를 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 검정될 수 있다. 또한, 실시예 5 및 6에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 래트 카라게닌 발 및 래트 공기 주머니 검정법 등의 생체내 검정법에 의해 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 진통 활성은 실시예 7에기술된 바와 같이 란달-셀리토(Randall-Selitto) 검정법 및 래트 관절염 동통 모델 등의 생체내 검정법에 의해 검정될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 시약에 있어서 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 수많은 인자, 예를 들어 치료할 질병의 심중도, 대상의 나이 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 그밖의 인자들에 좌우될 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 약 0.005 내지 10㎎/수용자의 체중 1㎏/1일, 바람직하게는 약 0.05 내지 1㎎/㎏/1일의 범위일 수 있다. 따라서, 70㎏인 사람에게 투여한다면 투여량 범위는 바람직하게는 약 3.5 내지 400㎎/1일일 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구, 전신(예: 경피, 비강내 또는 좌약에 의한), 또는 비경구(예: 근육내, 정맥내 또는 피하내) 투여 중 임의의 하나의 경로에 의해 약학 조성물로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방법은 간편한 1일 투여 섭생법을 이용한 경구 투여법이고, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고형물, 가루약, 지속 방출형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 그밖의 적합한 조성물의 형태일 수 있다.
제형의 선택은 다양한 인자들, 예를 들어 약물 투여 방식(예: 경구 투여를 위한 경우, 정제, 환약 또는 캡슐 형태의 제형이 바람직함) 및 약물의 생체이용률에 좌우된다. 최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원칙에 기초하여 특히 낮은 생체이용률을 나타내는 약물을 위한 약학 제형이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호는, 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 위에 지지된, 크기가 10 내지 1,000㎚ 범위의 입자를 갖는 약학 제형을 기술한다. 미국 특허 제 5,145,684 호는, 약물을 표면 개질제의 존재하에 나노입자(평균 400㎚의 입자 크기)로 분쇄한 후 액체 매질에 분산시켜 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 약학 제형을 제공하는 약학 제형의 제조법을 기술한다.
조성물은, 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 화학식 I의 화합물로 구성된다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 보조하고, 화학식 I의 화합물의 치료 이점에 역효과를 미치지 않는다. 이러한 부형제는, 일반적으로 당해 기술분야의 숙련자에게 입수될 수 있는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있고, 에어로졸 조성물의 경우에는 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는, 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지분유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일을 비롯한, 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 기름, 대두유, 광유, 참기름 중에서 선택될 수 있다. 특히, 주사 용액용으로 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용할 수있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체로는 질소, 이산화탄소 등이 있다.
다른 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제형은 마틴(E.W. Martin)(Mack Publishing Company)에 의해 편집된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990]에 기술되어 있다.
제형 중의 화합물의 양은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 사용되는 전체 범위내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 제형을 기준으로 화학식 I의 화합물을 약 0.01 내지 99.99 중량% 함유할 것이고, 나머지는 적합한 1종 이상의 적합한 약학적 부형제일 것이다. 바람직하게, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유한 대표적인 약학 제형은 실시예 3에 기술되어 있다.
실시예 1
6-메탄설포닐-3-(4-메톡시-페녹시)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴
단계 1 내지 3
MeOH(130㎖) 중 4-메틸설파닐벤즈알데히드(1)(10g, 66mmol), (MeO)3CH(8.6㎖, 79mmol) 및 p-TsOH(0.25g, 1.3mmol)의 용액을 18시간동안 교반하였다. 남아있는 p-TsOH를 NaOMe를 첨가하여 분해시켰다. 5분 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, SiO2층을 통과시켜(95:5 헥산/Et2O) 1-(1,1-디메톡시-메틸)-4-메틸설파닐-벤젠 (2)을 수득하였다. 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl2(360㎖)에 용해시키고 MCPBA(41g, 240mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 1M NaOH로 분배시켰다. 유기층을 1M NaOH(2번)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 1-(1,1-디메톡시-메틸)-4-메탄설포닐-벤젠(3)을 수득하였다. 잔류물을 THF(130㎖)에 용해시키고, 2% H2SO4(3.4㎖)로 처리하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 백색 고형물로서 12g(세 단계 동안 98%)의 4-메틸설포닐벤즈알데히드(4)를 수득하였다;1H NMR δ3.11(s, 3H), 8.09(d, 2H, J=8.6), 8.14(d, 2H, J=8.6), 10.15(s, 1H).
단계 4
10:1의 EtOH/피리딘(12.1㎖) 중 알데히드 4-메틸설포닐벤즈알데히드(4)(1.0g, 5.9mmol) 및 말론산(0.63g, 6.0mmol)의 용액을 온건한 환류하에 24시간동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 잔류 침전물을 수거하고 찬 Et2O로 헹구었다. 고형물을 EtOH(13㎖) 중에 재현탁시키고 환류하에 추가로 2시간동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 수거하고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물로서 0.63g(51%)의 3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산(5)을 수득하였다;1H NMR(DMSO) δ3.18(s, 3H), 6.65(d, 1H, J=16.1), 7.60(d, 1H, J=16.1), 7.89(m, 4H).
단계 5 내지 6
페닐클로라이드(23㎖) 중 3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산(5)(3.7g, 16mmol), 피리딘(0.13㎖, 0.13g, 1.6mmol) 및 DMF(1.2㎖, 1.1g, 15mmol)의 교반되고 있는 슬러리를 SOCl2(6.1㎖, 9.9g, 84mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 오렌지색 고형물로서 중간체인 산 클로라이드(6)를 수득하였다;1H NMR δ3.15(s, 3H), 8.06(dd, 1H, J=1.5, 8.6), 8.23(dd, 1H, J=0.6, 8.7), 8.53(m, 1H). 상기 고형물을 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산(12㎖) 중 NH3의 0.5M 용액으로 처리하였다. 30분 후, 생성된 고형물을 수거하여 3.5g(74%)의 3-클로로-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카복실산 아미드(7)를 수득하였다;1H NMR(DMSO) δ3.31(s, 3H), 8.00(br s, 1H), 8.06(dd, 1H, J=1.6, 8.6), 8.13(dd, 1H, J=0.7, 8.6), 8.24(br s, 1H), 8.80(dd, 1H, J=0.7, 1.6).
단계 7
CH2Cl2(50㎖) 중 3-클로로-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카복실산아미드(7)(2.8g, 9.7mmol)의 0℃에서 교반되고 있는 슬러리를 TFAA(4.0㎖, 5.9g, 28mmol), 이어서 피리딘(4.0㎖, 3.9g, 49mmol)의 순서로 첨가하여 처리하였다. 2시간 후, 생성된 용액을 0.1M HCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피하여 2.1g(81%)의 3-클로로-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(8)을 수득하였다;1H NMR δ3.15(s, 3H), 8.09(dd, 1H, J=1.5, 8.6), 8.15(dd, 1H, J=0.7, 8.6), 8.52(dd, 1H, J=0.7, 1.5).
단계 8
DMF(7㎖) 중 KHMDS(0.18g, 0.90mmol)의 용액을 4-메톡시페놀(0.12g, 0.99mmol), 이어서 3-클로로-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(8)(0.20g, 0.75mmol)의 순서로 첨가하여 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 분배시켰다. 유기층을 염수(2번)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피한 후, 재결정하여(EtOAc/헥산) 백색 침상물로서 0.20g(74%)의 6-메탄-설포닐-3-(4-메톡시-페녹시)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(15)을 수득하였다.; (m+H)+360.
유사하게, 단계 8에서 4-메톡시페놀 대신 적절하게 치환된 페놀 또는 티오페놀을 사용한 것을 제외하고는 전술한 방법을 수행하여 Y가 -S-이고, A가 -O- 또는 -S-인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
4-메톡시티오페놀을 사용하여 6-메탄설포닐-3-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(16)((m+H)+376)을 수득하고,
2-클로로티오페놀을 사용하여 3-(2-클로로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(17)((m+H)+380)을 수득하고,
4-메틸티오페놀을 사용하여 6-메탄설포닐-3-p-톨릴설파닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(18)((m+H)+360)을 수득하고,
2,4-디클로로티오페놀을 사용하여 3-(2,4-디클로로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(19)((m+H)+415)을 수득하고,
4-플루오로페놀을 사용하여 3-(4-플루오로-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(20)((m+H)+348)을 수득하고,
티오페놀을 사용하여 6-메탄설포닐-3-페닐설파닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(21)((m+H)+345)을 수득하고,
4-메틸페놀을 사용하여 6-메탄설포닐-3-p-톨릴옥시-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(22)((m+H)+344)을 수득하고,
4-클로로티오페놀을 사용하여 3-(4-클로로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(23)((m+H)+380)을 수득하고,
페놀을 사용하여 6-메탄설포닐-3-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(24)((m+H)+330)을 수득하고,
2-클로로-4-메톡시페놀을 사용하여 3-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(25)((m+H)+394)을 수득하고,
4-플루오로티오페놀을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(26)((m+H)+364)을 수득하고,
2-플루오로페놀을 사용하여 3-(2-플루오로-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(27)((m+H)+348)을 수득하고,
2,6-디클로로티오페놀을 사용하여 3-(2,6-디클로로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(28)((m+H)+415)을 수득하고,
2-메톡시페놀을 사용하여 6-메탄설포닐-3-(2-메톡시-페녹시)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(29)((m+H)+360)을 수득하고,
2-플루오로티오페놀을 사용하여 3-(2-플루오로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(30)((m+H)+364)을 수득하고,
4-에톡시페놀을 사용하여 3-(4-에톡시-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(31)((m+H)+374)을 수득하고,
2,4-디플루오로티오페놀을 사용하여 3-(2,4-디플루오로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(32)((m+H)+382)을 수득하고,
4-클로로-2-플루오로페놀을 사용하여 3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(33)((m+H)+382)을 수득하고,
2,4-디플루오로페놀을 사용하여 3-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴(34)((m+H)+366)을 수득하였다.
실시예 2
6-메탄설포닐-3-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조푸란-2-카보니트릴
단계 1
메탄올(400㎖) 중 2-메톡시-4-메틸티오벤조산(9)(50.0g)의 교반되고 있는 용액을 비활성 분위기하에 진한 H2SO4(5㎖)로 처리하였다. 50℃에서 1일 후, 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 층을 통과시켜(EtOAc) 농축시킨 후 60g의 오일을 수득하였다. 오일(20g) 중 일부를 10:1 MeOH/H2O(385㎖)에 용해시키고, 0℃에서 격렬하게 교반하면서 OXONETM(110g, 3번에 나누어 첨가함)으로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 실리카 겔 층을 통과시켰다. 용매를 증발시켜 21g의 4-메탄설포닐-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(10)를 수득하였다.
단계 2
식 10의 화합물(15g) 및 피리디늄 하이드로클로라이드(45g)의 혼합물을 비활성 분위기하에 180℃에서 1.5시간동안 가열하고 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 수성 HCl(5%)로 분배시켰다. 유기층을 수성 HCl(5%)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. EtOH(400㎖) 중 생성된 잔류물의 용액을 진한 H2SO4(10㎖)로 처리하고, 하룻밤동안 75℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 분배시켰다. 유기층을 1M NaOH(4번)으로 추출하였다. 이 모아진 수성 층을 수성 HCl(5%)을 첨가하여 산성 pH로 만들고 EtOAc로 추출하였다. 이 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 고형물로서 8.5g의 2-하이드록시-4-메탄설포닐-벤조산 에틸 에스테르(11)를 수득하였다.
단계 3
DMF(200㎖) 중 식 11의 화합물(6.0g)의 교반되고 있는 용액을 K2CO3(6g) 및 클로로아세토니트릴(6㎖)로 처리하고, 75℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을냉각하고, 1:1의 EtOAc/헥산 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 1M NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O/헥산으로 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수거하여 6.6g의 2-시아노메톡시-4-메탄설포닐-벤조산 에틸 에스테르(12)를 수득하였다.
단계 4
톨루엔 중 식 12의 화합물(4.0g)의 현탁액을 비활성 분위기하에 칼륨 t-부톡사이드(30㎖, t-부탄올 중 1M)로 처리하였다. 110℃에서 1시간동안 가열한 후, 혼합물을 냉각하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 침전물을 Et2O(3번)로 세척하여 황색 고형물로서 5g의 3-하이드록시-6-메탄설포닐-벤조푸란-2-카보니트릴(13)을 수득하였다.
단계 5
CH2Cl2(200㎖) 중 식 13의 화합물(3.9g)의 현탁액을 0℃, N2분위기하에 피리딘(10㎖), 메탄설포닐 클로라이드(4㎖) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘으로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 주변 온도로 하룻밤동안 가온시켰다. 반응물을 1:1의 Et2O/헥산 및 염수로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1.05g의 메탄설폰산 2-시아노-6-메탄설포닐-벤조푸란-3-일 에스테르(14)를 수득하였다.
단계 6
THF(20㎖) 및 DMF(5㎖) 중 식 14의 화합물(0.25g) 및 4-메톡시벤젠티올(0.4g)의 교반되고 있는 용액을 NaH(0.080g)로 처리하였다. 3시간 후, H2O를 조심스럽게 첨가하여 반응정지시킨 후, 1:1의 EtOAc/헥산으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20:80 내지 33:67의 EtOAc/헥산)하여 고형물로서 0.11g의 6-메탄설포닐-3-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조푸란-2-카보니트릴(35)을 수득하였다; (m+H)+360.
유사하게, 단계 6에서 4-메톡시벤젠티올 대신 2,4-디플루오로벤젠티올을 사용한 것을 제외하고는 전술한 방법을 수행하여 추가로 Y가 -O-이고, A가 -S-인 화학식 I의 화합물, 3-(2,4-디플루오로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조푸란-2-카보니트릴(36)((M)+=366)을 제조하였다.
실시예 3
다음은 화학식 I의 화합물을 함유한 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분들을 긴밀히 혼합하여 단일 눈금이 새겨진 정제로 가압하였다:
| 성분 | 정제 당 mg |
| 본 발명의 화합물 | 400 |
| 옥수수 전분 | 50 |
| 크로스카멜로즈 나트륨 | 25 |
| 락토즈 | 120 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5 |
캡슐 제형
하기 성분들을 긴밀히 혼합하여 껍질이 딱딱한 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다:
| 성분 | 캡슐 당 ㎎ |
| 본 발명의 화합물 | 200 |
| 락토즈, 분무 건조됨 | 148 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 |
현탁액 제형
경구 투여용 현탁액을 형성하도록 하기 성분들을 혼합하였다:
| 성분 | 양 |
| 본 발명의 화합물 | 1.0g |
| 푸마르산 | 0.5g |
| 염화나트륨 | 2.0g |
| 메틸 파라벤 | 0.15g |
| 프로필 파라벤 | 0.05g |
| 그래뉼화 설탕 | 25.5g |
| 소르비톨(70% 용액) | 12.85g |
| 비검(Veegum) K(반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) | 1.0g |
| 향신료 | 0.035㎖ |
| 착색제 | 0.5㎎ |
| 증류수 | 100㎖까지 |
주사용 제형
주사용 제형을 형성하도록 하기 성분들을 혼합하였다:
| 성분 | 양 |
| 본 발명의 화합물 | 0.4㎎ |
| 나트륨 아세테이트 완충 용액(0.4M) | 2.0㎖ |
| HCl(1N) 또는 NaOH(1N) | 적합한 pH까지 |
| 물(증류되고 살균됨) | 20㎖까지 |
실시예 4
시험관내 COX I 및 COX II의 억제
본 발명의 화합물의 시험관내 COX I 및 COX II 억제 활성은 배네트(J. Barnett) 등의 문헌[Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994)]에 기술된 바와 같이 제조된 부분적으로 정제된 COX I 및 COX II 효소를 사용하여 측정되었다.
COX I 및 COX II 샘플을 2mM EDTA 및 10% 글리세롤을 함유한 트리스-HCl 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.9)으로 희석하고, 먼저 2mM 페놀을 사용하여 5분간 배양시킨 후, 1μM 헤마틴을 사용하여 추가로 5분간 배양시킴으로써 재구성하였다. 125㎕의 재구성된 COX I 또는 COX II 효소를 10분간 실온에서 진탕중인 수욕에서 2 내지 15㎕의 DMSO 중에 용해된 본 발명의 화합물 또는 담체 비히클(대조 샘플)과 함께 미리배양시켰다. 효소 반응은 25㎕의 1-[14C] 아라키돈산(80,000 내지 100,000 cpm/튜브; 20μM의 최종 농도)을 첨가하여 개시되고, 추가로 45초간 반응을 진행시켰다. 100㎕의 2N HCl 및 750㎕의 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물의 분취액(950㎕)을 2 내지 3㎖의 메탄올로 미리 세척하고 5 내지 6㎖의 물로 평형을 유지시킨 1㎖의 C18Sep-Pak 컬럼(베이커(J.T. Baker), 뉴저지주 필립스버그 소재) 위에 로딩하였다. 산화된 생성물을 3㎖의 아세토니트릴/물/아세트산(50:50:0.1, v/v)로 정량적으로 용리시켜 용리액 중의 방사능을 섬광계수기로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 COX II에 대한 본 검정에서 활성이었다.
본 발명의 몇몇 예시적인 화합물의 COX 억제 활성(IC50로서 표시됨, COX 효소를 50% 억제하게 하는 농도를 검정함)은 다음과 같다.
| 화합물 번호 | COX IIC50(μM) | COX IIIC50(μM) |
| 17 | >120 | <1.0 |
| 19 | >120 | <1.5 |
| 26 | >120 | <1.5 |
| 30 | >120 | <1.2 |
| 31 | >120 | <1.5 |
실시예 5
항염증성 활성
본 발명의 화합물의 항염증성 활성은 윈터(Winter C.A.) 등의 문헌["Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs"Proc. Soc. Exp. Biol. Med.111, 544-547, (1962)]에 기술된 방법의 변형을 사용하여, 래트에서의 카라게닌-유도된 발 부종의 억제를 측정함으로써 결정되었다. 이 검정법은 대부분의 NSAID의 항염증성 활성에 대한 제 1 생체내 스크린으로서 사용되었고, 인간 효능의 전조로 여겨진다. 간단히, 시험 물질은 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜 및 97.3% 증류수를 함유한 수성 비히클 중에서 용액 또는 현탁액으로서 제조된 1㎖의 부피로 암컷 래트에게 경구 투여되었다. 대조군 래트는 비히클만을 투여받았다. 1시간 후, 0.9% 염수 중 0.5%의 카라게닌(IV형 람다, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)) 용액 0.05㎖를 오른쪽 뒷발의 발바닥 부위에 주입하였다. 3시간 후, 래트를 이산화탄소 분위기에서 안락사시키고; 뒷발을 태트소(tatso)-다리 관절에서 절단하여 제거하고; 왼쪽 및 오른쪽 발의 무게를 달았다. 왼쪽 발에 비해 오른쪽 발의 무게 증가가 각각의 동물에 대해 수득되었고,평균 증가는 각각의 그룹에 대해 계산되었다. 시험 물질의 항염증성 활성은 비히클이 투여된 대조군 그룹과 비교해서 시험 그룹의 뒷발 무게 증가의 억제율(%)로서 나타낸다. 본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성이었다.
실시예 6
생체내 에이코사노이드 합성의 억제
염증이 생긴 조직에서 생체내 에이코사노이드(프로스타글란딘 E2) 합성을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성은 푸타키(Futaki, M.) 등의 문헌["Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation"J. Pharm. Pharmacol.45, 753-755, (1993)] 및 마스페러(Masferrer, J.L.) 등의 문헌["Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic"Proc. Natl. Acad.Sci. USA.91, 3228-3232, (1994)]에 기술된 방법의 변형을 사용하여, 래트에서 카라게닌 유도된 염증(공기 주머니 모델)에 의해 측정되었다. 이 검정법에서, 공기 주머니는 래트에서 생성되어 공기 주머니 삼출물 중의 PGE2양을 효소 면역학적 분석법에 의해 측정한다. 간단히, 수컷 래트를 60:40의 CO2:O2혼합물을 사용하여 안락사시키고, 계속해서 무균 조건하에 발등의 인접 부분에서 20㎖의 살균된 공기를 피하 주입시켰다. 이러한 살균 공기의 주입은 피하내 "공기 주머니"를 생성시킨다. 다음날, 추가로 살균 공기 10㎖를 동일한 기법을 사용하여 이전에 형성된 주머니에 주입시켰다. 시험 물질을 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜 및 97.3% 물을 함유한 수성 비히클 중에서 용액 또는 현탁액으로서 100g의 체중 당 1㎖의 부피로 경구 투여하였다. 대조군 래트는 비히클만을 투여받았다. 30분 후, 카라게닌(시그마로부터 입수됨, 람다 IV형) 0.5% 용액 5㎖를 공기 주머니에 주입하였다. 화합물 투여 3 또는 6 시간 후 래트를 안락사시켰다. 0.9% 살균 염수 중 10㎍/L의 인도메타신 및 5.4mM EDTA를 함유한 용액 10㎖를 공기 주머니에 주입하고; 공기 주머니를 절단하여 개방하고; 삼출물을 수거하였다. 총 삼출물 부피를 기록하고, 제작자의 지시에 따라 샘플을 ELISA(티터자임(등록상표, Titerzyme), 미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 퍼셉티브 다이아그노스틱스(PerSeptive Diagnostics))에 의해 PGE2및 6-케토 PGF1에 대해 분석하고, 방사면역 분석법(미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 뉴잉글랜드 뉴클리어 리서치(New England Nuclear Research), 카탈로그 번호 NEK-037)에 의해 TxB2에 대해 분석하였다.
PGE2의 평균 농도를 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 시험 물질의 항염증성 활성은 대조군 그룹에 대한 시험 그룹에서의 PGE2형성의 억제율(%)로서 나타낸다. 본 발명의 화합물은 본 검정에서 활성이었다.
실시예 7
진통 활성
본 발명의 화합물의 진통 활성은 란달(Landall, L.O.) 및 셀리토(Selitto, J.J.)의 문헌["A Method for Measurement of Analgesic Activity on InflamedTissue",Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957)] 및 갠스(Gans) 등의 문헌["Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor",J. Pharmacol. Exp. Ther.254, No.1, 180, (1990)]에 기술된 방법의 변형을 이용함으로써 측정될 수 있다. 본 검정에서, 수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 부위에 탈이온수 중 20% 맥주효모(시그마로부터 입수됨, 세인트 루이스 소재) 0.1㎖를 주사하였다. 2시간 후, 시험 물질을 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜 및 97.3% 물을 함유한 수성 비히클 중에서 용액 또는 현탁액으로서 100g의 체중 당 1㎖의 부피로 경구 투여하였다. 대조군 래트는 비히클만을 투여받았다. 1시간 후, 뒷발을 바실(Basile) 무통-자동측정기(유고 바이오로지컬 리서치 애퍼래터스(Ugo Biological Research Apparatus), 이태리, 모델 번호 7200)의 플랫폼 위에 놓고 래트의 뒷발등에 기계적인 힘을 가했다. 본 발명의 화합물은 본 검정에서 활성이었다.
본 발명의 화합물의 진통 활성은 또한 윈터 및 누스(Nuss, G.W.)의 문헌["Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs",Arthritis Rheum.,9, 394-403, (1966)] 및 윈터, 클링(Kling, P.J.), 토코(Tocco, D.J.) 및 타나베(Tanabe, K.)의 문헌["Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant",J. pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1979)]에 기술된 바와 같이, 래트에서 애주번트-유도된 관절염 동통 모델을 사용하여 측정될 수 있는데, 동통은 염증이 있는 발목 관절의 압착 또는 굽힘에 반응하는 동물의 목소리에 의해 평가된다.
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물, 전구물질(prodrug), 개개의 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,Y는 O 또는 S이고;A는 -CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;Ar은 선택적으로 치환된 페닐이고;R1은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, -C(O)NR4R5, -COOR4, -NR4R5이고;R4및 R5는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;R2는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 -NR4R5이고;R3은 -SR6, -SOR6, -SO2R6또는 -SO2NR4R5이고, 여기서 R6은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이다.
- 제 1 항에 있어서,Ar이 할로 및 알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, R3이 -SO2R6(여기서, R6은 알킬임)인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,Y가 -O-이고, A가 -S-인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 알킬 또는 시아노인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,Y가 -S-이고, A가 -S-인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R1이 알킬 또는 시아노인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,Y가 -S-이고, A가 -O-인 화합물.
- 제 7 항에 있어서,R1이 알킬 또는 시아노인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,3-(2-클로로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-1-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴,3-(2,4-디클로로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴,3-(4-에톡시-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴,3-(2-플루오로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴,3-(4-플루오로-페닐설파닐)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴 또는3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-6-메탄설포닐-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
- 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 필요한 경우 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 하기 화학식 A의 화합물을 식 ArAH(여기서, Ar 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:화학식 I상기 식에서,L은 이탈기이고,R1, R2, R3, Y, A 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,제 11 항의 제조방법에 의해 제조된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,치료적 활성 물질, 특히 항염증성 물질, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 월경곤란증 또는 조산을 치료하는 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 선택적 COX II 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 포유동물 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 특히 상기 질환이 근염, 활막염, 관절염(류마토이드 관절염 및 골관절염), 통풍, 배통, 치통, 스포츠 손상, 염좌, 좌상, 두통, 건염, 강직성 척추염 및 점액낭염 중에서 선택된 염증성 질환이거나, 상기 질환이 월경곤란증 또는 조산이거나, 상기 질환이 알츠하이머병인 용도.
- 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 선택적 COX II 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 포유동물 질환의 치료방법으로서, 보다 구체적으로 상기 질환이 근염, 활막염, 관절염(류마토이드 관절염 및 골관절염), 통풍, 배통, 치통, 스포츠 손상, 염좌, 좌상, 두통, 건염, 강직성 척추염 및 점액낭염 중에서 선택된 염증성 질환이거나, 상기 질환이 월경곤란증 또는 조산이거나, 상기 질환이 알츠하이머병인 치료방법.
- 상기에서 정의한 바와 같은 발명.
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