KR20030067676A - 부피 유지성 골유도성/골전도성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부피에 대한 평균 표면적비가 100:1 내지 20:1을 갖는 일정량의 광물제거된 섬유상 골 요소, 부피에 대한 평균 표면적비가 10:1 이하를 갖는 일정량의 성형 비-섬유상 골 요소, 변형할 수 있는 물질로서 조성물을 제공하기에 충분한, 충분한 양의 생체적합성 유체상 담체를 포함하는 골유도성/골전도성 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 골 결함 부위를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
외과수술시 치료 또는 결함이 있거나 또는 병에 걸린 뼈를 재개시키기 데 있어서, 동종 또는 이종의 뼈를 광물제거시키는 것으로부터 유도된 것과 같은 분쇄된외인성 골 성장 재료의 사용이 알려졌다. (미합중국 특허 제 4,394,370호, 4,440,750호, 4,472,840호, 4,485,097호, 4,678,470호 및 4,743,259호 참조.); 보란더 등(Bolander et al.)의 "환절의 결함의 복구에 있어서 광물제거된 골 메트릭스의 사용"(The Journal of Bone and Joint Surgery, Vol. 68-A, No. 8, pp. 1264-1273); 글로와키 등(Glowackie et al.)의 "광물제거된 골 이식", (Symposium on Horizons in Plastic Surgery, Vol. 12, No. 2; pp. 233-241(1985); 겝스테인 등(Gepstein et al.)의 "파우더 형태에 있어서 광물제거된 골 메트릭스에 의한 뼈의 큰 결함의 연결",(The Journal of Bone and Joint Surgery, Vol. 69-A, No. 7, pp. 984-991(1987); 멜로니그(Mellonig)의 "인간의 치주 결함에서의 이식 재료로서 탈석회질된 냉동건조된 골의 동종이식",(The International Journal of Periodontics and Restorative Dentistry, pp. 41-45(June, 1984); 카벤 등(Kaban et al.)의 "광물제거된 골 이식을 이용한 턱 결함의 치료",(Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, pp. 623-626(June 6, 1989); 및 토데스칸 등(Todescan et al.)의 "골내매식 치아 이식의 연구를 위한 소동물의 모델: 골내매식, 새로운 추출강에 매치되는 다공성-표면을 가진 이식의 치료에 있어서의 그라프트 재료의 효과", (The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants Vol. 2, No. 4, pp. 217-223(1987).
카킨스키 등(Kakincki et al.)에 의하면, "임상의 동종이식에 있어서 인간의 골 메트릭스 젤라틴", (International Orthopaedics, 9, pp. 181-188(1985), 비수용성 골유도성/골전도성 물질을 "골 메트릭스 젤라틴"으로 언급하고 있으며, 이는탈석회질화된(즉, 광물제거된) 뼈로부터 얻어진 것으로서, 뼈의 결함 또는 다른 이상의 치료를 위한 동종이식으로서 성공적으로 적용되었다. 비수용성 골유도성/골전도성 재료와 매우 흡사한 것으로, "탈석회질화된 골 메트릭스"로 언급되고 있는 바, 이는 맥라울린 등(McLaughlin et al.)의 "생물학적 접합제로서 골 메트릭스의 사용에 의한 골의 진급생장(ingrowth)의 개선", (Clinical Orthopaedics and Related Research No. 183, pp. 255-261(March, 1984)이다.
그러나, 종래 기술에서 증명된 광물제거된 골 생성물은 골 생성물에 적용하기 위한 뼈의 손상된 부위의 부피를 유지하고, 견고한 패킹(packing)을 만족하는 요건을 만족시키지 않는다. 따라서, 부피와 응집성을 유지하면서, 진무름에 대한 저항을 가지는 골유도성/골전도성 조성물이 절실하게 필요한 실정이다.
본 발명은 광물제거된, 부분적으로 광물제거된 또는 광물제거되지 않은 비-섬유상의 골 요소와 결합된 광물제거된 섬유상의 골 요소를 포함하는 골유도성/골전도성 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 본 발명은 정중(median) 두께에 대한 정중 길이비가 비교적 크고, 부피에 대한 표면적비가 비교적 큰 광물제거된 섬유상 골 요소; 광물제거된, 부분적으로 광물제거된 또는 광물제거되지 않은 비-섬유상의 골 요소는 그 모양에 있어 "대부분 불규칙적인 것"에서부터 "대부분 규칙적인 것"으로 다양하며, 높이, 밑면(base), 길이, 폭 또는 반지름과 같은 크기를 측정하기 위하여 상기 골 요소 모양의 어떤 측정가능한 요소에서도 그 크기는 10mm를 초과하지 않으며; 이러한 섬유상 및 비-섬유상 요소를 포함하는 부피 유지성 골유도성/골전도성 조성물은 생체적합한 유체상 담체 내에 존재한다.
보다 바람직한 실시예를 구현하기 위하여, 이에 따르는 도면을 다음과 같이 첨부하는 바, 이는 본 발명을 보다 더 상세하게 나타내기 위하여 제공되는 것일 뿐 이를 한정하기 위한 것은 아니다.
도 1은 불규칙한 비-섬유상 골 요소를 나타내는 것이고;
도 2는 실시예 1에서 제조된 대부분 규칙적인 비-섬유상 골 요소를 나타낸 것이고;
도 3은 본 발명에서 유용한 규칙적인 형태의 비-섬유상 골 요소와 도 1의 불규칙적인 비-섬유상 요소과의 크기를 나란히 비교한 것이고;
도 4는 종래 골 조성물의 형태를 나타낸 것이고;
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 조성물의 형태를 나타낸 것이며;
도 6은 비교적 큰 결함 부위를 나타낸 것이고;
도 7은 본 발명의 비교적 큰 결함 부위를 채울 수 있는 실시예 1에서 제조된 조성물의 능력을 나타낸 것이고;
도 8은 실시예 4에서 얻어진 방사선사진 화상 및 생물학적 결과를 나타낸 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 일정량의 광물제거된 섬유상 골 요소, 실제로는 적어도 섬유상 요소의 두께보다 더 두꺼운 치수를 가진 광물제거된, 부분적으로 광물제거된 또는 광물제거되지 않은 일정량의 비-섬유상 골 요소, 및 섬유상 및 비-섬유상 요소를 포함하는 응집성 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 이식 부위, 골수 흡인의 혼합물, 자가이식 등으로부터 혈액과 본체 유동액을 빨아 올릴 수 있는 응집성 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 조성물의 얽혀있는 섬유상 요소 내에 유지하고 있는 비-섬유상 요소로 얽혀진 덩어리로서 응집성 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 즉 수술 부위에 그것을 배치시키기 위하여 핀셋으로 그것의 작은 덩어리를 집어올릴 수 있는 능력과 같은 우수한 외과 수술용의 취급 특성을 가진 응집성 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
또한 본 발명의 목적은 원형의 상처 부위속으로 배치시키거나 주입할 수 있는 부피 유지성 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
또한, 본 발명의 목적은 큰 상처 부위 속으로 견고하게 패킹(packing)시킬 수 있는 능력과 같은 우수한 부피 유지 특성을 가지는 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 비-섬유상 요소의 빠른 리모델링(remodeling) 및 호스트 부위로의 결합을 제공할 수 있는 골유도성/골전도성 조성물로서, 여기서 호스트 부위는 뼈로 변하여 외부 표면에서 뿐만 아니라 비-섬유상 요소의 내부 표면에서도 이러한 조성물이 내부로부터 바깥으로 또한 바깥에서 내부로 리모델링시키게 된다.
본 발명의 또 다른 목적은 경골 고원부 골절(tibia plateau fracture) 외상과 같은 증상을 치료하기 위한 방법을 제공하는 데도 있는 바, 이러한 경골 고원부가 높아질 때 정상의 해부학상 형태로 되돌아가므로, 골단중절(metaphysis)의 골절된 부위는 본 발명의 조성물로 쉽게 채워져 이러한 정상적인 해부학상의 리모델링을 수행할 수 있는 충분한 양으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 특정의 응용분야에도 적합하게 변형될 수 있는 요소들의 크기와 모양을 가지는 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
또한 본 발명의 목적은 담체로의 비-섬유상 요소에 대한 섬유상 요소의 비율이 특정의 응용분야에 적합하게 변형될 수 있는 골유도성/골전도성 조성물을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 방사선사진 화상 기술(radiographic imaging techniques)을 활용하여 관찰할 수 있는 조성물을 제공하는 데도 있다.
그러나 본 발명의 상기 언급된 목적들이 어떠한 방법 내에서도 한정되는 것은 아니다. 또한, 여기에서 기술된 본 발명의 또 다른 목적들은 상기 기술된 목적들과 전술한 명세서의 관점에서 이 분야에 능숙한 기술자들에게는 명백해질 것이다.
본 발명의 이러한 것들을 유지하면서, 본 발명과 관련된 목적들을 제공하기 위한 본 발명의 골유도성/골전도성 조성물은: (a) 부피에 대한 평균 표면적비가 약 100:1 내지 20:1을 가지는 일정량의 섬유상 골 요소, (b) 부피에 대한 평균 표면적비가 약 10:1 또는 그 미만인 일정량의 비-섬유상 골 요소, (c) 변형가능한 물질로서 조성물을 제공하기에 충분한 생체적합성 유체상 담체를 포함한다.
전술한 골유도성/골전도성 조성물의 상처, 감염, 질병, 악성 종양 또는 진화성 불구로부터 유래된 것과 같은 큰 골절 결함 부위로의 응용은 골형성(osteogenesis), 골유도(oseteoinduction) 및/또는 골전도(osteoconduction)와 같은 1종 이상의 작용을 통해서 새로운 골절로의 진급생장(ingrowth)을 빠르게진행할 수 있게 한다.
섬유상 골 요소의 함유물(a)은 본 발명의 골유도성/골전도성 조성물을 담체에 대한 골 요소의 함량이 동일한 비율로 함유한, 예를 들면 미합중국 특허 제 5,073,373호의 조성물에서처럼 골 요소는 모두, 또는 실제적으로 모두, 비-섬유상의 변형이며, 골유도성/골전도성 조성물보다 높은 응집성 레벨을 제공한다.
비-섬유상 골 요소의 함유물(b)은 담체에 대한 골 요소의 함량이 동일한 비율로 함유되는, 그러나 이는 모두, 또는 실제로는 모두, 골 요소는 부피에 대해 비교적 높은 표면적비를 가지는, 예를 들면, 미합중국 특허 5,314,476의 골유도성/골전도성 조성물과 같은, 여기에서는 모두 또는 실제적으로 골 요소는 모두 섬유상의 변형으로, 골유도성/골전도성 조성물을 변형시키기 위하여 필요한 것보다 그 변형에 있어 효과적인 기계적 힘을 가할 수 있는 높은 레벨을 필요로 하는 골유도성/골전도성 조성물을 제공한다.
본 발명의 섬유상 골 요소에 적용되는 "정중 두께에 대한 정중 길이비(median length to median thickness ratio)" 라는 용어는 섬유상 골 요소의 가장 짧은 정중 치수(그 정중 두께)에 대한 섬유상 골 요소(그 정중 길이)의 가장 긴 정중 치수에 대한 비율을 언급하는 것으로 이해될 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 골유도성/골전도성 조성물에 적용되는 "응집성의(cohesive)"라는 용어는 이식 부위로부터의 진무름(erosion)을 방지하고, 그 모양과 부피를 유지시킬 수 있는 합착 물질(coherent mass) 속으로 채워지거나 또는 형체를 나타낼 수 있는 조성물의 능력을 언급하는 것으로 이해될 수 있을 것이다.
본 발명에 적용된 "섬유상(fibrous)"이라는 용어는 골 요소의 정중 두께에 대한 정중 길이비가 약 10:1 이상이고, 부피에 대한 표면적비가 약 100:1 내지 약 20:1 사이인 것을 의미한다. 섬유상 골 요소의 전체적인 형상은 섬유(fiber), 실(thread), 가는 조각(narrow strip), 또는 얇은 쉬트로 기술될 수 있다. 가끔, 이러한 얇은 쉬트로 제조될 때에는, 그 가장자리가 서로 비틀려 올라가는 수가 있다. 섬유상 골 요소는 실제로 그 형상에 있어 선형으로 제조되거나 또는 스프링 모양의 코일로 제조될 수도 있다. 바람직하기로는 섬유상 골 요소는 광물제거 되지만, 본 발명의 특정의 구현예의 바람직한 예에서는 원래의 광물 요소의 일부는 남아있을 수도 있다.
본 발명의 요소로 적용되는 "비-섬유상"이라는 표현은 섬유상 골 요소의 정중 두께보다 실제로 그 정중 폭이 더 큰 값을 가지는 요소를 의미한다. 이러한 비-섬유상 골 요소는 부피에 대한 표면적비는 섬유상 골 요소보다 더 작은 값을 가지는 바, 예를 들면, 약 10:1 또는 그 미만이다. 바람직하기로는, 비-섬유상 골 요소는 실제적으로 규칙적인 모양 또는 특정의 형태, 즉, 3각 기둥, 구형, 정육면체(cube), 원기둥(cylinder) 및 다른 규칙적인 모양을 가진다. 반대로, 칩(chip), 비늘(shard) 또는 파우더와 같은 입자들은 불규칙한 또는 임의의 형태를 가진다. 치수에 있어서 이러한 몇몇 변형들은 본 발명의 요소들의 제조에서 발생될 수 있으며, 이러한 치수에 있어서 변형을 나타내는 요소들은 본 발명의 영역 내에 있으며, "대부분 불규칙적인(mostly irregular)" 및 "대부분 규칙적인(mostlyregular)" 이라는 표현에 의해 실현되는 영역 내에서 이를 이해하기 위하여 의도된 것이다.
본 발명에 적용된 것과 같이 "부분적으로 광물제거된 골 요소(partially demineralized bone elements)" 라는 표현은 중심 부분에 소량의 광물이라도 남아있는 광물제거된 골 요소의 범위까지를 말한다. 즉, 잔류된 칼슘은 약 50 내지 100 중량%이다.
본 발명에 적용된 것과 같이 "그 응집성과 부피를 유지하고, 변형에 저항한다(maintains its cohesiveness and volume and resists deformation)" 라는 표현은 적절한 크기의 결함 부위 속으로 패킹할 수 있고, 응집성 물질로 남아있는 배치되고자 하는 위치로 고정시킬 수 있는 조성물의 능력을 말한다.
추가로, 본 발명은 약 10 N 이상의 힘을 가했을 때, 실제의 변형에 저항을 가진다. 이는 페이스트와 같은 또는 퍼티(putty)와 같은 밀도를 가진 것 뿐만 아니라 다른 액상 또는 흐르는 경향이 있는 밀도를 가진 종래의 조성물과 상반되는 것이다.
본 발명에서 이용되는 골은 이 분야에서 잘 알려진 방법을 이용하여 얻어진 것으로서, 특별히 세척된 것이고, 감염되지 않은 동종의 공여 골로부터 조달된 것이다. 섬유상 골 요소의 정중 두께에 대한 길이의 비율은 약 10:1 이상으로서, 온전한 뼈 또는 비교적 뼈의 넓은 부분의 표면을 깍는 것과 같은 다양한 방법 중의 어떤 한 방법에 의해 손쉽게 얻어질 수 있다. 뼈를 깎는 기술을 적용할 경우에는, 섬유상 골 요소의 정중 길이 범위는 약 2mm에서 400mm 또는 그 이상(긴 뼈의 경우)이고, 정중 두께는 약 0.05 내지 약 2mm의 것을 얻을 수 있다. 여기에서 유용한 섬유상 골 요소를 획득하는 기술은 미합중국특허 제 5,607,269호에서 기술된 방법을 사용할 수 있으며, 이 특허의 내용들은 참고자료로 반영된다.
섬유상 골 요소를 제조하기 위하여 적용될 수 있는 방법에 따라, 약 50 중량% 이상, 바람직하기로는 70 중량% 이상, 가장 바람직하기로는 약 80 중량% 이상이고, 정중 길이가 약 2 내지 약 400 mm 또는 그 이상 및, 바람직하기로는 10mm 내지 약 100mm이고, 정중 두께가 약 0.05mm 내지 2mm, 바람직하기로는 약 0.08mm 내지 약 1.5mm이며, 정중 두께에 대한 정중 길이의 비율은 적어도 10:1 내지 약 500:1 또는 그 이상, 바람직하기로는 약 50:1 내지 약 100:1인 골 요소를 함유하는 섬유상 골 요소의 물질을 얻을 수 있다.
섬유상 골 요소의 부피에 대한 표면적의 비율은 약 100:1 내지 약 20:1의 사이, 바람직하기로는 80:1 내지 40:1의 사이에서 변형가능하다. 만일 필요에 따라, 섬유상 골 요소의 덩어리는 다른 크기로 나눠질 수 있으며 및/또는 존재할 수 있는 섬유상 골 요소의 원하는 크기보다 더 작은 크기로 축소시키거나 없앨 수 있다. 섬유상 골 요소는 피질 오토제닉, 피질 알로제닉, 피질 제노제닉, 해면 오토제닉, 해면 알로제닉, 해면 제노제닉, 피질 트랜스제닉, 해면 트랜스제닉, 해면피질 오토제닉, 해면피질 알로제닉, 해면피질 제노제닉 또는 해면피질 트렌스제닉 골 등으로부터 얻어질 수 있다.
비록, 양이나 염소 및 말과 같은 다른 뼈들도 물로 적합하지만, 돼지 및 소의 뼈들은 본 발명의 섬유상 골 요소의 공급원으로 사용할 수 있는 이종 골 조직의가장 바람직한 형태이다.
뼈를 깎은 다음, 제분 또는 다른 기술들을 통해서 이들을 선택적으로 얻을 수 있으며, 섬유상 골 요소들을 이들의 무기물의 요소를 매우 낮은 수준, 예를 들면, 잔류 칼슘의 양이 5 중량%를 초과하지 않는 범위까지, 바람직하기로는 잔류 칼슘의 함량이 1 중량%를 초과하지 않는 범위까지 감소시키기 위하여 광물제거시킨다. 섬유상 골 요소의 광물제거는 일반적으로 몇몇 범위를 축소한 결과에 기인한 것이다.
섬유상 골 요소의 광물제거 과정은 종래 잘 알려진 방법에 부합되도록 수행될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 광물제거 과정에서는, 섬유상 골 요소들을 탈지(defatting)/소독(disinfecting) 단계 이후의 산 광물제거 단계에 적용된다. 상기 골을 그 광물제거를 효과적으로 수행하기 위하여 충분한 시간동안 산에 침지시킨다. 이 단계에 적용되어질 수 있는 산으로는 염산과 같은 무기산과 과아세트산(peracetic acid)과 같은 유기산을 포함한다. 산처리를 한 다음, 골을 주입하기 위하여 살균수로 헹구고, 최종 예정된 pH까지 완충용액으로 처리한 다음, 마지막으로 잔류된 산과 완충용액을 제거하고 주입하기 위하여 물로 헹구거나, 잔류된 산을 제거하기 위하여 물로 세척하여 pH를 올린다. 광물제거를 끝낸 다음, 골의 탈지를 위하여 용액에 침지시킨다. 바람직한 탈지/소독 용액으로는 에탄올 수용액으로서, 여기서 에탄올은 지질로서 좋은 용매이며, 물은 뼈 속으로 보다 더 깊숙이 침투할 수 있는 용액으로 가능케 하는 친수성 담체로 적합하다. 또한, 수성 에탄올 수용액은 영양 미생물(vegetative microorganism) 및 바이러스를 죽임으로써뼈를 소독한다. 일반적으로 적어도 물에 대하여 약 10 내지 40 중량%(즉, 약 60 내지 90 중량%는 알콜과 같은 탈지 요소임)는 최적의 지질 제거와 최단시간 내에 소독을 수행할 수 있는 탈지/소독 용액에 존재할 수 있다.
탈지 용액의 바람직한 농도 범위는 약 60 내지 85 중량%의 알콜이며, 가장 바람직하기로는 약 70 중량%의 알콜이다. 본 발명에 부합되는, 광물제거된 섬유상 골 요소는 골유도성/골전도성 조성물의 제조를 위하여 즉시 사용할 수 있거나, 이러한 준비에 앞서 무균 조건 하에서 바람직하기로는 냉동건조 상태로 저장될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 섬유상 골 요소는 이들의 원래의 광물 함량의 일부를 포함할 수 있으며, 이러한 조성물은 미합중국 특허 제 5,676,146호에서 나타낸 바와 같은 방사선사진 화상 기술을 이용하여 이미지화할 수 있으며, 상기 특허의 내용은 본 발명의 참고자료로 반영하였다.
본 발명의 비-섬유상 골 요소는 실제로 부피에 대한 표면적 비가 비교적 작은, 예를 들면, 약 10:1보다 작은, 바람직하기로는 약 6:1보다 작은, 가장 바람직하기로는 3:1보다 작은 값을 나타낸다. 비-섬유상 골 요소의 정중 폭이 본 발명의 조성물을 이용한 섬유상 골 요소의 정중 두께만큼 되어야 하며, 보다 바람직하기로는 더 커야 한다.
본 발명의 몇몇 목적에 부합되기 위하여, 비-섬유상 요소의 크기와 모양은 그 유도된 응용분야에 따라 조성물을 알맞게 재단하여 변화시킬 수 있다. 바람직한 구현예에서는, 이 조성물은 섬유상 골 요소의 가장 적은 치수보다 실제로는 더 큰가장 적은 치수를 나타내는 비-섬유상 골 요소를 포함할 것이다. 바람직한 구현예에서, 비-섬유상 골 요소는 "대부분 규칙적인" 형태를 나타낼 것인 바, 즉, 비-섬유상 골 요소의 형태는 3각 기둥, 구형, 정육면체, 원기둥, 다른 규칙적인 모양 또는 이들 모양의 결합 등이다. 실제로 규칙적인 형태를 나타내는 이러한 모양들은 칩(chips), 비늘모양(shard), 및 파우더와 같은 모양과는 구별되는 것으로, 이들은 비교적 부피에 대한 표면적비가 작은 값을 가지는 바, 이는 적당한 크기의 결함 부위를 보수할 의도를 가진 조성물에 사용될 때, 사용하고자 하는 곳으로 고정시킬 수 없는 "대부분 불규칙적인" 모양 때문이다. 결함된 부위로 캐뉼러(cannula) 또는 다른 비슷한 기구를 통하여 주입하거나 또는 배치시킬 수 있는 구현예가 바람직할 때에는, 비-섬유상 요소의 모양은 실제로는 타원체이다. 이러한 비-섬유상 요소들은 피질 오토제닉, 피질 알로제닉, 피질 제노제닉, 해면 오토제닉, 해면 알로제닉, 해면 제노제닉, 피질 트랜스제닉, 해면 트랜스제닉, 해면피질 오토제닉, 해면피질 알로제닉, 해면피질 제노제닉 또는 해면피질 트렌스제닉 골로부터 얻어질 수 있다.
비록, 양, 염소, 말의 뼈도 모두 적합하지만, 돼지 및 소의 뼈는 특별히 본 발명의 비-섬유상 골 요소를 위한 공급원으로서 사용될 수 있는 이종 골 조직으로 사용되는 바람직한 형태이다.
본 발명의 비-섬유상 골 요소의 약 20 내지 약 80 중량%는 정중 길이:정중 폭:정중높이 비율은 적어도 1:0.3:1 내지 약 1:1:5 까지 이며, 정중 길이는 약 0.25mm 내지 약 10mm이며, 정중 폭은 약 0.25mm 내지 약 10mm이며, 정중 높이는 약 0.25mm 내지 약 10mm인 바, 정중 폭은 비-섬유상 요소 중에서 가장 작은 치수이며,정중 높이는 비-섬유상 요소의 가장 큰 치수이다. 이러한 비-섬유상 요소들은 이 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있는 바, 예를 들면, 절단(cutting), 분쇄(milling), 압형(stamping), 제분(grinding) 등이다. 비-섬유상 요소의 크기와 모양은 조성물의 특정 용도에 따라 달라질 수 있는 바, 예를 들면, 큰 외상 결함은 비교적 큰 비-섬유상 요소가 필요한 반면, 동 리프트(sinus lift), 3-벽 결함(three-wall defect), 분기(furcation) 등과 같은 작은 치아의 결함의 경우에는 비교적 작은 비-섬유상 요소가 필요할 것이다.
비-섬유상 골 요소의 이러한 크기와 모양의 변화는 특정한 용도에 사용하기 위하여 조성물을 재단을 통하여 본 발명의 범위 내에서 의도된 것이다. 여기에서 유용한 비-섬유상 골 요소는 완전히 광물화된 것, 부분적으로 광물제거된 것, 또는 완전히 광물제거된 것(즉, < 5 중량% 칼슘)이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서의 조성물은 광물화된 뼈의 비-섬유성 골 요소 약 0 내지 약 50 중량%, 부분적으로 광물제거된 뼈의 비-섬유상 골 요소 0 내지 80 중량%, 및 완전히 광물제거된 뼈의 비-섬유상 골 요소 0 내지 100 중량%를 포함한 것이다.
본 발명의 비-섬유상 골 요소를 제조하는 데 사용되는 뼈는 비-섬유상 요소로 제조되기에 앞서 완전히 광물화된 것이나, 부분적으로 광물제거된 것이거나 또는 완전히 광물제거된 것이다.
바람직한 구현예에서, 피질의 뼈는 약 3mm 넓이의 얇은 조각(slice)으로 절단시킨 다음, 중심부에 소량의 광물 요소만이 남겨지는 범위, 즉 잔류 칼슘이 10 중량% 미만, 바람직하기로는 잔류 칼슘이 5 중량% 미만까지 광물을 제거시킨다. 그다음, 이 뼈를 쇄광 기술(stamping technique)을 이용하여 길이, 넓이 및 높이가 약 3x3x3 mm의 실제로 정육면체 모양이 되도록 절단한다. 선택적으로, 광물화된 뼈는 실제로는 톱니 모양의 밴드를 가진 정육면체 모양으로 절단한다. 그 다음, 이 정육면체 뼈는 상기에서 기술된 것과 같은 종래 기술에서 잘 알려진 기술을 이용하여 광물제거를 수행한다. 비-섬유상 요소를 얻은 다음, 골유도성/골전도성 조성물의 제조에 즉시 사용될 수 있거나, 또는 이러한 준비에 앞서 무균 상태 하에서, 바람직하기로는 냉동건조 또는 동결된 상태로 저장될 수 있다.
본 발명의 광물제거된 섬유상 골 요소와 비-섬유상 골 요소를 이용하여 골유도성/골전도성 조성물을 제조하기 위해서는, 일정량의 섬유상 및 비-섬유상 요소를 일정량의 생체적합성 유체상 담체와 결합시킴으로 응집성 덩어리를 제공하게 될 것이다. 여기서 담체는 다수의 화합물 및/또는 고분자, 예를 들면, 고분자 당(sugar), 단백질, 긴 사슬의 친수성 블록 공중합체, 역상(reverse phase) 블록 공중합체, 히알루론산(hyaluronic acid), 폴리우론산(polyuronic acid), 뮤코다당질(mucopolysaccaride), 프로테오글리칸(proteoglycan), 폴리옥시에틸렌과 비이온성 계면활성제의 플루로닉 시리즈(pluronics series)와 같은 계면활성제 및 펩타이드 점증제 등이다. 생체적합성 유동액 담체의 제안된 예로는, 폴리하이드록시 화합물, 폴리하이드록시 에스터, 지방 알콜, 지방 알콜 에스터, 지방산, 지방산 에스터, 액상 실리콘, 이들의 혼합물 등이 있다.
적절한 생체적합성 유동액 담체의 예로는,
(ⅰ)폴리하이드록시 화합물, 예를 들면, 아크릴릭 폴리하이드릭 알콜, 비-환원성 당(non-reducing sugar), 당 알콜(sugar alcohols), 당 산(sugar acids), 단당류, 이당류, 수용성 또는 수분산성 올리고당, 다당류 및 잘 알려진 이들의 유도체와 같은 화합물 종(classes)이 있다.
특정의 폴리하이드록시 화합물에는 1,2-프로판디올, 글리세롤, 1,4-부틸렌 글리콜 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 에리뜨리톨(erythritol), 펜타에리뜨리톨, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜을 포함하며; "Pluronic" 및 "Emkalyx"와 같은 상품명으로 상업적으로 유용하며 잘 알려진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; "Poloxamer"라는 상품명으로 상업적으로 유용하며 잘 알려진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; "Triton" 이라는 상품명으로 상업적으로 유용하며 잘 알려진 알킬페놀하이드록시폴리옥시에틸렌; 폴리에틸렌 글리콜, 자일리톨, 소비톨, 만니톨(mannitol), 둘시톨(dulcitol), 아라비노스(arabinose), 자일로스(xylose), 리보스(ribose), 아도니톨(adonitol), 아라비톨(arabitol), 이노시톨(inositol), 프룩토스(fructose), 갈락토스(galactose), 글루코스(glucose), 만노스(mannose), 솔보스(sorbose), 수크로스(sucrose), 말토스(maltose), 락토스(lactose), 말티톨(maltitol), 락티톨(lactitol), 스타키오스(stachyose), 말토펜타오스(maltopentaose), 시클로말토헥사오스(cyclomaltohexaose), 카라기난(carrageenan), 아거(agar), 덱스트란(dextran), 알진산(alginic acid), 구아 고무(guar gum), 트래거캔스 고무(tragacanth gum), 쥐엄나무 고무(locust bean gum), 아라비아 고무(arabicgum), 잔탄 고무(xanthan gum), 아밀로오스(amylose) 및 이들의 혼합물 등과 같은 폴리옥시알킬렌 글리콜 등이 있다.
(ⅱ) 폴리하이드록시 에스터, 예를 들면 우수한 효과를 나타내는 데 사용될 수 있는 액상 및 고체상의 글리세롤 모노에스터(monoester) 및 다이에스터(diester)로서, 여기서 고체상의 에스터는 이들의 용해도가 한계에 이를 때까지 적합한 부형제에 녹이는 바, 이러한 부형제의 예로는, 분자량 200 내지 1000인 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 액상의 글리세롤 에스터는 모노아세틴(monoacetin) 및 다이아세틴(diacetin)를 포함하며, 고체상의 글리세롤 에스터는 글리세롤 모노라울레이트(monolaurate), 글리세릴 모노팔미테이트(monopalmitate), 글리세릴 모노스테아레이트(monostearate)와 같은 글리세롤의 모노에스터의 지방산을 포함한다. 여기에서 특별히 바람직한 담체로는 글리세롤에 용해시킨 글리세릴 모노라울레이트 또는 글리세롤과 프로필렌 글리콜, 폴리(옥시알킬렌)글리콜 에스터 등의 혼합물을 4:1 내지 1:4의 비율로 섞은 것을 포함한다.
(ⅲ)지방 알콜, 예를 들면 일반적으로 탄소수 6 내지 13인 선형의 사슬을 가진 1차 알콜로서, 카프론 알콜(caproic alcohol), 카프릴 알콜(caprylic alcohol), 운데실 알콜(undecyl alcohol), 라우릴 알콜(lauryl alcohol) 및 트리데카놀 등을 포함한다.
(ⅳ) 지방 알콜 에스터, 예를 들면, 에틸 헥실 팔미테이트, 이소데실 네오펜테이트, 옥타도데실 벤조에이트, 디에틸 헥실 말레이트 등이 있다.
(ⅴ) 탄소수 6 내지 11의 지방산, 예를 들면, 헥사노익산, 헵타노익산, 옥타노익산, 데카노익산 및 운데카노익산 등이 있다.
(ⅵ) 지방산 에스터, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-소비탄-지방산 에스터; 예를 들면, 모노 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스터; 임페리얼 케미칼사의 상품명 "Tween"로 상업적으로 유용한 것과 같은 형태; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터; 예를 들면, "Myrj"라는 상품명으로 상업적으로 유용하고 잘 알려진 형태의 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스터; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트와 같은 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이-지방산 에스터; 프로필렌 글리콜 다이라울레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록시 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라울레이트, 프로필렌 글리콜 리시노레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 및 "Miglyol" 이라는 상품명으로 유용한 프로필렌 글리콜 카프릴-카프론산 디에스터; 카프릴산 또는 카프론산과 글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물과 같은 모노-, 다이- 및 모노/다이-글리세로이드; 예를 들면, "Imwitor" 라는 상품명으로 상업적으로 유용하고 잘 알려진 형태; 소비탄-모노라우릴, -모노팔미틸, -모노스테아릴, -트리스테아릴, -모노올레일 및 트리올레일에스터를 포함하는 "Span"이라는 상품명으로 상업적으로 유용하고 잘 알려진 형태와 같은 소비탄 지방산 에스터; 글리세롤 모노 올레이트, 글리세롤 모노 팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 모노글리세라이드, 예를 들면, "Myvatex", "Myvaplex" 및 "Myverol"과 같은 상품명으로 상업적으로 유용하며 잘 알려진 것과 같은 것, 및 "Myvacet"라는 상품명으로 상업적으로 유용하며 잘 알려진 것과 같은 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세라이드와 같은 아세틸화된 것; 이소부틸 탈로웨이트, n-부틸스테아레이트, n-부틸 올레이트, 및 n-프로필 올레이트.
(ⅶ) 폴리메틸 실록산 및 폴리(디메틸 실록산) 및 폴리알킬 아릴실록산과 같은 폴리알킬 실록산과 같은 액상 실리콘.
골유도성/골전도성 조성물의 바람직한 구현예에 있어서, 액상 담체는 액상 폴리하이드록시 화합물, 액상 폴리하이드록시 화합물 유도체, 고체상 폴리하이드록시 화합물의 액상 수용액, 고체상 폴리하이드록시 화합물 유도체의 액상 수용액 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 필요하거나 원한다면, 본 발명의 섬유상 및 비-섬유상 요소들과 조합되어질 때 상대적으로 긴 기간, 예를 들어 골 생성 및 리모델링 과정이 완결되어질 때까지 이상으로 형상과 부피를 유지하는 합착 물질(coherent mass)내로 성형되어지거나 포장되어질 수 있는 조성물을 제공하기 위해, 이들 유체상 담체(fluid carrier)를 적절한 용매로 용해시키거나 희석시킬 수 있다. 또한, 폴리하이드록시 화합물 또는 폴리하이드록시 유도체들은 상온, 예를 들어서 1.5∼50℃에서 순수하거나 또는 고농축 상태인 액체일 수 있고, 또는 물, 생리 식염수, 에탄올, 글리세롤, 글루코즈, 프로필렌 글리콜, 분자량 200∼1,000인 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜 등과 같은 용매에 용해시킬 필요가 있는 경우에는 이 온도에서 고체상 또는 반-고체상일 수 있다. 물론 액상 담체는 하나 또는 그 이상의 고체상 폴리하이드록시 화합물 또는 유도체를 수용액으로 조제한 하나 또는 그 이상의 액상 폴리하이드록시 화합물 또는 유도체일 수 있다.
상기 폴리하이드록시 화합물들 중에서도, 글리세롤 및 이것의 액상 모노에스테르 및 다이에스테르, 예를 들어 모노아세틴 및 다이아세틴, 프럭토즈, 글루코즈 및 슈크로즈, 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 폴리하이드록시 화합물이 고체상일 경우, 예를 들어 슈크로즈인 경우에는 물, 글리세롤, 평균 분자량 200∼1,000인 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용하여 점착성 수용액 또는 페이스트로 제공할 수 있다.
특별한 골유도성/골전도성 조성물에 있어서, 섬유상 및/또는 비-섬유상 요소들이 명백히 균일한 조성물의 적용을 어렵게 하거나 불리할 만큼 담체 화합물로부터 빠르거나 조급하게 분리되어지는 경향을 나타내거나 조성물로부터 다르게 침출되어지는 경향을 나타내는 경우에는, 이러한 경향을 억제하거나 감소시킬 수 있는 요번성(thixotropic) 특성을 갖는 임의의 기질을 조성물내에 포함하면 도움이 될 수 있다. 또한, 예를 들어 이 담체 화합물이 글리세롤이고 섬유상 및/또는 비-섬유상 골 요소들이 특별한 적용과 연관되어진 과반응을 일으키는 경우, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카르복실 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스성 에스테르, 펙틴, 식품급의 텍스쳐라이징제, 젤라틴, 덱스트란, 콜라겐, 전분, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 가수분해된 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산 염과 같은 폴리일렉트로라이트(polyelectrolyte), 하이드로겔, 키토산, 현탁 입자들일 수 있는 다른 물질 등과 같은 요변성제(thixotropic agent)를 조성물의 현탁-유지 특성을 유의적으로 향상시키기에 충분한 양으로 담체와 함께 조합할 수 있다.
원한다면, 본 발명의 섬유상 및/또는 비-섬유상 골 요소들은 하나 또는 그이상의 방법으로 변형되어질 수 있는 데, 예를 들어서 미합중국 특허 제4,743,259호 및 제4,902,296호에 기술되어진 바와 같이 이들 단백질 함량을 늘리거나 변형시키는 방법을 들 수 있다. 어떤 다양한 의료적이거나 및/또는 외과적으로 유용한 적합한 기질들을 골 요소들내로 포접하거나, 접합할 수 있는데, 이는 골유도성/전도성 조성물의 제조 전이나, 도중 또는 후 모두 가능하다. 또한, 예를 들어서 하나 또는 그 이상의 이러한 기질들은 골 요소들 내로 도입되어질 수 있는데, 예를 들어 골 요소들을 원하는 기질들의 수용액 또는 분산액내에 침지(soaking)하거나 담금( immersing)으로써, 골유도성/골전도성 조성물의 담체 조성에 기질을 첨가함으로써, 또는 골유도성/골전도성 조성물에 직접적으로 기질을 첨가함으로써 가능하다.
골 요소들, 유체상 담체 및/또는 본 발명의 골유도성/골전도성 조성물과 즉시적으로 조합되어질 수 있는 의료적/외과적으로 유용한 기질들은 예를 들어 미합중국 특허 제5,073,373호에 기술된 바와 같은 광물제거된(demineralized) 골 파우더, 콜라겐, 불용성 콜라겐 유도체, 하이드록시아파타이트 등, 및 이들에 용해된 수용성 고체 및/또는 액체, 예를 들어 항 바이러스제, 특히 HIV와 간염에 대해 유효한 항바이러스제; 에리쓰로마이신, 바시트라신, 네오마이신, 페니실린, 폴리믹신 B, 테트라사이클린, 바이오마이신, 클로로마이세틴 및 스트렙토마이신, 세파졸린, 암피실린, 아작탐, 토브라마이신, 클린다마이신 및 젠타마이신 등과 같은 항균 및/또는 항생제; 아미노산, 펩타이드, 비타민, 무기 원소들, 무기 화합물, 단백질 합성을 위한 보조인자, 호르몬; 내분비 조직 또는 조직 절개; 합성제(synthesizers); 콜라게나아제, 펩타이드, 옥시다아제 등과 같은 효소; 파라엔키멀 세포와 함께 스캐폴드하는(scaffolds) 폴리머 셀; 이러한 약물들을 포함하는 맥관형성성(angiogenic) 약물들과 폴리머성 담체들; 콜라겐 격자; 생체적합성 계면활성제; 항원제; 세포골격제(cytoskeletal agents); 연골 프라그멘트(cartilage fragments); 연골세포와 같은 활성 세포, 골수 세포, 간엽 줄기 세포, 천연 추출물, 조직 이식편, 생체점착제, 골 형태발생 단백질(bone morphogenic proteins, BMPs), 형질전환 성장 인자(TGF-beta), 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1)(IGF-2), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 맥관 내피 성장 인자(VEGF), 맥관형성제, 골 촉진제, 사이토카인, 인터로이킨, 유전성 물질, 골 촉진 활성을 코드하는 유전자를 함유한 세포; 소마토트로핀과 같은 성장 호르몬; 골 소화제(digestors); 항암제; 피브로넥틴; 세포 유인체 및 부착제; 면역억제제; 투과 촉진제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜의 라우레이트, 미리스테이트 및 스테아레이트 모노에스테르와 같은 지방산 에스테르, 계면활성제, 엔아민 유도체, α-케토 알데하이드 등; 핵산; 표피 성장 인자(EGF); 모든 콜라겐 형태(단지 type I은 아님); 오스테오폰틴(osteopontin), 오스테오넥틴(osteonectine), 골 타액(sialo) 단백질, 비트로넥틴, 트롬보스폰딘(trombospondin), 프로테오글리칸, 데코린, 바이클리칸, 아그레칸, 버시칸, 테나신, 매트릭스 글라 단백질 히알룰로난(matrix gla protein hyaluronan)과 같은 비-콜라겐성 단백질; 면역체계의 수용성 및 불용성 화합물; 절단된 형태를 포함하는 수용성 및 불용성 수용체, 절단된 형태를 포함하는 수용, 불용 및 세포 표면 바운드 리간드; 케모카인(chemokines), 막함입된(endocytosed) 생체활성 화합물; 세포의 막전위를 조절할 수 있는 화합물,세포의 단관능 및 이관능 음이온/양이온 채널을 조절할 수 있는 화합물; 골 레스포션(resportion) 저해제 및 자극제; 맥관형성성 및 분열촉진성 인자; 이차 전달 분자를 억제 및 자극하는 생체활성 인자; 인티그린 점착(integrin adhesion) 분자; 응혈 인자; 외부적으로 확장된 자기이식 또는 이종이식 세포 및 이들의 조합물들을 포함한다. 이와같이 임의의 첨가된 기질의 양은 통상적인 실험에 의해 특정된 경우에서 손쉽게 결정되어질 수 있는 최적 수준으로 폭넓게 변화될 수 있다.
상술한 바와 같이, 가령 어떤 적합한 순서로 분리 혼합, 흡착, 재가수분해 또는 건조 조작 또는 모든 것을 동시에 한다할지라도 원하는 양의 광물제거된 섬유상 골 요소, 비-섬유상 골 요소, 유체상 담체 및 임의의 화합물들을 혼합하는 것만으로 본 발명의 골유도성/골전도성 조성물을 새로이 제조할 수 있다. 또한, 광물제거된 섬유상 골 요소들 및/또는 비-섬유상 골 요소들은 임의의 물질들로 혼합되어질 수 있고 그 다음 유체상 담체 화합물과 조합되어질 수 있으며, 이 광물제거된 섬유상 골 요소들 및/또는 비-섬유상 골 요소들은 임의 물질의 추가에 이어 유체상 담체로 혼합되어질 수 있거나 또는 광물제거된 섬유상 골 요소들 및/또는 비-섬유상 골 요소들의 추가에 이어 임의의 물질들을 유체상 담체에 첨가할 수 있다.
이들 방법과 다른 혼합 순서의 변화도 물론 가능하다. 바람직하기로는, 섬유상 및 비-섬유상 요소들과 유체상 담체를 실질적으로 동시에 혼합하는 것으로서, 이는 골유도성/골전도성 조성물의 섬유상 요소들을 얽히게 하고 비-섬유상 골 요소들이 얽힌 섬유상 골 요소들내에 완전히 혼합되도록 하기 위해서이다.
골유도성/골전도성 조성물내로 포접되어질 수 있는 광물제거된 섬유상 골 요소들의 양은 약 5 내지 약 90중량%의 양으로 폭넓게 변화시킬 수 있고, 바람직하기로는 약 20 내지 약 70중량%로서, 이는 대부분의 경우에 충분히 적합하다. 마찬가지로, 골유도성/골전도성 조성물 내로 포접되어질 수 있는 비-섬유상 골 요소들의 양도 약 10 내지 약 90중량%의 양으로 폭넓게 변화시킬 수 있고, 바람직하기로는 약 20 내지 약 70중량%로서, 이는 대부분의 경우에 충분히 적합하다. 비-섬유상 골 요소에 대한 섬유상 골 요소의 비는 약 0.2:1 내지 약 1:0.2로 변화시킬 수 있다. 가령 유체상 담체와 임의의 원료들로 만들어질 조성물의 균형이 얼마라도 있다면.
예를 들어 X-선에 의해 이미지화되어질 골유도성/골전도성 조성물의 효과를 향상시키고자 조성물 내에 방사선오페이크(radiopaque) 물질을 포접시킬 수 있다. 이러한 물질들로는 예를 들어 바륨 설페이트, 요오드 포함 화합물, 티타늄 및 광화 골(mineralized bone)들을 포함할 수 있다.
조성물의 현지 제조 및/또는 이용을 용이하게 하기 위해서, 바람직하게는 동결건조 또는 냉동 형태인 광물제거된 섬유상 골 요소와 비-섬유상 골 요소와 유체상 담체(상술한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 임의의 물질들을 포함하는 후자)를 분리포장하거나 교반조건 하에서 컨테이너에 보관한 다음, 스패튤라, 겸자, 시린지, 탬핑 장치 등과 같은 어떤 바람직한 수단으로 수행하는 반고리뼈 결함 부위에 즉시적으로 적용가능한 순간에 본질적인 혼합체로 함께 가져갈 수 있다. 택일적으로, 골유도성/골전도성 조성물을 미리 제조할 수 있고 사용이 요구되어질 때까지 교반 조건 하에서 보관할 수 있다. 골유도성/골전도성 조성물을 미리 제조할 때에는, 보관을 위한 패키징 전에 동결건조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 골유도성/골전도성 조성물을 결함 부위에 정치하기 바로 전의 시점에서, 임의의 물질, 예를 들어 자기이식 골수 아스피레이트, 자기이식 골, 선택된 자기이식 세포 제제, 골 촉진 활성을 코드하는 유전자를 함유한 자기이식 세포 등을 본 발명의 조성물과 함께 조합할 수 있다. 바람직하게는, 골유도성/골전도성 조성물을 이전에 혼합하여 적합한 컨테이너, 예를 들어 시린지, 재밀봉가능한 비독성 병 등에 언제라도 사용되어질 수 있거나, 또는 필요한 때에 외과의의 지시에 따라 제조되어질 수 있는 키트로써 제공되어질 수 있다.
본 발명의 골유도성/골전도성 조성물은 부피 유지를 위해 적합한 크기의 결함 부위내에 견고하게 정치되어 인접 조직에 대한 지지를 제공할 수 있다. 이러한 정치는 스패튤라, 겸자, 시린지, 탬핑 장치 등과 같은 다양한 장치를 사용함으로써 달성되어질 수 있다.
본 발명의 골유도성/골전도성 조성물은 골 결함 부위내로 조성물을 견고히 고정가능하게 하는데 잇점을 가질 수 있는 단순 및 복합 골절의 치료, 불균일하고 외부적인 고정, 관절 고정과 같은 관절 재구축, 일반적인 관절성형, 관골구 치료, 엉덩이의 컵 관절성형, 대퇴 및 위팔 머리 대치, 대퇴 머리 표면 대치 및 총 관절 대치, 척수 융합과 내부적 고정을 포함하는 척주의 치료, 종양 외과, 예를 들어 결손충만, 척추궁절제술, 척수 다발 종양의 절제, 앞 목 및 흉부 수술, 척수 상해의 치료, 척주층만증, 척주전만증 및 척주후만증 처치, 골절의 악간 고정, 턱관절 대치, 치조 마루 증강 및 재구축, 인레이 골 이식, 임플란트 정치 및 고정, 동 리프트(sinus lifts), 분기 결함, 치주 결함, 치아 결함, 척골 결함, 골간단 결함, 경골 고원부 결함, 손목 결함, 발목 결함 등과 같은 다양한 정형적, 신경외과적 및 구강과 상악 외과적 적용에 사용되기 위해 요구·조건에 맞도록 지어질 수 있다.
본 발명을 실시예들로 보다 상세히 기재하겠는 바, 본 발명의 광물제거된 섬유상 골 요소와 비-섬유상 골 요소의 제조방법과 본 발명에 따른 섬유상 및 비-섬유상 요소를 함유하는 골유도성/골전도성 조성물의 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 조성물과 종래 기술의 조성물의 압착력을 대비하였는 바, 이 대비는 종래 기술과 본 발명 사이의 차이점을 예시하나 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
대략 210∼250mm 길이의 탈지, 살균한 알로제닉 피질골의 절개를 띠톱으로 절단하여 약 3mm 크기의 입방형 비-섬유상 골 요소 145.65g을 얻었다. 남은 알로제닉 피질골을 미합중국 특허 제5,607,269호에 기술된 바와 같은 골 밀링 장치를 사용하여 섬유상 골 요소 145.8g을 얻었다. 비-섬유상 골 요소를 반응기에 정치시켰다. 비-섬유상 골 요소 g당 15㎖로 0.6N HCl 수용액을 반응기 내로 도입하고, 반응을 1 내지 2시간 진행시켰다. HCl을 배수한 다음, 비-섬유상 골 요소를 0.6N HCl/20ppm∼2000ppm 비이온성 계면활성 용액으로 24 내지 48시간 동안 씌웠다. 섬유상 골 요소를 반응기에 첨가하고 5 내지 10분 동안 담지시켰다. HCl/계면활성제 수용액을 배수한 다음, 총 골의 g당 15㎖로 0.6N HCl을 반응기에 도입하고, 반응을 40 내지 50분 진행시켰다. 체를 통해 배수한 다음, 15분 간격으로 대치되어질 주사용 물을 사용하여 비-섬유상 요소 중량 g당 15㎖되도록 주사용 물로 골을 3회 세척하였다. 주사용 물을 배수한 다음, 골을 알콜로 씌운 후 적어도 30분 동안 담지시켰다. 이 알콜을 배출하고 골을 주사용 물로 세척하였다. 그 다음, 골을 건조 골 g당 3.5㎖의 글리세롤과 건조 골 g당 5㎖의 주사용 물의 혼합물로 적어도 2시간 동안 접촉시켰다. 배수후에, 이 조성물을 동결건조 트레이로 이송하여 적어도 6시간 동안 -70℃에서 동결시켰다. 그리고 나서, 이 조성물을 24 내지 48시간 동안 표준 공정에 따라 동결건조하였다.
실시예 2
상기 실시예 1에 따라 제조된 조성물의 압착능력을 미합중국 특허 제5,073,373호에 따라 제조된 골유도성/골전도성 조성물과 미합중국 특허 제5,314,476호에 따라 제조된 골유도성/골전도성 조성물의 동등 양으로 비교하였다. 본 실시예에서는, 각 물질 5cc을 각각 10cc 시린지 배럴내에 정치시켰다. 압착능력(즉, 1미터 프로브를 반굴할 수 있는 지속력)을 반굴력을 결정하는 측정기를 사용하여 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.
| 물질 | 압착능력(N) |
| 미합중국 특허 제5,073,373호 | 4.8 |
| 미합중국 특허 제5,314,476호 | 7.9 |
| 실시예 1 | 10.3 |
실시예 3
상기 실시예 1에 따라 얻어진 물질을 골유도 잠재력을 측정하기 위해 실험하였다. 물질을 Clinical Orthopedics and Related Research의Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in a Rat Model(N0, 357, pp219-228), 1998 (Edwardset al.)에 기술된 공정에 따라 암컷 무흉선 동형접합의 mu/mu쥐에 이식하였다. 이 물질을 골 형성 반응을 분석하기 위해 연구하였다. 쥐 모델에서 28시간 후 칩의 다공성 영역 내부에 누적되어진 것, 즉 골 형성 세포 내로 분화된 것과 인사이드 아웃(inside out)으로부터 매트릭스를 리모델링하는 데 있어서 레잉 다운 골(laying down bone)의 과정에 있는 세포를 측정하였다.
실시예 4
24주령(6개월)(3.5∼4.0kg)의 수컷 뉴질랜드 흰토끼(Covance; Denver, PA)를 사용하였다. 이 동물은 표준 토끼 식이(Purina, IN)를 제공받았고 표준 탭 물을 제공받았다. 이 동물을 12시간 light/dark 사이클로 유지하였다.
이 동물을 Clinical Orthopedics and Related Research의Use of Bone morphogenic Protein-2 in the Rabbit Ulnar Nonunion Model(N0, 327, pp272-282), 1996 (Bostromet al.)에 기술된 방법에 따라 좌우양쪽 1.5cm의 척골 결함을 생성시키기 위해 외과적으로 시술하였다. 48 결함들을 규칙적으로 할당하고 다음 표 2의 네 개의 조직이식 물질 중의 하나로 임플란트하였다. 각 임플란트의 최종 부피는 1cc였다. 이 동물은 외과수술 후 제공하는 전체 중량으로부터 제한받지 않는다.
| 처치 군 | 측정 간격 | 시편 크기 |
| 장골릉으로부터 자생성 골 이식편 1cc | 6주와 12주 | 6주에서 N=112주에서 N=9 |
| 광물제거된 피질 칩과 함께 광물제거된 섬유상 골 요소 | 6주와 12주 | 6주에서 N=312주에서 N=8 |
| 비-광물제거된 피질 칩과 함께 광물제거된 섬유상 골 요소 | 6주와 12주 | 6주에서 N=312주에서 N=8 |
| 비-광물제거된 해면 칩과 함께 DBM Putty | 6주와 12주 | 6주에서 N=312주에서 N=9 |
| 대조구 | 12주 | 12주에서 N=2 |
이 동물을 진정제로 진정시키고 이 동물이 희생되어질 때 12주까지 매 3주에앞다리의 연속 방사선사진을 찍었다. 희생되어졌을 때에, 척골을 제거하고 부드러운 티슈로 닦아주고, 고성능 Faxitron을 사용하여 방사선사진을 찍었다. 골 결합(표 3)과 정량적 골 형성(표 4)을 3개의 독립적이고 블라인드된 관측자에 의해 각 시점에서 측정하였다. 골의 결합은 골간 직경의 25% 초과로써 결함의 접목으로 정의된다. 방사선 사진은 골 형성이 화상 분석 소프트웨어를 사용하여 정량화하기 위해 골 면적과 강도를 노말라이즈하여 디지털화한다. 골 형성은 결함내에 보이는 새로운 골에 대하여 표준화된 5-점 스케일 측정 퍼센트로써 계산된다: 0=결함내에 새로운 골 징후가 없슴. 1=1∼25%, 2=26∼50%, 3=51∼75%, 4=76∼99%, 5=100%.
| 시점에 따른 방사선사진적 결합 | ||||
| 처치군 | 9주 | 12주 | ||
| 결합 | 비결합 | 결합 | 비결합 | |
| 자기이식편 | 5 | 4 | 8 | 1 |
| 광물제거된 섬유상 골 요소/광물제거된 피질 칩 | 1 | 7 | 7 | 1 |
| DBM Putty/비-광물제거된 해면 칩 | 2 | 6 | 7 | 1 |
| 광물제거된 섬유상 골 요소/비-광물제거된 피질 칩 | 0 | 9 | 6 | 3 |
| 골(정중 스코어)에 의해 차지된 결함의 방사선사진적 면적으로 측정된 골 형성 | ||||
| 처치군 | 3주 | 6주 | 9주 | 12주 |
| 자기이식편 | 0 | 4 | 4 | 5 |
| 광물제거된 섬유상 골 요소/광물제거된 피질 칩 | 0 | 3 | 3.5 | 4 |
| DBM Putty/비-광물제거된 해면 칩 | 1 | 3 | 4 | 4 |
| 광물제거된 섬유상 골 요소/비-광물제거된 피질 칩 | 1 | 3 | 3 | 4 |
각 군으로부터 모든 지절을 조직학적 분석용으로 제조하였다. 조직 시편을 알콜 수용액을 매일 교환해줌으로써 몇 주에 걸쳐 탈수시켰다. 탈수가 완료된 후, 조직 시편을 메틸메타크릴레이트에 묻었다. 이 블록을 마이크로톰을 사용하여 5㎛절개로 골의 세로방향으로 절단하였다. 연속 절개를 다음 염료 중의 하나로 착색하였다: 헤마토실린과 에오신, Goldner-Masson 트리크롬, 또는 Von Kossa. 이 절개들을 새로운 골 형성과 캘러스(callus) 형성이 지시하는 세포적 특징에 대해 시험하였다. Fisher의 정확 검증을 사용한 군을 방사선사진적 결합 데이터와 비교하였다. 골 형성은 가변도(ANOVA), Kruskal-Wallis H-테스트의 비모수적 분석으로 입증하였다.
실험 지침은 영향범위없이 따랐다. 두 실험적 결함의 소실로 인한 수술후 죽음이 있었다. 하나의 결함은 광물제거된 섬유상 골 요소와 광물제거된 지질 칩으로부터 소실되었다. 방사선사진적 측정은 네 개 군 사이에 어떤 통계적으로 유의적인 차이도 없음을 보여주었다. 약간의 골 형성이 6주 무렵에 모든 군에서 나타났다. 12주에서, 모든 군은 방사선밀도 스케일에 의해 평가된 바와 같이 새로운 골 형성의 유사한 정량을 보여주었다(표 4).
모든 군에서 유사한 양상으로 결함 부위의 결합이 나타났다(표 2). 자생 골 이식편("ABG") 군은 더 이른 시점에서 높은 결합율을 보여주었다. 그러나 12주에서는 세 군 사이에서 어떤 통계적으로 유의적 차이도 없었다. 강한 골 브릿지는 12주에서 모든 네 개의 군에서 보여졌다. 오직 예외는 비-광물제거된 칩과 광물제거된 섬유상 골 요소에서이다. 이 군에서는, 9에서 6으로 결합되었는데, 이 결함은 이들의 3차원 공간에서 유지되어지지 않으며 중앙에서 느슨해짐을 보여주었다.
어떤 식으로라도 본 발명의 범주는 상술한 특정의 구현예에 의해 한정되지 않음은 물론이다. 본 발명은 특별히 기술된 그 외에도 첨부된 청구범위의 범주내에서 실시되어질 수 있다.
본 발명의 부피 유지성 골유도성/골전도성 조성물은 이식 부위, 골수 흡인의 혼합물, 자가이식 등으로부터 혈액과 본체 유동액을 빨아 올릴 수 있는 능력을 가지며, 원형의 상처 부위속으로 배치시키거나 주입할 수 있으며, 큰 상처 부위 속으로 견고하게 패킹(packing)시킬 수 있는 능력을 가지며, 비-섬유상 요소의 빠른 리모델링(remodeling) 및 호스트 부위로의 결합을 제공하여 호스트 부위는 뼈로 변하여 외부 표면에서 뿐만 아니라 비-섬유상 요소의 내부 표면에서도 이러한 조성물이 내부로부터 바깥으로 또한 바깥에서 내부로 리모델링시키는 데 사용가능하며, 경골 고원부 골절(tibia plateau fracture) 외상과 같은 증상을 치료하는 데 사용된다.
Claims (24)
- (a)부피에 대한 평균 표면적비가 100:1 내지 20:1을 갖는 일정량의 광물제거된 섬유상 골 요소,(b)부피에 대한 평균 표면적비가 10:1 이하를 갖는 일정량의 성형 비-섬유상 골 요소,(c)변형할 수 있는 물질로서 조성물을 제공하기에 충분한, 충분한 양의 생체적합성 유체상 담체를 포함하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 섬유상 골 요소의 50 내지 100중량%는 정중 길이 2 내지 400mm, 정중 두께 0.05 내지 2mm 및 정중 두께에 대한 정중 길이비가 10:1 내지 500:1을 갖는 광물제거된 섬유상 골 요소로 이루어진 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 비-섬유상 골 요소의 형상은 삼각기둥, 구, 정육면체, 원기둥 및 다른 규칙적인 모양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 골 요소는 피질 오토제닉, 피질 알로제닉, 피질 제노제닉, 해면 오토제닉, 해면 알로제닉, 해면 제노제닉, 피질 트랜스제닉, 해면 트랜스제닉, 해면피질 오토제닉, 해면피질 알로제닉, 해면피질 제노제닉 또는 해면피질 트렌스제닉 골로부터 얻어진 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서. 비-섬유상 골 요소의 20 내지 80중량%는 정중 높이:정중 폭:정중 길이의 비가 1:0.3:1 내지 1:5:1, 정중 길이 1 내지 10mm, 정중 폭 1 내지 10mm 및 정중 높이 1 내지 10mm인 비-섬유상 골 요소인 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 골 요소의 0 내지 50중량%는 광물화된(mineralized) 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 골 요소의 0 내지 80중량%는 부분적으로 광물제거된 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 골 요소의 0 내지 100중량%는 광물제거된 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 추가로 요변성제(thixotropic agent)를 포함하는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 의료적/외과적으로 유용한 기질을 포함하는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 섬유상 골 요소는 얽혀져(entangled) 있는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 비-섬유상 골 요소는 얽혀진 섬유상 골 요소 내에 완전히 혼합되어진 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 광물제거된 섬유상 골 요소 20 내지 70중량%, 비-섬유상 골 요소 20 내지 70중량%, 및 유체상 담체 10 내지 80중량%를 함유하는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 비-섬유상 요소에 대한 섬유상 요소의 비가 0.2:1 내지 1:0.2인 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 추가로 자기이식 골수 아스피레이트, 자기이식 골, 선택적인 자기이식 세포의 제제, 골 촉진 활성을 코드하는 유전자를 함유하는 자기이식 세포 및 체외로 확장되어지고 복귀된 자기이식 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 조성물은 유의적 변형없이 적어도 7.9N 의 힘을 견디는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 유의적 변형없이 적어도 10.3N 의 힘을 견디는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 요소 중에 남겨진 일정량의 광물은 조성물의 방사선사진 화상(radiographic imaging)을 고려한 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 추가로 바륨 설페이트, 요오드 함유 화합물, 티타늄 및 광물화된 골(mineralized bone)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 방사선오페이크 물질을 포함하는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
- 제 1 항의 조성물을 적합한 크기의 골 결함 부위내로 적절하게 패킹하는 것을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물의 사용방법.
- 제 20 항에 있어서, 조성물을 스패튤라(sepctula), 겸자(forceps),시린지(cyringe) 및 치과 기구(dental equipment)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 방법을 사용하여 결함 부위내로 패킹하는 것을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물의 사용방법.
- 제 20 항에 있어서, 결함 부위는 척골 결함, 골간단 결함, 경골 고원부 결함, 관골구 결함, 동(sinus) 결함, 긴뼈 피질 결함, 두개 결함, 장골 결함, 손목/손 결함, 발목/발 결함 및 구강/상악 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물의 사용방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 자기이식 골수 아스피레이트, 자기이식 골, 자기이식 세포 제제, 활성을 자극하는 골에 대해 코드하는 유전자를 함유하는 자기이식 세포 및 체외로 확장되고 복귀되어진 자기이식 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물의 사용방법.
- 제 1 항에 있어서, 조성(a)를 X 중량단위로, 조성(b)를 Y 중량단위로, 그리고 조성(c)를 Z 중량단위로 포함하는 일정량의 상기 조성은 조성(a)를 X+Y 중량단위로 포함하고 조성(b)를 포함하지 않으며 조성(c)를 Z 중량단위로 포함하는 동일량의 다른 골유도성/골전도성 조성물보다 더 큰 변형에 대한 저항 특성을 나타내는 것임을 특징으로 하는 골유도성/골전도성 조성물.
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