KR20030047907A - 말초 혈관질환, 말초 신경장애, 및 자율 신경장애의 치료방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 실데나필과 같은 cGMP PDE5 억제제를 투여함으로써 말초 혈관질환, 말초 신경장애 또는 자율 신경장애 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 특히 당뇨성 족 궤양, 레이노 현상, CREST 증후군, 루프스, 류마티스성 질환, 당뇨성 망막증 및 조갑백선 환자에게 적용할 수 있다. 본 발명에 따라 cGMP PDE5 억제제는 말초 혈관질환, 말초 신경장애 또는 자율 신경장애를 일으킬 가능성이 있는 환자에게 예방제로서 투여될 수 있다.
Description
본 발명은 화합물 실데나필을 비롯한 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 5형 (cGMP PDE5) 억제제의 말초 혈관질환, 말초 신경장애, 자율 신경장애, 특히 당뇨병과 관련된 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
말초 혈관질환 및 자율 신경장애와 관련된 질환은 광범위하게 다양한데 만성적인 병리 증상을 나타내고 치료가 어렵다는 점에서는 일관된다. 이들 질환의 대다수가 진성 당뇨병 질환과 관련이 있다. 다른 질환들도, 당뇨병과 관련있는지는 알려져 있지 않더라도 말초 혈관계에 대한 병리 작용은 유사하다. 이러한 질환에는 CREST 증후군을 비롯한 레이노 현상, 자가면역 질환, 예를 들어 루프스, 류마티스성 질환 및 당뇨성 망막증이 포함된다.
진성 당뇨병은 심각하며 널리 퍼져있는 만성 질환이다. 연구에 따르면 주로 고령화, 비만, 좌식 생활방식 및 식이 패턴의 변화로 인해 1억 2천만명인 1996년의 전세계 당뇨병 발병률이 2025년에는 2억 5천만명으로 두 배가 넘게 될 것이라고 예측되고 있다. 진성 당뇨병 환자들은 심장 질환, 신부전증 및 실명을 비롯한 많은 심각하고 고비용인 합병증에 걸린다. 그럼에도, 지금까지 발 합병증이 최대의 희생자를 내고 있다. 전체 하지절단 환자의 40 내지 70%가 진성 당뇨병에 관련된 것이라고 여겨진다. 또한, 전체 당뇨병 관련 하지절단 환자의 약 85%에게서 족 궤양이 먼저 나타난다.
진성 당뇨병 환자들은 신경 기능의 손상 (신경장애) 및(또는) 허혈을 비롯한 이 질환의 장기적인 합병증 발병의 결과로 한 가지 이상의 족 궤양에 걸릴 위험이 높다.
국소적 조직 허혈은 당뇨성 족 궤양의 주된 발생 요인이다. 대혈관 질환 외에도 당뇨병 환자는 적어도 2가지의 추가적 방식으로 피부 관류에 더 위협을 받고 있다. 첫째는 동맥경화증의 진행에 의해 치명적인 영향을 받는 비혈관 동맥의 병발에 의한 것이다. 둘째로는, 아마도 보다 주요하게는 미순환 제어 기작의 손상에 의한 것이다 (소혈관 질환). 정상적으로, 신체 일부가 어떤 형태의 외상을 입으면 그 신체 일부는 신체 복구 기작의 일환으로 혈류량이 증가하게 된다. 많은 당뇨병 환자의 경우에서 처럼 소혈관 질환과 허혈이 있는 경우에는 이 자연적인 혈류량 증가 반응이 현저히 감소된다. 이러한 사실은 혈류량이 낮은 수준인 동안 미순환계에서 혈병(혈전)을 형성하는 당뇨병의 경향과 맞물려 궤양 병증의 중추적인 요인이되는 것으로 여겨진다.
신경장애 역시 진성 당뇨병의 또 다른 주요 합병증이다. 그에 대한 대증 치료법이나 신경 기능의 점진적 퇴화를 예방하는 확립된 치료법이 없다. 당뇨병에서 신경장애의 발병 예상률은 낮게는 5%에서 높게는 80%로 주로 신경장애에 대한 무수한 정의와 임상적 설명 때문에 넓게 변화한다. 그럼에도, 당뇨병 환자에게서 신경장애로 인한 추가의 영향은 잘 알려져있고 입증되었다.
신경장애의 작용은 복잡하다. 발로부터의 감각 정보가 손실되는 것은 발 표면의 비정상적이고 장기적인 압력과 관련이 있다(감각 신경장애). 운동 신경장애는 변형을 일으켜 역시 발에 가해지는 압력을 증가시킨다. 자율 신경장애에서 땀샘의 신경감응 손실은 피부를 건조하게 하여 주위에 감염되기 쉬운 균열을 만든다. 자율 신경부전은 또한 혈류가 션트를 통과해 영양 피부 모세혈관에서 멀리 가도록 하는 미순환 혈류의 분배를 변화시킴으로써 영향을 미친다. 이러한 요인들은 전체적으로 발의 외상과 함께 피부 파괴와 궤양을 일으킨다.
과학자들은 아직도 당뇨병에서 신경 손상이 오는 기작을 밝혀내지는 못했고 여러 가지 인자로 인한 것으로 생각하고 있다. 이러한 인자에는 유전적 소인, 대상 이상, 혈관 이상, 및 성장 인자의 변동 결여가 포함된다. 당뇨병의 대사 작용에 대한 말초 신경계의 반응은 1형 당뇨병과 2형 당뇨병이 다르지 않은 듯하며, 즉 질환의 이 두 가지 주요 형태가 치료법에 유사하게 임상 반응할 것임을 시사한다. 고혈당의 존재 하에 작용하는 신경장애 발병에 대해서는 아직까지 알려지지 않은 많은 감수성 인자가 있을 것이다.
과학자들은 신경 허혈이 신경 전도작용의 병증에 관여함을 밝혀내었다. 당뇨성 신경장애 실험에서 이 분야 연구자들은 산화질소 (NO) 수준의 감소가 신경 혈류량 감소의 원인인 것으로 이론화하였다. NO는 혈관 긴장의 매개를 비롯한 광범위한 스펙트럼의 대사적 기능을 지닌 수명이 짧은 라디칼이다. NO의 작용은 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)에 의해 매개된다. 모두 NO의 수준을 증대시키는 것인 다양한 치료법이, NO 수준이 감소되는 당뇨병 신경장애 실험에서 신경 혈류량과 신경 전도 작용을 증대시킴이 입증되었다.
공지의 cGMP PDE5 억제제로는 예를 들어 cGMP의 분해 원인이라고 알려져 있는 화합물인 cGMP-특이적 포스포디에스테라제 (PDE5)의 강력하고 선택적인 경쟁적 억제제인 실데나필 시트레이트가 알려져있다. 따라서, 이러한 억제제 화합물은 산화 질소 유래의 cGMP의 세포내 농도를 증가시켜, 남성 성기능 부전의 치료에서 실데나필 효능의 원인인 NO의 작용을 증대시킬 것이다.
근년에 실데나필의 발기부전 치료에서의 이로운 작용은 널리 입증되었고 공개되었지만, 이 화합물의 당뇨성 족 궤양에서의 효과는 전혀 예상되지 못했다. 로스 앤젤리스의 캘리포니아대 스탠리 코렌만 박사의 당뇨환자에 대한 상업적 제품인 비아그라(등록상표, 실데나필, 화이자)의 제어된 연구에서 로이터스(Reutoers(등록상표), Reuters Health Information, June 18, 2000)의 발표는 당뇨환자에게서 실데나필의 발기부전 치료용으로의 용도에 흥미를 나타내었다. 그러나 cGMP PDE5 억제제의 당뇨성 족 궤양 치료에서의 효과에 대한 흥미나 관심은 보고된 바 없다.
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2000년 6월 30일 출원된 미국 가출원 제60/215,065호 및 2000년 7월 18일 출원된 미국 가출원 제60/219,029호의 이익을 청구하며, 상기 두 출원은 명칭이 "당뇨성 궤양의 치료방법"으로 그 개시내용 전체가 본 명세서에 포함된다.
놀랍게도 본 발명자들은 남성 당뇨병 환자의 발기부전 치료 중에 만성적인 불치의 족 궤양 환자가 예기치 않게 신속하고 완전하게 족 궤양의 치유를 달성하였음을 발견하였다. 추가의 당뇨병 환자(그들 중 일부는 1년 이상 치유되지 않은 족 궤양 환자였음)에게 상기 억제 화합물을 반복적으로 투여함으로써 동일한 놀라운 결과가 달성되었다. 말초 혈관 질환과 관련된 다른 질환 증상의 치료에서도 유사한 놀라운 결과가 관찰되었다.
명백히, 상기 억제제 화합물의 이용이 당뇨성 족 궤양 환자의 극적으로 효과적인 치료를 나타낸다. NO가 혈관 내피세포로부터 분비되며 혈관 평활근을 이완시킴으로써 국소적 혈류량을 조절한다는 것은 알려져있다. 이 시스템이 당뇨병에서는 파괴되고, 따라서 예를 들어 실데나필이 보이는 것과 같은 산화질소 유래의 cGMP의 세포내 농도 증가는 당뇨성 족 궤양 환자의 미혈관 병증을 역전시켜 치유속도를 개선시킬 것으로 여겨진다. 본 발명이 본 발명의 병리기작에 대한 이 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명자들은 실데나필의 투여가 궤양화된 사지에의 혈액공급을 증가시키고 당뇨성 족 궤양의 치료 속도를 증대시킬 수 있는 그러한 기작이라고 생각한다.
따라서 본 발명의 목적은 당뇨성 궤양 환자를 유효량의 cGMP PDE5 억제제 또는 그의 제약 조성물로 치료하는 것을 포함하는 당뇨성 궤양 환자의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨성 궤양에 걸리기 쉬워 일반적으로 당뇨성 족 궤양이 초래하는 사지 절단의 위해한 결과와 그의 가능성이 있는 많은 당뇨병 환자를 구하는 예방법을 상기 환자에게 제공하는 것이다.
또한, cGMP PDE5 억제제 또는 그의 제약 조성물은 현재 또는 이후 상기 언급된 질환 증상의 치료에 유용할 수 있는 다른 치료제 및 치료법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 cGMP PDE5 억제제의 당뇨성 궤양 치료용 조성물 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, CREST 증후군을 비롯한 레이노 현상, 자가면역 질환, 예를 들어 전신성 루프스, 류마티스성 질환 및 당뇨성 망막증과 같은 말초 혈관질환을 치료하는 것도 본 발명의 개념에 포함된다.
본 발명은 또한 말초 및 자율 신경장애 또는 소혈관 질환 및 직접적인 대혈관 질환으로 인한 임의 다른 질환에도 효과가 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조갑백선 (손발톱의 진균 감염)의 치료이다.
많은 강력하고 선택적인 cGMP PDE5 억제제가 현재 공지되어 있고 그의 활성은 공개된 절차에 따라 많은 공급원으로부터 얻은 cGMP PDE 효소에 대해 생체내 스크리닝함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 즉, 예를 들어 다수의 피라졸로피리미디논 화합물이 EPO 0463756, EPO 0526004, WO 93/12095, WO 94/05661, WO 94/00453, WO 95/19978 및 WO 98/49166에 cGMP PDE5 억제제로 기술되어 있으며, 상기 문헌들의 전체 개시내용은 이 거명을 통해 본 명세서에 완전히 포함된다.
본 발명에 사용될 수 있는 몇 가지 cGMP PDE5 억제제에는, 예컨대, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-20피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진-1-일-술포닐)-페닐]-1,6-디히드로-1-메틸-3-프로필피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-알릴옥시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(2-에톡시-5-[4-(2-프로필)-1-피페라지닐-술포닐]페닐}-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(2-에톡시-5[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐-술포닐]페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로 7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐술포닐]-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로 7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 3-에틸-5-[5-[4-에틸피페라진-1-일)술포닐]-2-(2-메톡시에톡시피리딘-3-일]-2-(2-피리딜메틸)-6,7-디히드로-2H-피라졸로-[4,3-d-피리미딘-7-온; 및 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H 피리미딘-7-온이 포함된다.
본 발명자들은 바람직한 화합물인 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진 1-일술포닐)-페닐]-1,6-디히드로-1-메틸-3-프로필피라졸로[4,3-d] 피리미딘-7-온 (실데나필) 및 시트레이트 염을 비롯한 그의 제약상 허용되는 염이 당뇨병과 관련된 족 궤양의 치료에 매우 효과적임을 결정하였다.
당뇨성 족 궤양의 치료에 효과적임을 입증한 화합물 실데나필을 비롯한 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 5형 (cGMP PDE5)의 다른 용도에 관련하여서는 다른 말초 혈관질환, 예를 들어 CREST 증후군을 비롯한 레이노 현상, 자가면역 질환, 예를 들어 전신성 루프스, 류마티스성 질환 및 당뇨성 망막증을 치료하는 것도 본 발명의 개념 내이다. 본 발명의 치료법은 또한 말초 신경장애 및 자율 신경장애 또는 소혈관 질환으로 인한 다른 질환 또는 직접 대혈관 질환으로 인한 질환에도 이롭다. 본 발명자들은 또한 조갑백선 (손발톱의 진균 감염), 특히 하지의 감염이 실데나필만으로 치료할 때 항진균제 처방 없이도 완전히 치료됨을 발견하였다. 이 경우의 환자는 발기부전 치료 중이었고, 본 발명자들은 이 예기치 못한 이로운 결과를 발견하였다. 본 발명자들은 말초 혈관질환 및 말초 신경장애의 공통요소를 갖는 여러 질병에서 상기와 같은 결과를 관찰하였다. 상기 방법의 이로운 효과는 신체의 자체 복구를 돕는 소혈관의 혈류량 증가에 기인한 것으로 여겨진다.
환자 1은 발기부전 환자로 이후에 족 궤양에 걸린 인슐린 독립성 당뇨환자이다. 발기부전의 치료 중에 족 궤양이 치유되고 있음이 관찰되었다. 이 족 궤양은 대략 2년전에 시작되었고 환자는 혈관 검사를 받았고 혈관외과의인 발병 치료의사의 진료를 받았으며 상처 관리 클리닉에 다녔는데 기껏해야 최소의 결과가 얻어졌다. 또한 약 한달 간 IV 항생치료로 병원에 입원했고, 환자가 무릎을 절단해야 할 것이라는 위협이 아주 절실하였다. 때로 족 궤양이 치유되는 듯했으나 다시 치료전의 크기와 깊이로 되돌아갔다. 발기부전 때문에 실데나필 치료를 시작한 후에궤양의 크기가 줄어드는 것이 관찰되어 환자에게 하루에 50 mg의 실데나필을 복용하도록 지시하였다. 그 결과 한달 만에 당뇨성 족 궤양이 완전히 해결되었고 환자는 지난 2년 동안 재발 없이 이 치료를 계속 받고 있다.
환자 2는 말초 혈관질환 및 진성 당뇨병에 부수적인 양쪽 하지에서의 만성 변형으로 고통받고 있었다. 그는 이어서 진성 당뇨병에 걸렸고 발기부전의 문제가 있다고 진술하여 실데나필 치료를 개시한 후 발기부전이 상당히 개선된 것뿐 아니라 말초 혈관질환에 부수적인 양쪽 하지의 만성적 변형도 상당히 개선 또는 완전히 해결되었다.
환자 3은 동맥경화증에 부수적인 심각한 말초 혈관질환으로 고통받고 있었다. 대퇴부 슬와 혈관우회로 수술, (그린필드 필터) 혈전 예방 엄브렐라의 외과적 삽입, 헤파린 투여 및 코우마딘 투여와 같은 통상의 치료로는 이 증상을 치료하지 못했다. 발기부전 때문에 실데나필을 처방하였고 환자는 바로 동맥경화증 증상의 개선이 관찰되었다.
환자 4는 발기부전으로 고통받고 있었다. 또한 조갑백선(손발톱의 진균 감염)로 고통받고 있었다. 필요에 따라 한 알의 50mg 환약을 복용하도록 실데나필 치료를 하였다. 치료 과정 중에 발기부전이 개선되었고 놀랍게도 진균 감염도 치유되었다.
cGMP PDE5 억제제는 바람직하게는 제약 조성물로 투여된다. 그리하여, 상기 화합물은 임의 통상적인 경구, 비경구, 직장내, 또는 경피 투여형으로, 보통은 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있다. 투여 방법은 선행 기술에 알려져있고 미국 특허 제5,520,534호, 동 제5,346,901호, 동 제5,719,283호, 동 제5,272,147호, 동 제5,426,107호, 동 제5,482,941호, 동 제5,591,742호, 동 제5,734,053호, 동 제6,025,494호, 동 제5,859,006호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 이 거명을 통해 본 명세서에 완전히 포함된다.
제약 조성물의 경구 투여는 용액제, 현탁액제, 정제, 환약제, 캅셀제, 분말제 등의 형태일 수 있다. 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 각종 부형제를 함유한 정제는, 각종 붕해제, 예를 들어 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리카(폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제와 함께), 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아검과 함께 사용된다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨, 및 탈크와 같은 윤활제도 정제 제조에 흔히 사용된다. 유사한 형태의 고형 조성물을 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캅셀 중의 충전제로 사용할 수 있다. 이에 바람직한 물질에는 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서가 바람직한 경우에는, 화합물이 각종 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 각종 유사한 조합과 같은 희석제와 혼합될 수 있다. 활성 화합물을 식료품 또는 음료의 첨가제로 투여하는 것도 본 발명의 개념 내이다.
비경구 투여를 위해서는, 오일용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 사용할 수 있고, 상응하는 수용성 염의 무균 수용액도 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절히 완충시킬 수 있고 먼저 액상 희석제를 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 특히, 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내주입 목적에 적합하다. 이에 관련하여, 사용된 무균 수성 매질은 모두 당업자에게 잘 알려진 표준 기술에 따라 쉽게 얻을 수 있다.
경피 (예를 들어, 국소) 투여를 위해서는, 희석한 무균 수용액 또는 부분 수용액 (보통 약 0.1% 내지 5% 농도), 또는 상기 비경구 용액과 유사한 다른 용액을 조제한다. 치료 목적의 경피적 화합물 투여는 점차 증가되어 니코틴 패치나 멀미 예방제의 경우와 같이 일반적인 프랙티스가 되고 있다. 보다 최근에는 항원 및 보조약의 조성물 중에 함유되는 등의 비교적 대분자의 경피적용이 미국 특허 제5,910,306호 및 미국 특허 제5,980,898호(전체 개시내용이 이 거명을 통해 본 명세서에 완전히 포함됨)에 기재된 바와 같이 효과적임이 입증되었다. 경피적용은 연고 또는 크림과 같이 담체와의 혼합물로 피부에 직접 도포하거나, 환자의 피부 위에 놓이는 패치로 덮거나 적용함으로써 수행할 수 있다.
특정량의 활성 성분을 함유하는 각종 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있거나, 또는 당업자에게 알려져 있는 선행 문헌을 참조하여 결정할 수 있다.
cGMP PDE5 억제제의 정확한 투여량은 처방된 특정 화합물, 치료 대상, 증상의 심각도, 투여방식, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 따라서, 환자간의 편차 때문에 투여량은 가이드라인일 뿐이며 담당의가 환자에게 적합하다고 생각하는 유효 치료 수준을 달성하는 화합물 투여량을 조정할 수 있을 것이다. 목적하는 치료정도를 고려하여 담당의는 환자의 연령, 및 다른 질환 또는 증상(예를 들어 심혈관계 질환)의 존재 유무와 같은 다양한 요인들의 균형을 고려해야 한다. 일반적으로 cGMP PDE5 억제제는 미국 특허 제5,520,534호, 동 제5,346,901호, 동 5,719,283호, 동 제5,272,147호, 동 제5,426,107호, 동 제5,482,941호, 동 제5,591,742호, 동 제5,734,053호, 동 제6,025,494호 및 동 제5,859,006호(전체 개시내용이 이 거명을 통해 전부 본 명세서에 포함됨)에 개시된 바와 같이 하루에 0.5 내지 400 mg의 범위로 투여될 것이다. 보다 특히, 바람직한 치료 투여량은 WO 98/49166에 개시된 바와 같이 하루에 25 내지 100 mg이고, 상기 문헌의 전체 개시내용은 이 거명을 통해 본 명세서에 포함된다. 개인에게 처방되는 안전하고도 유효한 투여량은 상기 특허의 개시내용 및 특정 환자의 건강 상태에 대한 담당의의 개인적 지식을 토대로 담당의가 잘 알 수 있을 것이다.
바람직한 화합물인 실데나필의 경우, 유효량은 하루에 5 내지 125 mg, 보다 바람직하게는 하루에 10 내지 110 mg, 가장 바람직하게는 25 내지 100 mg이며, 하루에 3회까지 정제 또는 캅셀로서 투여가능하다. 그러나, 정확한 투여량은 처방의가 결정할 것이고 상기 설명한 바와 같이 환자의 연령과 체중 그리고 증상의 심각도에 따라 정해질 것이다.
본 발명의 화합물의 유효투여량의 투여는 또한 당뇨병 환자에게서 족 궤양의 예방을 돕는 예방성을 제공할 수 있다. 당업자는 상기 기재되고 치료 환자의 특정한 요구에 맞는 투여량을 이용하여 화합물의 유효량을 처방할 수 있다.
Claims (7)
- cGMP PDE5 억제제 또는 그의 유도체 또는 염을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 말초 혈관질환, 말초 신경장애, 및 자율 신경장애로부터 선택되는 유형의 질환을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 질환이 레이노 현상, CREST 증후군, 루프스, 류마티스성 질환 및 당뇨성 망막증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- cGMP PDE5 억제제 또는 그의 유도체 또는 염을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 조갑백선의 치료 방법.
- cGMP PDE5 억제제 또는 그의 유도체 또는 염을 포함하는 유효량의 제약 조성물로 당뇨성 족 궤양 환자를 치료하는 것을 포함하는, 당뇨성 족 궤양 환자의 치료 방법.
- cGMP PDE5 억제제 또는 그의 유도체 또는 염을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 당뇨병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 환자에게서 족 궤양의 발병을 예방하는 방법.
- cGMP PDE5 억제제, 그의 유도체 및 그의 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 유효성분을 제공하고, 상기 유효 성분과 환자에게 투여하기에 적합한 담체를 합하는 것을 포함하는, 당뇨성 족 궤양 치료제의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, cGMP PDE5 억제제가 실데나필인 방법.
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