KR20030043797A - 호르몬 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료 화학 분야에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 호르몬 약제 기법 특히, 불활성인 약제학적으로 허용되는 1 또는 수개의 비독성 부형제와 복합된, 에스트로겐 화합물 및 게스토겐성 화합물로 구성된 에스트로-게스토겐성 복합제로서 형성된 신규한 호르몬성 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 에스트로-게스타겐성 복합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 에스트로겐성 성분과 게스타겐성 성분은 복합된 방식으로 투여된다. 복합된 복합제은 에스트로겐 결핍을 치료하고, 폐경기 여성에서 골다공증 및 심장혈관 질환을 예방하는데 사용되는 있는 조성물을 제공하기 위해 연속적 또는 간헐적인 방식으로 처방될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 에스트로-게스타겐성 조성물의 생성 방법에 관한 것이다.

Description

호르몬 조성물 {NOVEL HORMONE COMPOSITION}

본 발명은 치료 화학 분야 및 보다 상세하게는 약제학 분야에 관한 것이다.

보다 정확히는, 본 발명은 모든 여성에서, 특히 폐경기 여성에서 에스트로겐 결핍증을 치료하기 위한, 에스트로겐-프로게스토겐 복합제로 형성된 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 프로게스토겐과 에스트로겐의 복합제를 함유하는 투여 단위로 구성되고, 이들 두 성분이 각각 단위 용량으로 동시에 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 복합제에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로는 활성 성분으로서 노메게스트롤 및 이의 에스테르로부터 선택된 프로게스토겐 제제 및 에스트라디올 및 이의 에스테르 및 포합 에스트로겐(conjugated estrogen)으로부터 선택된 에스트로겐 제제를 함유하는, 폐경기 여성을 위한 호르몬 보충 요법에 사용하기 위한 약제 조성물에 관한 것이다.

이 복합제는 경구로 연속 또는 간헐적으로 투여하기 위한 것이다.

잘 알려진 바와 같이, 여성의 평균 여명은 한 세기 미만 동안 50세에서 80세로 증가한 반면, 폐경이 시작되는 평균 연령은 변화하지 않았다. 따라서, 여성은 그 일생의 거의 3분의 1을 골다공증 및 심혈관계 질환의 위험율을 증가시키는 에스트로겐 결핍 상태로 보낸다. 따라서, 폐경기 동안의 보충 요법은 매우 보편적이다. 이것은 경구로 또는 적어도 에스트로겐 성분에 대해서는 피하로 투여된다. 그러나, 경구 투여의 경우에 있어서 순응도가 우수한 것으로 보인다(ETTINGER etal., 1998).

폐경기 여성에서 연속적인 보충 요법은 폐경 증상을 치유시킨다. 이것은 골다공증 및 심혈관계 질환의 발병을 예방한다. 이것은 투여 중지시 출혈이 뒤따르는 인공 주기를 초래한다. 이러한 치료법은 특히 폐경이 최근에 일어난 여성에게는 적합하지만, 항상 장기간 동안 잘 허용되지는 않으며 이것이 치료에 대한 순응도가 불량함을 부분적으로 설명해준다(DRAPIER FAURE E., Gynecologie, 1992, 43: 271-280).

이러한 단점을 극복하기 위해, 두 성분이 동시에, 연속적으로 또는 간헐적으로 복용되고, 프로게스토겐이 자궁내막의 위축 및 결과적으로 투여 중지후 출혈의 부재를 유도하여 에스트로겐의 자궁내막에 대한 증식 작용을 영구히 반대하는 작용이 있는, 복합제가 개발되었다(HARGROVE J. T. MAXSON W. S., WENTZ A. C., BURNETT L.S. Obstet. Gynecol., 1989, 73: 606-612). 사실, 이러한 조건에서, 상당한 자궁내막 위축이 있으며(WOLFE and PLUNKETT, 1994; PIEGSA et al., 1997; AFFINITO et al., 1998), 자궁내막 과형성은 없으며(STADBERG et al., 1996), 출혈 경향은 낮고 시간에 따라 감소한다(PIEGSA et al., 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER et al., 1998). 이러한 타입의 치료에 있어서, 순응도는 일반적으로 양호하고(EIKEN and KULTHOFF, 1995; DOREN et al., 1996), 연속 치료에 있어서 보다 양호하다(EIKEN et al., 1996). 삶의 질 또한 향상된 것으로 보인다(ULRICH et al., 1997). 또한, 이러한 타입의 치료는 골량을 보호하는 것으로 공지되어 있다(EIKEN et al., 1996; EIKEN et al., 1997; HART et al., 1998; RECKER etal., 1999).

이러한 "월경 없는" 투약법은 폐경이 이미 오랫동안 지속되고 있는 여성에게 특히 적합하다. 폐경기에 호르몬 보충 요법에 대한 장기간의 순응도를 개선하기 위하여 연속적인 복합제로 교대하도록 처방될 수 있다.

연속 치료에서, 선택된 프로게스토겐의 용량은 장기간 동안, 에스트로겐 보충 요법을 받고 있는 폐경기 여성에서 1주기당 10일 넘게 프로게스토겐이 간헐적으로 투여되는 경우 자궁내막 과형성의 1% 미만에 이르는 용량이다(WHITEHEAD et al., J. Reprod. Med., 1982, 27: 539-548, PATERSON et al., Br. Med. J., 1980,22 March: 822-824).

일반적으로 복합 대체 치료에 사용되는 프로게스토겐의 투여량은 대게 순차적 섭생으로 처방되는 것으로부터 유추된다.

이러한 예는 미분화된 프로게스테론, 디드로게스테론(FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, Abstr. 119) 및 메드록시프로게스테론 아세테이트(BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7th International Congress of the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, Abstr. 40)로서, 이들은 100, 10 및 5 mg/일의 개개의 투여량으로 임상 기간동안에 자궁내막 효과에 대해 고무적인 결과를 유도하였다.

대부분의 경우, 조합 치료는 연속적으로, 즉 중단없이 사용된다. 그러나, 일부 치료사는 그것을 간헐적으로, 예를 들어 매달 25일 동안 사용하는 것을 선호한다(BIRKAUSER M. et al.: Hormone replacement: well-founded indication and individual treatment regimens are decisive for successful treatment, Med. et Hyg., 1995,53:1770-1773). 치료 중 휴지는 에스트라디올 및 프로게스테론 수용체의 합성에 대한 프로게스토겐에 가해지는 억제를 제거하기 위한 것으로서, 그리하여 호르몬-의존성 조직의 수용성의 감소를 회피하기 위한 것이다.

본 발명에 따라 사용되는프로게스토겐은 노메게스트롤 또는 그것의 에스테르, 특히 노메게스트롤 아세테이트이다. 노메게스트롤 아세테이트는 경구 투여로 활성이며 신규한 약리학적 프로필을 갖는 강력한 프로게스토겐이다:

-19-노르테스토스테론의 유도체와 비교하여, 노메게스트롤 아세테이트는 어떠한 잔류 안드로겐성 및 에스트로겐성 활성도 나타내지 않는다;

- 17α-히드록시프로게스테론의 유도체와 유사하게, 노메게스트롤 아세테이트는 순수한 약리학적 프로필을 가지며, 후자와 비교하여 강력한 항-생식선자극성 효과를 갖는다.

이는, 17α-에티닐 작용기가 없으므로 부정적 대사 효과를 갖지 않으며, 프로게스테론 유도체의 이점을 최근 19-노르테스토스테론 유도체의 이점과 복합된 혼성물(OETTEL et al., 1999)로서 기술된 프로게스토겐의 범주에 속한다.

갱년기에 다양한 종류의 에스트로겐과 복합하여 12일 주기로 5mg/일의 투여량으로 이를 순차 투여하면 1년간 150명의 여성을 대상으로 한 다중-중심 연구에서보듯이 자궁내막 증식을 방지할 수 있다(THOMAS J.L., BERNARD A.M., DENIS C., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, Abstr. 372).

피부를 통해 에스트라디올 처리된 여성에게 14일 주기로 동일한 투여량의 노메게스트롤 아세테이트를 투여한 연구에서 증식이 없음이 확인되었다(BERNARD A.M., et al., Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. ⅩⅣ World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24-30 September 1994). 이러한 용도가 프랑스 특허 제2,737,411호의 목적이며, 출원인 회사는 1.5 내지 6mg, 바람직하게는 2.5 내지 5mg의 투여량을 청구하고 있다.

사용된에스트로겐은 유리되거나 에스테르화된 에스트라디올, 및 특히 에스트라디올 발레레이트, 또는 천연 또는 합성 포합 에스트로겐 또는 에티닐 에스트라디올과 같은 알키닐 유도체로서, 경구 투여로 활성 제형에 따라 존재한다. 1 내지 2 mg/일의 투여량은 갱년기 여성의 에스트로겐 결핍을 중화시킨다.

노메게스트롤 아세테이트 및 유리된 또는 에스테르화된 에스트라디올, 또는 에퀸(equine) 포합 에스트로겐이 경구 투여를 허용하는 하나의 형태로 투여된다: 캡슐, 카셰, 알약, 분말 향낭, 정제, 코팅된 정제, 라젠지(lozenge) 등.

본 발명은 복합 투여로 경구 활성인 새로운 에스트로겐-프로게스토겐 복합제를 포함함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 갱년기 여성의 에스트로겐 결핍을 보상하고, 골다공증 및 심장혈관 질환을 방지하기 위한 본 발명에 따른 조성물의사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음을 특징으로 한다:

a) 본 발명은 동일한 타입의 적응증을 위해 이미 공지된 것들과는 상이한 에스트로겐-프로게스토겐 복합제에 관한 것이다.

일부 특허는 폐경의 대체요법을 위해 연속적으로 에스트로겐-프로게스토겐 복합제를 사용하는 것을 청구하고 있다. 이는 예를 들어, 미국 특허 제 5108995호 또는 유럽 특허 제 309263호에 해당한다. 그러나, 이들 특허는 활성 성분의 투여량이 변화하는 멀티시퀀셜(multisequential) 치료를 명백히 청구한다. 이는 또한 플런켓(PLUNKETT) 이라는 명칭으로 미국에 출원된 특허 (US 482031 A 및 RE 36247) 및 유럽에 출원된 특허 (EP 136 011)에 해당한다. 이들 특허는 폐경의 대체요법에서 다수의 에스트로겐 및 다수의 프로게스테론을 사용하는 것을 청구한다. 그러나, 이들 특허의 청구의 범위는, 상기 두 개의 특허의 청구의 범위의 표현과 관련하여 한편으로는 과학적인 이유로 및 다른 한편으로는 과학적이고 법률적인 이유로 모든 프로게스토겐을 사용하는 것을 포함하지 못하는 것으로 여겨진다:

1) 다수의 프로게스토겐을 사용하는 것은 이들 중 하나, 이 경우, 레보노르게스트렐과의 등가를 기초로 한다. 이러한 방법은 용인될 수 있는 것으로 여겨지지 않는데, 이는 다양한 프로게스토겐이 매우 상이한 약리학적 프로파일을 특징으로 하고 간단한 하나의 등가에 의해 사용할 투여량을 추론할 수 없기 때문이다. 이러한 불가능성은 본 발명자들이 3개의 상이한 특허에서 제안된 다양한 프로게스토겐의 활성 투여량의 범위를 고찰하는 경우 분명해진다 (표 1).

다양한 프로게스토겐에 대한 하한은 2.4 대 50의 비인 반면 상한 투여량은 1 대 50의 비임을 알 수 있다. 따라서, 동일한 타입의 적응증의 경우, 투여량은 환자에 따라 현저하게 달라지며, 이는 등가 시스템이 프로게스토겐들 사이에서 발견될 수 있는 관계에 신빙성을 부여해주지 않음을 보여준다.

2) 또한, 청구된 투여량이 이미 공표되고 일반적으로 용인된 약리학적 및/또는 임상적 데이터를 틀림없이 기초로 하는 것으로 적법하게 생각될 수 있다. 그러나, 본 발명자들이 플런켓 특허에 규정된 투여량을 고찰해보니, 대부분의 경우, 오래전에, 즉, 이들 특허가 출원되기 전에 (NEUMANN, 1977) 공표되거나 보다 최근에 (KUHL, 1996) 공표된 활성 투여량은 매우 일관성이 있지만, 플런켓이라는 명칭으로 된 특허에 청구된 투여량 범위에는 거의 속하지 않는다는 것을 쉽게 알 수 있다 (표 2).

이러한 진술은 본 발명자들이, 종래의 활성 투여량 대신에, 노르게스트렐을 기준 (=1)으로 삼는 활성 투여량 사이의 비 (표 3)를 참작하는 경우에 또한 타당하다.

표 1

기존의 특허에 따라 청구된 다양한 프로게스토겐의 투여량 (㎍/1일)

프로게스토겐	특허	투여량 (㎍/1일)
		최소	최대`
레보노르게스트렐	WO 95/17194	60	125
레보노르게스트렐	EP 025607 A1	25	100
레보노르게스트렐	PLUNKETT	25	75
게스토덴	WO 95/17194	50	75
게스토덴	EP 025607 A1	10	70
데소게스트렐	WO 95/17194	60	150
데소게스트렐	EP 025607 A1	25	100
3-케토데소게스트렐	WO 95/17194	60	150
3-케토데소게스트렐	EP 025607 A1	25	100
노르에스티스테론	WO 95/17194	350	750
노르에스티스테론	EP 025607 A1	85	350
노르에스티스테론	PLUNKETT	150	1000
노르에티스테론 아세테이트	PLUNKETT	100	1000
노르게스티메이트	WO 95/17194	200	300
노르게스트렐	PLUNKETT	50	150
에티노디올 디아세테이트	PLUNKETT	100	1000
디히드로게스테론	PLUNKETT	5000	30000
MPA	PLUNKETT	1000	15000
노르에티노드렐	PLUNKETT	200	5000
알릴에스트레놀	PLUNKETT	1000	10000
리네스트레놀	PLUNKETT	100	2000
퀸게스타놀 아세테이트	PLUNKETT	50	1000
메드로게스톤	PLUNKETT	1000	10000
노르게스트리에논	PLUNKETT	20	200
디메티스테론	PLUNKETT	500	15000
에티스테론	PLUNKETT	1000	25000
시프로테론 아세테이트	PLUNKETT	100	10000
시프로테론 아세테이트	WO 95/17194	100	200

표 2

다양한 서지학적 출처에 따른 각각의 프로게스토겐의 투여량

회색 음영으로 표시된 경우는 "플런켓"의 특허에서 청구된 용량 범위밖의 활성 용량과 일치한다. 자궁내막의 형질전환을 위해 필요한 용량(㎍/일)(1), 월경의 출현의 적절한 지연을 위해 필요한 용량(2), 배란의 억제를 위해 필요한 용량(3), 피임 효과를 위해 필요한 용량(4).

표 3 :다양한 서지학적 출처에 따른 각각의 프로게스토겐의 투여량의 비

참조 프로게스토겐은 노르게스트렐 (=1)이다

회색 음영으로 표시된 경우는 플런켓(1), (2), (3), (4)의 이름으로 전술된 미국 특허 및 유럽 특허에 청구된 비의 범위밖의 활성 용량과 일치한다: 표 2 참조

청구범위와 관련된 논거

1) 전술한 미국 특허에서, 청구항 1 및 청구항 2는 연속 처리에 관한 것이고; 청구된 프로게스토겐은 dl-노르게스트렐 및 레보노르게스트렐 뿐이다. 후속 청구항들은 다수의 순차적인 간헐적 처리, 즉 본 특허 출원에 제안된 바와 상이한 치료 요법에 관한 것이다. 마지막으로 언급한 타입의 치료 요법에 있어서는, 다수의 프로게스토겐이 청구되었지만, 그 목록은 세세하고 인용된 재발행물의 상기 청구항의 마쿠쉬 타입의 버전을 통해 명백한 바와 같이 제한되어 있고, 노메게스트롤 및 이의 에스테르가 포함되어 있지 않다.

2) 유럽 특허는 단지 연속의 복합 처리만을 청구하고 있다; 청구된 에스트로겐 및 프로게스토겐은 본문에 주어진 표에 기재되어 있고 청구항에 언급되어 있다. 또한, 노메게스트롤 및 이의 에스테르는 사용될 수 있는 프로게스토겐의 목록에는 없다. 노메게스트롤 아세테이트는 강력한 황체기 효과, 잔여 안드로겐성 및 에스트로겐성 효과의 부재 뿐만 아니라 강력한 유사분열저지 활성 및 이로 인한 강력한 위축 효과에 의해 자궁내막의 수준에서 반영되는 강력한 항-에스트로겐 효과에 의해 특징화된다. 따라서, 이것은 다른 프로게스토겐에 비유될 수 없고 잘못된 것일 수 있는 참조로 취해진 또 다른 프로게스토겐과 관련하여 상응하는 용량이 존재한다고 여겨진다. 또한, 노메게스트롤 아세테이트는 매우 우수한 내성에 의해 특징화되며; 이것은 본 특허 출원에 기술된 것 보다 높은 용량으로 장기간 치료에 사용되는 경우라도 리피드의 프로파일, 탄수화물에 대한 내성, 혈압 및 응고 인자에 어떠한 작용도 하지 않는다(BASDEVANT et al., 1997). 이러한 일면은 독성이가능한 한 최소인 대체 치료를 사용하고, 가능한 한 낮은 용량을 사용하는 것으로 구성된 목적이 모든 치료사에게 보편적이기 때문에 매우 중요하다. 이에 관하여, 노메게스트롤 아세테이트는 플런켓의 특허에 언급된 19-노르테스토스테론의 많은 유도체와 상이하며, 이들은 자궁내막을 위한 결과를 가질 수 있는 안드로겐성 및 에스트로겐성 효과 및 대사적 부작용을 갖는 프로게스토겐이다.

전술한 바와 동일한 이유로, 폐경기의 연속적인 복합 처리에 관한 공개된 많은 연구중 어떤 것도 에스트로겐과 노메게스트롤 아세테이트의 혼합물을 다룬 간행물이 없기 때문에 본 발명에 영향을 미칠 수 없다. 이것은 예를 들어, 에스트라디올과 노르에티스테론 아세테이트의 복합제(STADBERG et al., 1996; DOREN and SCHNEIDER, 1996; DOREN et al., 1997; EIKEN et al., 1997; PIEGSA et al., 1997; HART et al., 1998), 에스트라디올과 메드로게스트론의 복합제(AFFINITO et al., 1998), 에스트라디올과 노르게스트렐의 복합제(WOLFE and PLUNKETT, 1994), 에스트라디올 발레레이트와 클로르마디논 아세테이트의 복합제(RAUCH and TAUBERT, 1993), 메드록시프로게스테론 아세테이트와 에퀸 포합 에스트로겐(REUBINOFF et al., 1995; WOLFE and HUFF, 1995; MIZUNUMA et al., 1997) 또는 메드로게스톤(RECKER et al., 1999)의 복합제에 적용된다.

b) 출원인 회사에 의해 이전에 특허된 복합제와는 상이한 에스트론-프로게스토겐 복합제이다.

출원인 회사의 출원인 명으로 된 프랑스 특허 제 2,754,179호는 폐경기의 복합되는 대체 치료에 에스트라디올과 노메게스트롤 아세테이트의 복합제를 청구하고있다. 연속 처리로의 노메게스트롤 아세테이트를 사용한 이전의 경험을 바탕으로 청구된 투여량의 범위는 1.5 내지 3.75mg이었으며, 바람직하게는 2.5mg이다. 대규모로의 임상 시험에서는 예상밖으로, 훨씬 적은 투여량의 노메게스트롤 아세테이트, 특히 0.1mg 내지 1.00mg이 자궁내막을 위축시킬 수 있으며, 출혈을 아주 잘 조절할 수 있는 것으로 나타났다. 이는 노메게스트롤 아세테이트의 투여량이 더욱 감소될 수 있고, 이에 따라 사용시 더욱 안전하게 될 것임을 의미하기 때문에, 중요한 관찰이다. 상기 특허에서 청구된 에스트라디올의 투여량은 0.2 내지 3mg이다. 본원에서 사용되는 에스트라디올의 투여량은 에스트로겐/프로게스토겐 비에 있어서 다소 다르다. 즉, 6:1이 아니라 0.5/2이다.

c) 적합한 약제 제형의 제조 방법

본 발명은 두가지 활성 성분이 동일한 약제 제형으로 조합될 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.

노메게스트롤 아세테이트 및 유리 또는 에스테르화된 에스트라디올, 또는 포합 에스트로겐을 기재로 하는 본 발명에 따른 조성물은 연속적으로 또는 간헐적으로(1개월에 21 내지 28일) 투여된다.

본 발명의 특정 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 0.1 내지 1.8mg 양의 노메게스트롤 아세테이트 및 0.5 내지 2mg 양의 유리 또는 에스테르화된 에스트라디올 또는 포합 에스트로겐을 함유한다. 바람직하게는, 최적의 제형은 일일 투여량 당, 0.125 내지 1.0mg의 노메게스톨 아세테이트와, 복합되는 0.5 내지 1.0mg의 유리 에스트라디올 또는 0.5 내지 1mg의 에스트라디올 에스테르 또는 0.312 내지0.625mg의 포합 에스트로겐 또는 에티닐 에스트라디올을 함유한다.

이러한 종류의 복합된 투여는, 자연적으로 또는 수술을 통해 폐경기가 된 여성에게 처방되며, 에스트로겐-프로게스토겐 복합제는 폐경기의 에스트로겐 결핍에 의해 유발된 기능적 문제를 중화시키면서, 자궁내막의 위축을 유지시키고, 환자 대다수에서의 소퇴성 출혈 발생을 억제하도록 의도된다.

본 발명은 또한 활성 성분, 즉, 노메게스트롤 또는 이것의 에스테르중 하나 및 유리 또는 에스테르화된 또는 알키닐화된 에스트라디올, 또는 포합 에스트로겐을 하나 이상의 불활성 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 혼합하는 것으로 이루어진 신규 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

부형제 중에서, 본 출원인은 결합제 및 가용화제, 압축화제, 붕해제 및 슬립제(slip agent)를 언급할 수 있다.

이러한 혼합물은 직접 압축 처리되거나, 수 단계로 압축처리되어 정제를 형성할 수 있으며, 경우에 따라 필름, 코팅 또는 당-코팅으로 피복되므로써 표면을 보호받을 수 있다. 직접 압축에 의해 정제를 제조하는 것은 희석제, 결합제, 붕해제 및 슬립제의 비율을 최대로 감소시킬 수 있게 한다.

캡슐은 활성 성분을 불활성 희석제 및 슬립제를 혼합하므로써 제조될 수 있다.

정제는 특히 네오소르브 60(NEOSORB 60), 팔라티나이트(루디프레스(Ludipress)의 명으로 시판되는 물, 만니톨, 소르비톨 또는 락토오스/PVP 혼합물의 두 분자로 결정화된, [D]-글루코피라노시도 1,6-만니톨및 [D]-글루코피라노시도 1,6-글루시톨의 이성질체의 등가량 혼합물에 대한 상표명임)로 시판되는 직접 압축을 위한 락토오스 및 소르비톨과 같은, 물질을 희석시키기 위한 제를 함유한다. 압축용 결합제는 일반적으로 아비셀(AVICELL) PH 101 또는 아비셀 PH 102의 명으로 시판되는 것들과 같은 미결정 셀룰로오스이다.

폴리비닐피롤리돈은 또한 분말의 응집작용 및 연약의 압밀작용을 용이하게 하는, 중요한 역활을 한다. 이러한 목적으로 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 12 내지 30 등급의 콜리돈(Kollidone), 즉 포비돈(Povidone)과 같이 10000 내지 30000의 분자량을 가진다.

혼합물은 또한 공급 호퍼(hopper)내에서 분말이 응집하는 것을 방지하는 슬립 제제 또는 정전기 방지제를 함유한다. 본 발명자들은 이점에 관하여 에어로실(AEROSIL) 100 또는 에어로실 200이라는 명칭으로 판매되는 콜로이드 실리카를 언급할 수 있다.

혼합물은 또한 약제학적 기준에 합치되게 분해 또는 분쇄를 가능하게 하는 분해 제제를 함유한다. 유용한 분해 제제로 하기를 들 수 있다: 가교된 비닐피롤리돈 중합체 예를 들어, 폴리프라스돈(Polyplasdone) 또는 폴리클라(Polyclar) AT라는 명칭으로 판매되는 중합체, 카르복시메틸 스타치 예를 들어, 아미젤(Amijel) 또는 엑스플로탭(Explotab)이라는 명칭으로 판매되는 스타치, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 예를 들어 AC-DI-SOL이라는 명칭으로 판매되는 화합물.

또한, 제제는 정제화 기계에서 정제의 압밀 또는 분사를 용이하게 하는 윤활제를 함유한다. 윤활제로서, 본 발명자들은 프레시롤(Precirol)이라는 명칭으로판매되는 글리세롤 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크를 들 수 있다.

압밀후에, 정제는 이의 저장 기간을 연장시키거나 이를 삼키기 용이하도록 코팅될 수 있다.

코팅 제제는 셀룰로오스 프탈레이트(Sepifilm, Pharmacoat)와 같은 셀룰로오스계, 또는 타입 OPADRY PVA 또는 세피필름(Sepifilm) ECL의 폴리비닐계, 또는 타입 세피스퍼스(Sepisperse) DR, AS, AP 또는 K(착색됨)의 당-코팅을 위한 당과 같은 사카로스계이다.

정제는 또한, 코팅되거나 코팅되지 않은 경우에도 무기물성, 식물성 또는 합성 착색제(예를 들어, 퀴놀린 황색 레이크 또는 E 104 또는 산화철)로 표면 상에 또는 원액으로 착색될 수 있다.

다양한 구성성분의 비율은 생산될 정제의 타입에 따라 다르다.

희석제는 전체 질량의 20 내지 75%이고, 슬립 제제는 전체 질량의 0.1 내지 2%이며, 압밀 결합제는 2 내지 20%이고, 폴리비닐피롤리돈은 0.5 내지 15%이며, 분해 제제는 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 카르복시메틸 녹말에 대해 2 내지 5.5%이고, 크로스카르멜로스에 대해 2.0 내지 3.0%이다.

윤활제의 양은 제제의 성질에 따라 0.1 내지 3.0%로 다양하다.

본 발명에 따른 조성물은 1일 1회 투여되는 것으로 한다. 그러나, 치료 조건에 따라 (1일 2회로) 나누어 투여될 수 있거나, 역으로 (1일 2 정제로) 반복 투여될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들은 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예 Ⅰ: 제형례

노메게스트롤 아세테이트 및 에스트라디올의 복합제를 무막 정제(bare tablet) 또는 막-코팅된 정제의 형태로 제공된다.

성분의 혼합물을 직접적인 압밀 작용을 받게 하거나, 우선 에스트라디올을 사전 혼합하고 노메게스트롤 아세테이트 및 나머지 부형제를 건조된 형태로 혼입시킬 수 있다. 미결정 셀룰로오스, PVP 및 락토오스의 알코올 용액중에 에드트라디올을 용해시키고 건조, 분쇄 및 분립하여 에스트라디올 사전혼합물(premix)을 제조할 수 있다. 이러한 방법은 에스트라디올 사전혼합물로부터 출발하여 제조된 정제가 직접적인 압밀 작용에 의해 만들어진 것에 비해 상당히 개선된 에스트라디올 용액 프로파일을 보이기 때문에 유리하다.

최종 혼합물은 포비돈(5 내지 25%), 미결정 셀룰로오스(5 내지 15%) 및 락토오스 (qsf 100%) 중의 1.5 내지 5%의 에스트라디올을 함유할 수 있다. 알파-토코페롤 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 사전혼합물의 생산시에 첨가하는 것이 유리할 수 있다.

하기를 사전혼합물의 예로 들 수 있다:

제형	㎎/1 정제	%
에스트라디올	1.50	1.82
PVP K25	13.50	16.36
락토오스 8195	60.00	72.73
미결정 셀룰로오스	7.50	9.09
총량, 건조	82.50	100.00

상기 사전혼합물을 직접적인 압밀작용에 의해 정제를 수득하기 위하여 최종 혼합물에 첨가한다. 최종 생산된 무막 정제는 일반적으로 60 내지 200㎎의 중량을 가지며 하기 완전한 조성을 가진다:

무막 정제 제형

조성

	㎎/정제
에스트라디올(사전혼합물 qsf)	0.2 내지 2.0
노메게스트롤 아세테이트	0.100 내지 1.000
콜로이드 실리카	0.400 내지 2.000
크로스포비돈	2.500 내지 4.000
락토오스	60.000 내지 80.000
셀룰로오스	10.000 내지 25.000
스테아르산	0.900 내지 3.00
탤크	0.450 내지 1.500

예로서, 본 발명자들은 하기 조성의 185mg 중량의 정제를 들 수 있다:

제형례 (UF=단위 제형), 185mg의 정제

제형	UF ㎎/1 정제, 185㎎	UF%
에스트라디올	1.500	0.811
노메게스트롤 아세테이트	0.125	0.038
락토오스	131.790	71.238
셀룰로오스 (Avicel PH 101)	27.810	15,032
포비돈 (K25)	13.500	7.297
프레시롤 AT05	2.780	1.503
콜로이드 실리카 (Aerosil 200)	1.000	0.540
크로스포비돈 (Polyplasdone XL)2	6.000	3.243
총량	185.00	100.00

제형례 (UF=단위 제형), 185mg의 정제

제형	UF ㎎/1 정제, 185㎎	UF%
에스트라디올	0.500	0.270
노메게스트롤 아세테이트	0.125	0.039
락토오스	136.787	73.934
셀룰로오스 (Avicel PH 101)	32.813	17.736
포비돈 (K25)	4.500	2.432
프레시롤 AT05	2.775	1.500
콜로이드 실리카 (Aerosil 200)	1.000	0.540
크로스포비돈 (Polyplasdone XL)	6.000	3.243
총량	185.00	100.00

제형례 (UF=단위 제형), 185mg의 정제

제형	UF ㎎/1 정제, 185㎎	UF%
에스트라디올	1.500	1.250
노메게스트롤 아세테이트	0.250	1.042
락토오스	84.000	70.000
셀룰로오스 (Avicel PH 101)	11.250	9.375
포비돈 (K25)	13.500	11.250
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	1.000	0.833
크로스포비돈(Polyplasdone XL)	3.000	2.500
스테아르산마그네슘	1.000	0.833
탤크	1.000	0.833
총량	120.00	100.00

제형례 (UF=단위 제형), 185mg의 정제

제형	UF ㎎/1 정제, 185㎎	UF%
에스트라디올	0.500	0.417
노메게스트롤 아세테이트	0.250	10.021
락토오스	89.000	74.167
셀룰로오스 (Avicel PH 101)	16.875	14.062
포비돈 (K25)	4.500	3.750
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	1.000	0.833
크로스포비돈(Polyplasdone XL)	3.000	2.500
스테아르산마그네슘	1.000	0.833
탤크	1.000	0.833
스테아르산 AC/50VG(식물성)	2.500	2.083
총량	120.00	100.00

제형례 (UF=단위 제형), 185mg의 정제

제형	UF ㎎/1 정제, 185㎎	UF%
에스트라디올	0.500	0.625
노메게스트롤 아세테이트	0.250	0.081
콜리돈 25	4.500	5.625
락토오스 M	59.735	74.669
셀룰로오스 (Avicel PH 101)	12.000	15.000
크로스포비돈(Polyplasdone XL)	0.800	1.000
탤크	0.700	0.875
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	0.440	0.550
스테아르산마그네슘	0.700	0.875
총량	80.00	100.00

제형례 (UF=단위 제형), 185mg의 정제

제형	UF ㎎/1 정제, 185㎎	UF%
에스트라디올	1.000	1.250
노메게스트롤 아세테이트	0.250	1.563
콜리돈 25	9.000	11.250
락토오스 M	54.110	67.637
셀룰로오스 (Avicel PH 101)	12.000	15.000
크로스포비돈(Polyplasdone XL)	0.800	1.000
탤크	0.700	0.875
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	0.440	0.550
스테아르산마그네슘	0.700	0.875
총량	80.00	100.00

이러한 정제들은, 예를 들어 하기의 것으로 막코팅될 수 있다:

-"방수제"인 OPADRY PVA 유형의폴리비닐 알코올(폴리비닐 알코올, 이산화티타늄, 정제시킨 탤크, 레시틴, 크산탄 검, 안료, 래커)을 기재로 한 막코팅 제제; 또는

- SEPIFILM L.P. 유형의셀룰로오스[H.P.M.C.(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 미정질 셀룰로오스, 스테아린산, 안료, 래커]를 기재로 한 막코팅 제제.

실시예 II

자궁내막 세포에 대한 노메게스트롤 아세테이트의 항유사분열 효과 및 분화 효과의 분리

자연적으로나 수술로 인해서 폐경을 맞은 여성에게 차례대로 에스트로겐-프로게스토겐 처리를 실시하였다. 1일째부터 12일째까지 이들에게 30㎍의 에티닐 에스트라디올을 투여한 다음, 13일째부터 22일째까지 동일한 용량의 에티닐 에스트라디올과 함께 다양한 용량의 노메게스트롤 아세테이트 또는 클로르매디논 아세테이트를 투여하였다. 용량은 하기와 같다:

노메게스트롤 아세테이트(mg)	0.1	0.25	0.5	1		2.5	5	10
클로르매디논 아세테이트(mg)	0.1		0.5	1	2		5	10

여성 환자의 수는 그룹에 따라 2 내지 11명이었다.

7일 동안 치료를 중단한 다음, 제 2 치료 주기를 실시하였다.

고려되는 변수는 다음과 같다:

- 제 1 및 제 2 치료 주기가 경과한 후에 치료를 중단하고 나서 월경이 시작하기 전까지의 지연;

- 제 2 주기의 17일째 내지 20일째 사이에 실시된 생체검사에 대한 자궁내막의 조직학적 외관

결과는 하기와 같다:

ㆍ월경이 시작되는데 소요되는 시간은 용량에 따라 달라지며, 이 시간은 2가지 제품이 서로 유사하다. 처리가 종결되기 전에 월경이 시작되는 것을 방지하는데 필요한 용량은 상기 2가지 제품에 대해 0.2 내지 0.3mg/일이다(표 1).

ㆍ자궁내막을 분비성 자궁내막으로 변형시키는 것은, 1일당 1mg의 양으로 시작하여 상기 2가지 제품을 사용함으로써 완료된다; 상기 2가지 제품을 최고의 용량(10mg/일)으로 사용하면 상기 변형이 감소된다.

ㆍ선세포 중에 존재하는 유사분열체 숫자로 표시되는 증식 활성은 클로르매디논 아세테이트에 의해서보다 노메게스트롤 아세테이트에 의해서 보다 강력하게 억제되는 것으로 보인다. 유사분열은 0.5mg/일 이상의 노메게스트롤 아세테이트 용량으로 처리한 여성에게서는 더이상 일어나지 않는 반면, 1mg/일의 일일 용량으로 클로르메티논 아세테이트를 처리할 경우에만 여전히 일어난다(표 2).

따라서, 자궁내막에서, 노메게스트롤 아세테이트 및 클로르매디논 아세테이트를 비교하는 것이 불가능하다고 결론지을 수 있다: 분비성 변형에 대한 활성은비교가능하나, 노메게스트롤 아세테이트는 매우 강력한 항유사분열 활성 및 항증식 활성에 의해 특징된다.

표 1: 처리 중단 후 월경 발생 지연일

프로게스토겐	투여량(mg/일)
	0.1	0.25	0.5	1.0	2.0	2.5	5	10
노메게스트롤 아세테이트	-0.5±1.5	-0.5±0.5	1.5±0.5	2.7±0.2		3.2±0.2	4.3±0.4	3.8±0.8
클로르마디논 아세테이트	-2.3±0.5		2.0±0.6	3.0	3.8±0.3		5.5±1.5	5.5±0.5

표 2: 유사분열 수의 평가(유사분열이 발생한 부분의 %)

		투여량(mg/일)
		0.1	0.25	0.5	1	2	2.5	5	10
분비선	노모게스트롤 아세테이트	50	50	0	0	0	0	0	30
	클로르마디논 아세테이트	90			50	0		0	0

실시예 Ⅲ

1.5mg 용량의 경구용 에스트라디올과 여러 용량의 노메게스트롤 아세테이트의 연속 복합된 복합제의 자궁내막에 대한 효과를 시험하기 위해 연구를 수행하였다.

이는 연속적으로 6달 동안 1일당 5가지의 상이한 용량의 노메게스트롤 아세테이트와 연속적으로 복합된 1.5mg의 에스트라디올로 3년 이상 폐경기인 179명의 여성을 상태로 시험하였다: 5mg/일(n=47); 2.5mg/일(n=42); 1.25mg/일(n=43); 0.625(n=47) 및 125mg/일(n=47).

자궁내막에 대한 이러한 5가지 복합제의 효과를, 생식기 출혈의 특징을 모으고, 처리 전 및 말기에서 질내 초음파 스캐닝에 의해 자궁내막의 두께를 측정하고,처리 전 및 말기에 자궁내막의 생체검사를 수행하므로써 평가하였다.

전체 처리 동안 어떠한 생식기 출혈도 나타내지 않은 여성의 백분율은 1일당 0.125 - 0.625 - 1.25 - 2.5 및 5mg의 노메게스트롤 아세테이트에 대해 각각 40 - 42.5 - 58.1 - 52.4 및 68.1이었다. 관찰된 백분율은 군 사이에서 현저하게 차이나지 않았지만, 용량과 소퇴성 출혈 발생과의 관계는 현저하였다.

첨부된 표는 각각의 용량의 노메게스트롤 아세테이트에 대해, 처리 6개월의 말기에 수행된 자궁내막의 초음파 스캔과 생체검사의 결과를 나타낸다.

처리 말기에, 자궁내막의 평균 두계는 군 사이에 차이가 나지 않는다. 처리하에서 자궁내막의 두께는 가장 낮은 용량의 노메게스트롤 아세테이트로 처리한 경우, 평균 0.39mm이었다. 이러한 두께는 용량에 따라 약간 증가하지만(5mg/일의 프로게스토겐이 처리된 여성 군에서 1.56mm에 도달함), 두께 변화와 용량 변화간의 관계는 통계적으로 중요하지 않았다.

연구의 말기에 실험된 자궁내막의 생체검사는 자궁 점막의 증식 또는 비대를 나타내지 않았다. 가장 높은 백분율의 분비기 자궁내막은 가장 높은 용량의 프로게스토겐으로 처리된 여성에게서 관찰되었다; 이는 용량에 따라 점진적으로 통계학적으로 현저하게 감소하였다. 다른 한편으로, 가장 높은 백분율의 위축성 자궁내막은 가장 낮은 용량의 프로게스토겐으로 처리된 여성에게서 관찰되었으며, 이는 용량에 따라 감소되었다.

이러한 결과는, 에스트로겐과 연속 복합된 형태로 투여되는 매우 낮은 용량의 노메게스트롤 아세테이트가 자궁 점막의 성장을 억제하고, 위축 상태로 유지시키는 반면, 더 높은 용량과는 반대로 자궁내막의 분비선 변형을 초래하기에는 충분치 않다는 점에서 예상치 못한 것이었다.

이렇게 본 연구는 에스트로겐과의 연속 복합된 형태로 투여된 노메게스트롤 아세테이트의 월경 직전의 효과 및 항-에스트로겐 효과의 놀라운 완화를 보여주었다.

항-에스트로겐 효과는 에스트로겐과 연속적으로 투여되는 프로게스토겐이 낮은 용량으로 제공되는 경우 관찰될 수 있기 때문에 우세하다. 이러한 용량은 자궁 점막의 분비선 변형을 유도하기에는 불충분하다. 더 높은 용량에서 동일한 치료 요법으로, 자궁내막의 과도한 증식을 허용하지 않으면서 분비 효과는 눈에 두드러진다.

표 1- 에스트라디올(2mg의 에스트라디올 발러레이트)을 기재로하는 다양한 용량의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)와의 다양한 복합제로 6달 동안 연속 처리 후의 자궁내막 두께

NOMAC의 용량(mg/일)	0.125(n=35)	0.625(n=35)	1.25(n=33)	2.5(n=34)	5(n=41)
처리 말기의 평균 두께(mm)	0.00(1.5)	3.18(.65)	4.05(3.75)	3.93(2.10)	3.83(2.72)
처리하의 평균 두께 증가(mm)	0.35(1.7)	0.39(1.67)	1.12(3.67)	1.36(1.54)	1.57(2.39)

() = 표준 편차

표 2 - 다양한 용량의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)와 오에스트라디올(2mg의 에스트라디올 발러레이트)을 함유하는 다양한 복합제로 6달 동안 연속 처리 후의 자궁내막의 조직학적 외형

NOMAC의 용량(mg/일)	0.125(n 35)	0.625(n=32)	1.25(n=33)	2.5(n=34)	5(n=40)
자궁내막	5(16.0)	5(15.6)	10(30.3)	3(8.8)	3(7.5)
위축성 자궁내막	24(59.0)	19(59.4)	10(30.3)	8(23.5)	3(7.5)
분비성 자궁내막	7(25.0)	8(25.0)	12(36.4)	22(64.7)	34(85.0)
용종	0	0	1(3.0)	1(2.9)	0

() = 백분율자궁내막 - 자궁내막이 증식 또는 비대되지 않음.

Claims (18)

1종 이상의 비독성이며 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합되거나 혼합된 경구 투여용의 에스트로겐-프로게스토겐 복합제로부터 형성되며, 0.5 내지 2mg의 에스트로겐 성분과 0.1 내지 1.8mg의 19-노르프로게스테론으로부터 유도된 프로게스토겐 성분이 동시에 투여될 수 있는 약제학적 호르몬 조성물.

제 1 항에 있어서, 에스트로겐 성분이 유리되거나, 에스테르화되거나 알키닐화된 17β- 에스트라디올 또는 포합(conjugated) 에스트로겐임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 2 항에 있어서, 에스트로겐 성분이 17β-에스트라디올임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 2 항에 있어서, 에스트로겐 성분이 에스트라디올 에스테르 예를 들어, 에스트라디올 발레레이트임을 특징으로 하는 조성물.

제 2 항에 있어서, 에스트로겐 성분이 천연 또는 합성의 포합 에스트로겐으로 구성됨을 특징으로 하는 조성물.

제 2 항에 있어서, 에스트로겐 성분이 에티닐 에스트라디올임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 있어서, 에스트라디올, 에스트라디올 에스테르 또는 포합 에스트로겐이 단위 용량당 0.5 내지 2mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 3 항에 있어서, 유리 에스트라디올이 바람직하게는 단위 용량당 0.5 내지 1.0mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 4 항에 있어서, 에스트라디올 에스테르가 바람직하게는 단위 용량당 0.5 내지 1mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 5 항에 있어서, 천연 또는 합성의 포합 에스트로겐이 바람직하게는 단위 용량당 0.312 내지 0.625mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 1 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐 성분이 노메게스트롤 또는 이것의 에스테르중 하나임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 11 항에 있어서, 프로게스토겐 성분이 노메게스트롤 아세테이트임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 노메게스트롤 아세테이트가 단위 용량당 0.1 내지 1.0mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

제 11 항 내지 제 13 항중의 어느 한 항에 있어서, 노메게스트롤 아세테이트가 단위 용량당 0.125 내지 1.00mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스토겐 조성물.

폐경기 여성에서 에스트로겐 결핍을 치료하기 위한 약물을 생성시키는데 있어서의 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스토겐 복합제의 용도.

폐경기 여성에서 골다공증 및 심장혈관 질환을 예방하기 위한 약물을 생성시키는데 있어서의 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스토겐 복합제의 용도.

연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 약물을 생성시키는데 있어서의 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스토겐 복합제의 용도.

에스트로겐성 활성 성분과 프로게스테론성 활성 성분을 1종 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시키거나 혼입시킴을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스토겐의 제조 방법.