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KR20030023765A - 티아졸 유도체의 촉매적 제조방법 - Google Patents

티아졸 유도체의 촉매적 제조방법 Download PDF

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KR20030023765A
KR20030023765A KR10-2003-7002573A KR20037002573A KR20030023765A KR 20030023765 A KR20030023765 A KR 20030023765A KR 20037002573 A KR20037002573 A KR 20037002573A KR 20030023765 A KR20030023765 A KR 20030023765A
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신젠타 파티서페이션즈 아게
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Abstract

본 발명은 (a) 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 적합한 경우, 이의 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 형성하고(여기서, 공정 단계(a)에 따르는 염소화는 촉매량의 SO2의 존재하에 염소화제를 사용하여 수행된다), (b) 이렇게 하여 수득한 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 제조하는 방법, 위의 공정(a)에 따라 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법 및 위의 기재된 방법에서의 화학식 II, III 및 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 I, II 및 IV에서,
Q는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2또는 CN이고,
Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
R1및 R2는 예를 들면, C1-C8알킬이거나 R1과 R2는 함께 알킬렌 브릿지를 형성하고,
R3은 H 또는 치환되지 않거나 R4에 의해 치환된 C1-C12알킬이고,
R4는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X는 이탈 그룹이다.

Description

티아졸 유도체의 촉매적 제조방법{Catalytic process for the preparation of thiazole derivatives}
본 발명은 (A) (a) 공지되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는, 적합한 경우, 이의 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 형성하고[여기서, 공정 단계(a)에 따르는 염소화는 촉매량의 SO2의 존재하에 염소화제를 사용하여 수행된다], (b) 이렇게 하여 수득한 화학식 III의 화합물을 공지되거나 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및, 적합한 경우, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물 및/또는 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 제조하는 방법, 위의 공정 단계(a)에 따라 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법 및 위의 공정에서의 화학식 II, III 및 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 I, II 및 IV에서,
Q는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2또는 CN이고,
Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 R4에 의해 치환된 C1-C8알킬이거나, R1과 R2는 함께 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브릿지를 형성하고,
R3은 H 또는 치환되지 않거나 R4에 의해 치환된 C1-C12알킬이고,
R4는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 H 또는 C1-C12알킬이며,
X는 이탈 그룹이다.
화학식 I의 화합물은 유용한 살충제로서 공지되어 있고, 이러한 화합물의 합성방법은 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 문헌으로부터 공지된 방법의 경우 결정적인 안전성 문제가 발생하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 공지된 방법에 따라 제조한 화학식 III의 화합물은 순도 면에서의 요건을 충족시키지 못하고, 아마도 불순물 때문이겠지만 열적으로 불안정하여 차례로 생산 플랜트에서의 결정적인 문제를 유도할 수 있고, 또한 공지된 방법에는 추가의 파라미터, 예를 들면, 수율, 합성 주기의 지속성, 용적 수율, 생태학적으로나 독물학적으로 문제시되는 폐기물, 예를 들면, 용매, SO2등의 처리에 관한 결정적인 단점이 존재함이 밝혀졌다.
따라서, 공지된 제조방법은 모든 면에서 불만족스러우므로, 이는 화학식 I의 화합물 및 특히 화학식 III의 화합물의 개선된 제조방법을 제공할 필요가 있는 이유가 된다.
유럽 공개특허공보 제446 913호의 실시예 1에서는, 상기 화학식 II의 화합물을 염소와 반응시켜 위의 화학식 III의 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸을 73%의 미정제 수율로 수득한다. 유럽 공개특허공보 제446 913호의 실시예 2에서는, 염소 대신 SO2Cl2를 사용함을 제외하고는 동일한 반응을 수행한다. 당해 실시예의 미정제 수율은 82%이다. 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸의 함량은 유럽 공개특허공보 제446 913호에 언급되어 있지 않다. 실시예 2에서는, 함량이 90%를 약간 넘는 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸이 언급되어 있으며, 이로부터 이론치의 약 74%의 수율을 이끌어낼 수 있다. 그러나, SO2Cl을 사용하는 방법의 경우 증가된 수율은 공업적 대규모에서 제조시 그 자체로 주요 이점이 있다: SO2Cl2로 수행되는 방법을 사용하면, Cl2를 사용할때보다 더 많은 물질이 그와 동일한 단위에서 제조될 수 있고, 특정한 폐기 물질이 Cl2를 사용할 때보다 현저히 소량으로 생성되며, 그 외에 추가의 이점이 존재한다. 그러나, SO2Cl2는 화학량론적 양의 SO2가 생성되어, SO2를 Cl2를 사용하여 SO2Cl2로 재순환시키거나 SO2를 산화시켜 SO4 2-로 전환시킴으로써 SO2를 제거해야하는 결정적인 단점이 있다. 그러나, SO4 2-는 생태학적으로 해롭지는 않지만, 폐수 정제 시스템의 콘크리트 벽을 심각하게 공격하므로 지극히 바람직하지 않은 폐기 물질이다. 다른 한편으로, Cl2를 사용하여 SO2를 SO2Cl2로 전환시키기 위해서는, 당연히 특정한 생산 시스템을 설립할 필요가 있다. 따라서, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 수득하는 반응 단계를 개선시켜, 언급한 폐기물 문제에 직면하지 않고도 SO2Cl2를 사용하여 공정을 수행하는 데 따르는 이점이 활용될 필요가 있다. 본 발명에 따르면, 놀랍게도, 간단한 수단에 의해 문제를 해결할 수 있었다.
이에 관하여, 유럽 공개특허공보 제446 913호의 실시예 1에는, 화학식 IIa의 화합물을 클로로포름 중에서 염소화시키는 경우, 우선 화학식 V 및 화학식 VI의 구조일 것으로 추정되는 중간체의 혼합물이 형성된다고 언급되어 있다.
중간체의 혼합물은 약 +40℃에서 냉각시켜 완전히 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 형성하도록 한다. 당해 공정의 경우, 특히 위험한 가열 잠재성이 증대되고, 이는 바람직하지 않은 경우에는 큰 문제를 일으킬 수 있음이 현재 밝혀져 있다. 본 발명에 따르는 방법의 특정한 양태에서는, 반응을 연속적으로 수행하고, 소량의 중간체만이 시간 단위당 축적되며, 또한 각각의 반응기에서의 체류 시간이 짧아서 그러한 문제를 피할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 일부 화합물은 화합물이 광학 활성 형태로 발생할 수 있어, 그 결과, 비대칭 탄소원자를 함유한다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 모든 가능한 이성체 형태 및 이의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 또는 E/Z 이성체의 혼합물을 포함하도록 의도된다.
상기 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어는 달리 언급되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다.
달리 언급되지 않는 경우, 탄소 함유 그룹 및 화합물은 각각 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4, 보다 특히 1 또는 2이다.
그룹 자체로서의 알킬 및 기타 그룹 및 화합물의 구조 성분으로서의 알킬, 예를 들면, 할로알킬, 아릴알킬 및 하이드록시알킬은 각각의 경우 문제의 그룹 또는 화합물에 함유된 특정한 수의 탄소원자까지 당연히 고려하여, 직쇄, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이거나, 측쇄, 예를 들면, 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다.
그룹 자체로서의 알케닐 및 기타 그룹 및 화합물의 구조 성분으로서의 알케닐, 예를 들면 할로알케닐 및 아릴알케닐은 각각의 경우 문제의 그룹 또는 화합물에 함유된 특정한 수의 탄소원자까지 당연히 고려하여, 직쇄, 예를 들면, 비닐, 1-메틸비닐, 알킬, 1-부테닐 또는 2-헥세닐이거나, 측쇄, 예를 들면, 이소프로페닐이다.
그룹 자체로서의 알키닐 및 기타 그룹 및 화합물의 구조 성분으로서의 알키닐, 예를 들면, 할로알키닐은 각각의 경우 문제의 그룹 또는 화합물에 함유된 특정한 수의 탄소원자까지 당연히 고려하여, 직쇄, 예를 들면, 프로파르길, 2-부티닐 또는 5-헥시닐이거나, 측쇄, 예를 들면, 2-에티닐프로필 또는 2-프로파르길이소프로필이다.
C3-C8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 사이클로헥실이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 1환식 방향족 환이거나, 서로 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 예를 들면, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐에서와 같이 하나의 환에만 함유할 수 있거나, 프테리디닐 또는 푸리닐에서와 같이 두 환에 함유할 수 있는 2환식 헤테로아릴인 것으로 이해하여야 한다. 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 바람직하다.
그룹 자체로서의 할로겐 및 기타 그룹 및 화합물의 구조 성분으로서의 할로겐, 예를 들면, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 보다 특히 염소 또는 브롬, 매우 특히 염소이다.
할로 치환된 탄소 함유 그룹 및 화합물, 예를 들면, 할로알킬 및 할로알케닐은 부분적으로 할로겐화되거나 퍼할로겐화될 수 있고, 다중 할로겐화의 경우의 할로겐 치환체는 동일하거나 상이하다. 그룹 자체로서의 할로알킬 및 기타 그룹 및 화합물의 구조 성분으로서의 할로알킬, 예를 들면, 할로알케닐은 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 삼치환된 메틸, 예를 들면, CHF2또는 CF3; 불소, 염소및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 오치환된 에틸, 예를 들면, CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF; 각각 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 칠치환된 프로필 또는 이소프로필, 예를 들면, CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3또는 CH(CF3)2; 및 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 구치환된 부틸 또는 이의 이성체 중의 하나, 예를 들면, CF(CF3)CHFCF3또는 CH2(CF2)2CF3이다. 할로알케닐은 예를 들면, CH2CH=CHCl, CH2CH=CCl2, CH2CF=CF2또는 CH2CH=CHCH2Br이다.
이탈 그룹 X는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 화학 반응에 대하여 통상적으로 고려된 어떠한 임의의 제거 가능 그룹인 것으로 상기 및 이하에서 이해하여야 하고, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(=A)2, -O-Si(C1-C8알킬)3, -O-(C1-C8알킬), -O-아릴, -O-S(=O)2A, -S-P(=O)(-A)2, -S-P(=S)(=A)2, -S-(C1-C8알킬), -S-아릴, -S(=O)A, -S(=O)2A 또는 -O-C(=O)-A{여기서, A는 치환되지 않거나 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 벤질, C1-C8알콕시 또는 알킬 그룹이 서로 독립적인 디(C1-C8알킬)아민이다}, NO3, NO2또는 설페이트, 설파이트, 포스페이트, 포스파이트, 카복실레이트, 이미노 에스테르, N2또는 카바메이트이다.
화학식 I 내지 IV의 일부 화합물은 호변이성체의 형태일 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 상응하는 호변이성체를 포함하는 것으로 상기 및 이하에서 이해되어야 하지만, 후자는 각각의 경우 특별이 언급되지 않는다.
하나 이상의 염기성 중심을 갖는 화학식 I 내지 IV의 화합물은 예를 들면, 산 부가염을 형성할 수 있다. 그러나 산 부가염은 예를 들면, 강 무기산, 예를 들면, 무기산(예: 과염소산, 황산, 질산, 아질산, 인산 또는 하이드로할산); 강 유기 카복실산, 예를 들면, 치환되지 않거나 치환된, 예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알칸카복실산, 예를 들면, 아세트산, 포화 또는 불포화 디카복실산, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 프탈산, 하이드로카복실산, 예를 들면, 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 및 시트르산 또는 벤조산; 또는 유기 설폰산, 예를 들면, 치환되지 않거나 치환된, 예를 들면, 할로치환된 C1-C4알칸 또는 아릴-설폰산, 예를 들면, 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산으로 형성된다. 추가로, 하나 이상의 산 그룹을 갖는 화학식 I 내지 IV의 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은 예를 들면, 금속염, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염(예: 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예를 들면, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리 저급 알킬아민(예: 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸-프로필-아민 또는 모노-, 디- 또는 트리-하이드록시-저급 알킬아민), 예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민이다. 또한, 상응하는 내부 염이 임의로 형성될 수도 있다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 상기 및 이하에 화학식 I 내지 IV의 화합물을 유리 형태 및 상응하는 염으로 모두 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 화학식 I 내지 IV의 화합물의 호변이성체 및 이의 염에 대해서도 동일하다는 것이 사실이다. 화학식 I 내지 III의 화합물의 경우, 각각의 경우 유리 형태의 제조방법이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 영역 내에서,
(1) 화학식 I 및 IV의 화합물에서 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나 R1과 R2가 함께 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 2원 또는 3원 알킬렌 브릿지를 형성하고, R5가 H 또는 C1-C4알킬이고,
특히 R1및 R2가 수소이거나 R1과 R2가 함께 NR5및 O로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 2원 또는 3원 알킬렌 브릿지이고, R5가 C1-C4알킬이고,
보다 특히 R1과 R2가 함께 -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
(2) Q가 N이고,
(3) Y가 NO2이고,
(4) Z가 NR3이고, R3이 H 또는 C1-C4알킬이고,
(5) 공정 단계(a)에서, 반응 온도 범위가 -30 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃, 특히 20 내지 45℃이고,
(6) 공정 단계(a)에 따르는 반응이 0 내지 30℃의 온도 범위, 바람직하게는 20℃에서 아세토니트릴 중에서 수행되고,
(7) 화학식 II의 화합물에서 X가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)2, -O-S(=O)2A, -S-P(=O)(=A)2, -S-P(=S)(-A)2, -S(=O)A 또는 -S(=O)2A[여기서, A는 치환되지 않거나 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 벤질, C1-C8알콕시 또는 알킬 그룹이 서로 독립적인 디(C1-C8알킬)아민이다]이고, 특히 X가 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 특히 염소 또는 브롬이고, 매우 특히 X가 염소이고,
(8) SO2가, 화학식 II의 출발 물질을 기준으로 하여, 1 내지 50mol%, 바람직하게는 10 내지 40mol%, 특히 15 내지 30mol%의 양으로 사용되고,
(9) SO2가 SO2기체의 형태 또는 SO2방출제, 바람직하게는 SO2Cl2의 형태로 사용되고,
(10) 공정 단계(a)에서 연속 공정이 사용되는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 바람직하다.
특히 적합한 방법은 실시예에서 찾을 수 있다.
당해 방법은 제WO 98/32747호로부터 공지된 티아메톡삼 및 유럽 공개특허공보 제446 913호로부터 공지된 Ti-435(클로티아니딘)의 제조에 특히 적합하다.
공정 단계(a):
상기 및 이하에 기재된 공정 단계(a)의 반응은 필요한 경우, 밀폐된 용기 속에서, 가압 하에, 불활성 기체 대기하에 및/또는 무기 조건하에 수행한다. 특히 유리한 반응 조건은 실시예에서 찾을 수 있다.
반응물은 그대로, 즉 용매 또는 희석제를 사용하지 않고, 예를 들면, 용융 형태로 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 용매 또는 희석제를 첨가하는 것이 유리하다. 적합한 용매는 비양자성 용매, 특히 예를 들면, 지방족, 방향족 및 지환족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 테트라클로로에탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 에톡시에틸 아세테이트 및 메톡시에틸 아세테이트), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드), 니트릴(예: 아세토니트릴 및 프로피오니트릴) 및 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드), 니트로알칸 및 방향족 니트로 화합물(예: 니트로메탄, 니트로에탄 및 니트로벤젠) 또는 이러한 용매의 혼합물을 포함한다. 극성 비양자성 용매, 특히 아미드 및 니트릴 등의 카복실산 유도체가 바람직하며, 특히 바람직한 용매는 실시예에서 찾을 수 있다.
적합한 염소화제는 특히 염소, POCl3, PCl3, PCl5및 SO2Cl2를 포함하고, 보다 특히 염소 및 SO2Cl2, 매우 특히 염소와 SO2Cl2의 혼합물을 포함한다.
촉매량은 화학식 II의 출발 물질을 기준으로 하여 화학량론적 양 미만인 양으로 이해하여야 한다. SO2는 기체 형태로 그대로 첨가하거나, SO2를 방출할 수 있는 화합물 형태로 첨가할 수 있다. SO2Cl2가 이러한 목적에 특히 적합하다.
공정 단계(a)의 바람직한 변형에서는, 촉매 작용에 필요한 SO2Cl2의 일부 또는 전부를 우선 계량한 다음에만 염소화제, 바람직하게는 Cl2를 가한다.
공정 단계(b):
반응물은 그대로, 즉 용매 또는 희석제를 가하지 않고, 예를 들면, 용융 형태로 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 불활성 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물을 가하는 것이 유리하다. 언급할 수 있는 이러한 용매 또는 희석제의 예는 공정 단계(a)하에서 언급한 것과 별반 다르지 않지만, 추가로 알콜 및 양자성 아미드 등의 양자성 용매가 또한 적합하다. 문제의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 경우, 과량으로 사용되는 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N,N-디에틸아닐린이 또한 용매 또는 희석제로서 사용될 수도 있다.
반응은 바람직하게는 약 0 내지 약 +180℃, 특히 약 +10 내지 +80℃의 온도, 다수의 경우 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 공정 단계(b)의 특히 바람직한 양태에서는, 화학식 IV의 화합물을 에스테르 중에서, 특히 디메틸 카보네이트 중에서, 바람직하게는 염기, 특히 K2CO3의 존재하에 0 내지 120℃, 특히 20 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 60℃에서 반응시킨다.
당해 반응은 바람직하게는 정상 압력에서 수행한다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 12시간이 바람직하다.
생성물은 통상적인 방법, 예를 들면, 여과, 결정화, 희석 또는 크로마토그래피로 분리시키거나 이러한 방법의 임의로 적합하게 조합시켜 분리시킨다.
달성된 수율은 통상적으로 우수하다. 이론치의 80%의 수율을 수득하는 것이 종종 가능하다.
반응을 수행하는 바람직한 조건은 실시예에서 찾을 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 염은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 부가염은 적합한 산 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리하여 수득하고 염기와의 염은 적합한 염기 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 염은 통상적인 방법으로 화학식 I 내지 IV의 유리 화합물로 전환시킬 수 있고, 산 부가염은 예를 들면, 적합한 염기 매질 또는적합한 이온 교환 시약으로 처리하여 전환시킬 수 있고 염기와의 염은 예를 들면, 적합한 산 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리하여 전환시킬 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 염은 자체 공지된 방법으로 화학식 I 내지 IV의 화합물의 상이한 염으로 전환시킬 수 있으며, 예를 들면, 산 부가염은 상이한 산 부가염으로 예를 들면, 무기산(예: 염산)의 염으로 처리하거나, 산과의 적합한 금속(예: 나트륨, 바륨 또는 은)의 염(예: 아세트산은)을 사용하여, 무기염이 형성되는 적합한 용매 중에서, 예를 들면, 염화은이 불용성이어서 반응 혼합물로부터 석출되는 용매 중에서 전환시킬 수 있다.
공정 및/또는 반응 조건에 따라, 염 형성 특성을 갖는 화학식 I 내지 IV의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 수득할 수 있다.
각각의 경우 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 각각의 경우, 적합하다면 이의 호변이성체는 가능한 이성체 중의 하나의 형태 또는 이의 혼합물의 형태로, 예를 들면, 분자 내에서 발생하는 비대칭 탄소원자의 수 및 이의 절대적 및 상대적 형태에 따라서 및/또는 분자 내에서 발생하는 비방향족 이중결합의 형태에 따라서, 순수한 이성체의 형태(예: 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체(diastereoisomer)) 또는 이성체의 혼합물 형태(예: 에난티오머, 예를 들면, 라세미체의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 또는 라세미체의 혼합물)일 수 있으며, 본 발명은 순수한 이성체 및 모든 이성체의 모든 가능한 혼합물 둘 다에 관한 것이고, 이는 입체화학의 세부사항이 각각의 경우에 구체적으로 언급되어 있지 않은 경우에도 상기 및 이하에서 그에 알맞게 이해되어야 한다.
공정에 따라 수득 가능(선택된 출발 물질 및 공정에 좌우됨)하거나 다른 수단에 의해 수득 가능한 화학식 I 내지 IV의 화합물의 부분입체이성체의 혼합물 또는 라세미체의 혼합물 또는 이들의 염은 성분 사이의 물리화학적 차이를 기초로 하여 공지된 방법, 예를 들면, 분별 결정, 증류 및/또는 크로마토그래피에 의해 순수한 부분입체이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다.
이렇게 수득 가능한 라세미체 등의 에난티오머의 혼합물은 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 광학 활성 용매로부터 재결정화하거나, 키랄 흡착제 상에서 크로마토그래피, 예를 들면, 적합한 미생물을 이용하여 아세틸 셀룰로스 상에서 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)하거나, 예를 들면, 키랄 크라운 에테르를 사용하여 함유 화합물의 형성을 통하여 특정한 부동화 효소로 클리빙(cleaving)하거나(여기서, 에난티오머 한개만이 착화된다), 부분입체이성체 염으로 전환시켜, 예를 들면, 염기 최종 생성물 라세미체를 카복실산(예: 캄포산, 타르타르산 또는 말산) 또는 설폰산(예: 캄포설폰산) 등의 광학 활성산과 반응시키고 이러한 방법으로 수득 가능한 부분입체이성체의 혼합물을 예를 들면, 분별 결정에 의해 상이한 용해도를 기초로 하여 부분입체이성체로 분리하고, 이로부터 목적하는 에난티오머를 적합한, 예를 들면, 염기성 매질의 작용으로 유리시킬 수 있음으로써, 광학 거울상체로 분리할 수 있다.
순수한 부분입체이성체 및 에난티오머는 이성체의 상응하는 혼합물을 분리시킬 뿐만 아니라 본 발명에 따라, 공지된 부분입체이성체 선택적 또는 에난티오머 선택적 합성법에 의해, 예를 들면, 적합한 입체화학을 갖는 출발 물질로 본 발명에따르는 방법을 수행하여 수득할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 염은 또한 수화물의 형태로 수득될 수 있고/거나, 다른 용매, 예를 들면, 고체 형태로 발생하는 화합물의 결정화에 임의로 사용될 수 있는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 이에 따라 공정의 어떠한 단계에서도 출발 물질 또는 중간체로서 수득 가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계 전부 또는 일부가 수행되거나, 출발 물질이 유도체 또는 염 및/또는 이의 라세미체 또는 거울상체의 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에서 형성되는, 방법의 모든 양태에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 또는 기타의 수단에 의해 수득 가능한 화학식 I, III 및 IV의 화합물은 자체 공지된 방법으로 상이한 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서는 바람직하게는 각각의 경우 유리 형태 또는 염 형태인 출발 물질 및 중간체가 사용되어, 전반부에서 특히 유용한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 수득된다.
본 발명은 특히 실시예에 기술된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 공정 단계(a)에 따라 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조방법에서 상기 언급한 것과 동일한 것이 화학식 IV의 화합물의 치환체에 대해 바람직하다.
화학식 II 및 IV의 화합물은 예를 들면, 살충제 제조용 중간체로서 공지되어 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
제조 실시예
A) 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸의 제조
실시예 P1:SO210g을 20℃에서 클로로벤젠 133g 중의 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 73g의 용액으로 도입한다. 그 다음, 6시간에 걸쳐, 염소 45g을 표면하에 도입한다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이를 기체 방출을 정지시킬 때까지 유지한다. 용액 232g을 수득하며, 당해 용액은 크로마토그래피 분석에 따르면, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 29.4중량%를 함유한다. 수율: 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜을 기준으로 한 이론치의 81.3%.
실시예 P2:유사한 실험에서, 염소 49g을 촉매 없이 사용하고, 사용된 다른 화학 물질의 양 및 반응 파라미터는 실시예 1과 동일하게 유지시킨다. 용액 236g이 수득되며, 당해 용액은 기체 크로마토그래피 분석에 따르면, 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸을 20.9중량% 함유한다. 수율: 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 58.5%.
실시예 P3:SO235g을 30℃에서 클로로벤젠 931g 중의 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 509g의 용액으로 도입한다. 그 다음, 6시간에 걸쳐, 염소 290g을 표면하에 도입한다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 기체 방출을 정지시킬 때까지 교반한다. 이어서, 120mbar의 진공을 적용하고 1시간 동안 유지시킨다. 이로써 용액 1589g을 수득하며, 당해 용액은 기체 크로마토그래피 분석에 따르면, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 30.8중량%를 함유한다. 수율: 2-클로로-3-이소티아시아네이토-1-프로펜을 기준으로 하여 이론치의 83.2%.
수득한 조 생성물 1571g을 75℃에서 증류시키고, 5mbar의 내부 압력을 가하여 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸 94.5중량%를 함유하는 물질 488.2g을 수득한다.
실시예 P4:SO2Cl221g을 20℃에서 클로로벤젠 266g 중의 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 146g의 용액으로 도입한다. 그 다음, 40℃에서 염소 69g을 표면하에 5시간에 걸쳐 도입한다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 기체 방출을 정지시킬 때까지 교반한다. 이어서, 120mbar의 진공을 적용하고 1시간 동안 유지한다. 용액 441g을 수득하며, 당해 용액은 기체 크로마토그래피 분석에 따르면, 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸을 31.2중량% 함유한다. 수율: 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜을 기준으로 하여, 81.9%.
실시예 P5:20℃에서, SO211g에 이어서, 6시간에 걸쳐, 염소 82g을 아세토니트릴 266g 중의 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 146g의 용액으로 표면하에 도입한다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 기체 방출을 정지시킬 때까지 교반한다. 580mbar의 진공을 적용시키고 1시간 동안 유지시킨다. 이로써, 용액 467g을 수득하며, 당해 용액은 기체 크로마토그래피 분석에 따르면, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 32.7중량% 함유한다. 수율: 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜을 기준으로 하여, 90.8%.
실시예 P6:(연속 반응 공정) 20 내지 22℃에서, 아세토니트릴 중의 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 33(중랑)%를 함유하는 용액 925g, 염소 177.5g 및 SO224.7g을 시간당 370㎖의 용적을 갖는 루프 반응기로 연속적으로 동시에 도입한다. 반응 혼합물을 내부 온도가 50℃인 후반응기로 유동시킨다. 매시간 후반응기로부터 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸을 32.2중량% 함유하는 반응 용액 1086g을 수득하며, 이는 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 91.1%의 수율에 상응한다.
B) 3-(2-클로로-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
실시예 P7:100% 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 184g을 설폰화 플라스크 속의 디메틸 카보네이트 400g으로 도입하고, 100% 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸 168g을 가한다. 혼합물을 65℃로 가열한다. 디메틸 카보네이트 350g, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드 5수화물 4g 및 탄산칼륨 분말 242g으로 이루어진 혼합물을 62 내지 68℃에서 교반하면서 60분에 걸쳐 계량 투입하고, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸이 99% 초과로 전환될 때까지 반응 혼합물의 완전한 교반을 유지한다.
이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 600g을 가한다. 32% 염산 약 260g을 사용하여 pH를 6.5로 조절하고, 혼합물을 상이 분리될 때까지 방치시키고, 유기 상을 분리한다. 유기 상을 60℃에서 600g의 최종 중량으로 진공하에 농축시킨다.혼합물을 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 이를 1시간 동안 유지한다. 이어서, 수득한 현탁액을 여과한다.
순도가 98 내지 99%인 표제 생성물 218g(100% 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 기준으로 하여, 이론치의 74%)을 수득한다.
또한 본 발명은,
(B) (c) (A)하에 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는, 적합한 경우, 이의 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 형성하고, (d) 이렇게 수득한 화학식 III의 화합물을 (A)하에 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법(당해 방법에서, 화학식 III의 화합물은 용융 결정법에서의 중간체 정제로 처리한다), 상기 공정(c)에 따르는 화학식 III의 화합물의 제조방법 및 상기한 공정에서의 화학식 II, III 및 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 III
화학식 I의 화합물은 유용한 살충제로서 공지되어 있으며, 당해 화합물에 대한 합성방법은 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 특히 문헌으로부터 공지된 방법에 따라 제조한 화학식 III의 화합물은 순도 면에서의 요건을 만족시키지 않고, 아마도 순도 때문이겠지만, 열적으로 불안정하여 차례로 생산 플랜트에서의 결정적인안전성 문제를 유도하며, 또한 공지된 방법에는 추가의 파라미터, 예를 들면, 위의 화학식 I의 최종 생성물의 수율 및 품질 등에 대하여 결정적인 단점이 있다고 밝혀졌다.
따라서, 공지된 제조방법은 모든 면에서 만족스럽지 않으며, 이는 화학식 I의 화합물 및 특히 화학식 III의 화합물에 대한 개선된 제조방법을 제공할 필요가 있는 이유가 된다. 본 발명에 이르러, 화학식 III의 화합물은 본 발명에 따르는 정제방법을 사용하여 예를 들면, 더 높은 순도로 제조할 수 있으며, 화합물 2-클로로-5-클로로메틸티아졸로 작업하고 이를 저장하는 것은 문헌으로부터 공지된 방법과 비교하여 현저히 감소된 안전성 위험과 연관된다고 밝혀졌다.
2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 용융 결정에 의한 정제는 다른 정제방법에 비하여 몇가지 이점이 있다. 2-클로로-5-클로로메틸티아졸은 열적으로 불안정하고, 또한 화합물이 열 응력의 증가에 따라 더 불안정해짐을 의미하는 "열적 메모리"를 갖기 때문에, 어떠한 종류의 열 응력이라도 가능한 한 피하여야 한다. 더욱이, 예를 들면, 증류 정제의 경우, 모든 보조적 생성물을 분리해내는 것이 쉽사리 가능하지는 않다. 증류 정제에는 다수의 플레이트를 갖는 컬럼이 필요하고, 이는 더 높은 증류 온도를 필요로 하여, 이에 따라 생성물이 더 많이 손실되고 증류 공정의 열 안전성이 감소된다.
용융 결정화로는 통상적으로 98% 이상의 순도의 2-클로로-5-클로로메틸티아졸이 수득된다. 그 속에 존재하는 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 회수하기 위하여, 모액을 재순환시킬 수도 있다. 더욱이, 용융 결정화는 낮은 작업 온도 때문에장치에 대한 붕괴 위험이 감소되고, 추가로, 용매나 기타의 첨가제가 공정에 사용된다는 이점이 제공된다.
본 발명의 영역(B) 내에서,
(1) 화학식 I 내지 IV에서 R1과 R2가 함께 -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 형성하고,
(2) Q가 N이고,
(3) Y가 NO2이고,
(4) Z가 NR3이고, R3이 H 또는 C1-C4알킬이고,
(5) 공정 단계(a)에서의 정제 단계가 0 내지 +25℃, 특히 +5 내지 +15℃에서 수행되고,
(6) 화학식 II의 화합물에서 X가 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이고, 보다 특히 X가 염소이고,
(7) 공정 단계(c)에서, 유전 상수가 10 초과, 특히 20 초과, 보다 특히 25 초과, 매우 특히 30 초과인 비양자성 용매가 사용되고,
(8) 공정 단계(c)에서, 용매로서 카복실산 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴; 카복실산 아미드, 예를 들면, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸피롤리딘-2-온; 카본산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 카보네이트; 니트로알칸, 예를 들면, 니트로메탄 또는 니트로에탄; 니트로벤젠; 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸설폭사이드; 설폴란; 헥사메틸인산 트리아미드; 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온; 우레아 유도체, 예를 들면, 테트라메틸우레아; 또는 에테르, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디메톡시디에틸 에테르; 또는 이러한 용매의 혼합물이 사용되고,
(9) 할로겐화제로서 Cl2, Cl2와 SO2의 혼합물 또는 Cl2와 SO2Cl2의 혼합물이 사용되고, 특히 Cl2및 SO2를 사용하여 염소화가 수행되거나 SO2Cl2가 촉매량으로 사용되고, 보다 특히 SO2또는 SO2Cl2가 화학식 II의 출발 물질을 기준으로 하여, 10 내지 40mol%의 양으로 사용되고,
(10) 공정 단계(c)에서 연속 공정이 화학식 III의 조 화합물의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 바람직하다.
당해 방법은 제WO 98/32747호로부터 공지된 티아메톡삼의 제조 및 유럽 공개특허공보 제446 913호로부터 공지된 Ti-435(클로티아니딘)의 제조에 특히 적합하다.
적합한 용매의 유전 상수는 예를 들면, 문헌[참조: C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1988, Table A-1, pages 408 to 410]에서 찾을 수 있다. 이러한 값이 적용되는 온도 또한 당해 표에서 역시 찾을 수 있다.
그 이외에는, 공정 단계(c) 및 (d)에 적용되는 조건은 공정 단계(a) 및 (b)에 대한 발명에 대한 기술사항(A)하에서 설명된 것과 동일하다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 염은 또한 발명 기술사항(A)하에서 상기 언급된 바와 같이 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 염은 발명 기술사항(A)하에 상기 언급된 바와 같은 통상적인 방법으로 화학식 I 내지 IV의 유리 화합물로 전환시킬 수도 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 염은 자체 공지된 방법으로 화학식 I 내지 IV의 화합물의 상이한 염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 염은 수화물의 형태로 수득할 수도 있고/거나 기타 용매, 예를 들면, 고체 형태로 발생하는 화합물의 결정화에 임의로 사용될 수 있는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 이에 따라 방법의 임의의 단계에서 출발 물질 또는 중간체로서 수득 가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계의 전부 또는 일부가 수행되거나, 출발 물질이 유도체 또는 염 및/또는 이의 라세미체 또는 거울상체의 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에 형성되는, 방법의 양태 전부에 관한 것이다.
공정에 따라 또는 기타의 수단에 의해 수득 가능한 화학식 I, III 및 IV의 화합물은 자체 공지된 방법으로 상이한 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서는 바람직하게는 각각의 경우 유리 형태 또는 염 형태인 출발 물질 및 중간체가 사용되어, 전반부에서 특히 유용한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 수득된다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물의 용융 결정화 정제방법에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 측면은 예를 들면, 온도 구배를 갖는 유동 상에 의한 화학식 III의 화합물의 연속 정제방법이다.
본 발명은 특히 실시예에 기재된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조방법에 상기 언급된 것과 동일한 것이 화학식 IV의 화합물의 치환체에 적용하기에 바람직하다.
화학식 II 및 IV의 화합물은 예를 들면, 살충제 제조용 중간체로서 공지되어 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
제조 실시예
실시예 P8:20℃에서 설퍼릴 클로라이드 143.2g을 약 2시간에 걸쳐 아세토니트릴 150g 중의 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 147.5g의 용액으로 계량 투입한다. 반응은 약간 발열성이다. 반응 종결 무렵, 용액을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 이 온도에서 유지시키며, 그 동안 기체의 현저한 방출이 관찰될 수 있다. 용매를 염산과 함게 진공하에 농축시킨다. 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸의 77% 용액 187.0g을 수득하며, 이는 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 86%의 수율에 상응한다.
실시예 P9:20℃에서 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로판 67.5g을 디메틸포름아미드 75㎖로 도입하고, 설퍼릴 클로라이드 6.8g(0.05mol)을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 염소 32.5g을 과량의 출발 물질이 더이상 검출될 수 없을 때까지 약 2시간에 걸쳐 도입한다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 그 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 최종적으로, 형성된 HCl과 용매를 진공하에 빼낸다. 함량이 72%인 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다.
실시예 P10:20℃에서, 2-클로로-3-이소티오시아네이토-1-프로펜 87.7g을 니트로메탄 100㎖로 도입한다. 이어서, 과량의 출발 물질이 더이상 검출될 수 없을 때까지 염소 41.5g을 약 2시간에 걸쳐 도입한다. 이어서, 반응 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하고 다시 냉각시킨다. HCl을 진공하에 빼내고 니트로메탄을 증류시킨다. 함량이 91%인 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다. 당해 생성물은 화학식의 보조 생성물을 약 1% 함유한다.
실시예 P11:2-클로로-3-이소티오시아네이토-프로펜 166.6g을 이중벽의 반응기 속의 1,2-디클로로에탄 300g으로 도입한다. 30℃에서, 염소 78g을 4 내지 5시간에 걸쳐 도입한다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 가열하며, 이를 기체(HCl) 방출이 정지될 때까지 60분 동안 유지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 37% 염산 200g을 교반하면서 가한다. 상을 분리시킨 후, 유기 상을 매번 37% 염산 100g을 사용하여 추가로 4회 추출한다. 생성물을 함유한 수성 추출물을 합하고, 물 800g을 가하고 1,2-디클로로에탄 총 500g을 5분획으로 나누어 사용하여 추출을 수행한다. 추출물을 합하고 용매를 증발시킨다. 함량이 약 92%인 조 용융물을 수득한다.
실시예 P12:함량이 95%인 액상 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸 2.5kg을 유리 비이커 속에서 10℃로 냉각시키고, 씨드 결정을 제공하고, 10℃에서 5시간 동안 방치시킨다. 갈색의 액상 상부 상과 결정성 하부 상을 갖는 2상 혼합물이 형성된다. 액체 상을 분리하고 고체 상을 필터로 옮기고 1시간 동안 배수시킨다. 표제 생성물 2.3kg을 함량이 99%를 초과하고 융점이 28 내지 29℃인 백색 침상 형태로 수득한다.
실시예 P13: 3-(2-클로로-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진:100% 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 184g을 설폰화 플라스크 속의 디메틸 카보네이트 400g으로 도입하고, 함량이 99%인 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 가한다. 혼합물을 65℃로 가열한다. 62 내지 68℃에서 교반하면서, 디메틸 카보네이트 350g, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 5수화물 4g 및 탄산칼륨 분말 242g으로 이루어진 혼합물을 60분에 걸쳐 계량 투입하고, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸이 99% 초과로 전환될 때까지 반응 혼합물의 완전한 교반을 유지시킨다(LC로 모니터링함).
이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 600g을 가한다. pH를 32% 염산 약 260g을 사용하여 6.5로 조절하고, 혼합물을 상이 분리될 때까지 방치시키고, 유기 상을 분리한다. 유기 상을 60℃에서 진공하에 최종 중량 600g으로 농축시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 이를 1시간 동안 유지한다. 이어서, 수득한 현탁액을 여과한다.
순도가 98 내지 99%(100% 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 기준로 하여, 이론치의 74%)인 표제 생성물 218g을 수득한다.

Claims (6)

  1. (a) 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는, 적합한 경우, 이의 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 형성하고, (b) 이렇게 하여 수득한 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 및, 적합한 경우, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물 및/또는 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 제조하는 방법으로서,
    공정 단계(a)에 따르는 염소화가 촉매량의 SO2의 존재하에 염소화제를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 I, II 및 IV에서,
    Q는 CH 또는 N이고,
    Y는 NO2또는 CN이고,
    Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
    R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 R4에 의해 치환된 C1-C8알킬이거나, R1과 R2는 함께 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R3은 H 또는 치환되지 않거나 R4에 의해 치환된 C1-C12알킬이고,
    R4는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5는 H 또는 C1-C12알킬이며,
    X는 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 공정 단계(a)가 아세토니트릴 속에서 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 단계(a)에서 연속 공정이 사용되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계(a)에서 SO2가, 화학식 II의 출발 물질을 기준으로 하여, 1 내지 50mol%의 양으로 사용되는 방법.
  5. 화학식 II의 화합물 또는, 적합한 경우, 이의 호변이성체를, 각각의 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 염소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    염소화가 촉매량의 SO2의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 II에서,
    X는 이탈 그룹이다.
  6. (c) 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는, 적합한 경우, 이의 호변이성체를, 각각의 경우, 유리형태 또는 염 형태로 형성하고, (d) 이렇게 하여 수득한 화학식 III의 화합물을 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 III의 화합물이 용융 결정화 공정에서 중간체 정제처리됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 III
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