KR20030023691A - 개량된 갑상선 호르몬 제제 - Google Patents
개량된 갑상선 호르몬 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성 성분과 부형제의 상호작용에 의해 유발되는 불안정성을 방지하면서 갑상선 호르몬 고형 제제를 제제화하는 방법을 개시한다. 갑상선 호르몬은 레보티록신 나트륨 또는 트리요오도티로닌일 수 있다. 본 발명의 방법은 활성 성분을, 실질적으로 부형제를 함유하지 않는 건조 분말로서 제약상 허용되는 중합체 기재상에, 바람직하게는 정전기적으로 침착시키는 것을 포함한다. 또한 고형 약제 투여 형태가 개시되어 있다.
Description
본 발명은 갑상선 호르몬의 개량된 고형 투여 제제에 관한 것이다. 생리학적으로 활성인 갑상선 호르몬으로는 레보티록신 (levothyroxine) 나트륨 (티록신 레보 아이소머의 나트륨 염) 및 트리요오도티로닌을 들 수 있다. 갑상선 호르몬 보충 요법은 원발성 갑상선기능저하증의 치료를 위한 선택 요법이며, 또한 뇌하수체 또는 시상하부의 질환으로 인한 속발성 갑상선기능저하증의 치료에도 효과적이다.
고형 투여 약제로는 통상적으로 캡슐제, 정제, 및 기타 단위 투여 형태가 포함되며, 여기서 기타 단위 투여 형태의 각각은 약제학적 또는 생물학적으로 활성인 성분 및 1종 이상의 추가의 "부형제" 성분을 포함한다. 치료적으로 불활성이며 비독성인 담체로 의도되는 부형제는, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 안정화제, 완충제 또는 보존제로 작용할 수 있다.
갑상선 호르몬 고형 제제는 종래부터 안정성에 문제가 있었다. 예를 들어, 1994년부터 1998년까지, 100만개 이상의 레보티록신 나트륨 정제가 불안정성으로 인해, 즉 제품 유효 기한의 만료 이전에 적절한 효능을 보장할 수 없음으로 인해 회수되었다. 1999년에서 2000년 사이의 대략 1년간의 기간 동안에는, 이와 유사한 이유로 인해 800만개 이상의 레보티록신 정제가 회수되었다.
고형 투여 제제 중에 포함될 때 갑상선 호르몬의 불안정성은 약물-부형제 상호작용으로 인한 것으로 믿어진다. 특히, 이러한 제제는 흡습성이며, 특히 탄수화물 부형제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 덱스트로스 및 전분뿐 아니라, 몇몇 염료를 포함하는 경우 높은 습도 또는 광 조건 및 고온 조건하에 빠르게 분해되는 것으로 알려져 있다. 갑상선 호르몬은 또한 약물-부형제 상호작용에 관여할 수 있는 여러 관능기, 예를 들어 아미노기 및 요오도기를 포함한다.
갑상선 호르몬 고형 투여 제제의 제조자가 접하는 또 다른 문제는 제제 매트릭스 중에서 활성 성분의 만족스러운 "함유물 균일성"을 달성하기 위해 갑상선 호르몬을 다양한 부형제와 균일하게 혼합해야하는 점이다. 종래의 분말 혼합 기술은, 특히 갑상선 호르몬의 치료 투여량이 매우 적기 때문에 만족스러운 균일한 혼합을 달성하는데 있어서 충분하지 않은 것이다. 예를 들어, 레보티록신 나트륨의 통상의 일일 투여량은 정제 투여 제제 당 약 25 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 범위이다. 정제 매트릭스 중 활성 갑상선 호르몬 대 불활성 부형제의 비율은 약 1 대 450, 내지 약 1 대 5400의 범위이기 때문에, 균일하지 않은 혼합에 따른 문제가 중요할 수 있다.
레보티록신과 같은 효능성 화합물의 통상의 고형 경구 투여 형태를 제조하기 위해, 제약 산업 분야에서 종종 "미크론화 (micronized) 분말"로 불리는 작은 입도가 요구된다. 이는 분말과 부형제의 보다 균일한 혼합물을 가능하게 한다. 그러나, 각 입자의 중위 (median) 입경이 감소함에 따라, 입자의 전체 표면적은 크게 증가한다. 활성 성분 입자의 표면적 증가는 여러 부형제와의 접촉을 증가시키며,이는 바람직하지 않은 약물-부형제 상호작용을 악화시키는 경향이 있다. 따라서, 입도를 감소시켜 갑상선 호르몬 고형 투여 제제의 함유물 균일성을 향상시키기 위해, 안정성을 추가로 감소시킬 수 있다.
레보티록신 나트륨 고형 투여 형태의 안정성을 향상시키기 위한 다양한 방법이 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,225,204호는 레보티록신 나트륨에 대한 안정한 착화제로서 폴리비닐피롤리돈 또는 폴록사머 (Poloxamer)의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,635,209호는 요오드화칼륨, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 레보티록신 나트륨 제제를 개시한다. 미국 특허 제5,955,105호는 티록신 약물, 수용성 글루코스 중합체 및 부분 용해성 또는 불용성 셀룰로스 중합체를 포함하는 고형 투여 형태를 개시한다. 공개된 국제 출원 WO 99/59551은 레보티록신 나트륨, 젤라틴 및 충전제를 포함하며, 유기 용매 잔류물을 함유하지 않는 제제를 개시한다. 마지막으로, 공개된 국제 출원 WO 00/02586은 레보티록신 나트륨, 요오드화칼륨, 미세결정질 셀룰로스 및 결합제를 포함하며, 항-산화제 또는 다른 보조제를 함유하지 않는 제제를 개시한다. 유감스럽게도, 이러한 각각의 방법은 분명히 다른 또는 추가의 부형제에 대한, 많은 노력을 요하는 연구로부터 얻어진 것이다.
통상적으로 사용되는 부형제와의 회합, 또는 빛, 열 또는 습기로의 노출에 따른 분해에 견디는, 믿을 수 있고 안정한 갑상선 호르몬 고형 투여 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
<발명의 개요>
본 발명의 교시에 따라, 선행 기술에서 제안된 방법의 단점을 극복한 것으로서, 안정성이 증가된 갑상선 호르몬 고형 투여 약제를 제제화하는 방법이 제공된다.
활성 성분과 부형제의 상호작용에 의해 유발된 불안정성을 방지하면서 갑상선 호르몬 고형 제제를 제제화하는 방법은, 활성 성분을, 실질적으로 부형제를 함유하지 않는 건조 분말로서 제약상 허용되는 중합체 기재상에, 바람직하게는 정전기적으로 침착시키는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조된 고형 투여 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성 성분을 작은 입도로 사용하는 것과 관련된 상기의 부정적인 결과를 방지하면서, 잠재적으로 불안정성인 부형제를 함유하지 않는, 안정성이 증가된 갑상선 호르몬 고형 제제를 제제화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 활성 성분을 실질적으로 부형제를 함유하지 않는 건조 분말로서 기재상에 바람직하게는 정전기적 침착 방법으로 침착시켜 안정성을 증가시킴으로써 갑상선 호르몬을 제제화할 수 있다. 활성 성분은 적합한 고형 투여 형태로 추가로 가공할 수 있다.
정전기적 침착 방법에서, 하전된 활성 성분 입자의 흐림 또는 스트림을, 반대 전하 패턴이 설정된 표면을 갖는 기재에 노출시키거나, 기재에 대하여 지시한다. 이러한 방식으로, 추가의 담체 또는 결합제 등에 대한 요구 없이도 측정 투여량의 활성 성분을 기재에 부착시킬 수 있다. 따라서 바람직한 실시양태에서, 부형제와 혼합될 때 일반적으로 불안정한 갑상선 호르몬은 정전기적 침착을 포함하는 본 발명의 방법을 이용하여 최종 투여 형태로 혼입시키는 경우 안정해진다.
적합한 정전기적 침착 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,714,007호, 동 제5,846,595호 및 동 제6,074,688호에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 또한, 통상적으로 "습윤" 침착과 같은 방법을 이용하여 활성 성분을 약제 기재상에 침착시킬 수 있는 것으로 생각된다.
부형제의 완전한 제거 (따라서, 바람직하지 않은 교차 반응의 제거)로 인해, 활성 성분의 표면적 증가는 본 발명의 제제에 있어서 불리한 점이 되지 않는다. 따라서 정전기적으로 침착될 수 있으며 만족스러운 함유물 균일성을 나타내는 임의의 입도로 갑상선 호르몬을 이용할 수 있다. 활성 성분의 적합한 입도 범위는 1 미크론 (μ) 미만 내지 약 60 미크론 이하이다. 바람직한 실시양태에서, 입도는 평균 약 15 μ미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 입도는 평균 약 10 μ미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 입도는 평균 약 5 μ미만이다.
바람직한 침착 기재는 "제약상 허용되는" 중합체, 즉 인간 또는 동물의 체내에 안전하게 도입될 수 있는 것, 예를 들어 경구로 투여되어 분해될 수 있는 것이다. 이상적으로, 중합체는 조절제로 승인된 것이며, 일반적으로 안전한 것으로 인정된 (GRAS) 상태로 존재한다. 바람직하게는 필름 형태의 기재 중합체가 용해 또는 붕해되어 체내로 도입, 예를 들어 흡수되거나, 중합체가 실질적으로 불활성으로서 체내를 통과할 수 있으며, 단 투여 형태는 약제 물질을 침착물로부터 환자의 체내로 배출 또는 방출시킨다. 적합한 물질로는 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리디논, 폴라사카라이드 중합체, 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 프탈레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 유드라지트 (즉, 메타크릴산을 포함하는 중합체 및 공중합체), 전분류 중합체 및 젤라틴 등의 중합체 및 공중합체를 들 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 가장 유용한 중합체는 갑상선 호르몬 분자내의 아미노기 또는 요오도기와 실질적으로 비반응성인 것으로 믿어진다. 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필셀룰로스 ("HPC"), 히드록시프로필메틸셀룰로스 ("HPMC"), 에틸셀룰로스 및 이들의 조합이다.
바람직한 투여 형태, 및 추가의 유용한 기재 중합체는 공개된 국제 특허 출원 제WO 99/63972호에 개시되어 있으며, 그의 개시 내용은 전체가 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 정전기적으로 침착된 활성 성분을 피막으로 덮어서 캡슐화할 수 있으며, 생성된 안정한 "코어"를 통상의 정제, 캡슐제 및 캐플릿 등과 유사한 투여 형태로 추가로 가공하거나, 통상적이지 않은 웨이퍼 또는 스탬프-유사 형태로 가공할 수 있다. 각각의 코어는 치료량의 갑상선 호르몬을 포함한다. 적합한 치료량은 일반적으로 상기 기재된 범위내이다.
하기 실시예는 각각, 레보티록신 나트륨과 다양한 중합체 필름과의 적합성을 평가하기 위해 수행된 4가지 연구의 결과를 제공한다. 이들 연구의 목적은 정전기적 침착에 대한 레보티록신 나트륨의 안정성을 최대화하기에 적합한 중합체 필름을선택하고, 선택된 중합체 필름을 사용하여 투여 형태를 개발하기 위한 것이다. 3가지 연구 모두에서, 25 ℃, 상대습도 ("RH") 60％, 및 40 ℃, 상대습도 75％에서 각각의 앰버 (amber) 바이알에 샘플을 넣고 테플론 (Teflon)-라이닝된 스크류 캡으로 밀폐하여 보관하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 ("HPMC")가 사용된 하기 각 실시예에서, 재료는 다우 케미칼 컴퍼니 (Dow Chemical Company, Midland, Michigan)사에서 다음과 같은 등급으로 시판되는 것이다: 물 중 2％ HPMC "E5"의 중합체 용액은 20 ℃에서 약 5 cps의 용액 점도를 갖는다. 물 중 2％ HPMC "E50"의 중합체 용액은 20 ℃에서 약 50 cps의 용액 점도를 갖는다.
히드록시프로필셀룰로스 ("HPC")가 사용된 각 실시예에서, 재료는 허큘리스 케미칼 컴퍼니 (Hercules Chemical Company, Wilmington, Delaware)사에서 다음과 같은 등급으로 시판되는 것이다: HPC "EFP"의 중합체 분자량은 80,000이다. HPC "JFP"의 중합체 분자량은 140,000이다.
<실시예 1>
히드록시프로필메틸셀룰로스 E50 및 히드록시프로필셀룰로스 JFP (50:50)와 함께 10％ 폴리에틸렌글리콜 400으로 제조된 중합체 필름 (기재 1527-69-1)상에 레보티록신 나트륨 약 250 ㎍을 침착시켜 레보티록신 샘플을 제조하였다. 브랜슨 (Branson) 초음파 밀봉제를 사용하여 각 샘플을 밀봉시켰다. 샘플을 25 ℃/60％ RH 및 40 ℃/75％ RH하에 보관하였다. 대조군으로, 기재가 임의로 침착되지 않도록 하면서 샘플과 동일한 조건하에 밀폐된 앰버 바이알내에서 레보티록신 나트륨약물 물질을 보관하였다. 2주 및 4주째, 안정성-지시 고성능 액체 크로마토그래피법을 이용하여 분해물의 존재에 대하여 샘플을 분석하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
(주의: RRT는 피크의 상대적 보유 시간, 즉 레보티록신 피크의 보유 시간에 대한 그의 보유 시간의 비율을 의미한다. LT (면적％)는 샘플 중 레보티록신의 면적 (％) 측정치이며, 레보티록신 대 외부 표준물의 분석치가 아니다)
<실시예 2>
레보티록신 나트륨과 6가지 중합체 필름과의 적합성을 연구하였다. 실시예 1에서 평가된 필름 (1527-69-1) 이외에도, 5가지 추가의 필름을 평가하였다. 이들은 다음과 같은 것들로 구성된다:
1. 기재 1527-79-1: HPMC E50:HPC JFP (50:50)
2. 기재 1577-7-1: 에틸셀룰로스 ("EC") + 5％ HPMC E5 + 35％ 트리에틸 시트레이트 ("TEC")
3. 기재 1577-7-3: 에틸셀룰로스 + 5％ HPC EFP + 35％ 트리에틸 시트레이트
4. 기재 1577-6-3: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 + 5％ HPMC E5 + 25％TEC + 4％ 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80
5. 기재 1577-6-5: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 + 5％ HPC EFP + 25％ TEC + 4％ 폴리소르베이트 80
앰버 바이알에서 중합체 기재 2조각 상에 레보티록신 나트륨 약 250 ㎍을 침착시켜 각 샘플을 제조하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 스크류 캡으로 밀봉시켰다. 샘플을 25 ℃/60％ RH, 및 40 ℃/75％ RH에서 보관하였다. 대조군으로, 기재가 임의로 침착되지 않도록 하면서 샘플과 동일한 조건하에 밀폐된 앰버 바이알내에서 레보티록신 나트륨 약물 물질을 보관하였다. 2주 및 4주째, 안정성-지시 고성능 액체 크로마토그래피법을 이용하여 분해물의 존재에 대하여 샘플을 분석하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.
상기 데이타로부터, 25 ℃/60％ RH 및 40 ℃/75％ RH 둘 다에서 보관했을 때 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 필름에서 활성 성분이 상당히 감소되었음을 알 수 있다. 이러한 물질을 포함하는 필름을 추가의 연구를 위해 보관하였다. 나머지 4가지 필름 (HPMC/HPC 및 EC 조합 필름)은 추가의 개발에 관한 가능성을 나타내었으며, 각 경우에서 활성 성분의 감소는 5％ 미만이었다. 따라서, 이들 필름에 대한제3의 적합성 연구를 수행하여 이 연구의 결과를 확인하였다.
<실시예 3>
레보티록신 나트륨과 6가지 중합체 필름과의 적합성을 연구하였다. 이 연구에 포함된 것은 실시예 2에서 연구된 4가지 HPMC/HPC 및 에틸셀룰로스 필름 (기재 1527-79-1, 1577-7-1, 1577-7-3 및 1527-69-1)이었다. 1527-69-1 필름은 실시예 1 및 2에서 각각 얻어진 결과가 다소 상이하였기 때문에 포함시켰다. 나머지 3가지 필름은 실시예 2의 결과를 확인하기 위해 포함시켰다. 또한, 각 중합체 성분들로 제조된 2가지 다른 필름, 즉 HPC JFP로 이루어진 필름 (기재 1527-84-1) 및 HPMC E50로 이루어진 필름 (기재 1501-56-3)을 포함시켰다. 이 연구에서, 약물 및 중합체 필름의 양을 증가시켰으며, 실시예 1 및 2의 약물 대 필름 비율은 약 1:14로 유지하였다. 25 ℃/60％ RH, 및 40 ℃/75％ RH에서 테플론-라이닝된 스크류 캡으로 밀폐시킨 앰버 바이알에서 샘플을 한번 더 보관하였다. 이 연구에서, 기재가 임의로 침착되지 않도록 하면서 밀폐된 앰버 바이알내에 보관된 약물 물질을 대조군으로 이용하였다. 2주 및 6주째, 안정성-지시 고성능 액체 크로마토그래피법을 이용하여 분해물의 존재에 대하여 샘플을 분석하였다. 이 연구의 결과는 하기 표 3에 나타나 있다.
상기 결과는 여러 중합체에서 활성 성분이 바람직하지 않게 감소되었음을 암시한다. 그러나, 8가지 중합체 필름 제제 중 5가지는 스트레스 조건하에서 활성 성분이 2％ 이하로 감소되었다. 따라서, 제약 용도로 통상적인 중합체의 일반적인 스크리닝으로부터 갑상선 호르몬과의 적합성이 높은 (즉, 활성 성분의 감소가 무시할 만한 것인) 중합체를 쉽게 확인할 수 있음이 분명하다.
<실시예 4>
실시예 3에서 4주의 기간 동안 우수한 성능을 입증한 기재 1527-79-1에 대하여 장기간 안정성 연구를 수행하였다. 실시예 3에서와 동일한 조건을 이용하는 이러한 추가의 연구를 26주 동안 수행하였다. 활성 성분의 2가지 다른 입도 로트 (90206A 및 90206B로 명명)를 사용하였다.
이 연구의 결과는 하기 표 4에 나타나 있으며, 이는 8주, 13주 및 26주 후에도 활성 성분의 안정성이 지속됨을 입증한다.
본 발명이 그의 몇가지 바람직한 실시양태에 대하여만 구체적으로 참고하여 기술되었지만, 하기 특허청구범위의 사상 및 범위내에서 본 발명을 변화 및 변형시킬 수 있음은 물론이다.
Claims (13)
- 활성 성분을, 실질적으로 부형제를 함유하지 않는 건조 분말로서 제약상 허용되는 중합체 기재상에 침착시는 것을 포함하는, 활성 성분과 부형제의 상호작용에 의해 유발되는 불안정성을 방지한 갑상선 호르몬 고형 제제의 제제화 방법.
- 제1항에 있어서, 침착을 정전기적으로 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 갑상선 호르몬이 레보티록신 (levothyroxine) 나트륨 또는 트리요오도티로닌인 방법.
- 제1항에 있어서, 중합체가 조절제로 승인된 것이며, 일반적으로 안전한 것으로 인정된 (GRAS) 상태로 존재하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 중합체가 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리디논, 폴리사카라이드 중합체, 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 프탈레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 유드라지트 (Eudragit), 전분류 중합체, 젤라틴, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 중합체가 갑상선 호르몬 분자내의 아미노기 또는 요오도기와 실질적으로 비반응성인 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 실질적으로 부형제를 함유하지 않는, 평균 입도가 약 15 μ미만인 건조 분말로서 제약상 허용되는 중합체 기재상에 정전기적으로 침착된 치료량의 갑상선 호르몬을 포함하는 개량된 고형 약물 투여 제제.
- 제8항에 있어서, 갑상선 호르몬이 레보티록신 나트륨 또는 트리요오도티로닌인 제제.
- 제8항에 있어서, 분말의 평균 입도가 약 10 μ미만인 제제.
- 제8항에 있어서, 분말의 평균 입도가 약 5 μ미만인 제제.
- 제8항에 있어서, 중합체가 갑상선 호르몬 분자내의 아미노기 또는 요오도기와 실질적으로 비반응성인 제제.
- 제2항에 있어서, (a) 정전기적으로 침착된 활성 성분을 피막으로 덮어서 캡슐화함으로써 안정한 코어를 형성하는 단계; 및 (b) 안정한 코어를, 정제, 캡슐제, 캐플릿, 웨이퍼 또는 스탬프-유사 형태와 같은 투여 형태로 추가 가공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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| US8668926B1 (en) | 2003-09-15 | 2014-03-11 | Shaker A. Mousa | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof |
| JP2007512359A (ja) | 2003-11-19 | 2007-05-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 |
| AU2005284879B2 (en) * | 2004-09-15 | 2011-04-14 | Albany College Of Pharmacy And Health Sciences | Thyroid hormone analogs for promoting angiogenesis |
| CA2606499C (en) | 2005-05-26 | 2017-06-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases |
| US9498536B2 (en) | 2005-09-15 | 2016-11-22 | Nanopharmaceuticals Llc | Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating anti-inflammatory disorders |
| US10130686B2 (en) | 2005-09-15 | 2018-11-20 | Nanopharmaceuticals Llc | Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating inflammatory disorders |
| US20100209382A1 (en) | 2005-09-16 | 2010-08-19 | Ordway Research Institute, Inc. | Polyphenol Conjugates as RGD-Binding Compounds and Methods of Use |
| CA2673133C (en) | 2006-12-22 | 2016-08-30 | Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof |
| WO2010120506A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Ordway Research Institute, Inc. | Combination treatment of cancer with cetuximab and tetrac |
| CA2765792C (en) | 2009-06-17 | 2017-03-28 | Ordway Research Institute, Inc. | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof |
| US8802240B2 (en) | 2011-01-06 | 2014-08-12 | Nanopharmaceuticals Llc | Uses of formulations of thyroid hormone analogs and nanoparticulate forms thereof to increase chemosensitivity and radiosensitivity in tumor or cancer cells |
| WO2015074050A1 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Nanopharmaceuticals Llc | Methods for screening patients for resistance to angioinhibition, treatment and prophylaxis thereof |
| CA3026504A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Nanopharmaceuticals, Llc | Non-cleavable polymer conjugated with .alpha..nu..beta.3 integrin thyroid antagonists |
| WO2018094265A2 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Viking Therapeutics, Inc. | Method of treating glycogen storage disease |
| CN110996966A (zh) | 2017-06-05 | 2020-04-10 | 维京治疗公司 | 用于治疗纤维化的组合物 |
| KR20200138283A (ko) | 2018-03-22 | 2020-12-09 | 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 |
| US10328043B1 (en) | 2018-04-11 | 2019-06-25 | Nanopharmaceuticals, Llc. | Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors |
| US11351137B2 (en) | 2018-04-11 | 2022-06-07 | Nanopharmaceuticals Llc | Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors |
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| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5225204A (en) * | 1991-11-05 | 1993-07-06 | Chen Jivn Ren | Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production |
| US5635209A (en) * | 1995-10-31 | 1997-06-03 | Vintage Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
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