KR20030019951A - 변비가 없는 남성 과민성대장증후군 환자의 치료를 위한실란세트론 함유 의약 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 변비가 없는 남성 과민성대장증후군 환자의 치료를 위한 실란세트론의 용도에 관한 것이다.
Description
실란세트론은 유럽특허 EP 0 297 651 B1호의 범위에 속하는 5HT3-수용체 길항제이고, (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-헥사히드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-11H-피리도-[3,2,1-jk]-카르바졸-11-온이라는 화학명(chemical name)을 갖고 있다.
특히, 통증에 대한 민감도의 증가 및/또는 결장 부근에서 대변이동이 비정상적으로 빨라진 대형포유류나 인간에 있어 하부 장관(lower intestinal tract)의 기능상 장애를 치료하려는 의약조제를 생산하기 위한 실란세트론의 용도는 이미 유럽특허 EP 0 601 345 B1으로부터 잘 알려져 있다. 특히 실란세트론으로 치료될 수 있는 기능적인 장애는, 예를 들어 결장을 통한 대변의 이동이 비정상적으로 빨라진 것을 포함하는 "과민성대장증후군(=IBS)"을 포함한다.
국제특허출원 공개번호 WO 99/17755호에서, 5HT3-수용체 길항제는 변비가 없는(=설사가 심한 과민성대장증후군 환자 그룹; 변비가 심한 과민성대장증후군 환자 그룹과 반대) 여성 과민성대장증후군 환자의 치료에 특히 적합하다고 개시되어 있다. 알로세트론은 WO 99/17755호에서 예로서 인용되는데; 이 임상실험에서 알로세트론은 남성 과민성대장증후군 환자들에 대한 유효성과 비교해서 여성 과민성대장증후군 환자들에 대하여 상당히 뛰어난 유효성을 보였다. 알로세트론으로 치료한 남성 실험에서는, 본 의료실험에서 플라시보로 치료한 그룹과 비교하여 눈에 띄는 개선이 관찰되지 않았다. WO 99/17755호의 한 구체예에서, 특히 실란세트론이 공개의 범위내로 언급되었다.
본 발명은 실란세트론(cilansetron) 또는 이것의 산 부가 염의 새로운 의약적 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 실란세트론이 과민성대장증후군(=IBS)으로 고통받고 있는 변비가 없는 남성 및 여성환자들의 치료에 똑같이 적합하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 주제는 변비가 없는 남성 환자에 있어 과민성대장증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 의약적 제제의 제조를 위한 실란세트론 또는 이것의 의약적으로 허용가능한 산 부가 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
과민성대장증후군은 하복부의 통증 및/또는 불편한 느낌과 설사, 변비 또는 설사와 변비가 번갈아 나타나는 창자 활동의 변화를 수반하는 일련의 징후들을 나타낸다. 지금까지 과민성대장증후군의 원인으로서 실체적인 생리적 또는 다른 유기적인 결과를 명확하게 제시할 수 없었기 때문에, 이 질병에 대한 의학적 진단은 대체로, 과민성대장증후군의 전형적인 증상으로 간주되는 것으로, "로마진단기준(Rome Criteria)"(W. G. 톰슨 등, Gastroent. Int. 2(1989) 92-95;W. G. 톰슨 등, Gut. 45/II (1999) II43-II47; W. G. 톰슨, Lancet 341 (1993) 1569-1572)에 예로서 기재되어 있는 여러 가지 증상의 부존재 혹은 존재에 기초했었다.
본 발명에 따르면, 실란세트론은 바람직하게는 실란세트론하이드로클로라이드(cilansetron hydrochloride) 형태로 사용된다. 일반적으로, 실란세트론하이드로클로라이드모노하이드레이트(cilansetron hydrochloride monohydrate)가 사용된다. 더 나아가 실란세트론의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염이 EP 0 297 651 B1호에 알려져 있다.
임상실험 데이터는 변비가 없는 남성 및 여성 과민성대장증후군 환자들의 치료를 위한 실란세트론의 놀라운 적합성을 증명한다.
변비가 없는 양쪽 성의 과민성대장증후군 환자들에 대한 실란세트론의 효과는, 무작위로 선택된 평행시험(parallel test)그룹에 대하여 플라시보가 처리된 임상적인 12주간의 이중맹시험(double-blind study)을 통해서 조사되었다. 이 연구에 있어서, 상기 과민성대장증후군 환자들은 증상이 "로마진단기준(상기 참조)"에 따르고, 대변의 특성과 빈도가 다음의 기준에 따르는 변비가 없는 환자들이었다:
i) 변비에 의하여 역으로 영향을 받는 과민성대장증후군 상태가 25% 이하.
ii) "로마진단기준"에 따라 변비가 아닌 것으로 특징됨(상기 참조, 일주일에 대장운동을 하지 않는 날이 3번 미만이고/또는 대변의 성질이 단단한/덩어리진 것이 아닌 사람).
iii) 2주간의 관찰기간(="준비기간(run-in period)")동안 대장운동 없는 날이 4일 이하(연속적이거나 비연속적으로).
iv) 2주간의 관찰기간동안 대변의 평균특성이 4 이상(="브리스톨 대변크기(Bristol stool scale)"에 따름).
마찬가지로, 하복부에 통증/불편한 느낌을 느꼈는지에 대한 질문에 대하여 단지 50% 이하의 경우에만 "아니다"라고 답하는 사람이나, 하복부의 통증/불편한 느낌이 2주간의 관찰기간동안 자기 스스로 판단하여 "제한적"인 것이 2번 미만인 환자들이 본 실험에 포함된다.
실란세트론은 1, 2, 8 및 16mg의 투여량으로 사용된다. 환자들은 그들의 과민성대장증후군 징후(복부에서의 통증과 같은 위통, 비정상적인 대장활성)가 "적당히 완화(제 1의 유효성 변수)"되었는지 매주 체크되었다. 복부에서의 통증과 같은 위통, 대변의 특성 및 대변빈도(제 2의 유효성 변수)는 환자들에게서 매일 측정되었다.
이중맹 실험의 일시적인 결과에 있어서, 총 454명의 환자(297명의 여성환자와 157명의 남성환자)의 데이터가 측정되어 아래의 표에 기재되었다. 임상적인 이중맹 실험이 기초하고있는 기준에 대응하여, 남성과 여성 과민성대장증후군 환자들의 두개의 환자서브그룹(patient subgroup)에 있어서 과민성대장증후군의 징후가 "적당히 완화(adequate alleviation)"된 것에 관한 성공률을 아래의 표에 나타냈다.
표
| 성공율[%] | 실란세트론(mg TID) | ||||
| 플라시보 | 1 | 2 | 8 | 16 | |
| 남성환자 | 30.0 | 51.3 | 63.0 | 56.3 | 58.6 |
| 여성환자 | 41.8 | 69.6 | 60.3 | 56.9 | 61.4 |
"제 1의 유효성 변수(primary effectiveness parameter)"는 질문에 대한 성공율(="반응자율(responder rate)")과 관련된 것으로, 이 질문은 매주 환자들에게 지난 주의 과정 동안에 그들의 과민성대장증후군 징후(하복부에서 통증/불편감, 비정상적인 대장활성)가 "적당히 완화"되는 것을 경험하였는지 여부에 대한 것이다. "반응자(responder)"는 최소한 4주 동안 치료되고, 그/그녀에 대한 치료기간의 최소한 절반동안 나타난 그/그녀의 과민성대장증후군 징후에 대하여 "적당히 완화"되었는지에 대한 질문에 대하여 "예"라고 대답하는 환자이다.
이중맹 실험의 마지막에, 총 471명의 환자(308명의 여성환자와 163명의 남성환자)의 데이터가 측정되었다. 최종성공율은 플라시보 그룹에 대해서 40%, 1mg 실란세트론 투여(TID)에 대해서 62%, 2mg 실란세트론 투여(TID)에 대해서 53%, 8mg 실란세트론 투여(TID)에 대해서 55% 및 16mg 실란세트론 투여(TID)에 대해서 63%였다. 성공률은 남성과 여성 환자그룹에 있어 매우 비슷했다. 1mg 실란세트론의 투여(TID)에 대해서 가장 큰 차이가 관찰되었다.
상기에 주어진 데이터를 통해서 양쪽 성의 변비가 없는 과민성대장증후군 환자들은 연구된 모든 투여량에서 실란세트론에 대하여 반응을 보였다.
당업자가 WO 99/17755호에 개시된 내용을 통해 실란세트론이 알로세트론처럼 오직 변비가 없는 여성 과민성대장증후군 환자의 치료에 차별적으로 적합하다고 결론지을 것이 당연했기 때문에, 상기 결과로 증명된 변비가 없는(=설사가 심한) 남성 과민성대장증후군 환자의 치료에서 실란세트론의 유효성은 매우 놀라운 것이었다.
이전에 알려진 5HT3-수용체 길항제는 일반적으로 과민성대장증후군의 치료를 위해 하루에 두 번(="BID 투여") 처방되었다. 그러나 예컨대, 양쪽 성의 과민성 대장증후군 환자에게 매번 1~16mg의 투여에 있어서 하루에 세 번(="TID 투여") 5HT3-수용체 길항제를 투여하는 것이 양쪽 성의 과민성 대장증후군 환자를 치료할 때 보다 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 5HT3-길항제를 하루에 3번에 걸쳐서 투여하는 것이 바람직하고, 또한 주식(아침, 점심 및 저녁) 후에 처방하는 것이 바람직하다. 하루 3번씩, 보다 유리하게 투여될 수 있는 5HT3-수용체 길항제의 예는 알로세트론, 아자세트론, 돌라세트론, 그라니세트론, 인디세트론, 이타세트론, 레리세트론, 온단세트론, 라모세트론, 트로피세트론 및 (R)-자코프라이드가 있다. 양쪽 성의 과민성대장증후군 환자들을 치료할 때 실란세트론 또는 이것의 의약적으로 허용가능한 산 부가 염 및/또는 용매화합물을 한 번에 1~16mg씩 하루에 3번 환자들에게 투여하는 것이 가장 좋다고 밝혀졌다.
치료제로서, 실란세트론 또는 약리학적으로 허용가능한 실란세트론의 산 부가 염은 본 발명에 따라, 고체 또는 액체의 약제학적 제제내에 전통적인 약제학적 보조제(pharmaceutical auxiliary) 및/또는 캐리어와 함께 포함될 수 있다. 고체 제제의 예는 경구로 투여될 수 있는 제제로 정제(tablet), 코팅된 정제(coated tablet), 캡슐, 파우더 또는 과립(granule), 또는 선택적으로 좌약(suppository)이 있다. 이러한 제제는 활석(talcum), 락토오스 또는 전분과 같은 통상적인 약제학적 무기 및/또는 유기 캐리어를 포함할 수 있으며, 이에 더하여 윤활제(lubricant),정제 붕해제와 같은 통상적인 약제학적 보조제를 포함할 수 있다. 실란세트론 현탁액(suspension) 또는 에멀젼(emulsion)과 같은 액체 제제는 일반적으로 물, 오일 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 현탁제와 같은 희석제(diluent)를 포함할 수 있다. 보존제(preservative), 맛 중화제(taste corrective) 등의 다른 보조제들이 선택적으로 더해질 수 있다.
실란세트론 또는 약리학적으로 허용가능한 실란세트론의 산 부가 염은 알려진 방식에 의해 약제학적 보조제 및/또는 캐리어와 함께 혼합되어 제제화될 수 있다. 고체 의약 형태로 제조하기 위하여, 실란세트론 또는 산 부가 염은 통상적인 방식으로 예를 들어 보조제 및/또는 캐리어와 혼합될 수 있고, 건식 또는 습식 과립화될 수 있다. 과립 혹은 파우더는 통상적인 방식으로 직접 캡슐 안으로 넣어지거나 정제알로 압축된다. 이것들은 필요하면 코팅될 수 있다.
다음의 예들은 실란세트론하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 제제의 제조를 설명하기 위한 것이다.
실시예 1: 정제
구성
실란세트론하이드로클로라이드모노하이드레이트 4부
옥수수 전분 30부
락토오스 70부
콜리돈 25R5부
마그네슘 스테아레이트 2부
활석 3부
총 114부
제조과정
활성물질들을 옥수수 전분과 미세하게 파우더화된 락토오스와 함께 믹서에서 혼합하였다. 그 결과의 혼합물을 탈이온수 중의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25R, BASF제) 20% 용액으로 완전히 적셨다. 필요에 따라 탈이온수를 더 첨가하였다. 촉촉한 과립을 2mm의 체를 통해 통과시키고, 40℃의 트레이에서 건조시킨 다음, 1mm의 체(프레위트 머신)를 통과시켰다. 일단 과립들을 마그네슘스테아레이트 및 활석과 혼합시키고, 이들로부터 114mg 중량의 정제를 압축하였고, 얻어진 각 정제는 4mg의 활성물질을 포함하고 있었다.
또한, 실란세트론의 다른 약제학적 제제는 EP 0 895 782 A2로부터 알려진 예가 사용될 수 있다.
Claims (8)
- 변비가 없는 남성 과민성대장증후군 환자의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 제제의 제조를 위한 실란세트론 또는 이것의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염 및/또는 이것의 용매화합물의 용도.
- 제 1항에 있어서, 실란세트론이 실란세트론하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항에 있어서, 실란세트론이 실란세트론하이드로클로라이드모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 용도.
- 하루에 3번씩 약제학적 제제를 투여함으로써 양쪽 성의 과민성대장증후군 환자들을 치료하기 위한 상기 약제학적 제제의 제조를 위한 적어도 하나의 5HT3-수용체 길항제의 용도.
- 제 4항에 있어서, 상기 적어도 하나의 5HT3-수용체 길항제가 1~16mg의 투여량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 하루에 3번의 투여가 주식인 아침, 점심 및 저녁식사 후에 이루어지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 5HT3-수용체 길항제로서 알로세트론, 아자세트론, 도라세트론, 그라니세트론, 인디세트론, 이타세트론, 레리세트론, 온단세트론, 라모세트론, 트로피세트론 및/또는 (R)-자코프라이드가 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 5HT3-수용체 길항제로서 실란세트론 또는 이것의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염 및/또는 용매화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
Applications Claiming Priority (5)
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| DE10123447.3 | 2001-05-14 | ||
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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2001
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Also Published As
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