KR20030016315A - 사람 부갑상선 호르몬의 의약용 성분 및 당해 성분을함유하는 경비 투여용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체와, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체에 대하여, 화학당량 미만의 아세트산으로 이루어짐을 특징으로 하는 의약용 성분 및 당해 의약용 성분을 함유하여 이루어진 의약 조성물을 제공한다. 당해 의약용 성분의 경우, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체와의 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산을 당해 펩타이드 또는 이의 유도체에 대해 화학당량 미만으로 감량시켜, 안정성이 양호하고 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수한 의약용 성분이 수득된다.
Description
발명의 분야
본 발명은 안정성이 양호하고, 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수한 사람 부갑상선 호르몬의 의약용 성분에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 장기간에 걸쳐 사용되는 사람 부갑상선 호르몬의 경비(經鼻) 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
사람 부갑상선 호르몬 펩타이드(이하, hPTH라고 한다)는 골 대사에 관여하며 강한 뼈 형성효과를 갖는 생리활성 펩타이드이다(참조: Aurbach et al., Recent Progr. Horm. Res., 1972, vol. 28, p.35). hPTH는 생체내에서는 통상적으로 84개의 아미노산 잔기로 구성된 펩타이드이다[이하, hPTH(1-84)라고 한다]. 또한, hPTH의 아미노산 번호 1 내지 34의 34개의 아미노산 잔기로 구성되는 hPTH의 유도체[이하, hPTH(1-34)라고 한다]도 hPTH(1-84)와 동일한 약리 작용을 갖는 것이 공지되어 있다(참조: Tregear et al., Hoppe-Seyler's Z., Physiol. Chem. 1974,vo1. 355, p.415). hPTH(1-84) 및 hPTH(1-34)의 아미노산 서열을 서열 목록에 각각 서열번호 1 및 2로서 나타냈다.
골다공증 치료약으로서 사용되고 있는 칼시토닌, 비스포스포네이트 등이 뼈 흡수를 억제하는 것으로 치료 효과를 발휘하는 데 대해 hPTH(1-84)나 hPTH(1-34)는 뼈 형성과 이에 따르는 골 대사를 촉진함으로써 신규한 골다공증 치료약으로서 기대되고 있다(참조: Lane et al., J. Clin. Invest, 1998, vo1. 102, p. 1627-1633).
hPTH(1-34)는 사람에게 주 1회의 피하 투여로 골염량(bone mineral content)의 증가를 일으키며 상기 용량의 5분의 1을 연일 5일 동안 분할 피하 투여해도 유의적으로 골염량을 증가시키는 것이 이미 보고되어 있다(참조: Sone et al., Miner Electrolyte Metab., 1995, vo1. 21, p. 232-235). 또한, 분할 피하 투여에 의한 골염량의 증가는 주 1회의 피하 투여에 의한 골염량의 증가보다 큰 것이 동물실험으로 나타남으로써(참조: Tawaragi et al., 0steoporosis International, vo1. 6, suppl. 1, 1996, p.245) hPTH의 치료 효과는 소량을 연일 투여하는 것으로 최대로 발휘되는 것이라고 생각된다. 따라서, 고용량의 hPTH를 투여할 때에 볼 수 있는 소화기, 순환기에 대한 부작용 면에서도 적은 용량으로 약효를 기대할 수 있는 분할 투여가 바람직하다.
또한 주사제는 의사의 관리하에 투여되며, 또한 통증 등의 고통이 수반되는 것을 생각하는 경우, 환자는 통원을 강요당하며 부담이 크다는 것 등으로부터 장기간에 걸친 치료가 필요한 골다공증의 치료약으로서 바람직하지 않다.
따라서, 통증을 수반하지 않으며, 또한 환자에게 부담없이 가정에서 간편하게 연일 투여할 수 있는 제제인 경비약의 개발이 요망되고 있다.
그러나, 코 점막은 약제나 첨가물의 자극으로부터 장애를 받기 쉬우므로 장기간에 걸친 연속 투여에 사용되는 경비약에는 경비 흡수가 양호한 동시에 코 점막에 대한 자극없이 투여할 때의 사용감이 양호한 것이 필수적이다. 특히, 양호한 사용감은 장기 투여에서 치료 효과를 기대할 수 있는 hPTH와 같은 약물의 경비약에는 매우 중요하다. 따라서, 장기간에 걸친 연속 투여에서 용인할 수 있는 경비약의 조제에는 약제 및 이의 염류, 첨가물 등의 종류, 농도, 이들의 조합의 최적화가 매우 중요하며 사용감에 영향을 주는 요소로서 들 수 있는 냄새나 자극과 관련하여 사용되는 약제, 첨가물의 종류 및 농도가 제한된다.
hPTH에 관해서는 부갑상선 기능 진단약[테리파라티드 아세테이트: 일반명, 아사히가세이고교가부시키가이샤(Asahi Kasei Kogyo Corp.)제]로서 hPTH(1-34)의 5-아세테이트의 주사제가 있지만 냄새나 자극으로부터 사용감을 만족시키는 경비약은 존재하지 않는다.
한편, 일본 공개특허공보 제(소)64-16799호에는 hPTH(1-34)의 정제품에 관해서 정제공정에 사용되는 아세트산의 혼입에 따른 아세트산 함량이 제조 로트에 따라 크게 변화하여 아세트산 함량이 일정한 제품을 수득하는 것은 곤란하며, 또한 활성이 저하되는 것이 기재되어 있다.
상기 공보에서는 hPTH(1-34)의 안정성을 개선시키는 것을 과제로 하여 타르타르산을 사용하는 hPTH(1-34)의 동결건조 조성물이 보고되어 있다. 그러나, 타르타르산은 산성도가 높으며 비강내 투여에는 적합하지 않다.
hPTH(1-34)에 관해서 경비약으로서 생리활성 펩타이드를 사용하는 경우에 흡수성을 과제로 하여 수용성 유기산을 사용하는 경비 투여용 분말 조성물이 보고되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-111호]. 그러나, 유기산의 종류 또는 이의 함량에 따라 이들 성분이 직접 코 점막을 자극하며 비강내 투여에 적합하지 않다.
이와 같이 장기간에 걸쳐 사용할 수 있는 hPTH의 경비약으로서 안정성과 흡수성 이외에 양호한 사용감을 만족시키는 처방에 의해 설계된 제제는 아직 개발되어 있지 않다.
도 1은 아세트산 함량 9.5%의 hPTH(1-34)를 40℃에서 6개월 동안 보존한 후의 역상 HPLC 크로마토그래피의 결과를 도시한 것이다.
도 2는 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34)를 40℃에서 6개월 동안 보존한 후의 역상 HPLC 크로마토그래피의 결과를 도시한 것이다.
도 3은 각종 아세트산 함량의 hPTH(1-34)를 80℃에서 15시간 동안 보존한 후의 분해(부산)물 B, C 및 D의 생성량을 도시한 것이다.
도 4는 각종 아세트산 함량의 hPTH(1-34)를 80℃에서 15시간 동안 보존한 후의 hPTH(1-34)의 순도를 도시한 것이다.
도 5는 아세트산 함량 12.3%의 hPTH(1-84)를 80℃에서 15시간 동안 보존한 후의 역상 HPLC 크로마토그래피의 결과를 도시한 것이다.
도 6은 각종 아세트산 함량의 hPTH(1-84)를 80℃에서 15시간 동안 보존한 후의 분해(부산)물의 생성량을 도시한 것이다.
도 7은 각종 아세트산 함량의 hPTH(1-84)를 80℃에서 15시간 동안 보존한 후의 hPTH(1-84)의 순도를 도시한 것이다.
발명의 실시 형태
본 발명에서 hPTH는 골 대사에 관여하며 강한 뼈 형성효과를 가지며 혈청 칼슘 상승작용을 하는 펩타이드류이며 84개의 아미노산 잔기를 갖는 천연형 hPTH(1-84) 또는 이의 유도체이다.
예를 들면, hPTH(1-84)[참조: Biochemistry 17, 5723(1978), Kimura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vo1. 114, p.493, 1983], hPTH(1-38)[참조: 일본 공개특허공보 제(소)57-81448호], hPTH(1-34)[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-29600호, Takai et al., Peptide Chemistry, 1979, p.187], hPTH(1-34)NH2[참조: 일본 공개특허공보 제(소)58-96052호], [Nle8,18]hPTH(1-34), [Nle8,18, Tyr34]hPTH(1-34)[참조: 일본 공개특허공보 제(소)55-113753호], [Nle8,18]hPTH(1-34)NH2[참조: 일본 공개특허공보 제(소)61-24598호], [Nle8,18, Tyr34]hPTH(1-34)NH2[참조: 일본 공개특허공보 제(소)60-34996호], hPTH(1-37)[참조: 일본 국제공개특허공보 제(평)5-505594호], hPTH(2-84), hPTH(3-84), hPTH(4-84), hPTH(5-84), hPTH(6-84),hPTH(7-84), hPTH(8-84)[참조: 일본 국제공개특허공보 제(평)4-505259호] 등을 들 수 있다. 이러한 hPTHF는 상기한 문헌 및 공보에 기재된 유전공학 기술에 의한 방법 또는 화학합성 기술에 의한 방법에 따라서 또는 이에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로 생리활성 펩타이드는 유전공학 기술 또는 화학합성 기술에 의해 제조될 때, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하지만 hPTH와 같은 염기성 펩타이드는 칼럼 수지에 흡착되므로 흡착을 피할 목적 또는 용해성을 향상시킬 목적으로 용출액으로서 산이 사용되고 있다. 또한, 제제로 할 목적으로 펩타이드를 수득하기 위해서는 당해 펩타이드는 동결건조 조성물인 의약용 원체로 하는 것이 필요하며 용출액으로서 사용되는 산은 휘발성인 것 등, 사용할 수 있는 산은 한정된다.
예를 들면, 염산 등의 무기산은 저농도라도 산성도가 높으며 가수분해 등의 부반응을 발생시키며, 또한 산 자체에 부식성이 있으므로 적합하지 않다. 유기산으로는 비점이 낮은 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산이 대상이 되지만 트리플루오로아세트산은 안전성의 면에서 의약용 성분으로서는 바람직하지 않으며 또한 포름산은 환원성을 가지므로 사용이 제한되며 hPTH와 같은 펩타이드에는 적합하지 않다.
한편, 약산이며 안전성 및 화학적 성질의 두 가지 면에서 아세트산은 의약용 성분으로서 최적이며 염기성 펩타이드의 최종 정제에는 빠뜨릴 수 없는 산으로 되어 있다. 예를 들면, 역상 고속 액체 칼럼 크로마토그래피(역상 HPLC)나 분자체 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 정제공정에서는 아세트산을 함유하는 용출액이 적절하게 사용되고 있다. hPTH가 칼럼과 흡착되지 않는 농도의 아세트산이 사용되므로 아세트산 수용액으로 용출된 시료 및 펩타이드 분획 및 이들의 동결건조 조성물 중에는 염기성 아미노산 잔기와 염을 형성하는 양 이상의 아세트산이 hPTH와의 염 또는 부착물로서 잔류한다.
즉, 아세트산은 hPTH의 의약용 성분 중에 hPTH와의 염 및 부착물 둘 다의 형태로 존재한다. 따라서, 아세트산은 휘발성 물질이므로 동결건조 조건의 차이, 동결건조 원액 중의 아세트산 농도 또는 hPTH 농도의 차이 등에 의해 동결건조 조성물 중의 아세트산 함량을 일정하게 하는 것은 곤란하다.
본 발명의 의약용 성분은 hPTH와의 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산 함량을 감소시킨 hPTH와 아세트산으로 이루어진 것이며, 당해 성분을 사용하면 아세트산의 감량에 의해 hPTH의 안정성 및 의약 조성물에 사용될 때의 사용감이 향상된다.
본 발명의 의약용 성분에서, 감량된 아세트산은 화학당량 미만의 아세트산으로서 정의된다.
hPTH(1-34)는 분자 중에 9개의 염기성 아미노산 잔기(트립토판 잔기를 포함한다)를 가지므로 최대로 9개 분자의 1가산(아세트산 등)과 염을 형성할 수 있지만, hPTH(1-34) 분자 중의 4개의 산성 아미노산 잔기가 hPTH(1-34)의 분자내에서 염을 형성할 수 있으므로, 본 발명의 hPTH(1-34)에서는 5개의 염기성 아미노산 잔기를 아세트산의 화학당량으로 한다. 또한, hPTH에 대한 아세트산량에 수학식 I로 나타낸 아세트산 함량을 사용하면 hPTH(1-34)에 대한 아세트산의 화학당량은 약7.3%(중량%, 이하 동일)가 된다.
동일하게 hPTH(1-84)는 19개의 염기성 아미노산 잔기(트립토판 잔기를 포함한다)와, 12개의 산성 아미노산 잔기를 포함하므로 본 발명의 hPTH(1-84)에서는 7개의 염기성 아미노산 잔기를 아세트산의 화학당량으로 한다. 또한, hPTH(1-84)에 대한 아세트산량에 일반식 I의 아세트산 함량을 사용하면 hPTH(1-84)에 대한 아세트산의 화학당량은 약 4.5%가 된다.
즉, 본 발명에서 화학당량 미만의 아세트산이란 부착물로서 존재하는 아세트산량을 제외한, hPTH와의 염을 형성하는 아세트산량 미만의 아세트산을 의미한다.
본 발명은 아세트산 함량을 제어하여 안정적인 hPTH의 의약용 성분 및 당해 의약용 성분을 함유하는 경비 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 아세트산 함량을 제어하여 일정한 아세트산 함량을 갖는 hPTH의 의약용 성분 및 당해 의약용 성분을 함유하는 경비 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
일반적으로 펩타이드는 용액 속에서는 불안정하므로 의약용 원체로서 동결건조품이 의약용 성분에 사용되지만, hPTH와 같은 휘발성 아세트산을 염성분으로 하는 펩타이드를 이의 수용액이나 묽은 아세트산 용액으로부터 동결건조시켜 수득한 의약용 성분은 아세트산 함량이 일정하지 않으며 제조상의 문제가 있다. 본 발명은 아세트산을 감량시킨 hPTH 수용액을 사용하여 제조함으로써 안정적으로 일정한아세트산 함량을 갖는 hPTH의 의약용 성분을 제공하는 것이며, 제조 안정성의 면에서 유리하다.
본 발명의 의약용 성분에서 아세트산 함량은 hPTH에 대해 화학당량 미만이다. 예를 들면, hPTH(1-34)의 경우의 아세트산 함량은 hPTH(1-34)에 대하여 약 7.3% 미만이며 안정성 및 사용 면에서 약 6.0% 이하, 특히 약 4.0% 이하가 바람직하며, 또한 제조 안정성 면에서 약 4.0% 이하, 특히 약 3.0% 이하가 바람직하다. 또한, 아세트산 함량이 적으면 hPTH는 안정성 및 사용감에서 우수하지만 hPTH(1-34)의 등전점이 pI= 8.2인 것으로부터도 높은 pH에서 hPTH(1-34)가 불용성화되므로 아세트산을 과도하게 감소시키는 것은 제조상 바람직하지 않으며, 약 0.5% 이상, 특히 약 1.0% 이상이 바람직하다. 한편, hPTH(1-84) 경우의 아세트산 함량은 hPTH(1-84)에 대하여 약 4.5% 미만이며 안정성 및 사용 면에서 약 3.0% 이하, 제조 안정성 면에서 약 0.1% 이상이 바람직하다.
본 발명의 의약용 성분은 공지된 방법 또는 이에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 즉, hPTH와의 염 또는 부착물로서 함유되는 아세트산의 감량은 유전공학 기술, 화학합성 기술 등에 의해 수득된 hPTH의 정제공정에서 투석, 전기투석, 이온교환 크로마토그래피, 분자체 칼럼 크로마토그래피, 역상 HPLC 등의 공지된 방법을 적용하여 실시할 수 있다.
또한, 투석, 전기투석, 이온교환 크로마토그래피 등의 방법으로 아세트산을 제거하는 경우, 용액의 pH 또는 직접 아세트산 함량을 측정하는 것으로 목적하는 아세트산 함량의 hPTH 용액으로 조정될 수 있다.
예를 들면, hPTH 수용액에 대한 pH와의 관계에 따라 아세트산 함량을 조정한다.
투석에서는 저분자 성분의 통상(筒狀)의 투석막 중에서 유전공학 기술 또는 화학합성 기술에 의해 수득된 hPTH의 수용액 또는 당해 수용액을, 예를 들면, 수산화나트륨 수용액, 암모니아 수용액 등의 알칼리로 pH 5 내지 9로 조정한 hPTH 수용액을 봉입하고 물에 대한 단순 확산에 의한 투석을 실시함으로써 아세트산을 제거한다. 예를 들면, 아세트산 함량 약 2%의 hPTH(1-34)는 투석 외액의 pH가 약 6.5로 될 때까지 투석을 계속하여 취득한다.
또한, 전기투석에서는 유전공학 기술 또는 화학합성 기술에 의해 수득된 hPTH의 수용액 또는 당해 수용액을, 예를 들면, 수산화나트륨 수용액, 암모니아 수용액 등의 알칼리로 pH 5 내지 9로 조정한 hPTH 수용액을 전기장을 걸은 분자량 300 정도의 성분을 통과시킬 수 있는 투석막 사이를 순환시킴으로써 양극측에 아세트산 이온, 음극측에 hPTH 유리 염기를 집적시켜 분자량이 작은 아세트산 이온은 막을 통과시켜 시스템 외부로 제거하고 분자량이 큰 hPTH 유리 염기는 투석계로 순환시킨다. 투석액의 pH 또는 이온 강도를 측정하며 아세트산의 제거량을 모니터함으로써 일정한 아세트산 함량을 갖는 hPTH를 제조할 수 있다. 예를 들면, 아세트산 함량이 약 2%인 hPTH(1-34)는 투석액의 pH가 약 6.5로 될 때까지 전기투석을 계속하여 취득한다.
또한, 이온교환 크로마토그래피에서는 염기성 이온교환 수지에 아세트산을 결합 및 흡착시켜 아세트산을 제거한다. 예를 들면, 4급 암모늄 수지 또는 2급 암모늄 수지 등의 염기성 이온교환 수지 칼럼에 유전공학 기술 또는 화학합성 기술에 의해 수득된 hPTH의 수용액을 첨가하고 아세트산을 수지에 이온 결합시켜 칼럼을 통과한 비흡착 분획을 수득함으로써 아세트산 함량이 감소된 hPTH를 제조할 수 있다. hPTH에 대한 이온교환 수지량을 변경함으로써 일정한 아세트산 함량을 갖는 hPTH를 제조할 수 있다. 예를 들면, 아세트산 함량 약 2%의 hPTH(1-34)는 용출액의 pH를 약 6.5로 하는 수지량을 선택하여 취득한다.
또한, 분자체 칼럼 크로마토그래피에서는 분자체 칼럼에 유전공학 기술 또는 화학합성 기술에 의해 수득된 hPTH의 수용액 또는 당해 수용액에, 예를 들면, 수산화나트륨 수용액, 암모니아 수용액 등의 알칼리로 pH 5 내지 9로 조정한 hPTH 수용액을 첨가하고 아세토니트릴 등의 유기 용매를 함유하는 수용액으로 용출시킴으로써 아세트산을 무기염으로서 제거한다. 칼럼에 첨가하는 hPTH 수용액의 pH를 조정함으로써 일정한 아세트산 함량을 갖는 hPTH를 제조할 수 있다. 예를 들면, 아세트산 함량 약 2%의 hPTH(1-34)는 칼럼에 첨가하는 hPTH 수용액의 pH를 약 6.5로 조정하고 hPTH(1-34) 용출 분획을 수집하여 취득한다.
또한, 역상 HPLC에서는 유전공학 기술 또는 화학합성 기술에 의해 수득된 hPTH의 수용액 또는 당해 수용액을, 예를 들면, 수산화나트륨 수용액, 암모니아 수용액 등의 알칼리로 pH를 5 내지 9로 조정한다. 당해 용액을 물로 초기화한 C18, C4 등의 역상 HPLC에 첨가한 다음, 예를 들면, 물을 용출액으로 하여 무기염 성분을 용출시킨다. 다음에 아세토니트릴 등의 유기 용매를 함유하는 수용액으로 흡착된 hPTH를 용출시킴으로써 아세트산 함량이 감소된 hPTH가 수득된다.
칼럼에 첨가하는 hPTH의 수용액의 pH를 조정함으로써 아세트산 함량이 일정한 hPTH를 제조할 수 있다. 또한, 아세트산을 과도하게, 예를 들면, 한계량 제거한 후에 아세트산을 첨가하고 아세트산 함량이 일정한 hPTH를 수득할 수 있다. 예를 들면, 과도하게 아세트산을 제거한 hPTH(1-34) 용액의 농도를 10mg/mL로 물에 희석시키고 pH를 약 6.5로 되도록 아세트산을 첨가하고 아세트산 함량 약 2%의 hPTH(1-34) 용액을 취득한다.
상기 각 방법 등에 따라 수득된 hPTH 수용액을 통상적인 방법에 의해 동결건조시킴으로써 본 발명의 의약용 성분을 수득할 수 있다.
본 발명에서 의약용 성분은 흡수 개선 등을 목적으로 하여 수용성 유기산, 바람직하게는 시트르산, 아디프산 및 글리콜산 중의 하나 이상을 추가로 hPTH와의 염 또는 부착물 또는 첨가물로서 함유할 수 있다. 이들 유기산을 추가로 함유하는 의약용 성분은 안정성이 양호하고 주사 이외의 투여 경로용 약제, 특히 본 발명의 경비 투여용 의약 조성물에 사용될 때, 사용감도 우수하다.
따라서, 본 발명의 의약용 성분은 장기간에 걸쳐 사용되는 경비 투여용 의약 조성물의 성분으로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 경비 투여용 의약 조성물은 양호한 배합 변화 특성을 가지므로 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 증점제, 보존제, 안정화제, 산화방지제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 활택제, 착색제, 방향제, 교미(矯味)제, 현탁화제, 유화제, 용해보조제, 완충제, 등장화제, 계면활성제, 무통화제, 황 함유 환원제 등의 성분은 물론, 흡수 개선, 고체 안정화 등을 목적으로 하여 각종 다른기능성 성분을 적절하게 배합할 수 있다.
담체 및 부형제의 예로서는 수용성 또는 난용성의 것으로서, 예를 들면, 당류, 다당류, 덱스트린류, 셀룰로스류, 합성 또는 반합성 고분자류, 아미노산류, 폴리아미노산류, 단백질류, 인 지질류 등을 들 수 있다.
당류(단당류, 올리고당류)로서는, 예를 들면, D-만니톨, 포도당, 유당, 과당, 이노시톨, 수크로스, 말토스 등을 들 수 있으며 다당류로서는 덱스트란, 풀루란, 알긴산, 히알루론산, 펙틴산, 피트산, 피틴 등을 들 수 있다. 또한 덱스트린류로서는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 덱스트린, 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분 등을 들 수 있다.
또한, 셀룰로스류로서는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 등을 들 수 있다.
합성 및 반합성 고분자류로서는 폴리비닐 알콜, 카복시비닐 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리락트산 등을 들 수 있다.
아미노산류로서는 글리신, 타우린 등을 들 수 있으며, 폴리아미노산류로서는 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리글리신, 폴리로이신 등을 들 수 있다.
단백질류로서는 젤라틴 등을 들 수 있다. 기타 키틴, 키토산 등을 들 수 있다.
이들 담체 및 부형제 중에서도 특히 수크로스, 말토스, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 덱스트린, D-만니톨, 이노시톨, 유당, 덱스트란, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란이 바람직하다.
이밖에 소르브산, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리듐 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 또는 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 프로필 파라옥시벤조에이트, 부틸 파라옥시벤조에이트, 이소부틸 파라옥시벤조에이트 등의 파라벤류, 아라비아 고무, 소르비톨, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카, 미세결정 셀룰로스, 전분, 인산칼슘, 식물유, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 라우릴설페이트, 물, 에탄올, 글리세린, 시럽 등도 사용할 수 있다.
계면활성제로서는 비이온 계면활성제, 예를 들면, 소르비탄 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트 등의 지방산의 글리세롤 에스테르; 데카글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 디스테아레이트, 데카글리세릴 모노리놀레이트 등의 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 등의 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라올레에이트 등의 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트 등의 지방산의 폴리옥시에틸렌 글리세린 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트 등의 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르; 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 등의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 프로필 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르 등의 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(폴리옥시에틸렌 수소 피마자유) 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀납 등의 폴리옥시에틸렌 밀납 유도체; 폴리옥시에틸렌 라놀린 등의 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체; 폴리옥시에틸렌 스테아르산 아미드 등의 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드 등의 HLB가 6 내지 18인 것; 음이온 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 올레일 설페이트 등의 탄소수 10 내지 18의 알킬기를 갖는 알킬 설페이트; 나트륨 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트 등의 에틸렌 옥사이드의 평균 부가 몰수가 2 내지 4이며 알킬기의 탄소수가 10 내지 18인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 설페이트; 나트륨 라우릴 설포 석신산 에스테르 등의, 알킬기의 탄소수가 8 내지 18인 알킬 설포 석시네이트 에스테르 염; 천연 계면활성제, 예를 들면, 레시틴, 글리세로 인지질; 스핑고미엘린 등의 스핑고인지질; 탄소수 12 내지 18의 지방산의 수크로스 지방산 에스테르 등을 전형적인 예로서 들 수 있다. 본 발명의 제제에는 이들 계면활성제의 하나 이상을 조합하여 첨가할 수 있다.
황 함유 환원제로서는 N-아세틸 시스테인, N-아세틸 호모시스테인, 티옥트산, 티오디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산 및 이의 염, 티오황산나트륨, 글루타티온 및 탄소수 1 내지 7의 티오알칸산 등의 설프하이드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있다.
또한, 산화방지제로서는 에리소르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, α-토코페롤, 토코페롤 아세테이트, L-아스코르브산 및 이의 염, L-아스코르빌 팔미테이트, L-아스코르빌 스테아레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 트리아밀 피로갈레이트, 프로필 피로갈레이트 또는 에틸렌디아민4아세트산2나트륨(EDTA), 피로인산나트륨, 메타인산나트륨 등의 킬레이트화제를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에서의 각 성분의 비율은 hPTH 약 O.01 내지 20%, 바람직하게는 약 0.05 내지 10%, 유기산은 필요에 따라 첨가할 수 있으며 사용하는 경우에는 약 0.05 내지 99.5%, 바람직하게는 약 0.1 내지 99.0%이며, 또한 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체 및 부형제 등의 성분은 필요에 따라 첨가할 수 있으며 사용하는 경우에는, 예를 들면, 약 O.01 내지 99.5%이다. 또한, 각종 다른 기능성 성분은 필요에 따라 첨가할 수 있으며 사용하는 경우에는, 예를 들면, 약 0.05 내지 99.5%이다.
본 발명의 경비 투여용 의약 조성물의 조제는 공지된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
예를 들면, 아세트산이 감소된 hPTH의 의약용 성분을 그대로 의약 조성물로서 사용할 수 있으며, 또한 아세트산이 감소된 hPTH의 의약용 성분에 필요에 따라 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체 및 부형제 등의 성분, 유기산 또는 각종기능성 성분을 가하여 배합하여 의약용 성분으로서 사용할 수 있다. 배합은 유기산의 아세트산과의 치환 이외에 첨가에 의해 실시할 수 있으며, 예를 들면, hPTH의 의약용 성분에 필요에 따라 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체 및 부형제 등의 성분, 유기산 또는 각종 기능성 성분으로 이루어진 혼합물을 증류수에 한번 용해시켜 동결건조시키고 균일한 조성물을 수득할 수 있다.
또는 hPTH의 의약용 성분과 필요에 따라 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체 및 부형제 등의 성분을 증류수에 한번 용해시켜 동결건조시킨 다음, 여기에 필요에 따라 유기산 또는 각종 기능성 성분을 함께 용해시키고 동결건조시킴으로써 균일한 조성물을 수득할 수 있다.
또는 hPTH의 의약용 성분과 유기산 또는 각종 기능성 성분을 증류수에 한번 용해시켜 동결건조시킨 다음, 여기에 필요에 따라 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체 및 부형제 등의 성분을 함께 용해시키고 동결건조시킴으로써 균일한 조성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 의약용 성분은 투여방법에 따른 각종 제형으로 제제화할 수 있으며 직장, 비강, 구강 등의 점막투여를 할 수 있는 제형으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 경비 투여용 의약 조성물은 경비약의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경비 투여용 의약 조성물의 바람직한 예로서는 동결건조 조성물로서 제공된 본 발명의 의약용 성분이 동결건조부에 함유되며, 여기에 용해액부가 첨부된, 사용 직전에 용해시켜 사용하는 제제(prior-to-use dissolvablepharmaceutial product)를 들 수 있다.
상기한 유기산 및 흡수 촉진제로서의 시트르산, 아디프산 및 글리콜산 등의 유기산은 동결건조부에 hPTH와의 염 또는 부착물 또는 첨가물로서 본 발명의 의약용 성분을 구성하거나 용해액 부분에 첨가 용해시켜 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 경비 투여용 의약 조성물의 투여는 공지된 방법에 준하여 실시할 수 있으며, 예를 들면, 본 발명의 경비 투여용 의약 조성물은 경비약으로서 사용하는 제제로서, 예를 들면, 당해 의약 조성물을 투입한 용기에 분무기를 장치하며 노즐의 말단을 비강내에 투입하여 분무하는 분무에 의한 비강내 투여방법 등을 적용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 및 투여경로 등에 따라서도 상이하지만, 예를 들면, hPTH(1-34)의 경비 투여의 경우에는 1일 1회 또는 수회로 나눠 연일 투여할 수 있으며 1회당 hPTH(1-34)로서 10 내지 5000μg의 범위로 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 일단 휴약(休藥)한 다음, 증상에 따라 다시 투여할 수 있다.
본 발명은 안정성이 양호하고, 의약 조성물에 사용할 때에 사용감이 우수한 hPTH의 의약용 성분의 제공을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 장기간에 걸쳐 사용되는 hPTH의 경비 투여용 의약 조성물의 제공을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명자들은 경비 투여용 의약 조성물의 제공을 과제로 하여 예의 연구를 하고 hPTH를 비강내 투여할 때에 산 냄새와 자극을 발생시켜 사용감을 만족시키지 않으며 또한 그 원인이 정제공정에서 사용되며 hPTH와의 염 또는 부착물로서 미량으로 존재하는 아세트산이라는 발견을 하여, 아세트산 함량을 감소시킨 의약용 성분을 취득하여 이것을 평가한 결과, 놀랍게도 당해 성분이 안정성이 양호하고, 당해 성분이 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수하며 또한 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제 등의 성분은 물론, 흡수 개선, 고체 안정화 등을 목적으로 하는 각종 다른 기능성 성분을 적절하게 배합할 수 있는 양호한 배합 변화 특성을 갖는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 hPTH와, hPTH에 대하여 화학당량 미만의 아세트산으로 이루어짐을 특징으로 하는 의약용 성분에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 hPTH를 유효 성분으로 하는 의약 조성물로서, hPTH와, hPTH에 대하여 화학당량 미만의 아세트산으로 이루어진 의약용 성분을 함유함을 특징으로 하는 경비 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 하기 실시예로 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.
본 실시예에서 사용하는 시험법과 기기는 특별히 기재하지 않는 한, 하기에 기재된 것을 사용한다.
1.hPTH의 HPLC에 의한 분석
펩타이드의 함량과 분해(부산)물의 검색에 하기의 기기와 조건으로 역상 HPLC를 실시한다.
기기: 시마즈(Shimadzu Ltd.) LC-9A 시스템
칼럼: YMC PR0TEIN-RP(4.6mmψ×l50mm)
칼럼 온도: 40℃
용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산 중에서 아세토니트릴 농도를 30분 동안 25%로부터 40%로 직선적으로 변화시킨다.
유속: 1mL/분
검출: UV(210nm)
주입량: 50μL
2.아세트산 분석
투석액과 동결건조품 중의 아세트산량을 하기의 이온교환 HPLC 조건으로 구한다.
기기: 시마즈 LC-9A 시스템
칼럼: 시마즈 IC-A1(4.6mmψ×100mm)
칼럼 온도: 40℃
용출액: 0.84% 프탈산 수용액과 0.58% 트리스하이드록시메틸아미노메탄 수용액의 1:1 혼합액
유속: 1.5mL/분
검출: 전기전도도 검출기
주입량: 10μL
3.질량분석
hPTH, hPTH의 분해(부산)물 및 이의 효소 소화물의 질량을 하기의 기기 및 조건으로 구한다.
기기: 피니간(Finnigan) MAT TSQMS
이온원: ESI
검출 이온 모드: 포지티브(positive)
분무 전압: 4.5kV
모세관 온도: 250℃
이동상: 0.2% 아세트산·메탄올 혼합액(1:1)
유속: 0.2mL/분
스캔 범위: m/z 550 내지 850
4.아미노산 서열 분석
hPTH의 분해(부산)물 및 이의 효소 소화물의 아미노산 서열 분석에 하기의 기기를 사용한다.
기기: 퍼킨 엘머(PerkinElmer)사 477A형 시퀀서
5.아미노산 조성 분석
hPTH, hPTH의 분해(부산)물 및 이의 효소 소화물의 아미노산 조성 분석에 하기의 기기를 사용한다.
기기: 히타치세이사쿠쇼제 L-8500형 아미노산 분석기계
6.시료의 보존(안정성 시험)
하기의 보존고에 각 온도 조건으로 보존한다.
기기: 나가노가가쿠(Nagano Science Co., Ltd.) LH-30-14
설정온도: (1) 40±1℃, (2) 60±1℃, (3) 80±2℃
7.동결건조
기기: 교와신쿠기쥬쓰가부시키가이샤(Kyowa Vacuum Engineering, Ltd.)제 RL-903BS
바이알: 15mL 유리 바이알
참고예 1. hPTH(1-34)의 제조(1)
대장균 유래의 β-갈락토시다제의 유도체를 암호화하는 DNA와 hPTH(1-34)를 암호화하는 DNA를 프로세싱 효소인 Kex2 프로테아제의 절단 모티브(Lys-Arg)를 함유하는 링커를 암호화하는 DNA로 연결한 hPTH(1-34)의 키메라 단백질을 암호화하는 유전자를 함유하는 발현 플라스미드 pG117S4HPPH34[일본 공개특허공보 제(평)9-29660호]를 대장균 M25주(W3110/ompT: Sugimura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vo1. 153, 1988, p.753-759)에 도입하고, 형질전환시킨 대장균 M25주를 2% 효모 엑스를 함유하는 배지를 사용하여 20L 배양조에서 배양한다.
균체 농도가 0D660= 12로 될 때까지 배양을 계속하며 수득된 균체를 1mM EDTA를 함유하는 1OmM 트리스-염산 완충액(pH 8.2) 속에서 고압 균질화기(Manton-Gaullin)를 사용하여 파쇄하며 원심분리, 세정을 경유하여 키메라 단백질의 밀봉체 약 100g을 함유하는 현탁액 약 625mL를 수득한다. 밀봉체 40g을 함유하는 현탁액 250mL에 1M 트리스염산 완충액(pH 8.2) 100mL, 5M NaCl 50mL, 탈이온수 500mL 및 요소 900g을 첨가하고 30℃에서 교반하여 밀봉체를 용해시킨다.
당해 용액을 탈이온수로 5L로 희석시키고 250mM CaCl2를 50mL 첨가한 다음, Kex2 프로테아제의 아미노산 번호 1 내지 660으로 이루어진 Kex2 프로테아제의 유도체인 Kex2-660[일본 공개특허공보 제(평)10-229884호]를 20kU/mL 이상으로 되도록 첨가하고 2시간 동안 완만하게 교반하며 hPTH(1-34)를 키메라 단백질로부터 절단한다. 반응액을 아세트산으로 pH 6.4로 조정하며 다시 탈이온수로 반응액을 2배로 희석시키고 미반응의 키메라 단백질과 β-갈락토시다제 유도체를 침전시키고 원심분리에 의해 6.7g의 hPTH(1-34)를 함유하는 상등액을 수득한다. 이러한 상등액을 아세트산으로 pH 5.0으로 조정하며 미리 10mL 아세트산나트륨 완충액으로 평형화한 양이온 교환수지[SP 도요펄(Toyopearl), 도소가부시키가이샤(Tosoh Corporation)제]에 흡착시키고 10mL 아세트산나트륨 완충액으로 세정한 다음, 0.4M NaC1로 6.0g의 hPTH(1-34)를 함유하는 분획을 수득한다.
이러한 분획에 아세트산을 3v/v%로 되도록 가하고 미리 3v/v% 아세트산으로 평형화한 저압 역상 ODS[소켄(Soken) ODS-W, 소켄가가쿠가부시키가이샤(Soken Chemicals Co.)제] 칼럼에 첨가하고 3v/v% 아세트산을 함유하는 30v/v% 아세토니트릴로 hPTH(1-34)를 용출시킨다. hPTH(1-34)를 함유하는 이러한 용출액을 감압하에 농축시키고 역상 HPLC 칼럼(TSKge10DS120T, 55mm×60Omm, 도소가부시키가이샤제)에 첨가하고 유속 40mL/min에서 60분 동안에 걸쳐 5v/v% 아세트산 중의 아세토니트릴 농도를 16%에서 32%까지 직선적으로 변화시켜 hPTH(1-34)를 용출시키고 4g의 hPTH(1-34)를 함유하는 정제 분획을 수득한다.
나머지 밀봉체 60g을 동일하게 처리하여 수득된 5g의 hPTH(1-34)를 함유하는 정제 분획을 합쳐서 감압하에 아세토니트릴을 증류 제거하고 5v/v% 아세트산으로 hPTH(1-34) 농도를 10mg/mL로 조정한다. 당해 용액을 15mL씩 유리 바이알에 충전시키고 동결건조시켜 hPTH(1-34) 9g(150mg×60개)를 수득한다. 이러한 물질의 분자량, 아미노산 조성비는 하기에 기재된 바와 같으며 이러한 물질이 hPTH(1-34)인 것이 확인된다.
ESI-MS; 4117.7(이론치 4117.8), 6N 염산 가수분해 후의 아미노산 조성비: Asx; 4.0(4), Ser; 2.6(3), Glx; 4.9(5), Gly; 1.0(1), Val; 3.0(3), Met; 2.0(2), Ile; 1.0(1), Leu; 5, Phe; 1.1(1), Lys; 30(3), His; 3.0(3), Arg; 2.0(2), Trp;검출되지 않음(1).
참고예 2. hPTH(1-34)의 제조(2)
참고예 1과 동일한 생산균을 사용하며 200L 배양조에서 배양한다. 균체 농도가 OD660= 160으로 될 때까지 배양을 계속하며 수득된 균체를 1mM EDTA를 함유하는 10mM 트리스염산 완충액(pH 8.2) 속에서 고압 균질화기를 사용하여 파쇄하며 원심분리, 세정을 경유하여 키메라 단백질의 밀봉체 약 5kg을 함유하는 현탁액 약 10L를 수득한다.
밀봉체 2kg을 함유하는 현탁액 4.0L에 1M 트리스염산 완충액(pH 8.2) 1.6L, 5M NaC1 0.8L, 탈이온수 15L 및 요소 13kg을 첨가하고 30℃에서 교반하여 밀봉체를 용해시킨다.
당해 용액을 탈이온수로 80L로 희석시키고 250mM CaCl2를 0.8L 첨가한 다음, 본 용액에 Kex2-660[일본 공개특허공보 제(평)10-229884호]를 10kU/mL 이상으로 되도록 첨가하고 1시간 동안 완만하게 교반하며 hPTH(1-34)를 키메라 단백질로부터 절단한다. 반응액을 아세트산으로 pH 6.3으로 조정하며 다시 탈이온수로 반응액을 2배로 희석시키고 미반응의 키메라 단백질과 β-갈락토시다제 유도체를 침전시켜 압착 여과에 의해 hPTH(1-34)를 함유하는 상등액을 수득한다.
이러한 상등액을 아세트산으로 pH 5.0으로 조정하며 미리 10mL 아세트산나트륨 완충액으로 평형화한 양이온 교환수지[포로스(Poros) 50HS, 퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems)(미국)] 칼럼(5L)에 흡착시켜 10mL 아세트산나트륨 완충액으로 세정한 다음, NaCl 농도 구배로 용출시키고 hPTH(1-34)를 함유하는 분획을 수집한다. 본 용액에 아세트산을 3v/v%로 되도록 가하고 미리 3v/v% 아세트산으로 평형화한 저압 역상 ODS(소켄 ODS-W, 소켄가가쿠가부시키가이샤제) 칼럼(5L)에 첨가하고 3v/v% 아세트산을 함유하는 30v/v% 아세토니트릴로 hPTH(1-34)를 용출시킨다.
hPTH(1-34)를 함유하는 본 용출액을 감압하에 농축시키고 0.22μm의 여과기로 여과한 다음, 역상 HPLC 칼럼(TSK 0DS 80Ts 20μm, 105mm ID×550mm, 도소가부시키가이샤제)에 첨가하고 3v/v% 아세트산 존재하에 아세토니트릴 농도 구배 용출로 정제한다. 용출 분획을 합쳐서 감압하에 아세토니트릴을 증류 제거하고 순도 99.6%의 hPTH(1-34)를 70g 함유하는 10.4L의 hPTH(1-34) 용액을 수득한다. 또한, 나머지 밀봉체 약 3kg중에서 2kg에 대해 동일한 방법을 사용하여 정제하며 순도 99.6%의 hPTH(1-34)를 78g 함유하는 11.6L의 hPTH(1-34) 용액을 수득한다.
참고예 3. hPTH(1-84)의 제조
대장균 유래의 β-갈락토시다제의 유도체를 암호화하는 DNA와 hPTH(1-84)를 암호화하는 DNA를 프로세싱 효소인 Kex2 프로테아제의 절단 모티브(Lys-Arg)를 함유하는 링커를 암호화하는 DNA로 연결한 hPTH(1-84)의 키메라 단백질을 암호화하는 유전자를 함유하는 발현 플라스미드 pGP #19[일본 공개특허공보 제(평)9-29600호]를 대장균 M25주에 도입하여, 형질전환시킨 대장균 M25주의 콜로니를 3L의 배양조에서 37℃에서 배양하며 배양액 탁도(OD660)가 1로 되는 시점에서 이소프로필 β-티오갈락토시드(IPTG)를 최종 농도 1.0mM로 되도록 첨가한다.
또한, 4시간 동안 배양을 계속하며 원심분리에 의해 균체를 회수하며 TE(10mM 트리스, 1mM EDTA, pH 8.0)에 현탁한다. 프렌치 프레스에 의해 균체를 파쇄하며 원심분리와 재현탁을 반복하여 밀봉체를 세정 회수한다. 본 밀봉체 현탁액을 8.0M 요소, 10mM 트리스(pH 8.0)에 용해시키고 이의 원심 상등액을 100mL의 QAE 도요펄 칼럼(도소가부시키가이샤제)에 로딩하고 NaC1 0-0.4M 농도 구배 용출에 의해 정제한다. 정제 밀봉체 용해액을 배제 한계 분자량 10,000의 한외 여과막으로 농축한다. 이것을 반응액 조성(50mM 비스트리스 pH 6.8, 1.0mM CaCl2, 5mg/mL 키메라 단백질)으로 되도록 희석시키고 Kex2-660을 2kU/mL로 되도록 첨가하고 30℃에서 1시간 동안 반응시켜 hPTH(1-84)를 절단한다.
아세트산으로 반응액 pH를 5.0으로 조정하며 다시 탈이온수로 2배로 희석하는 것으로 미반응의 키메라 단백질 및 β-갈락토시다제 유도체를 응집 침전시킨다. 원심분리에 의해 hPTH(1-84)를 함유하는 상등액을 수득하며 여기에 아세트산을 최종 3v/v%로 되도록 첨가하고 3v/v% 아세트산으로 평형화한 TSK 겔 0DS 80Ts(21mm ID×250mm, 도소가부시키가이샤제)로 정제한다. 순도 98% 이상의 분획을 수집하고 용매를 제거한 다음, 동결건조시키고 hPTH(1-84) 500mg을 수득한다. 이러한 물질의 분자량, 아미노산 조성비는 하기에 기재된 바와 같으며 이러한 물질이 hPTH(1-84)인 것이 확인된다.
ESI-MS; 9424.7(이론치 9424.7), 6N 염산 가수분해 후의 아미노산 조성비: Asx; 10.1(10), Thr; 1.1(1), Ser; 6.3(7), Glx; 11.0(11), Pro; 2.9(3), Gly; 4.1(4), Ala; 7.0(7), Val; 8.0(8), Met; 1.9(2), Ile; 1.0(1), Leu; 10, Phe; 1.0(1), Lys; 8.9(9), His; 3.9(4), Arg; 5.0(5), Trp; 검출되지 않음(1).
실시예 1. hPTH(1-34)의 아세트산 제거(1)
(1)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 증류수(30mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 실온하에 증류수(100mL)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)를 장착한 마이크로아실라이저(microacilyzer) G1(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 5.0으로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 아세트산 함량 6.8%의 투석액으로부터 hPTH(1-34) 약 150mg을 함유하는 아세트산 함량 4.8%의 동결건조품을 수득한다.
(2)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 증류수(30mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 본 실시예(1)과 동일한 방법에 따라 전기투석을 실시하고 pH가 5.5로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 아세트산 함량 4.6%의 투석액으로부터 hPTH(1-34) 약 150mg을 함유하는 아세트산 함량 3.8%의 동결건조품을 수득한다.
(3)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 증류수(30mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 본 실시예(1)과 동일한 방법에 따라 전기투석을 실시하고 pH가 5.9로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 아세트산 함량 3.1%의 투석액으로부터 hPTH(1-34) 약 150mg을 함유하는 아세트산 함량 2.9%의 동결건조품을 수득한다.
(4)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 증류수(30mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 본 실시예(1)과 동일한 방법에 따라 전기투석을 실시하고 pH가 7.0으로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 아세트산 함량 1.6%의 투석액으로부터 hPTH(1-34) 약 150mg을 함유하는 아세트산 함량 1.6%의 동결건조품을 수득한다.
이상의 결과로부터 아세트산의 감량에 따라 동결건조에 의한 아세트산의 감소량이 적어지며 아세트산의 감량에 따라 동결건조에 의한 아세트산의 감량의 차이를 감소시킬 수 있다. 따라서 아세트산의 감량은 곤란하던 아세트산 함량이 일정한 hPTH의 의약용 성분의 제조에 유용하다.
실시예 2. hPTH(1-34)의 아세트산 제거(2)
참고예 2에서 수득한 약 150g의 hPTH(1-34)를 함유하는 용액에 5N Na0H를 첨가하여 pH 5.5로 한다. 당해 용액의 1/4을 미리 5v/v% 아세토니트릴 수용액으로 평형화한 저압 역상 ODS[소켄 ODS-W(800mL), 소켄가가쿠가부시키가이샤제] 칼럼에 로딩하여 hPTH(1-34)를 흡착시키고, 5v/v% 아세토니트릴 수용액 4L로 아세트산나트륨을 용출시킨 다음, 50v/v% 아세토니트릴 수용액으로 hPTH(1-34)를 용출시킨다. 이것을 4회 반복하여 전량을 처리하며 hPTH(1-34) 122.5g(회수율 82%)을 함유하는아세트산 함량 1.13%의 탈아세트산 분획을 8.2L 수득한다.
다음에 본 분획에 증류수를 가하여 10mg/mL의 hPTH(1-34)로 조정한 다음, hPTH에 대한 아세트산 함량이 3%로 되도록 아세트산을 2.3g 가하여 잘 교반한다. 당해 용액을 바이알당 150mg의 hPTH(1-34)가 함유되도록 분주(分注)하며 아세트산 함량 2.1%의 동결건조품을 수득한다.
실시예 3. hPTH(1-34)의 아세트산 제거(3)
(1)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을 증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 이러한 아세트산 함량 9.5%의 용액(pH 4.7)을 2mL씩 3개의 유리 바이알에 분주하여 FZ-6 동결건조기[라브콘코 코포레이션제(Labconco Corp.)]로 진공도를 0.13mBar 이상으로 유지하며 1차 건조(선반 온도; -20℃, 12시간), 2차 건조(선반 온도 ; 25℃, 48시간)로 동결건조한다. 2차 건조 종료후, 동결건조기 챔버 내를 질소가스로 충전하면서 자동 캡핑(capping)한다. 각 동결건조 바이알에 증류수 2mL를 가하고 이온교환 HPLC에 의해 아세트산 함량을 정량한다. 결과를 표 1에 기재한다.
(2)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을 증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 당해 용액(pH 4.7)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)를 장착한 마이크로아실라이저(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 5.0(아세트산 함량 7.3%)이 될 때까지 아세트산을 제거한다. 이러한 투석액을 2mL씩 3개의 유리 바이알에 분주하여 본 실시예(1)과 동일하게 동결건조시키고 이온교환 HPLC에 의해 아세트산 함량을 정량한다. 결과를 표 1에 기재한다.
(3)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을 증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 당해 용액(pH 4.7)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)를 장착한 마이크로아실라이저(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 5.5(아세트산 함량 4.6%)로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 이러한 투석액을 2mL씩 3개의 유리 바이알에 분주하여 본 실시예(1)과 동일하게 동결건조시키고 이온교환 HPLC에 의해 아세트산 함량을 정량한다. 결과를 표 1에 기재한다.
(4)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을 증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 당해 용액(pH 4.7)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)를 장착한 마이크로아실라이저(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 6.3(아세트산 함량 2.0%)이 될 때까지 아세트산을 제거한다. 이러한 투석액을 2mL씩 3개의 유리 바이알에 분주하여 본 실시예(1)과 동일하게 동결건조시키고 이온교환 HPLC에 의해 아세트산 함량을 정량한다. 결과를 표 1에 기재한다.
(5)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을 증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 당해 용액(pH 4.7)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)를 장착한 마이크로아실라이저(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 7.0(아세트산 함량 1.1%)이 될때까지 아세트산을 제거한다. 이러한 투석액을 2mL씩 3개의 유리 바이알에 분주하여 본 실시예(1)과 동일하게 동결건조시키고 이온교환 HPLC에 의해 아세트산 함량을 정량한다. 결과를 표 1에 기재한다.
(6)참고예 1에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을 증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 당해 용액(pH 4.7)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)를 장착한 마이크로아실라이저(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 7.6(아세트산 함량 0.5%)이 될 때까지 아세트산을 제거한다. 이러한 투석액을 2mL씩 3개의 유리 바이알에 분주하여 본 실시예(1)과 동일하게 동결건조시키고 이온교환 HPLC에 의해 아세트산 함량을 정량한다. 결과를 표 1에 기재한다.
표 1로부터 명백한 바와 같이 동결건조 전의 아세트산 함량이 감소함에 따라서 동결건조 후의 아세트산 함량의 감소량이 작아지며, 또한 동결건조전의 아세트산 함량이 적을수록 동결건조에 의한 아세트산의 감소량에 로트간의 불균일성이 적으며 아세트산의 감량은 곤란하던 아세트산 함량이 일정한 hPTH의 의약용 성분의 제조에 유용한 것으로 나타난다.
실시예 4. hPTH(1-34)의 아세트산 제거(4)
(1)참고예 1과 동일한 생산균을 200L 배양조에서 배양하며 균체 파쇄, 원심분리, 세정을 경유하여 키메라 단백질의 밀봉체 4.8kg을 수득한다.
이 중 2.4kg에 대해서 참고예 2와 동일하게 Kex2-660에 의한 hPTH(1-34)의 절단, 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 정제, 저압 역상 0DS 크로마토그래피에 의한 탈염 및 역상 HPLC에 의한 최종 정제를 실시한다. 이어서 실시예 2와 동일하게 본 정제 분획을 5N 수산화나트륨으로 pH 5.5로 한 다음, 저압 역상 ODS 칼럼에 로딩한다. 5v/v% 아세토니트릴 수용액을 통하여 아세트산나트륨을 제거한 다음, 50v/v% 아세토니트릴 수용액으로 hPTH(1-34)를 용출시키고 hPTH(1-34) 58g을 함유하는 아세트산 함량 1.2%의 hPTH(1-34) 용액 5.4L를 수득한다. 본 용액에 아세트산 함량이 3%가 되도록 아세트산을 1.0g 첨가하여 잘 교반한다. 당해 용액을 바이알당 150mg의 hPTH(1-34)가 포함되도록 분주하여 hPTH(1-34) 57.8g을 함유하는 아세트산 함량 2.5%의 동결건조품(바이알 385개)을 수득한다.
(2)본 실시예(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 트리플루오로에탄올 3mL에 용해시켜 디에틸 에테르 30mL에서 석출시킨다. 수득된 분말을 수산화나트륨 펠릿 존재하에 데시케이터 속에서 24시간 동안 감압건조시키고 hPTH(1-34) 약 130mg을 함유하는 아세트산 함량 2.O%의 건조품을 수득한다.
(3)본 실시예(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 1.53μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 3.6%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(4)본 실시예(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 3.78μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 5.1%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(5)본 실시예(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 5.28μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 6.2%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
참고예 4
(1)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 7.23μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 7.5%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(2)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 9.48μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 9.1%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(3)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 10.53μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 9.9%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(4)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 14.28μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 12.5%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(5)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 16μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 13.7%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(6)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 22.6μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃에서 5분 동안 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 18.3%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
(7)실시예 4(1)에서 수득한 동결건조품[hPTH(1-34) 150mg]을 투입한 바이알의 내측 벽면에 100μL의 아세트산을 마이크로실린지로 hPTH(1-34)에 접촉되지 않도록 첨가한다. 80℃, 5분으로 아세트산을 바이알 내에서 휘발시킨 다음, 바이알을 볼텍스 믹서로 진탕시키고 바이알 내의 hPTH(1-34)를 미세한 분말로 하여 아세트산 함량 72.5%의 hPTH(1-34) 분말을 수득한다.
실시예 5. hPTH(1-84)의 아세트산 제거(1)
(1)참고예 3에서 수득한 아세트산 함량 약 5.4%의 동결건조품[hPTH(1-84) 50mg]을 증류수(10mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 실온하에 증류수(10Oml)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)을 장착한 마이크로아실라이저 G1(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 5.0으로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 투석액으로부터 hPTH(1-84) 약 50mg을 함유하는 아세트산 함량 3.9%의 동결건조품을 수득한다.
(2)참고예 3에서 수득한 아세트산 함량 약 5.4%의 동결건조품[hPTH(1-84) 50mg]을 증류수(10mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 본 실시예(1)과 동일한 방법에 따라 전기투석을 실시하고 pH가 6.0으로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 투석액으로부터 hPTH(1-34) 약 50mg을 함유하는 아세트산 함량 2.5%의 동결건조품을 수득한다.
(3)참고예 3에서 수득한 아세트산 함량 약 5.4%의 동결건조품[hPTH(1-84) 50mg]을 증류수(10mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해 용액을 본 실시예(1)과 동일한 방법에 따라 전기투석을 실시하고 pH가 7.0으로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 투석액으로부터 hPTH(1-84) 약 50mg을 함유하는 아세트산 함량 1.3%의 동결건조품을 수득한다.
(4)참고예 3에서 수득한 아세트산 함량 약 5.4%의 동결건조품[hPTH(1-84) 50mg]을 증류수(10mL)에 용해시키고 5mg/mL(pH 4.7)의 수용액을 조제한다. 당해용액을 본 실시예(1)과 동일한 방법에 따라 전기투석을 실시하고 pH가 8.0으로 될 때까지 아세트산을 제거한다. 투석액으로부터 hPTH(1-84) 약 50mg을 함유하는 아세트산 함량 0.9%의 동결건조품을 수득한다.
실시예 6. hPTH(1-84)의 아세트산 제거(2)
(1)참고예 3에서 수득한 아세트산 함량 약 5.4%의 동결건조품[hPTH(1-84) 50mg]을 500μL의 트리플루오로에탄올에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 20mL를 가하여 침전시킨다. 이것을 여과기 위에서 여과하여 취하고 수산화나트륨 펠릿 존재하에 데시케이터 중에서 24시간 동안 감압 건조시키고 hPTH(1-84) 약 90mg을 함유하는 아세트산 함량 1.6%의 동결건조품을 수득한다.
(2)본 실시예(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.49mg의 양을 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 0.3μL 첨가하고 아세트산 함량 2.2%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(3)본 실시예(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.58mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 0.6μL 첨가하고 아세트산 함량 2.7%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(4)본 실시예(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 4.96mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 1.0μL 첨가하고 아세트산 함량 3.8%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
참고예 5
(1)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.05mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 1.7μL 첨가하고 아세트산 함량 5.2%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(2)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.59mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 2.5μL 첨가하고 아세트산 함량 6.4%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(3)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.01mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 3.0μL 첨가하고 아세트산 함량 8.0%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(4)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.48mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 4.4μL 첨가하고 아세트산 함량 10.2%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(5)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.47mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 5.5μL 첨가하고 아세트산 함량 12.3%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(6)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.10mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 10.2μL 첨가하고 아세트산 함량 22.9%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
(7)실시예 6(1)에서 수득한 건조품을 5mL 바이알에 5.53mg의 양으로 취한 다음, 10vol% 아세트산/메틸렌 클로라이드 용액을 마이크로실린지로 16.6μL 첨가하고 아세트산 함량 33.6%의 hPTH(1-84) 성분을 수득한다.
시험예 1. hPTH(1-34)의 안정성(1)
hPTH와의 염 또는 부착물로서 함유된 아세트산을 제거한 hPTH의 안정성에 관해서 검토한다.
유리 바이알에 충전, 밀폐된 참고예 1에서 수득한 hPTH(1-34) 150mg을 함유하는 아세트산 함량 9.5%의 동결건조품을 나가노가가쿠 LH-30-14 보관고에서 40±1℃의 조건하에 6개월 동안 보존하고 보존 개시시 및 보존 후에 역상 HPLC를 실시하며 보존 개시시 존재하는 분해(부산)물 및 보존 후에 생기는 분해(부산)물을 단리하며 이들의 구조를 조사한다. 결과를 표 2에 기재한다.
또한, 보존 후의 역상 HPLC 크로마토그램을 도 1에 도시한다. hPTH(1-34) 피크의 후방(유지 시간 13 내지 17분)에 B, C 및 D의 3개의 피크가 나타난다. 이들 피크 면적%은 표 2에 기재된 바와 같이 각각 B; 3.9%, C; 6.9%, D; 3.0%이며 합계 13.8%로 되며 hPTH(1-34) 약화의 주된 요인이다. 또한, 각각의 피크의 구조 분석을 실시한 결과, B가 [Nε-아세틸-Lys13]-hPTH(1-34)와 [Nε-아세틸-Lys26]-hPTH(1-34)의 혼합물, C가 [Nα-아세틸-Ser1]-hPTH(1-34), D가 [Nε-아세틸-Lys27]-hPTH(1-34)이다.
다음에 실시예 1(3)에서 수득한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품에 관해서 동일하게 안정성에 관해서 검토한다.
유리 바이알에 충전, 밀폐한 hPTH(1-34) 약 150mg을 함유하는 아세트산 함량 2.9%의 동결건조품을 나가노가가쿠 LH-30-14 보관고에서 40±1℃의 조건하에 6개월 동안 보존하고 보존 개시시 및 보존 후에 역상 HPLC를 실시하며 보존 개시시 존재하는 분해(부산)물 및 보존 후에 생기는 분해(부산)물을 단리하며 이들의 구조를 조사한다. 결과를 표 3에 기재한다.
또한, 보존 후의 역상 HPLC 크로마토그램을 도 2에 도시한다. 도 2로부터 명백한 바와 같이 아세트산 함량 9.5%의 hPTH(1-34) 동결건조품에 비해 피크 B, C 및 D의 면적이 모두 감소한다. 또한, 표 3에 기재된 바와 같이 피크 B, C 및 D의 면적의 합계는 보존 개시시에는 아세트산 함량 9.5%의 hPTH(1-34) 동결건조품과 동일하게 0.2%이지만 보존 후에는 3.6%이며 아세트산 함량 9.5%의 hPTH(1-34) 동결건조품의 13.8%와 비교하여 현저하게 감소된다.
따라서 hPTH의 경우, 아세틸체가 주요 분해물이며 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산이 안정성을 저하시키므로 hPTH와의 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산 함량을 감소시키는 것으로 hPTH의 안정성이 향상되는 것으로 판명됐다. 즉, 아세트산의 감량에 따라 안정성이 양호한 의약용 성분이 제공되는 것으로 나타난다.
시험예 2. hPTH(1-34)의 안정성(2)
실시예 4 및 참고예 4에서 수득한 각 아세트산 함량을 갖는 시료를 각각 80℃에서 15시간 동안 보존한 다음, 증류수 15mL를 실린지로 가하여 용해시키고 분해(부산)물과 보존 후 순도를 측정한다. 결과를 표 4에 기재한다. 또한, 각 아세트산 함량에서 보존 후의 아세틸체(B, C, D)의 생성량(%)을 도 3에 도시한다.
표 4 및 도 3으로부터 명백한 바와 같이 아세트산 함량의 감소에 따라 아세틸화 유래의 분해물 B, C 및 D가 감소한다.
또한, 각 아세트산 함량에서 보존 후 순도를 도 4에 도시했지만 도 4로부터 명백한 바와 같이 화학당량(아세트산 함량 약 7.3%)을 변곡점으로 순도가 S자형으로 되며 화학당량 미만에서 안정성이 급격히 상승하는 것이 명백해졌다.
즉, 아세트산의 감량에 따라 안정성이 양호한 의약용 성분이 제공되는 것으로 나타난다.
시험예 3. hPTH(1-84)의 안정성
실시예 6 및 참고예 5에서 수득한 각 아세트산 함량을 갖는 시료가 투입된 바이알을 실온에서 1분 동안 방치하여 메틸렌 클로라이드를 증산(蒸散)시킨 후에캡핑한다. 이들 각종 아세트산 함량을 갖는 시료를 80℃에서 15시간 동안 보존한 다음, 증류수 1mL를 실린지로 가하여 용해시키고 분해(부산)물과 보존 후 순도를 측정한다. 결과를 표 5에 기재한다. 또한, 15시간 동안 보존할 때의 역상 HPLC 크로마토그램을 도 5, 또한 각 아세트산 함량에서 보존 후의 분해(부산)물의 생성량(%)을 도 6에 도시한다.
도 5에 도시된 바와 같이 보존에 의해 R1로부터 R6까지의 분해(부산)물이 생성된다. 또한, 표 5 및 도 6에서 R5 이외의 분해(부산)물은 아세트산 함량의 상승에 따라 증가하는 것이 명백해졌다.
또한, 각 아세트산 함량에서 보존 후 순도를 도 7에 도시하지만 hPTH(1-84)의 순도는 아세트산 함량의 저하에 따라 높아지며 화학당량(아세트산 함량 약 4.5%) 미만에서 상승한다. 이상의 결과로부터 hPTH(1-84)의 경우에는 아세트산 함량에 관계하지 않는 분해(부산)물이 생기지만 hPTH(1-34)와 동일하게 대부분이 hPTH와의 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산이 관여하며, 즉 아세트산의 감량에 따라 안정성이 양호한 의약용 성분이 제공되는 것으로 나타난다.
시험예 4. 관능성 시험(1)
hPTH의 의약용 성분에 관해서 비강내 투여시의 사용감을 검토한다.
0.6w/v% 시트르산 수용액 또는 물에 참고예 1에서 수득한 hPTH(1-34)의 동결건조품을 용해시키고(10mg/ml) 스크류 부착 유리 바이알로 옮기고발로이스(Valois)제 분무 노즐(50μl)을 장착하고 50μl를 한쪽 코에 분무하고 비강내 투여에 의한 냄새와 자극을 평가한다(건강한 정상 성인 남성 12명). 냄새에 관해서는 냄새를 느끼는 정도를 「산 냄새 있음」, 「산 냄새 약간 있음」, 「거의 없음」 및 「없음」으로 분류하여 평가한다. 또한, 자극은 자극을 「통증을 수반하는 자극」, 「강한 자극」, 「약한 자극」 및 「극히 약한 자극」의 4단계 점수로 평가한다. 또한, 대조군으로서 생리 식염수를 사용한다. 결과를 표 6에 기재한다.
표 6으로부터 명백한 바와 같이 hPTH(1-34)의 시트르산 수용액 및 hPTH(1-34)의 수용액 모두 강한 산 냄새가 나타나며 불쾌감이 확인된다.
다음에 각종 유기산의 수용액을 조제하고 비강내 투여시의 냄새와 자극의 원인을 검토한다. 유기산으로서는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말산, 프탈산, 아스코르브산, 아디프산 및 글리콜산을 사용한다.
0.1v/v%, 0.2v/v%, 0.3v/v% 및 0.6v/v%의 아세트산 수용액, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말산, 프탈산, 아스코르브산, 아디프산 및 글리콜산의 0.6w/v% 수용액을 조제하고 비강내에 분무하고 상기와 동일하게 하여 냄새와 자극의 평가를 실시한다(건강한 정상 성인 남성 4명). 결과를 표 6에 기재한다. 표 6으로부터 명백한 바와 같이 아세트산은 0.3v/v% 이상에서 강한 산 냄새가 나타나며 0.3v/v% 이상에서 자극도 증대된다.
한편, 사용되는 유기산의 수용액에서는 냄새가 느껴지지 않으며 또한 자극에 관해서는 시트르산은 아스코르브산, 아디프산, 글리콜산과 함께 생리 식염수의 비강내 투여에 의한 결과와 동일한 정도이다.
또한, 참고예 1에서 수득한 hPTH(1-34) 동결건조품의 아세트산 함량은 약 9.5%이며 본 시험예에서 투여한 이러한 hPTH(1-34) 용액과 0.1v/v% 아세트산 수용액은 거의 동량의 아세트산을 함유하고 있다.
상기의 결과에서 시트르산 자체에는 냄새가 확인되지 않으므로, hPTH의 의약용 성분에 있어서 냄새는, hPTH(1-34)와의 염 또는 부착물로서 함유된 아세트산이 아세트산 수용액으로서는 냄새를 느끼게 하지 않는 농도에서 원인이 되는 것이 명백해졌다.
이어서 실시예 1(3)에서 수득한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품을 사용하여 hPTH가 5mg/mL의 0.4w/v% 시트르산 수용액을 조제하고 동일하게 비강내 투여에 따른 냄새와 자극을 평가한다(건강한 정상 성인 남성 12명). 결과를 표 6에 기재한다. 표 6에서 명백한 바와 같이 아세트산의 감량에 의해 냄새와 자극이 억제되며 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수한 의약용 성분이 제공되는 것으로 나타난다.
++++: 통증을 수반하는 강한 자극
+++: 강한 자극
++: 약한 자극
+: 극히 약한 자극
※ 1. 10mg/mL hPTH(1-34)(아세트산 함량 9.5%)의 O.6w/v% 시트르산 수용액
※ 2. 10mg/mL hPTH(1-34)(아세트산 함량 9.5%)의 수용액
※ 3. 5mg/mL hPTH(1-34)(아세트산 함량 2.9%)의 O.4w/v% 시트르산 수용액
시험예 5. 관능성 시험(2)
(1)시험액의 조제
참고예 1에서 수득한 아세트산 함량 9.5%의 동결건조품[hPTH(1-34) 300mg]을증류수(30mL)에 용해시켜 10mg/mL의 수용액을 조제한다. 또한, 당해 용액(pH 4.7)에 대해 전기투석막 AC-130-10(아사히가세이고교가부시키가이샤)을 장착한 마이크로아실라이저(아사히가세이고교가부시키가이샤)로 전기투석을 실시하고 pH가 5.0(아세트산 함량 7.3%)이 될 때까지 아세트산을 제거하고 hPTH(1-34) 수용액을 조제한다.
동일하게 pH가 6.0(아세트산 함량 2.9%)이 될 때까지 아세트산을 제거하고 hPTH(1-34) 수용액을 조제한다. 또한 pH가 7.6(아세트산 함량 0.5%)이 될 때까지 아세트산을 제거하고 hPTH(1-34) 수용액을 조제한다.
(2)관능성 시험
본 시험예(1)에서 조제한 각 시험액 1.5mL에 각각 정제 백당 270mg, 시트르산 12mg 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.3mg을 함유하는 수용액 1.5mL를 혼합하여 경비 처방 용액으로 한다. 이러한 경비 처방 용액이 투입된 바이알에 발로이스제의 분무 노즐(50μL)을 장착하여 관능시험에 사용한다(건강한 정상 성인 남성 5명). 냄새에 관해서 「A: 아세트산 냄새를 거의 느끼지 않는다」, 「B: 아세트산 냄새가 약하다」 및 「C: 아세트산 냄새가 강하다」로 분류하여 평가한다. 자극에 관해서 「A: 자극을 느끼지 않는다」, 「B: 다소 자극이 있다」 및 「C: 자극이 강하다」로 분류하여 평가한다. 결과를 표 7에 기재한다.
표 7에서 명백한 바와 같이 아세트산의 감량에 따라 냄새와 자극이 억제되며 경비 투여용 의약 조성물에 사용될 때에 장기간에 걸쳐 사용할 수 있는 사용감이우수한 의약용 성분이 제공되는 것으로 나타난다.
냄새
A: 아세트산 냄새를 거의 느끼지 않는다
B: 아세트산 냄새가 약하다
C: 아세트산 냄새가 강하다
자극
A: 자극을 느끼지 않는다
B: 다소 자극이 있다
C: 자극이 강하다
시험예 6. 각종 유기산의 hPTH의 안정성에 대한 영향
아세트산의 제거는 상기한 전기투석 등의 방법에 따라 실시할 수 있지만 아세트산을 다른 유기산으로 치환함으로써도 가능하다.
아세트산을 다른 유기산으로 치환하는 경우에 hPTH의 안정성에 관해서 평가한다.
본 시험예에는 유기산은 흡수 촉진제로서 알려져 있고 시험예 4에서 사용감이 우수한 유기산인 것이 확인된다. 아디프산, 시트르산 및 글리콜산을 사용한다. 또한, 유기산의 첨가는 아세트산과 치환되는 양으로서 화학당량 첨가한다. hPTH(1-34)는 염기성 아미노산 9잔기와 산성 아미노산 4잔기를 함유하며 분자 전체에서 +5의 양전하가 산 성분과 염을 형성하는 양, 즉 화학당량인 1몰의 hPTH(1-34)(Mw. 4117.8)당, 아디프산(Mw. 146.14) 5/2몰, 시트르산(Mw. 192.13) 5/3 몰 또는 글리콜산(Mw. 76.05) 5몰을 각각 첨가한다.
실시예 1(3)에서 수득한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품을 사용하여 5mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액을 조제한다.
당해 용액 2mL[hPTH(1-34) 10mg, 2.43μmo1]에 대해 아디프산 888μg(2.43×5/2μmol), 시트르산 778μg(2.43×5/3μmol) 또는 글리콜산 924μg(2.43×5μmol)을 각각 첨가한다. 증류수로 펩타이드 농도가 1mg/mL가 되도록 각 용액을 조제, 동결건조시키고 hPTH(1-34)를 10mg씩 함유하는 동결건조품을 수득한다. 이들 각 시료를 60℃에서 3주간 보존하고 개시시 순도, 보존 후 순도를 역상 HPLC를 사용하여 측정하며 안정성의 평가를 실시한다. 대조군에는 실시예 1(3)에서 제조한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품을 사용한다. 결과를 표 8에 기재한다.
아디프산, 시트르산 또는 글리콜산을 첨가하는 경우, 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품의 보존 후의 순도가 92.7%인 데 대해 아디프산염에서 92.0%, 시트르산염에서 93.9%, 글리콜산염에서 90.3%이다. 따라서, hPTH와의 염또는 부착물로서 함유된 아세트산을 화학당량 미만으로 감량한 hPTH의 의약용 성분과 동일하게, 여기에 아디프산, 시트르산 또는 글리콜산을 가한 의약용 성분도 안성이 우수하고 모두 사용감과 안정성을 만족하는 의약용 성분인 것으로 나타난다.
또한, hPTH와의 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산을 이들 유기산과 치환시키고 아세트산 함량을 감량시켜 동일한 의약용 성분이 수득되는 것으로 나타난다. 또한, 아세트산의 감량에 의해 수득된, 안정성이 양호하고 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수한 의약용 성분은 흡수 개선을 목적으로 하여 유기산을 배합해도 안정적인 배합 변화 특성을 갖는 것으로 나타난다.
시험예 7. 경비 흡수시험
경비 투여 제제를 설계할 때에 중요한 요소의 하나인 경비 흡수성에 관해서 검토한다. 시험예 4에서 사용감이 우수한 유기산인 것이 확인된 시트르산과 아스코르브산의 경비 흡수 효과를 혈중 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC)과 생체 이용률에 의해 평가한다.
실시예 1(3)에서 수득한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품을0.3w/v%, 0.6w/v% 아스코르브산 및 0.2w/v%, 0.3w/v%, O.4w/v%, 0.6w/v% 시트르산 수용액에 용해시키고 5mg/mL의 펩타이드 용액을 조제한다. 동일하게 실시예 5(4)에서 수득한 아세트산 함량 0.9%의 hPTH(1-84) 동결건조품을 시트르산의 0.6w/v% 수용액에 용해시켜 10mg/mL의 펩타이드 용액을 조제하고 본 시험에 사용한다. 또한, 대조군으로서 실시예 1(3)에서 수득한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품 및 실시예 5(4)에서 수득한 아세트산 함량 0.9%의 hPTH(1-84) 동결건조품을 생리 식염수에 용해시킨 용액을 사용한다.
또한, 실시예 1(3)에서 수득한 아세트산 함량 2.9%의 hPTH(1-34) 동결건조품의 0.3w/v% 또는 0.6w/v% 시트르산 수용액에 단백질 분해 효소 억제제로서 공지되어 있는 카모스타트 메실레이트를 0.3w/v% 첨가한 용액을 조제하고 본 시험에 사용한다.
7 내지 9주령의 스프라그-다울리(Sprague-Dawley)계 수컷 래트[Crj: CD, 니혼찰즈리버(Charles River Japan, Inc.)]를 금속 케이지에서 온도 22±5℃, 습도 30 내지 70%, 명암 주기 12시간으로 사육하며 고형 사료와 수도물을 자유롭게 섭취시킨다. 시험 24시간 전부터 절식시켜 시험에 제공한다(1그룹 5마리).
경비 투여의 경우, 펜트바르비탈 마취하에 대퇴 동맥 카눌라를 실시한 다음, 각 시료 용액 5μL 또는 10μL(벤즈알코늄 클로라이드, 슈크로스를 포함한다)를 피펫맨(PipetmanTM)으로 좌비강 내에 투여한다. 카눌라로부터 응고 방지제와 효소 억제제를 첨가한 채혈 튜브에 채혈하며 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈장 중의hPTH(1-34) 및 hPTH(1-84)의 농도를 항PTH(1-34)항체[케미콘 인터내셔날 인코포레이티드(CHEMIC0N INTERNATI0NAL INC.)제]를 사용하는 RIA법으로 측정한다.
피하 투여의 경우, 래트 등 부분 피하에 실린지로 1mL/kg의 용량으로 시료 용액을 투여하며 경비 투여와 동일한 순서로 혈장 중의 hPTH 농도를 구한다.
또한, 생체 이용률은 hPTH(1-34)에 대해서는 투여후 3시간, 또한 hPTH(1-84)에 관해서는 투여후 6시간까지의 피하주사에 대한 AUC와의 비로 산출한다. 결과를 표 9에 기재한다.
피하주사에 대한 생체이용률이 hPTH(1-34) 단독에서는 1.4%인 데 대해 hPTH(1-34)의 0.3 내지 0.6w/v% 아스코르브산 수용액 및 0.2 내지 0.6w/v% 시트르산 수용액의 경우에는 각각 5 내지 10% 및 12 내지 19%로 향상된다.
또한, hPTH(1-84)에서는 0.6w/v% 시트르산 수용액으로 약 30%의 생체이용률을 나타낸다.
또한, 단백질 분해효소의 억제제인 카모스타트 메실레이트를 가한 용액에서는 hPTH(1-34)의 경우 27 내지 31%의 생체이용률을 나타낸다.
이와 같이 유기산을 저농도로 사용함으로써 양호한 경비 흡수 효과가 확인된다. 또한, 추가로 흡수 촉진제를 가함으로써 보다 양호한 경비 흡수효과가 확인된다. 즉, hPTH와의 염 또는 부착물로서 존재하는 아세트산을 감소시킴으로써 수득된, 안정성이 양호하고 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수한 의약용 성분을 함유하는 경비 투여용 의약 조성물이 경비약으로서 적절하게 사용될 수 있는 것으로 나타난다.
제제예 1
정제 백당(일본 약방) 40.5g을 정제수(일본 약방) 124.2g에 용해시키고 27w/v% 정제 백당 수용액 150mL를 조제한다. 한편, 의약용 성분으로서 실시예 2에서 수득한 아세트산 함량 2.1%의 동결건조품[바이알 10개, hPTU(1-34) 1.5g]을 약 75mL의 정제수(일본 약방)에 용해시킨다. 역상 HPLC 측정의 결과, 당해 용액의hPTH(1-34) 농도는 20.4mg/mL이다. 당해 용액 72.0mL에 정제수를 25.9mL 가하고 농도를 15mg/mL로 조정한다. 이와 같이 조정한 15mg/mL의 hPTH(1-34) 용액 97mL를 취하고 먼저 조제한 27w/v% 정제 백당 수용액 48.5mL와 혼합하고 정제 백당 농도가 9w/v%이고, hPTH(1-34) 농도가 10mg/mL인 hPTH(1-34) 수용액을 약 145mL 수득한다. 당해 용액을 3mL씩 바이알 47개에 충전시키고 FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 270mg의 정제 백당과 30mg의 hPTH(1-34)를 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 2
정제 백당(일본 약방) 40.5g을 정제수(일본 약방) 124.2g에 용해시키고 27w/v% 정제 백당 수용액 150mL를 조제한다. 한편, 의약용 성분으로서 실시예 2에서 수득한 아세트산 함량 2.1%의 동결건조품(바이알 5개, hPTH(1-34) 750mg)을 정제수(일본 약방) 146mL에 용해시키고 hPTH(1-34) 농도 5.1mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액을 수득한다. 또한 정제수(일본 약방) 54mL를 가하여 잘 교반하며 hPTH(1-34) 농도를 3.8mg/mL로 조정한다(200mL). 수득된 hPTH(1-34) 농도 3.8mg/mL의 용액 200mL와 먼저 조정한 27w/v% 정제 백당 수용액 100mL를 혼합하고 정제 백당 농도 9w/v%, hPTH(1-34) 농도 2.5mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액을 약 300mL 수득한다. 당해 용액을 3mL씩 바이알 90개에 충전시키고 FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 270mg의 정제 백당과 7.5mg의 hPTH(1-34)를 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 3
만니톨(일본 약방) 22.5g을 정제수(일본 약방) 124.2g에 용해시키고 15% 만니톨 수용액 150mL를 조제한다. 한편, 의약용 성분으로서 실시예 2에서 수득한 아세트산 함량 2.1%의 동결건조품(바이알 10개 hPTH(1-34) 1.5g)을 약 75mL의 정제수(일본 약방)에 용해시킨다. 역상 HPLC 측정의 결과, 당해 용액의 hPTH(1-34) 농도는 20.4mg/mL이다. 당해 용액 72.0mL에 정제수를 25.9mL 가하고 농도를 15mg/mL로 조정한다. 이와 같이 조정한 15mg/mL의 hPTH(1-34) 용액 97mL를 취하고 먼저 조제한 15% 만니톨 수용액 48.5mL와 혼합하고 만니톨 농도 5%, hPTH(1-34) 농도 10mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액을 약 145mL 수득한다. 당해 용액을 3mL씩 바이알 47개에 충전시키고 FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 150mg의 만니톨과 30mg의 hPTH(1-34)를 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 4
의약용 성분으로서 실시예 2에서 수득한 아세트산 함량 2.1%의 hPTH(1-34) 동결건조품을 805mg(분말 중량) 계량하고 정제수(일본 약방) 360mL에 용해시키고 역상 HPLC 상의 hPTH(1-34) 농도가 2mg/mL인 수용액을 조제한다. 한편, 만니톨(일본 약방) 1g을 계량하고 정제수(일본 약방) 50mL에 용해시켜 만니톨 수용액을 조제한다.
이러한 만니톨 수용액 50mL 전량과 먼저 조제한 hPTH(1-34) 수용액(2mg/mL) 50mL를 잘 혼합하고 바이알에 1mL씩 분주한다. FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 1mg의 hPTH(1-34)와 만니톨 10mg을 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 5
의약용 성분으로서 실시예 2에서 수득한 아세트산 함량 2.1%의 hPTH(1-34) 동결건조품을 805mg(분말 중량) 계량하고 정제수(일본 약방) 360mL에 용해시키고 역상 HPLC 상의 hPTH(1-34) 농도가 2mg/mL인 수용액을 조제한다. 한편, 만니톨(일본 약방) 5g을 계량하고 정제수(일본 약방) 50mL에 용해시켜 만니톨 수용액을 조제한다.
이러한 만니톨 수용액 50mL 전량과 먼저 조제한 hPTH(1-34) 수용액(2mg/mL) 50mL를 잘 혼합하고 바이알에 1mL씩 분주한다. FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 1mg의 hPTH(1-34)와 만니톨 50mg을 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 6
의약용 성분으로서 실시예 2에서 수득한 아세트산 함량 2.1%의 hPTH(1-34) 동결건조품 약 11mg(분말 중량)을 계량하고 주사용수(일본 약방)를 가하여 500mL로 하고 역상 HPLC 상에서 20μg/mL의 hPTH(1-34) 수용액을 수득한다(용액 A). 정제백당(일본 약방) 5g과 벤제토늄 클로라이드 100mg을 주사용수(일본 약방)에 용해시키고 10OmL로 조제한다(용액 B). 용액 A와 용액 B를 각각 30mL씩 혼합하고 1mL를 바이알에 분주하여 FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 10μg의 hPTH(1-34), 25mg의 정제 백당 및 0.5mg의 벤제토늄 클로라이드를 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 7
의약용 성분으로서 실시예 5(2)에서 수득한 아세트산 함량 2.5%의 hPTH(1-84) 동결건조품을 약 50mg(분말 중량) 계량하고 주사용수(일본 약방)를 가하고 역상 HPLC 상에서 2mg/mL의 hPTH(1-84) 수용액을 조제한다(25mL).
한편, 정제 백당(일본 약방) 2g에 주사용수(일본 약방)를 가하여 100mL의 정제 백당 수용액으로 한다. hPTH(1-84) 수용액(2mg/mL) 20mL와 조제한 정제 백당 수용액(2w/v%) 20mL를 혼합하고 수득된 용액을 1mL씩 바이알 35개에 충전시키고 FZ-6 동결건조기(라브콘코 코포레이션제)로 동결건조시키고 바이알당 1mg의 hPTH(1-84)와 10mg의 정제 백당을 함유하는 안정한 의약 조성물을 수득한다.
제제예 8
제제예 1 내지 7에서 수득한 의약 조성물을, 사용 직전에 용해시켜 사용하는 제제로서 사용하는 경우의 첨부 용해액을 다음과 같이 조제한다.
염화벤잘코늄(일본 약방) 0.35g, 시트르산(일본 약방) 21.Og의 양을 계량하고 3500mL의 정제수에 용해시킨다. 당해 용액을 3mL씩 폴리프로필렌제 병에 분주하여 첨부 용해액을 제조한다.
제제예 9
제제예 1 내지 7에서 수득한 의약 조성물을, 사용 직전에 용해시켜 사용하는 제제로서 사용하는 경우의 첨부 용해액을 다음과 같이 조제한다.
벤제토늄 클로라이드(일본 약방) 0.70g, 시트르산(일본 약방) 14.0g의 양을 계량하고 3500mL의 정제수에 용해시킨다. 당해 용액을 3mL씩 폴리프로필렌제 병에 분주하여 첨부 용해액을 작성한다.
제제예 10
제제예 1 내지 7에서 수득한 의약 조성물을, 사용 직전에 용해시켜 사용하는 제제로서 사용하는 경우에 첨부 용해액을 다음과 같이 조제한다.
벤제토늄 클로라이드(일본 약방) 0.35g, 아디프산(일본 약방) 21.Og의 양을 계량하고 3500mL의 정제수에 용해시킨다. 당해 용액을 3mL씩 폴리프로필렌제 병에 분주하여 첨부 용해액을 작성한다.
제제예 11
제제예 1 내지 7에서 수득한 의약 조성물을, 사용 직전에 용해시켜 사용하는 제제로서 사용하는 경우에 첨부 용해액을 다음과 같이 조제한다.
세틸피리듐 클로라이드(일본 약방) 0.70g, 아디프산(일본 약방) 14.Og의 양을 계량하고 3500mL의 정제수에 용해시킨다. 당해 용액을 3mL씩 폴리프로필렌제 병에 분주하여 첨부 용해액을 제조한다.
제제예 12
의약용 성분으로서 실시예 4(1)에서 수득한 아세트산 함량 2.5%의 동결건조품(6바이알, hPTH(1-34) 900mg)을 18mL의 주사용수(일본 약방)에 용해시킨다(50mg/mL). 한편, 시트르산(일본 약방) 12g을 주사용수(일본 약방)에 용해시키고 1000mL로 한다(1.2w/v% 시트르산 수용액). 이들을 사용하여 액제를 다음과 같이 조제한다.
1. pH 3, hPTH(1-34) 5mg/mL, 시트르산 0.6w/v% 용액 조제
1.2w/v% 시트르산 수용액 6mL와 50mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액 1.2mL를 혼합하고 1N Na0H 95μL를 가하여 pH를 3으로 조정한다. 다음에 당해 용액에 주사용수를 가하여 12mL의 용액으로 한다. 수득된 용액을 O.22μm 여과 필터로 여과하여 표제 의약 조성물을 수득한다.
2. pH 3.5, hPTH(1-34) 5mg/mL, 시트르산 0.6w/v% 용액 조제
1.2w/v% 시트르산 수용액 6mL와 50mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액 1.2mL를 혼합하고 1N Na0H 210μL를 가하여 pH를 3.5로 조정한다. 다음에 당해 용액에 주사용수를 가하여 12mL의 용액으로 한다. 수득된 용액을 0.22μm 여과 필터로 여과하여 표제 의약 조성물을 수득한다.
3. pH 4, hPTH(1-34) 5mg/mL, 시트르산 0.6w/v% 용액 조제
1.2w/v% 시트르산 수용액 6mL와 50mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액 1.2mL를 혼합하고 1N Na0H 350μL를 가하여 pH를 4.0로 조정한다. 다음에 당해 용액에 주사용수를 가하여 12mL의 용액으로 한다. 수득된 용액을 0.22μm 여과 필터로 여과하여 표제 의약 조성물을 수득한다.
4. pH 4.5, hPTH(1-34) 1mg/mL, 시트르산 0.4w/v% 용액 조제
1.2w/v% 시트르산 수용액 4mL, 50mg/mL의 hPTH(1-34) 수용액 0.24mL 및 정제수 약 5mL를 혼합하고 1N Na0H 335μL를 가하여 pH를 4.5로 조정한다. 다음에 당해 용액에 주사용수을 가하여 12mL의 용액으로 한다. 수득된 용액을 0.22μm 여과 필터로 여과하여 표제 의약 조성물을 수득한다.
본 발명에 따르면 아세트산의 양을 감소시켜 안정성이 양호하고, 의약 조성물에 사용될 때에 사용감이 우수한 의약용 성분을 수득할 수 있다.
본 발명의 의약용 성분은 제제화할 때에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제 등의 성분은 물론, 각종 다른 기능성 성분을 적절하게 배합할 수 있으며 각종 투여형태의 의약 조성물에 사용되며, 또한 각종 제형에 적용할 수 있다.
본 발명에 따르면 장기간에 걸쳐 사용되는 경비 투여용 의약 조성물이 제공된다.
Claims (8)
- 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체와, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체에 대하여, 화학당량 미만의 아세트산으로 이루어짐을 특징으로 하는 의약용 성분.
- 제1항에 있어서, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체와 아세트산과의 염으로 이루어지고, 아세트산이, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체에 대하여, 화학당량 미만인 의약용 성분.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체가, 아미노산 번호 1 내지 84로 이루어진 펩타이드인 경우에는 당해 펩타이드와 당해 펩타이드에 대하여 3중량% 이하의 아세트산으로 이루어지며, 아미노산 번호 1 내지 34로 이루어진 펩타이드인 경우에는 당해 펩타이드와 당해 펩타이드에 대하여 6중량% 이하의 아세트산으로 이루어진 의약용 성분.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체가, 아미노산 번호 1 내지 34로 이루어진 펩타이드인 경우에는 당해 펩타이드와 당해 펩타이드에 대하여 4중량% 이하의 아세트산으로 이루어진 의약용 성분.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 동결건조 조성물인 의약용 성분.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 경비 투여용 의약용 성분.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 의약용 성분을 함유함을 특징으로 하는, 사람 부갑상선 호르몬 펩타이드 또는 이의 유도체를 유효 성분으로 하는 경비 투여용 의약 조성물.
- 동결건조부와 첨부 용해액부로 구성되며 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 의약용 성분을 동결건조부에 함유하는, 사용 직전에 용해시켜 사용하는 제제(prior-to-use dissolvable pharmaceutical product).
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