KR20030016267A

KR20030016267A - 토라세마이드의 신규한 동질다상체 ｖ

Info

Publication number: KR20030016267A
Application number: KR1020027015607A
Authority: KR
Inventors: 필리치다르코; 두미치밀롄코; 클레피치보제나; 다닐로브스키알레크산다르; 투댜마리얀
Original assignee: 플리바 파마세우츠카 인두스트리야, 디오닉코, 드러스트보
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2000-09-25
Publication date: 2003-02-26
Also published as: CZ20024104A3; CN1520403A; NZ522544A; AR028840A1; SK17712002A3; IL152810A0; IS6620A; HRP20000328A2; EP1283828B1; ZA200209181B; PL358257A1; DZ3356A1; DE60031450D1; EA200201236A1; DE60031450T2; YU84202A; BR0015877A; TR200202544T2; EE200200637A; BG107407A

Abstract

본 발명은 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V, 그의 제조 방법, 토라세마이드의 결정성 변형체 I 및 III 의 제조용 원료로서의 그의 용도, 비결정성 토라세마이드 변형체 및 약제학적으로 허용되는 토라세마이드의 염, 토라세마이드의 상기 신규한 동질다상체 V 를 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제형 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

토라세마이드의 신규한 동질다상체 Ｖ{NOVEL POLYMORPH V OF TORASEMIDE}

본 발명은, N-(1-메틸에틸아미노카르보닐)-4-(3-메틸-페닐아미노)-3-피리딘술폰아미드 (일반명 "토라세마이드" 로도 명명됨) 의 신규한 결정형에 관한 것이며, 더 구체적으로는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V, 그의 제법, 토라세마이드의 결정성 변형체 I 및 III 제조용 원료로서의 그의 용도, 비결정성 토라세마이드 변형체, 및 토라세마이드의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 신규한 토라세마이드의 동질다상체 V 를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제형 및 그의 용도에 관한 것이다.

토라세마이드는 독일 특허 25 16 025 (실시예 71) 에 기재된 소위 "루프 이뇨제 (loop diuretics)" 계열의 신규한 유망한 이뇨제이다. 구조적으로는, 푸로세마이드, 부메타나이드 및 아조세마이드와 같은 동일 계열의 이뇨제와는 완전히 다르다. 또한, 이뇨제 특성 외에도, 항 고혈압 특성도 갖고 있다.

헨리 고리의 이뇨제로서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군 (Bartter's syndrome), 종양, 녹내장, 안압의 감소, 급성 또는 만성 기관지염의 치료, 외상에 의한 뇌부종, 허혈, 뇌진탕, 전이 또는 간질성 발작의 치료 및 알레르기 항원에 의한 코 감염의 치료에서, 허혈과 연관된 이온 또는 대사 이상에 의한 심장 또는 심장 조직 손상 예방제로서 유용하다.

물질이 한 가지 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 능력은, 동질다상성 (polymorphism) 으로 정의되며, 상기 상이한 결정 형태가 "동질다상 변형체 (polymorph modification)" 또는 "동질다상체 (polymorphs)" 로 명명된다. 일반적으로, 동질다상성은 물질의 분자가 그의 배치를 변경하거나 또는 상이한 분자간 및 분자내 상호반응, 특히 수소 결합을 형성함으로써 초래되는 것으로, 이는 상이한 동질다상체에서의 결정 격자에서의 상이한 원자배치로 반증된다. 동질다상성은 일부 유기 화합물에서 발견된다. 의약 중에서는, 동질다상성이 특히, 약 70% 의 바르비투르염, 60% 의 술폰아미드 및 60% 의 스테로이드에서 발견되며, 약 50% 의 상기 계열의 의약이 그들의 가장 안정한 형태로는 시판되지 않는다 (T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996).

물질의 상이한 동질다상체는 상이한 결정 격자 에너지를 가지며, 따라서 고체 상태에서 상이한 물리적 특성, 예컨대 외형, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해 속도, 밀링 용이성 (milling facility), 과립성, 압축성 등을 나타내며, 의약에서는 약제학적 제형, 그의 안정성, 용해성 및 생물이용능 및 결과적으로 그의 작용에 영향을 줄 수 있다.

의약의 동질다상성은 많은 학문 분야에 관련이 있는 전문가 팀의 연구 목적이다 [J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie 51 (1996)443; H. G. Brittain, J. Pharm, Sci. 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm Bull. 45 (1997) 338, 등]. 동질다상성에 대한 우수한 지식은, 의약 개발의 전 공정의 주요 평가 관측을 위한 선행 조건을 나타낸다. 따라서, 고체 상태의 약제학적 제형 제조 결정 시에 투여량 크기, 안정성, 용해성 및 기대하는 작용을 고려할 때, 모든 고체 상태 제형의 실재성을 알아내야 하며 (시장에서는, 일부 컴퓨터 프로그램이 있다, 예를 들어, ≫Cerius2≪, MSI Inc., USA 프로그램의 한 구성인 ≫Polymorph≪), 각각의 물리화학적 특성을 측정해야 한다. 상기 측정을 근거로 해야만, 원하는 특성을 가진 약제학적 제제의 개발을 위한 적절한 동질다상체가 선택될 수 있다.

다수의 상기와 같은 성과물에서 소수만을 예로서 언급한다. 따라서, Gordon 등 (US 4,476,248) 은 이부프로펜의 신규한 결정 형태 및 그의 제조 방법을 특허냈다. Bunnel 등 (EP 733,635) 은 약물 올란자핀의 신규한 결정 형태, 그의 제조 방법 및 상기 신규한 형태를 포함하는 약제학적 제형을 특허냈다. R. B. Gandhi 등 (EP 749,969) 은 스타부딘의 하나 이상의 동질다상체 형태 I, II 및 III 의 혼합물로부터 동질다상체 형태 I 의 제조하는 방법을 특허냈으며, 한편 A. Caron 등 (EP 708,103) 은 이르베사르탄의 신규한 결정 형태, 그의 제조 방법 및 상기 결정 형태를 함유하는 약제학적 제제를 특허냈다. Chikaraishi 등 (WO 9626197) 은, 피레타니드의 동질다상체 형태에 더해, 비결정성 형태 및 그의 제조 방법을 특허냈다. J.-B. Cha 등 (WO 9857967) 은 의약 이트라코나졸의 비결정성 형태, 그의 제법 및 상기 비결정성 형태를 함유하는 약제학적 제제를 특허냈으며,한편 E. Occeli 등 (WO 90/00553) 은 의약 리파펜틴 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드의 결정성 동질다상체 I 및 II, 및 비결정성 변형체를 특허냈다. 또한, 신규한 항당뇨성 트리글리타존에 대해서는 G.Om Reddy 등 (US 5,700,820) 은 6 개의 동질다상체를 특허냈다: 5 개의 결정성 동질다상체 및 1 개의 비결정성 변형체.

토라세마이드는 단위 셀을 기준으로 3 개의 상이한 결정성 변형체로 존재하며, 이는 이들의 단일 결정 상의 X-선 회절로 확인된다는 것이 공지되어 있고, 하나의 비결정성 변형체가 존재한다 (HR 특허 출원 P20000162A). 융점이 169℃ 인 변형체 I [Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310] 및 융점이 165℃ 인 변형체 III (WO 00/20395) 는 공간 군 P2₁/c (프리즘) 에서 단사정형으로 결정화하는 반면, 융점이 162℃ 인 변형체 II 는 공간 군 P 2/n (폴리스) 에서 단사정형으로 결정화한다 [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662].

상기에 더하여, US 특허 5,914,336 는 신규한 토라세마이드 동질다상체의 용도를 특허냈으나, 융점, 생성열, 용해도, IR 스펙트럼에서의 제 1 밴드와 같은 일부 물리화학적 특성만이 기재되었고, 분말의 X-선 패턴 및 단일결정 등은 기재하지 않았다. 기재된 자료는 동질다상성의 특징화와 관련이 없으므로, US 5,914,336 에서 청구된 주제 제제는 신뢰할 수 있는 것으로 단정되지 않는다.

토라세마이드 분야에서의 본 출원인의 연구에서, 신규한 결정형 토라세마이드 변형체, 즉 지금까지 공지되지 않은 본원의 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 발견했다.

토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는 본 발명의 방법에 따라 유동성을 특징으로 하는 유동성 결정 분말의 형태로 제조되며, 즉 통계학적으로 산출중량이 없는 "자유 유동" 형태로 수득된다.

용액에서 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는 다른 공지된 토라세마이드 변형체와 동일하며, 이는 NMR 및 UV 스펙트럼으로 증명된다. 한편, 고체 상태 분석 기술, 예컨대 시차 주사 열량 측정 (DSC), X-선 분말 패턴 (XRD) 및 IR 스펙트로스코피는 공지된 토라세마이드의 변형체가 비교되는 상이함을 나타낸다.

토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 DSC (도 1) 은, 분해에 의한 하나의 최대 발열점 약 157.59℃ (약 150.74℃ 에서 출발) (가열 속도 10℃/분) 를 나타낸다 (IR 스펙트로스코피 및 얇은막 크로마토그래피로도 뒷받침됨).

토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 X-선 분말 패턴은 공지된 토라세마이드 변형체의 X-선 분말 패턴과 상이하다 (도 2).

KBr 중에서 기록된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 샘플의 IR 스펙트럼 (도 3) 은 공지된 토라세마이드 변형체의 IR 스펙트럼과 상이하다. 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는 2671 내지 3327 cm^-1및 1468 내지 1705 cm^-1에서 특정한 흡수 밴드를 나타낸다.

도 1 은 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 의 특징적인 열그래프를 나타낸다.

도 2 는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 특징적인 X-선 분말 패턴을나타낸다.

도 3 는 KBr 중에서 기록된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 특징적인 IR 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명에 따른 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는 알칼리성 토라세마이드 용액을 무기산 또는 유기산으로 신속히 산성화하여 수득될 수 있다.

토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 공지된 방법에 따라 토라세마이드의 동질다상체 I 을 제조하는 단계,

(ii) 염기의 수용액에 토라세마이드 동질다상체 I 을 용해하는 단계,

(iii) 수득된 용액을 여과하는 단계,

(iv) 0℃ 내지 35℃ 의 온도에서 수득된 용액을 산성 수용액으로 신속히 산성화하는 단계,

(v) 수득된 현탁액을 여과하는 단계,

(vi) 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 탈염수로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시키고, 수득된 결정을 하기 자료로 특징화하는 단계:

DSC: 최대 발열 온도 약 157.59℃ (약 150.74℃ 에서 시작) (도 1);

(도 2)

IR-특징적인 흡수 밴드 (cm^-1): 2671 내지 3327 및 1468 내지 1705 (도 3)

본 발명의 추가적인 구현예에 따라, 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함한다:

(i) 공지된 방법에 따라 토라세마이드의 동질다상체 II 를 제조하는 단계,

(ii) 염기의 수용액에 토라세마이드의 동질다상체 II 를 용해하는 단계,

(iii) 수득된 용액을 여과하는 단계,

(iv) 0℃ 내지 35℃ 의 온도에서 수득한 용액을 산성 수용액으로 신속히 산성화하는 단계,

(v) 수득된 현탁액을 여과하는 단계,

(vi) 수득한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 결정을 탈염수로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시키고, 수득된 결정을 상기 방법에 나타낸 자료로 특징화하는 단계.

본 발명의 추가적인 구현예에 따라, 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 공지된 방법으로 토라세마이드의 동질다상체 III 을 제조하는 단계,

(ii) 염기의 수용액에 토라세마이드의 동질다상체 III 을 용해하는 단계,

(iii) 수득된 용액을 여과하는 단계,

(iv) 0℃ 내지 35℃ 의 온도에서 수득된 용액을 산성 용액으로 신속히 산성화하는 단계,

(v) 수득된 현탁액을 여과하는 단계,

(vi) 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 결정을 탈염수로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시키고, 수득된 결정을 상기 방법에서 나타낸 자료로 특징화하는 단계.

(i) 공지된 방법으로 비결정성 토라세마이드를 제조하는 단계,

(ii) 염기의 수용액에 비결정성 토라세마이드 변형체를 용해하는 단계,

(iii) 수득된 용액을 여과하는 단계,

(iv) 0℃ 내지 35℃ 에서 수득된 용액을 산성 수용액으로 신속히 산성화하는 단계,

(v) 수득된 현탁액을 여과하는 단계,

(vi) 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 결정을 탈염수로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시키고, 수득된 결정을 상기 방법에 나타낸 자료로 특성화하는 단계.

(i) 본 발명에 따른 방법으로 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 제조하는 단계,

(ii) 염기의 수용액에 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 용해하는 단계,

(iii) 수득된 용액을 여과하는 단계,

(iv) 0℃ 내지 35℃ 의 온도에서 수득된 용액을 산성 수용액으로 신속하게 산성화하는 단계,

(v) 수득된 현탁액을 여과하는 단계,

(vi) 수득한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 결정을 탈염수로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시키고, 상기 방법에 나타낸 자료로 수득된 결정을 특징화하는 단계.

(i) 공지된 방법으로 토라세마이드의 동질다상체 I, II 및 III 를 제조하고, 공지된 방법으로 비결정성 토라세마이드를 제조하고, 본 발명의 방법으로 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 제조하는 단계,

(ii) 염기의 수용액에 토라세마이드의 동질다상체 I, II 및 III, 및 비결정성 토라세마이드 변형체 또는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 임의의 혼합물을 용해하는 단계,

(iii) 수득된 용액을 여과하는 단계,

(v) 수득된 현탁액을 여과하는 단계,

(vi) 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 결정을 탈염수로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시키고, 수득한 결정을 상기 방법에 나타낸 자료로 특징화하는 단계.

본 발명에 따라, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨의 수용액 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 수용액이 토라세마이드 변형체의 알칼리성 용액 제조에 사용될 수 있다.

알칼리성 토라세마이드 용액의 산성화는, 본 발명에 따르면, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 질산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 타르타르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 함께 수행된다.

또한, 본 발명의 방법을 사용하면 토라세마이드의 분해가 안 일어나며, 즉 화학적으로 순수한 (TLC 및 HPLC) 토라세마이드의 신규한 동질다상체가 수득된다는 것이 정립되었다.

일반적인 보관 조건 하에서 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 가 밀링 및 가압에서 안정하며, 즉 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 및 III 또는 비결정성 토라세마이드 변형체로 바뀌지 않는다는 것이 또한 정립되었다.

본 발명에 따라 제조된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는 통상적인 방법에 따라 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 또는 III 또는 비결정성 토라세마이드 변형체로 전환될 수 있으며, 즉 공지된 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 또는 III, 또는 비결정성 토라세마이드 변형체 제조용 출발 물질로서 제공될 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는 공지된 방법으로 토라세마이드의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 물에서의 방출 시험 (USP 24) 에서는 동일한 매질에서의 공지된 결정형 토라세마이드 변형체의 방출 프로파일에 비해 더 느린 방출을 나타낸다. 이는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 가 즉발적이거나 또는 지연된 작용을 갖는 약제학적 제제의 제조에 적합하도록 한다.

본 방법에 따라 제조되는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 는, 적합한 토라세마이드 형태로서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군, 종양, 녹내장의 치료, 안압의 감소, 급성 또는 만성 기관지염의 치료, 외상에 의한 뇌부종, 허혈, 뇌진탕, 전이 또는 간질성 발작의 치료 및 알레르기 항원에 의한 코 감염의 치료에, 이뇨제로 사용되거나 또는 허혈과 관련된 이온 또는 대사 이상이 원인이 되는 심장 또는 심장 조직 손상의 예방제로서 사용된다.

본 발명은 또한, 유효량의 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 활성 성분으로서 함유하며, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 이형제, 및 접착방지제 및, 가능하다면, 유동성 제어제와 배합하거나 배합하지 않은 약제학적 제형, 예컨대 정제, 캡슐 또는 주사제에 관한 것이다.

본 발명은 하기의 제한성이 없는 실시예에 의해 상술된다.

실시예 1

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 I (1.0 g) 을, 5% 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 에 용해한 후, 20℃ 의 온도에서 5% 염산 수용액으로 15 초 동안 용액을 산성화했다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

도 1 에 나타낸 바와 같은 샘플의 특징적인 DSC 곡선은 장치 Perkin-Elmer DSC7 상에서의 10℃/분의 가열속도에서 기록했다.

도 2 에 나타낸 바와 같은 특징적인 X-선 분말 패턴은 Cu X-선 [λ(CuKα₁) = 1.54046 Å 및 λ(CuKα₁) = 1.54439 Å] 의 조건하에서 기구 PHILIPS PW3710로 기록했다.

도 3 에 나타난 것과 같이 샘플의 특징적인 IR 스펙트럼은 KBr 중에서 IR-분광계 Nicolet-Magna 760 상에서 기록했다.

실시예 2

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 에 따라 제조되는 토라세마이드의 결정성 변형체 II (1.0 g) 를 5% 수산화칼륨 수용액 (3 ml) 에 용해시킨 후, 20℃ 에서 10% 아세트산 수용액으로 15 초 동안 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다.화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득된 샘플의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에 따라 수득되는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼에 상응했다.

실시예 3

WO 00/20395 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 III (10.0 g) 를, 10% 탄산나트륨 수용액 (30 ml) 에 용해한 후, 20℃ 의 온도에서 5% 황산 수용액으로 60 초 동안 용액을 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 동질다상체 V (8.1 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득한 샘플의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에 따라 수득한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼과 상응했다.

실시예 4

HR 특허 출원 P20000162A 에 따라 제조된 비결정성 토라세마이드 변형체 (10.0 g) 를 10% 탄산칼륨 수용액 (30 ml) 에 용해시킨 후, 20℃ 의 온도에서 용액을 10% 타르타르산 수용액으로 90 초 동안 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (8.0 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득한 샘플의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에 따라 수득한 토라세마이드의신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼에 상응했다.

실시예 5

본 발명의 실시예 3 에 따른 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (10.0 g) 를 5% 수산화리튬 수용액 (30 ml) 에 용해한 후, 20℃ 에서 5% 인산 수용액으로 120 초 동안 산성화했다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 동질다상체 V (7.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득한 샘플의 IR 스펙트럼과 실시예 1 에 따라 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼이 상응했다.

실시예 6

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 I 및 II 의 혼합물 (1.0 g) 을, 10% 탄산나트륨 수용액 (3 ml) 에 용해한 후, 20℃ 의 온도에서 용액을 5% p-톨루엔 술폰산 수용액으로 15 초 동안 산성화했다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

수득된 샘플의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에 따라 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼에 상응했다.

실시예 7

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 및 WO 00/20395 에 따라 제조된토라세마이드의 결정성 변형체 I 및 III 의 혼합물 (1.0 g) 을 5% 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 에 용해시킨 후, 20℃ 의 온도에서 용액을 5% 질산 수용액으로 15 초 동안 산성화시켰다. 결정을 흡출한 후, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득한 샘플의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에 따라 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼에 상응했다.

실시예 8

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 및 WO 00/20395 에 따른 토라세마이드의 결정성 변형체 II 및 III 의 혼합물 (1.0 g) 을 5% 수산화칼륨 수용액 (3 ml) 에 용해시킨 후, 20℃ 의 온도에서 용액을 10% 인산 수용액으로 15 초 동안 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈이온수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득된 샘플의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에 따라 수득한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼에 상응했다.

실시예 9

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 및 WO 00/20395 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 및 III 의 혼합물 (1.0 g) 을 5% 수산화리튬 수용액 (3 ml) 에 용해한 후, 20℃의 온도에서 용액을 10% 옥살산 수용액으로 15초 동안 산성화했다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득된 샘플의 IR 스펙트럼 및 실시예 1 에 따라 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼은 상응했다.

실시예 10

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 및 HR 특허 출원 P20000162A 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 I 및 비결정성 토라세마이드 변형체의 혼합물 (1.0 g) 을 10% 탄산나트륨 수용액 (3 ml) 에 용해시킨 후, 20℃ 의 온도에서 용액을 5% 메탄술폰산 수용액으로 15 초 동안 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득한 샘플의 IR 스펙트럼과 실시예 1 에 따라 수득된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼은 상응했다.

실시예 11

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310] 및 본 발명의 실시예 1 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 I 및 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 혼합물 (1.0 g) 을 10% 탄산칼륨 수용액 (3 ml) 에 용해시킨 후, 20℃ 의 온도에서 5% 염산 수용액으로 15 초 동안 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈염수및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (0.9 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득된 샘플의 IR 스펙트럼 및 실시예 1 에 따라 수득되는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼은 상응했다.

실시예 12

문헌 [Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310], WO 00/20395, HR 특허 출원 P20000162A 및 본 발명에 따른 실시예 1 에 따라 제조된 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 및 III, 및 비결정성 토라세마이드 변형체 및 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 혼합물 (10.0 g) 을 5% 수산화나트륨 수용액 (30 ml) 에 용해한 후, 20℃ 의 온도에서 60 초 동안 10% 아세트산 수용액으로 용액을 산성화시켰다. 결정을 흡출시키고, 탈염수 및 아세톤으로 세척하고, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간 동안 건조시켰다. 화학적으로 순수한 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V (8.0 g), m.p. 153-155℃ 를 수득했다.

상기 수득한 샘플의 IR 스펙트럼과 실시예 1 에 따라 수득되는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 IR 스펙트럼은 상응했다.

실시예 13

본 발명의 실시예 1 에 따라 제조된 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를, 37℃ 의 수중에서의 활성 물질 방출 시험 (USP 24) 에 적용하고, 결과를 표 1 에 나타냈다.

수중에서의 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 방출 (USP 24) (37℃, 50 rpm, 1000 ml)

시간 (분)	방출 토라세마이드 (%)
0	0
15	11.3
30	20.5
45	26.0
60	30.0
90	36.0
120	40.7

Claims

하기 자료에 의해 특징화되는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V:

DSC: 가열 속도 10℃/분에서, 최대 발열 온도 약 157.59℃ (약 150.74℃ 에서 출발);

IR-특징적인 흡수 밴드 위치 2671 내지 3327 및 1468 내지 1705 om^-1.
제 1 항에 있어서, 화학적으로 순수한 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V.
제 1 항에 있어서, 물을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V.
제 1 항에 있어서, 용매를 함유하는 않는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V.
토라세마이드의 알칼리성 용액을 0℃ 내지 35℃ 의 온도에서 무기산 또는 유기산으로 신속하게 산성화하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 토라세마이드 변형체로서, 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 및 III, 비결정성 토라세마이드 변형체 또는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V, 또는 토라세마이드의 결정성 변형체 I, II 및 III, 비결정성 토라세마이드 변형체 또는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 임의의 상호적인 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 토라세마이드의 알칼리성 용액 제조를 위해, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨의 수용액 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 수용액이 사용되는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 산성화를 위해 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 또는 질산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 타르타르산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이 사용되는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 결정성 변형체 I, II 및 III 토라세마이드 또는 비결정성 토라세마이드 변형체의 제조용 원료로서 사용되는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 변형체 V.
제 1 항에 있어서, 토라세마이드의 약제학적으로 허용되는 염의 제조용 원료로서 사용되는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V.
제 1 항에 있어서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군, 종양, 녹내장, 안압의 감소, 급성 또는 만성 기관지염의 치료, 외상, 허혈, 뇌진탕에 의한 뇌허혈, 전이 또는 간질성 발작의 치료 및 알레르기 항원에 의한 코 감염의 치료에서, 적합한 토라세마이드 형태로서, 이뇨제 또는 허혈과 연관된 이온 또는 대사 이상에 의한 심장 또는 심장 조직 손상 예방제로서 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V.
활성 성분으로서 제 1 항에 따른 토라세마이드의 신규한 동질다상체 V 를 유효량으로 함유하며, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 이형제, 및 접착방지제 및, 가능하다면, 유동성 제어제와 배합하거나 배합하지 않은 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 12 항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.