KR20030010750A

KR20030010750A - 베타블록커 및 임의로 콜레스테롤 저하제를 포함하는신규한 제제

Info

Publication number: KR20030010750A
Application number: KR1020027017474A
Authority: KR
Inventors: 베르글룬트괴란; 빅슈트란트요한
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2003-02-05
Also published as: US20030191177A1; HK1054508A1; NZ523188A; CZ20024181A3; HUP0302371A2; ZA200209908B; BG107373A; JP2003535875A; SK18072002A3; ATE344675T1; NO20026177L; MXPA02012957A; HUP0302371A3; RU2271802C2; AR028699A1; PL360484A1; ES2274892T3; IL153245A0; EP1296716B1; CA2411100A1

Abstract

본 발명은 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량, 특히 25 mg 내지 47 mg 범위로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하고, 임의로 콜레스테롤 저하제를 함유하는 약학 제제에 관한 것일 뿐만 아니라 아테롬성경화증 및 관련 질환의 치료 방법 및 상기 아테롬성경화증 및 관련 질환을 처리하기 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

베타블록커 및 임의로 콜레스테롤 저하제를 포함하는 신규한 제제{NEW FORMULATION COMPRISING A BETABLOCKER AND OPTIONALLY A CHOLESTEROL-LOWERING AGENT}

아테롬성경화 질환이 산업 사회의 가장 일반적인 건강 문제점들 중의 하나이기 때문에 그 아테롬성경화 질환의 위험을 크게 감소시킬 수 있는 신규한 약제에 대한 수요가 계속되고 있다.

다양한 제약, 예컨대 베타블록커로서 공지된 군은 다양한 심혈관 질환에 미치는 긍정적인 영향을 갖는 것으로 알려져 있고, 반면에 아테롬성경화 질환에 미치는 효과는 거의 알려져 있지 않다. 베타블록커는 이차적인 예방 연구[The Norweigian Multicenter Study Group, N. Engl J Med, 304:801-807, 1981; Olsson 등,J Am Coll Cardiol,5:1428-1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet,353:2001-2007, 1999]와 일차적인 예방 연구[Wikstrand 등, JAMA, 259: 1976-1982,1988]에서 심혈관 발병 및 사망율을 감소시키는 것으로 나타났다. 동물 연구에서, 베타블록커는 다이어트 유도된 아테롬성경화증[Ostlund-Lindqvist 등,Arteriosclerosis,8:40-45, 1988] 및 스트레스 유도된 아테롬성경화증[Kaplan 등, Eur Heart J, 8:928-944; Petterson 등, Curr Op in Cardiol 3: S9-S14, 1988]의 정도를 감소시키지만, 경동맥 맥관내막-매질 두께(IMT: intima-media thickness)에 미치는 스타틴의 효과와 유사한 베타블록커의 항아테롬성경화 효과에 대한 직접적인 증거는 현재까지 사람에게 있어서는 전혀 나타내지 않았다.

운동 중 지방 대사, 암모니아 수치 및 수고에 대한 지각에 미치는 효과를 간찰하기 위해서, β₁선택성 블록커와 지질 저하 약물의 조합물의 건강한 지원자에 대한 투여는 문헌[Br. J. Clin Pharmacol 1997 vol 43, No 3, pp. 291-300]에 개시되었다. 그 연구된 조합물은 1) 메토프롤올(방출 제어)과 플루바스탄의 조합물, 2) 메토프롤올(방출 제어)과 베자피브레이트의 조합물, 3) 아테놀올(정상 방출)과 플루바스타틴의 조합물 및 4) 아테놀올(정상 방출)과 베자피브레이트의 조합물이었다. 상기 논문은 이들 4가지 조합물이 각각 지방 대사에서 증가된 혈장 암모니아 농도 및 운동의 상승된 자각을 유의적으로 감소시켰다는 점을 결론으로 내리고 있다. 조합물 1)은 적어도 유해한 영향을 미치지만, 제제 차이는 조합물 3)에 관하여 관찰된 차이를 설명하는 데 유의적인 인자인 것으로 간주되었다.

고혈압 및 고콜레스테롤혈증 환자에게 미치는 프라바스타틴과 아테놀올의 조합물의 효과는 문헌[Scand. J. Print Health Care 1999, vol 17 122-127]에 보고되었다. 결론은 아테놀올의 효과가 프라바스타틴의 동시 투여에 의해 영향을 받지 않았다는 점이고, 그 반대도 마찬가지이다. 그러나, 생활양식 간섭은 또한 이러한 연구의 주안점이었기 때문에, 이 연구로부터 도출할 수 있는 결론은 명백한 것이 아니다.

그러므로 이 때문에, 로바스타틴으로 치료받고 있는 환자들 및 또한 β₁아드레날린성 수용체 블록커를 비롯한 항고혈압증 약물을 투약받고 있는 환자들의 분석은 문헌[Hypertension, 1992, Vol. 19, 3 242]에 보고되었다. 상기 논문은, 다수의 제한을 조건으로 하여, 로바스타틴이 통상적으로 사용된 항고혈압제와 동시 투여되는 경우 지질 및 지단백질에서의 로바스타틴 유도된 변화의 경감 또는 로바스타틴의 안전성 프로필에서의 교번에 대한 증거가 전혀 없었다는 결론을 내리고 있다.

문헌[Presse Med Volume 1996, vol 25, No.40, 2013-2016]에서는 β₁아드레날린성 수용체 블록커 아테놀올의 효과가 프라바스타틴과의 조합으로 감소되지 않았다는 결론을 내리고 있다. 그러나, 지질 대사에 미치는 프라바스타틴의 효과는 프라바스타틴이 아테놀올과의 조합보다는 오히려 효소 억제제 카프토프릴을 전환시키는 안지오테신과 조합된 경우에 보다 바람직하였다.

고혈압 및 심장 질환의 치료를 위한 메토프롤올의 낮은 투여량이 보고되었지만, 이러한 보고는 메토프롤올의 보다 낮은 투여량의 사용이 효능의 매우 다양한 정도를 갖는다는 점을 나타낸다. 문헌[Westergren 등, Current Therapeutic Research, 1994, vol. 55, No. 2, 142]에는 가벼운 정도 내지 중간 정도의 고혈압을 치료할 수 있는 방출 제어 정제의 형태로 메토프롤올의 투여량 50 mg(속방형 메토프롤올의 가장 일반적으로 사용되는 1일 투여량 1/2)을 사용하는 것이 설명되어 있다. 보고된 바에 따르면, 이러한 메토프롤올의 투여량은 내성이 충분히 있다. 그러나, 문헌[Sanderson 등, the British Heart Journal, 1995, vol. 74, 502]에서는 1일 2회 투여된 메토프롤올 6.25 mg의 낮은 투여량은 심각한 심부전을 지닌 환자에게 해로울 수 있다는 점을 주장하고 있다.

문헌[Garnett, Americal Journal of Health-System Pharmacology, 1995, vol. 52, 1639]의 개관에서는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약물속도론적 프로필을 기술하고, 기록되어 있는 특이적 약물 상호작용을 조사한다.

WO 98/02357호에서는 약학적으로 활성 물질들 또는 이들의 조합물을 운반하는 카톤을 개시하고 있다. 언급된 한가지 그러한 조합물은 베타블록커(예컨대, 메토프롤올 또는 이소소르비드모노니트레이트)와 지질 저하 물질(예컨대, 플루바스타틴)의 조합물이다. 이 출원은 그러한 조합물의 효과에 관한 어떠한 데이터를 개시하지 않고 있다.

WO 99/11260호에서는 아토바스타틴과 항고혈압제의 조합물을 개시하고 있다. 이 출원에는 어떠한 데이터도 개시되어 있지 않다.

WO 97/38694호에서는 베타블록커를 비롯한 일련의 다른 유형의 약물들 중에서 선택된 약물과 조합하여 엽산과 함께 HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소) 억제제로 이루어진 조합물을 개시하고 있다.

WO 00/38725호에서는 회장 담즙 수송 억제제와 항고혈압 약물을 비롯한 일련의 다른 유형의 약물(예, 베타블록커)의 조합물을 개시하고 있다. 데이터는 전혀제시되지 않았다.

본 발명은 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량(maintenance dose)으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제 뿐만 아니라 아테롬성경화증 및 관련 증상의 치료 방법과 상기 아테롬성경화증 및 관련 증상의 치료를 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량, 구체적으로 10 mg 내지 47 mg 범위, 특히 25 mg 내지 47 mg 범위로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제에 관한 것일 뿐만 아니라 다이어트 유도된 아테롬성경화증 및 스트레스 유도된 아테롬성경화증을 비롯한 아테롬성경화증, 관상동맥 아테롬성경화증, 경동맥 플라크, 고혈압, 진성 당뇨병, 발작, 심혈관 치사, 협심증, 간헐성 파행 및 심근 경색의 치료 방법 및 이들 질환을 치료하기 위한 제제의 용도에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도, 베타블록커, 특히 메토프롤올의 낮은 투여량은 경동맥 플라크를 지니고 있지만 징후가 없는 임상적으로 건강한 환자에 있어서 경동맥 IMT의 증가율을 저하시킬 수 있고, 또한 아테롬성경화증 발달에 미치는 바람직한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

한가지 양태에서, 본 발명은 베타블록커를 25 mg 내지 47 mg 범위의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 베타블록커의 투여량은 30 mg 이하인 것이 바람직하고, 25 mg 이하인 것이 가장 바람직하다.

본 출원에서, 용어 "베타블록커"는 약리학적 작용의 일부로서 베타-1-수용체를 블록킹하는 임의의 약학적 약물을 의미한다. 또한, 본 출원에서, 용어 "베타블록커"는 활성이든 불활성이든 간에 에스테르, 입체 이성질체, 프로드러그 및 대사산물, 그리고 이들 모두의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물과 같은 베타블록커의 화학적 변형물을 포함한다.

본 출원에서, "50 mg 이하의 유지 용량으로"라는 용어는 메토프롤올 숙시네이트 47 mg과 동일한 정도로 베타-1-수용체를 블록킹하는 임의의 베타블록커의 가장 높은 투여량을 의미한다.

베타-1-수용체 블록케이드의 정도는 24 시간에 걸쳐 운동 유도된 심박동수 증가에의서의 감소로서 정의된다.

본 출원에서 의미하는 베타블록커는 아세부톨올, 알프레놀올, 아모술랄올, 아로티놀올, 아테놀올, 베푸놀올, 베타솔올, 베반톨올, 비소프롤올, 보핀돌올, 부쿠몰올, 부페톨올, 부푸랄올, 부니트롤올, 부프란돌올, 부토필롤올, 카라졸올, 카르테올올, 카르베딜올, 셀리프롤올, 세타몰올, 클로라놀올, 딜레발올, 에파놀올, 인데놀올, 라베탈올, 레보부놀올, 메핀돌올, 메티프라놀올, 메토프롤올, 모프롤올, 나돌올, 나도솔올, 네비발올, 니프라딜올, 옥스프레놀올, 퍼부톨올, 핀돌올, 프락톨올, 프로네탈올, 프로프라놀올, 소탈올, 수피날올, 탈린돌, 테르타톨올, 틸리솔올, 티몰올, 톨리프롤올 및 크시베놀올, 그리고 이들의 입체 이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용해화물 중에서 선택된 화합물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 베타블록커는 메토프롤올 또는 아테놀올 및 이들의 입체이성질체, 그리고 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용해화물, 또는 그러한 염의 용매화물이 적합하다. 특히, 베타블록커는 (미국 특허 제5,001,161호에 개시된) 메토프롤올 숙시네이트, 모토프롤올 타르트레이트 또는 메토프롤올 푸마레이트이다.

그러므로, 이러한 본 발명 양태 중 또 다른 실시양태에서, 베타블록커는 모토프롤올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그러한 염의 용매화물이다. 모토프롤올은 메토프롤올 숙시네이트, 메토프롤올 푸마레이트 또는 메토프롤올 타르트레이트의 형태로 존재할 수 있다.

임상 용도에 있어서, 베타블록커는 경구, 정맥내, 피하내, 기관, 기관지, 비강내, 폐, 경피, 협측, 직장, 비경구 또는 일부 다른 투여 모드 용도의 약학 제제로 제제화된다. 이 약학 제제는 베타블록커를 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 함유한다.

활성 성분의 총량은 제제의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95%(w/w) 범위로 존재하는 것이 바람직하고, 0.5%(w/w) 내지 50%(w/w) 범위, 특히 1%(w/w) 내지 25%(w/w)로 존재하는 것이 보다 바람직하다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 베타블록커를 50 mg 미만의 유지 용량으로 HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤 저하제와 함께 포함하는 약학 제제를 제공한다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염(특히, 나트륨염 또는 칼슘염)또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물 중에서 선택된 스타틴일 수 있다. 이러한 스타틴의 예는 [유럽 특허 출원 공개 EP-A-0521471호에 개시되고, 문헌(Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444)에 개시된] 화학명 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산으로 불리우는 화합물과 이것의 칼슘염 및 나트륨염이다. 바람직한 베타블록커 및 이러한 베타블록커의 바람직한 투여량은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 출원에서, 용어 "콜레스테롤 저하제"는 활성이든 불활성이든 지 간에 에스테르, 입체 이성질체, 프로드러그 및 대사산물과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 화학적 변형물을 의미한다. 콜레스테롤 저하제의 경우, 임상 실시에 사용된 임의의 투여량은 본 발명의 제제에 사용할 수 있다.

베타블록커와 콜레스테롤 저하제의 몰비는 약 1000:1 내지 1:1000 범위로 존재할 수 있다. 베타블록커와 콜레스테롤 저하제 간의 몰비는 300:1 내지 1:300 범위, 특히 50:1 내지 1:50 범위로 존재하는 것이 적합하다.

본 발명의 약학 제제의 제조에서, 활성 성분은 고형 분말 성분, 예컨대 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 또는 또다른 적합한 성분 뿐만 아니라 붕해제 및 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합할 수 있다. 이어서, 혼합물은 과립으로 처리되거나 또는 정제로 처리될 수 있다.

활성 성분은 제제 내로 혼합되기 전에 다른 비활성 성분과 별도로 예비 혼합할 수 있다. 또한, 활성 성분은 비활성 성분과 혼합하여 제제를 제조하기 전에 각각 서로 혼합할 수도 있다.

연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 다른 비히클을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 고형 분말 성분, 예컨대 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로즈펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴과 조합하여 함유할 수도 있다.

직장 투여용 제형은 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약의 형태, (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 캡슐에 적합한 다른 비히클을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태, (iii) 기성품 관장제의 형태, 또는 (iv) 투여하기 직전에 적당한 용매 중에 재구성 가능한 건식 마이크로 관장제 제제의 형태로 제조할 수 있다.

액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들면 활성 성분과, 예를 들어 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔류 성분을 함유하는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있다. 필요한 경우, 그러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로즈 또는 다른 점증제를 함유할 수 있다. 또한, 액상 제제는 사용하기 전에 적당한 용매 중에 재구성 가능한 건식 분말의 형태로 제조할 수 있다.

비경구 투여용 용액은 약학적으로 허용 가능한 용매 중에 용해된 본 발명의 제제의 용액으로서 제조할 수 있다. 또한, 이러한 용액은 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충제를 함유할 수도 있다. 또한, 비경구 투여용 용액은 사용하기 전에 적당한 용매로 재구성할 수 있는 건식 제제로서 제조할 수도 있다.

투여하고자 하는 화합물의 투여량은 환자의 관련된 증상, 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우되고, 전문의에 의해 결정할 수 있다. 용량은 특히 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위로 존재할 수 있지만, 전체 1일 투여량은 50 mg을 초과하지 않는다.

의학적 및 약학적 용도

또한, 본 발명에 따르면, 본 발명은, 특히 아테롬성경화증의 예방 및 요법 치료에 사용하기 위한 의학 요법에서 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량, 특히 30 mg 이하의 유지 용량, 바람직하게는 25 mg 내지 47 mg 범위의 투여량, 특히 235 mg의 투여량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제의 용도; 아테롬성경화증의 예방 또는 요법 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 그러한 제제의 용도; 및 아테롬성경화증을 앓고 있거나 또는 그러한 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 상기 바로 언급한 유지 용량으로 베타블록커의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 의학적 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "의학 요법"는 사람 또는 다른 포유 동물에 대하여 생체내 또는 생체외 실시된 예방, 진단 및 치료 섭생법을 포함하는 것을 의미하는 것이다.

본 발명의 제제는, 특히 관상동맥 아테롬성경화증 또는 경동맥 플라크를 앓고 있거나 또는 그러한 질환에 걸리기 쉬운 아테롬성경화증 환자의 예방 또는 요법 치료에 유용할 것으로 기대된다.

또한, 본 발명의 제제는 다이어트 유도된 아테롬성경화증 및 스트레스 유도된 아테롬성경화증을 비롯한 아테롬성경화증, 심혈관 치사, 고혈압, 진성 당뇨병, 협심증, 간헐적 파행, 급성 심근 경색을 비롯한 심근 경색, 및 발작에 국한되는 것이 아니지만 일반적으로 이들 질환을 비롯하여 심혈관 합병증의 예방 또는 요법 치료에 유용할 것으로 기대된다.

보다 구체적으로, 본 발명의 제제는 아테롬성경화증의 진행과 관련된 임상적 발병의 예방 및/또는 발작, 심근 경색(MI), 인식 감퇴, 말초 혈관 질환 및 신부전에 국한되지 않지만 이들을 비롯한 아테롬성경화 질환 및 플라크에 관련된 급성 혈관 발병의 예방에 유용할 것으로 기대된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 병에 걸리기 쉬운 환자에서 울혈성 심부전(CHF) 또는 심혈관 치사의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 베타블록커를 25 mg 내지 47 mg 범위의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제를 제공한다. 베타블록커의 투여량은 30 mg 이하인 것이 바람직하고, 25 mg인 것이 가장 바람직하다. 임의로, 제제는 상기 언급한 바와 같은 콜레스테롤 저하제를 함유한다.

본 발명의 추가 양태는

(i) 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량, 바람직하게는 25 mg 내지 47 mg의 범위로 포함하는 용기, 및

(ii) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(특히, 나트륨염 또는 칼슘염) 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물인 HMG-CoA 환원효소 억제제르 함유하는 용기

를 포함하는 부분과

베타블록커와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 연속, 별도 또는 동시 투여가 필요하거나 또는 유리한 환자에게 상기 베타블록커와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 연속, 별도 또는 동시 투여하는 것에 관한 사용 설명서

로 이루어진 키트에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는

(i) 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량, 특히 25 mg 내지 47 mg 범위로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제, 및

(ii) 콜레스테롤 저하제를 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제

를 포함하는 부분으로 이루어진 키트에 관한 것으로, 여기서 베타블록커와 콜레스테롤 저하제는 각각 서로 병용하여 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.

"병용하여 투여"라는 용어는 베타블록커 및 클레스테롤을 포함하는 각각의 제제가 급성 또는 만성일 수 있는 관련된 증상의 치료 과정에 걸쳐 동시, 별도 또는 연속 투여된다는 점을 의미한다. 특히, 2가지 제제 중 어느 하나가 동일한 치료 과정에 걸쳐 다른 제제의 부재 하에서 단독으로 (임의 반복적으로) 투여되는 경우보다 관련된 증상의 치료 과정에 걸쳐 더 큰 환자에 대한 유리한 효과가 존재하도록 2가지 제제가 일정 시간 내에 충분히 밀접하게 (임의 반복적으로) 투여된다는 것을 의미한다. 그러나, 베타블록커는, 예를 들면 고콜레스테롤혈증 또는 과지단백질혈증을 앓고 있는 환자에 있어서 항아테롬성경화 효과를 제공하기 위해 미리 결코 사용되지 않는다는 것을 강조해야 한다. 조합물이 구체적인 증상에 관하여 그리고 그러한 증상의 치료 과정에 걸쳐 보다 큰 유리한 효과를 제공하는 지의 여부의 결정은 치료 또는 예방하고자 하는 증상에 따라 좌우되지만, 당업자라면 일상적으로 달성할 수 있다.

따라서, "병용하여"라는 용어는 2가지 제제 중 하나 또는 나머지 다른 하나가 다른 성분을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시적으로 (임의 반복적으로) 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 이 단락에서 사용되는 경우, "동시 투여" 및 "동시적으로 투여"라는 용어는 베타블록커 및 콜레스테롤 저하제의 각 개별 투여량이 서로 각각 48 시간, 예를 들면 24 시간 내에 투여된다는 것을 의미한다.

하기 실시예는 예시하기 위한 것이지만, 본 발명의 영역을 조금이라도 제한하기 위한 것이 아니다.

대규모 임상 시험은 플라시보와 비교하여 경동맥 IMT의 진행에 미치는 낮은 투여량의 베타블록커 메토프롤올의 효과 및 경동맥 플라크를 지닌 비징후 환자에서의 36월 이중 맹검 치료 동안 임상 결과 측정을 연구하기 위해서 설계하였다. 이 연구는 무작위배치, 이중 맹검, 유사 군(parallel group), 플라시보 대조, 단일 중심 연구였다.

연구 집단은 우경동맥에서 플라크를 지닌 49세 내지 70세 연령의 비증후 남성 및 여성으로 구성하였다. 연구에 임하는 사람들 중 무작위 50%는 권장하여 경동맥 질환의 유행병학에 관한 연구에 참여시켰다. 1548명 환자는 병력, 신체 검사, 실험실 측정 및 우경동맥의 2차원 B-모드 초음파를 포함하는 등록 검사(방문자)를 받게 하였다. 우경동맥에서 한정된 병변을 지닌 환자와 연구 프로토콜에 대한 금기사항을 전혀 갖고 있지 않은 환자는 권장하여 연구에 참여시켰다. 전체 중, 793명 환자는 무작위배치에 적합하였다. 모든 참가자들은 고지에 입각한 서면 동의서를 제출하였다. 주요 배제 기준은 지난 3개월 내에 있었던 심근 경색, 협심증 또는 발작의 병력, 우경동맥에서의 외과술 개입의 병력, 베타블록커 또는 스타틴의 규칙적인 사용, 160 mmHg 심수축기 또는 95 mmHg 심이완기 이상의 혈압, 고콜레스테롤혈증(＞ 8.0 mmol/L), 인슐린 치료를 필요로 하거나 또는 그러한 인슐린 치료의 필요성이 일시 중지된 과혈당증, 및 연구자의 의견으로는 환자가 시험에 부적합하게 되는 증상이었다.

무작위배치 절차는 컴퓨터 생성된 무작위배치 방식을 이용함으로써 수행하였다. 참가자들은 계승 설계에 따라 4가지 약물 조합 군: 플라시보/플라시보, 메토프롤올(25 mg o.d.)/플라시보, 플루바스타틴(40 mg o.d.)/플라시보 또는 메토프롤올(25 mg o.d.)/플루바스타틴(40 mg o.d.) 중 하나에 무작위로 할당되었다. 플라시보는 메토프롤올 CR/XL 정제(스웬덴 묄른달에 소재하는 AstraZeneca AB 제품)와 플루바스타틴(스위스 바젤에 소재하는 Norvatis Ltd 제품) 캡슐에 각각 정확히 유사하게 제조하였다.

제1 결과 측정은 공통 경동맥에서 평균 맥관내막-매질 두께(IMT_평균)(10 mm 길이 구간)에서의 변화 및 경동맥 벌브에서 최고 맥관내막-매질 두께(IMT_최고)에서의 변화이었다. 플루바스타틴 또는 메토프롤올에 의한 치료 동안 안전성 및 내성성(tolerablity) 패턴은 유해한 발병 및 실험실 결과물을 플라시보와 비교함으로써 평가하였다. 주요 심혈관 종점의 치사 및 발생율은 모니터링하였다.

모든 참가자들은 첫 1년 동안 4회(1월, 3월, 6월 및 12월)와 이후 6월 마다 조사하였다. 체중은 6월 마다 얻었고, 절식 지질 프로필(총 콜레스테롤, LDL-지단백질, HDL-지단백질 및 트리글리세라이드)는 1년 마다 측정하였다. 간 트란스아미나제(AST, ALT) 및 크레아딘 키나제(CK)는 첫 1년 동안 매 방문 마다 얻었고, 이후에는 매년 마다 얻었다. AST 또는 ALT 값 ≥정상의 상한치 3배 및 CT 값 ≥정상의 상한치 10배는 연구 중에 상승된 것으로 간주되었다. 경동맥 초음파 연구는 기준서에서 그리고 18월 및 26월 치료 후에 수행하였다. 높은 혈청 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드를 지닌 환자는 저 지방 다이어트를 권장하였고, 지속적인 높은 콜레스테롤 값이 입증되면, 그러한 환자들은 환자 무작위배치 할당에 대한 알지 못하는 지질 장애의 독립적인 전문가에게 위탁하였다. 시험 중 높은 혈압, 울혈성 심부전 또는 비정상 실험실 값은 존재하는 지침서에 따라 처리하였다. 매 방문시, 각각의참가자들은 지난 방문 이후 임의의 입원 치료, 급성 심근 경색 및 발작에 관하여 질문하였다. 생체 상태는 연구 말기에서 모든 환자에 대하여 얻었다.

시험 전반에 걸쳐 7 MHz 변환기를 구비한 Acuson 128 Computed Tomography System(Acuson, Mountain View, California)를 사용하였다. 검사 절차 및 이미지 분석은, 다른 경우의 문헌[Wendelhag 등, Clin Physiol, 11:565-577, 1991; Wendelhag 등, Sroke, 28: 2195-2200, 1997]에 설명되어 있는 바와 같이, 광범위한 교육 프로그램(Berglund 등, J Intern Med, 236:581-586, 1994)의 종료시 수료증이 수여되는 전문적인 훈련을 받은 소노그래퍼(sonographer)에 의해 수행하였다. 요약하건대, 우경동맥 분기는 말초 공통 경동맥 3 cm, 분기 및 각자 플라크가 존재하는 경우 1.2 mm 이상의 병소 맥관내막-매질 두께로서 정의된 내부 및 외부 경동맥 1 cm를 포함하는 예비 정의된 윈도우 내에서 주사하였다. 맥관내막-매질 복합체의 두께는 공명 구조의 자동화 검출을 기준으로 하지만 작업자에 의해 수동 보정할 수 있는 선택 사양을 구비한 전문적으로 설계된 컴퓨터 보조 이미지 분석 시스템을 사용하여 첨단 기술 원리에 따라 멀리 떨어진 벽에서 측정하였다. 각각의 이미지는 환자의 무작위배치 군을 인식하지 않고 분석하였다.

기존 실험(Furberg 등, Circulation, 90: 1679-1687, 1994)로부터 예상되었던 바에 따르면, 플라시보 군에서 매년 경동맥 IMT_평균진행율은 매년 마다 약 15 ㎛이었고, 표준 편차가 30 ㎛이었다. 군 당 200명 환자의 샘플 크기, 즉 총 800명 개체는 퇴원율 20%, 유의 수준 5%(양쪽), 체력 0.90 및 각각 ≥75%(플루바스타틴) 및30%(메토플라스틴)의 치료 효과를 기본으로 측정하였다. 제1 효과 변수, IMT_평균CCA 및 IMT_최고벌브에서의 변화는 독립 변수로서 IMT에서의 변화 및 인자로서 치료를 사용하여 선형 모델에서 분석하였다. 기준선 IMT 및 측정들 간의 시간은 공변수(covariates)로서 모델에 포함되었다.

무작위배치는 양호하게 균형을 이룬 치료 군을 생성하였다(표 1 참조). 평균 기준선 LDL-콜레스테롤은 4.1 mmol/L이었다. 다른 심혈관 화합물(예, 이뇨제, 칼슘 채널 블록커, ACE-억제제, 아스피린 및 여성에 대한 폐경기후 호르몬 대체 치료제)의 경우 기준선에서 또는 시험 중에 통상적인 투약은 치료 군에서 유사하였다(데이터는 나타내지 않음). 평균 추적 조사(follow-up) 시간은 35.9월(8월 내지 40월의 범위)이었다.

치료의 대사적 및 생리학적 효과

메토프롤올은 혈청 글리세라이드를 플라시보 군과 비교하여 0.14 mmol/L로 증가시켰지만, 다른 대사 변수에는 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 플라시보 군과 비교하여, 평균 심박동수(heat rate)는 메토프롤올 군에서 분 당 2.5 박동으로 감소하였고, 반면에 혈압 및 내강 직경은 유의적으로 변화하지 않았다.

경동맥 IMT에 미치는 치료 효과

기준선 초음파 데이터는 하기 표 1 및 표 2에 기재하였다. 플라시보 군에서 관찰된 매년 IMT_평균CCA 진행율은 13 ±53 ㎛이었다. 플라시보 군에 있어 분기에서매년 IMT_최고진행율은 89 ±154 ㎛이었다. 메토프롤올이 아닌 플루바스타틴은 표 2 내지 표 3에서 36월 치료 후 플라시보와 비교하여 IMT_평균CCA의 진행율을 감소시켰다(군들 간의 매년 변화의 평균차: -9, 95% 신뢰 구간[CI]: -15 ∼ -3 ㎛, p = 0.002).

메토프롤올은 표 2 내지 표 3에서 36개월 치료 후 플라시보와 비교하여 경동맥 IMT_최고벌브의 진행율을 나타내었을 때 효과적이었다(군들 간의 매년 변화의 평균차: -23, 95% CI: -44 ∼ -3 ㎛, p = 0.014). 이러한 효과는 18월 치료 후에 이미 입증되었다(군들 간의 매년 변화의 평균차: -58, 95% CI: -94 ∼ -23 ㎛, p = 0.004). 또한, 메토프롤올 CR/XL은 기준선에서 혈청 콜레스테롤 ≥6.5 mmol/L를 사용하여 하위 군에서 36월 치료한 후 IMT_최고벌브의 진행율을 감소시켰다(군들 간의 매년 변화의 평균차: -53, 95% CI: -87 ∼ -19 ㎛, p = 0.001).

추적 동안 심혈관 발병의 발병율

참가자 18명은 심혈관(CVD) 발병을 갖고 있었다(한명의 환자는 치명적인 심근 경색을 앓았고, 7명 환자는 비치명적 심근 경색을 앓았으며, 2명 환자는 허혈성 심장 질환 때문에 급사하였고, 8명 환자는 비치명적인 발작을 앓았다). CVD 발병율은 도 2에서 플라시보 군과 비교하여 메토프롤올 군에서 저하되는 경향이 있었다(13 경우와 비교하여 5 경우, p = 0.05). 플루바스타틴 군 및 플라시보 군에서 상응하는 수치는 각각 7 경우와 11 경우이었고, p는 0.350이었다.

내성성

무작위배치된 치료로부터 영구적인 퇴원은 메토프롤올 군에서 15%이었고, 플루바스타틴 군에서 21%이었으며, 플라시보 군에서 23%이었다. 2가지 약물의 조합의 군에서 퇴원율은 25%이었다. 플루바스타틴 군에서 여성은 플라시보 군과 비교하여 일시적인 높은 간 효소의 증가된 빈도를 나타내었다(1.8%와 비교하여 10.2%). 심각한 유해 발병 또는 암의 발병율은 치료 군들 간에 차이가 나지 않았다.

특성	치료 군
특성	플라시보/플라시보	메토프롤올/플라시보	메토프롤올/플루바스타틴
성별
남성, n(%)	92(46.2)	89(44.7)	86(43.7)
여성, n(%)	107(53.8)	110(55.3)	111(56.3)
연령(나이)	61.9 ±5.4	61.1 ±5.6	62.2 ±5.2
습관적인 흡연가(%)	57(28.6)	63(31.7)	66(33.5)
체중 지수(kg/m²)	25.6 ±3.7	25.6 ±3.8	25.4 ±3.4
심수축기 혈압(mmHg)	139.1 ±14.6	137.9 ±15.0	139.1 ±13.7
심이완기 혈압(mmHg)	84.5 ±8.0	84.5 ±6.9	84.8 ±6.6
심박동수(박동/분)	69.5 ±9.0	68.9 ±8.4	70.2 ±9.0
고혈압 병력, n(%)	22(11.1)	21(10.6)	24(12.2)
혈청 콜레스테롤(mmol/L)	6.05 ±0.98	6.14 ±1.03	6.14 ±0.93
≥6.5 mmol/L, n(%)	66(33.2)	70(35.4)	68(34.7)
LDL(mmol/L)	4.1 ±0.9	4.2 ±1.0	4.2 ±0.9
HDL(mmol/L)	1.40 ±0.41	1.35 ±0.37	1.39 ±0.35
트리글리세라이드(mmol/L)	1.21(0.48-3.57)	1.18(0.46-4.57)	1.12(0.41-4.61)
과잉지질혈증 병력, n(%)	31(15.6)	42(21.1)	37(18.8)
절식 혈액 글루코즈(mmol/L)	5.1 ±0.9	5.2 ±0.7	5.1 ±0.6
NIDDM 병력, n(%)	10(5.0)	7(3.5)	5(2.5)
CVD 병력, n(%)	7(3.5)	8(4.0)	8(4.1)
경동맥 초음파검사법
공통 경동맥 IMT_평균(㎛)	898 ±171	920 ±197	903 ±205
분기 경동맥 IMT_최고벌브(㎛)	1875 ±505	1936 ±651	1970 ±652
치료 군에 의한 무작위배치된 BCAPS 참가자의 선택된 기준선 특성약어: LDL, 저밀도 지단백질; HLD, 고밀도 지단백질; NIDDM: 비인슐린 의존성 진성당뇨병; CVD, 심혈관 질환; IMT, 맥관내막-매질 두께

특성	치료 군
특성	플라시보	메토프톨올	플라시보	플루바스타틴
공통 경동맥 IMT_평균(㎛)
환자 수	390	393	394	389
기준선(±SD)	893 ±170	912 ±202	910 ±186	895 ±188
18월(±SD)	896 ±176	908 ±205	913 ±186	890 ±196
36월(±SD)	917 ±203	934 ±220	945 ±216	905 ±205
18월과 기준선의 △(±SD)	3 ±10	-5 ±12	3 ±11	-5 ±11
36월과 기준선의 △(±SD)	24 ±13	22 ±13	36 ±15	11 ±11
36월에서 군들 간의 △(95% CI)		-2(-20∼17)		-25(-44∼7)
분기 경동맥 IMT_평균(㎛)
환자 수	369	364	375	358
기준선(±SD)	1875 ±541	1936 ±634	1886 ±570	1920 ±609
18월(±SD)	1982 ±572	1937 ±572	1954 ±589	1965 ±554
36월(±SD)	2133 ±630	2003 ±624	2097 ±670	2095 ±652
18월과 기준선의 △(±SD)	112 ±376	23 ±325	72 ±373	63 ±334
36월과 기준선의 △(±SD)	227 ±421	154 ±411	211 ±455	170 ±374
36월에서 군들 간의 △(95% CI)		-73(-133∼13)		-41(-102∼19)
치료 군에 따른 기준선에서 그리고 18월 및 36월 추적 조사에서 공통 및 분기 경동맥 맥관내막-매질 두께에 대한 평균 값 및 상기 두께에서의 평균 변화.IMT, 맥관내막-매질 두께; SD, 표준 오차; CI, 신뢰 구간

결과 측정	처리	β 계수	표준 오차	p 값
IMT_평균CCA
	플라바스타틴
	18월	-0.0135	0.008	0.077
	36월	-0.0275	0.009	0.002
	모토프롤올
	18월	0.0049	0.008	0.542
	36월	0.0012	0.009	0.897
IMT_평균분기
	플라바스타틴
	18월	0.0009	0.029	0.940
	36월	-0.0132	0.013	0.329
	모토프롤올
	18월	-0.0367	0.013	0.004
	36월	-0.0333	0.013	0.014
공통 경동맥 IMT_평균및 경동맥 분기 IMT_최고각각의 진행(㎛)에 미치는 36월 동안 치료 효과. 치유-처리 분석. 각각의 기준선에 대하여 조정된 IMT_평균및 IMT_최고, 그리고 측정들 간의 시간.

Claims

베타블록커를 25 mg 내지 47 mg 범위의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제.
제1항에 있어서, 베타블록커의 투여량이 25 mg인 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 베타블록커가 메토프롤올 또는 이것의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그러한 염의 용매화물인 약학 제제.
제3항에 있어서, 베타블록커가 메토프롤올 숙시네이트, 메토프롤올 푸마레이트 또는 메토프롤올 타르트레이트인 약학 제제.
베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하고, 콜레스테롤 저하제를 더 포함하는 약학 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 콜레스테롤 저하제를 더 포함하는 약학 제제.
제6항에 있어서, 콜레스테롤 저하제가 HMG-CoA 환원효소 억제제인 약학 제제.
제7항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제8항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 약학 제제.
제9항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물인 약학 제제.
제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 베타블록커와 콜레스테롤 저하제 간의 몰비는 약 1000:1 내지 약 1:1000 범위, 특히 300:1 내지 1: 300 범위로 존재하는 것인 약학 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의학 요법에 사용하기 위한약학 제제.
아테롬성경화증을 앓고 있거나 또는 상기 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 제제를 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 예방 또는 요법 치료의 방법.
아테롬성경화증의 예방 또는 요법 치료용 약제의 제조에서 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제의 용도.
다이어트 유도된 아테롬성경화증, 스트레스 유도된 아테롬성경화증, 고혈압, 진성 당뇨병, 협심증, 간헐성 파행, 급성 심근 경색을 비롯한 심근 경색 및 발작의 예방 및 요법 치료를 위한 약제의 제조에서 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제의 용도.
발작, 심근 경색(MI), 자각 감퇴, 말초 혈관 질환 및 신부전증의 예방 또는 요법 치료를 위한 약제의 제조에서 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제의 용도.
병에 걸리기 쉬운 환자에서 울혈성 심부전(CHF) 또는 심혈관 치사의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에서 사용하기 위한, 베타블록커를 25 mg 내지 47 mg의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제.
(i) 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량의 범위로 포함하는 용기, 및

(ii) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(특히, 나트륨염 또는 칼슘염) 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물인 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 용기

를 포함하는 부분과

베타블록커와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 연속, 별도 또는 동시 투여가 필요하거나 또는 유리한 환자에게 상기 베타블록커와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 연속, 별도 또는 동시 투여하는 것에 관한 사용 설명서

로 이루어진 키트.
(i) 베타블록커를 50 mg 이하의 유지 용량으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제, 및

(ii) 콜레스테롤 저하제를 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제

를 포함하는 부분으로 이루어지며, 상기 베타블록커와 콜레스테롤 저하제는 각각 서로 병용하여 투여하기에 적합한 형태로 제공하는 기트.