KR20030007937A - 멜라가트란 및 ＶＩＩａ 인자 억제제를 포함하는 조합물 - Google Patents
멜라가트란 및 ＶＩＩａ 인자 억제제를 포함하는 조합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (A) 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체와, (B) VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하고, 상기 성분 (A) 및 (B)는 각각 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제제되는 것인 조합물 및 항응고 요법이 지시되는 증상의 처치에 상기 조합물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실 방지) 및 혈전증(즉, 종종 혈관 폐색을 일으키는 혈관 중에서의 응혈 형성)의 양자에 관련된 중요한 과정이다.
응고는 복합적인 일련의 효소 반응의 결과이다.
이 일련의 반응 중 최종 단계 중의 하나는 프로효소(proenzyme)인 프로트롬빈이 활성 효소인 트롬빈으로 전환되는 것이다.
트롬빈은 응고에 있어서 중추적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화하여 혈소판 응집을 일으키고, 피브리노겐을 자발적으로 중합을 일으켜 피브린 중합체로 되는 피브린 단량체로 전환시키며, XIII 인자를 활성화하는데, 이 인자는 이어서 상기 중합체들을 가교 결합하여 불용성 피브린을 형성한다. 더욱이, 트롬빈은 V 인자 및 VIII 인자를 활성화하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 "정귀환 (正歸換; positive feeback)" 발생을 유도한다.
국제 특허 출원 WO 94-29336에는 멜라가트란(WO 94-29336의 실시예 1을 참조할 것)으로도 알려져 있는 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (여기서, Cgl은 시클로헥실글리신을 나타내고, Aze는 S-아제티딘-2-카르복실산을 나타내며, Pab-H는 4-아미노메틸아미디노벤젠을 나타낸다)을 비롯한 트롬빈 억제 화합물군이 기재되어 있다. 국제 특허 출원 WO 97-23499에는 무엇보다도 멜라가트란의 프로드러그(prodrug)가 기재되어 있다.
VII 인자는 외부 경로를 통하여 혈액 응고 캐스캐이드(cascade)를 유발하는 역할을 맡고 있는 2개의 단백질 중 하나(조직 인자와 함께)이다. 혈액 응고는 조직 인자/VIIa 인자 복합체의 형성시에 물리적으로 시작된다고 일반적으로 인정되고 있다. 일단 형성되면, 이 복합체는 IX 및 X 인자의 활성화에 의하여 응고를 시작한다.
VIIa 인자 억제제 특성을 갖는 것으로 알려져 있는 특정의 화합물들이 있다. 예컨대, 국제 특허 출원 WO 96/25427, WO 92/15686, WO 92/06711, WO 96/12021, WO 98/50420, WO 96/12800, WO 97/47651, WO 99/03498, WO 94/07528, WO 96/20689, WO 95/23860, WO 97/49684, WO 99/41276, WO 99/41231, WO 99/48878, WO 99/50254, WO 99/50257, WO 99/50263, WO 99/12936, WO 99/13063, WO 99/67215, WO 00/15658, WO 00/30646, WO 00/35858, WO 00/35886, WO 00/40601, WO 00/41531, WO 00/51989, WO 00/58346, WO 00/66545, WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69834, WO 01/10892, WO 94/27631, WO 95/12674, WO 97/20939, WO 97/48687, WO 97/48706, WO 98/09987, WO 98/22619 및 WO 99/00371; 미국 특허 제5,437,864호, 제5,833,982호, 제5,834,244호, 제5,863,893호, 제5,023,236호, 제6,020,331호 및 제5,639,739호; 유럽 특허 출원 EP 921 116, EP 931 793, EP 669 317 및 EP 987 274; 및 독일 특허 출원 DE 19829964, DE 19834751, DE 19835950, DE 19839499, DE 19845153, DE 19900355 및 DE 19900471을 참고할 것.
전술한 어떠한 문헌에도 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 VIIa 인자 억제제와 병용(倂用) 투여(in conjunction with)하는 것은 기재되거나 암시되어 있지 않다. 본 발명자들은 놀랍게도 바로 그러한 조합물을 투여하면 현저한 항응고의 상승 효과가 일어난다는 것을 발견하기에 이르렀다.
본 발명은 약학적으로 활성인 화합물들의 신규한 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 첫째의 관점에 의하면,
(A) 멜라가트란 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체와,
(B) VIIa 인자 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체 를 포함하고,
상기 성분 (A) 및 (B)는 각각 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제제되는 조합물이 제공된다.
본 발명에 따른 조합물은 멜라가트란(또는 이것의 유도체)를 VIIa 인자 억제제(또는 이것의 유도체)와 병용 투여하기 위한 것이며, 따라서 적어도 하나는 멜라가트란을 포함하고 적어도 하나는 VIIa 인자 억제제를 포함하는 별개의 제제들로 제공될 수도 있고, 또는 조합 제제(즉, 멜라가트란과 VIIa 인자 억제제를 포함하는 단일 제제로 제공됨)로서 제공(즉, 제제)될 수도 있다.
따라서, 본 발명에 의하면,
(1) 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 약학 제제와, VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제(이 제제를 이하에서 "조합 제제"라고 부른다)와,
(2) (a) 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제성분과,
(b) VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제 성분으로 이루어지고, 상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 나머지 성분들과 서로 병용 투여하기에 적합한 형태로 마련되는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 의하면, 상기 성분 (a)를 상기 성분 (b)와 배합함으로써(in association with) 이들 두 성분을 서로 병용 투여하기에 적합하도록 하는 것을 포함하는 전술한 키트의 제조 방법이 제공된다.
상기 두 성분을 서로 "배합"시킴으로써, 본 발명자들은 상기 키트의 성분 (a) 및 (b)는,
(ⅰ) 조합 요법(調合療法)에 있어서, 후에 서로 연이어 사용하기 위한 별도의 제제(즉, 서로 독립적인 제제)로서 제공될 수 있거나, 또는
(ⅱ) 조합 요법에 있어서, 서로 병행 사용하기 위한 "조합물 팩(combinationpack)"의 별도의 성분으로서 함께 포장 및 함유할 수 있다는 사실을 포함시킨다.
따라서, 본 발명은
(Ⅰ) 전술한 성분 (a) 및 (b) 중의 하나의 성분과,
(Ⅱ) 이 성분을 상기 2개의 성분 중 나머지 하나와 병행 사용하라는 지시문을 함께 포함하는 키트를 더 제공한다.
상기 키트는 반복 투여용으로 제공하기 위하여, 적절한 양/투여량의 멜라가트란 또는 이것의 유도체를 포함하는 한 가지 이상의 제제 및/또는 적절한 양/투여량의 VIIa 인자 억제제 또는 이것의 유도체를 한 가지 이상의 제제를 포함할 수도 있다. 만약 한 가지 이상의 제제(각각 활성 성분을 포함함)가 존재하는 경우, 이들 제제들은 멜라가트란(또는 유도체) 또는 VIIa 인자 억제제(또는 유도체)의 투여량, 화학적 조성 및/또는 물리적 형상의 관점에서 동일하거나 상이할 수도 있다.
본 발명의 또 하나의 관점은 항응고 요법이 지시되는 증상의 처치(treatment) 방법을 제공하는데, 이 방법은 멜라가트란(또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체) 및 VIIa 인자 억제제(또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제의 투여를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 관점은 항응고 요법이 지시되는 증상(항응고를 요하는 것을 의미함)의 처치 방법을 제공하는데, 이 방법은
(a) 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제를,
(b) VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제와 함께 상기 증상을 앓고 있거나 또는 상기 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 병용 투여하는 것을 포함한다.
불확실성을 회피하기 위하여, 본 명세서에서 사용되는 "처치"라는 용어는 치료 및/또는 예방적 처치를 포함한다.
전술한 키트와 관련하여, 본 발명자들은 "병용 투여"라는 용어에 급성 또는 만성일 수 있는 관련 증상의 처치 과정에 걸쳐 멜라가트란(또는 이것의 유도체) 및 VIIa 인자 억제제(또는 이것의 유도체)로 이루어진 각 제제들을 순차, 별도 및/또는 동시 투여를 포함시킨다.
따라서, 본 발명에 따른 조합물과 관련하여, "병용 투여"라는 용어는 상기 조합물(멜라가트란/유도체 및 VIIa 인자 억제제/유도체) 중 두 가지 성분을 (혼합 제제의 경우) 함께 또는 (키트의 경우) 충분히 가까운 시간 내에 (필요한 경우 반복하여) 투여하여, 동일한 치료 과정에 걸쳐 멜라가트란/유도체를 포함하는 제제 또는 VIIa 인자 억제제/유도체를 포함하는 제제 중 어느 하나를 나머지 성분 없이 단독으로(필요한 경우 반복하여) 투여하는 경우보다 상기 관련 증상의 처치 과정에 걸쳐 환자에 대한 효능이 훨씬 더 유익하게 할 수 있는 투여를 포함한다. 조합물이 특정의 증상과 관련하여 그리고 그 증상의 처치 과정에 걸쳐 훨씬 더 유익한 효능을 제공하는가의 여부에 대한 결정은 처치 또는 예방하고자 하는 증상에 좌우되지만, 그러한 결정은 숙련자에 의하여 행해질 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 키트와 관련하여, "병용"이라는 용어는 상기 두 가지의 제제 중 하나의 성분 또는 나머지 성분을 그 나머지 성분의 투여 전에, 투여 후에 및/또는 동시에 (필요한 경우 반복하여) 투여할 수 있는 것을 포함한다. 이 경우와 관련하여 사용할 경우, "동시에 투여한다(administered simultaneously)" 및 "...과 동시에 투여한다(administered at the same time as)"라는 용어는 멜라가트란(또는 이것의 유도체) 및 VIIa 인자 억제제(또는 이것의 유도체)를 서로 48 시간 이내(예컨대, 24 시간)에 투여하는 것을 포함한다.
멜라가트란 및 VIIa 인자 억제제의 "약학적으로 허용 가능한 유도체"라 함은염(예컨대, 약학적으로 허용 가능한 비독성 유기산 또는 무기산 부가염) 및 용매화물을 포함한다. 이 용어는, 필요한 경우,멜라가트란 또는 VIIa 인자 억제제와 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 갖는 유도체를 더 포함한다는 것을 인식하게 될 것이다. 더욱이, 본 발명의 목적상, 이 용어는 멜라가트란 또는 VIIa 인자 억제제의 프로드러그도 역시 포함한다. 멜라가트란 또는 VIIa 인자 억제제의 "프로드러그"는 경구 또는 비경구 투여 후에 생체내에서 대사 작용이 이루어져 필요한 경우 실험적으로 검출 가능한 양으로 소정의 시간 내[예컨대, 6 시간 내지 24 시간의 투여 간격 내(즉, 1일 1회 내지 4회)]에 멜라가트란 또는 각각의 VIIa 인자 억제제를 형성하는 임의의 조성물을 포함한다. 불확실성을 회피하기 위하여, "비경구" 투여라는 용어는 경구 투여 이외의 모든 투여형을 포함한다.
멜라가트란의 프로드러그로서 언급할 수 있는 것들은 국제 특허 출원 WO 97-23499에 기재되어 있는 것들이 있다. 양호한 프로드러그로서는 화학식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH [전술한 약호(略號) 목록 또는 WO 97-23499 중의 약호 목록을 참고할 것]의 것들이 있는데, 여기서 R1은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6알킬(예컨대, C1-4알킬, 특히 메틸,n-프로필,i-프로필,t-부틸 및 특히 에틸)와 같은 C1-10알킬 또는 벤질을 나타내고, OH기는 Pab의 아미디노 수소들 중의 하나를 치환한다.
본 발명에 따른 조합물에 이용될 수 있는 VIIa 인자 억제제로서는 국제 특허 출원 WO 96/25427, WO 92/15686, WO 92/06711, WO 96/12021, WO 98/50420, WO 96/12800, WO 97/47651, WO 99/03498, WO 94/07528, WO 96/20689, WO 95/23860, WO 97/49684, WO 99/41276, WO 99/41231, WO 99/48878, WO 99/50254, WO 99/50257, WO 99/50263, WO 99/12936, WO 99/13063, WO 99/67215, WO 00/15658, WO 00/30646, WO 00/35858, WO 00/35886, WO 00/40601, WO 00/41531, WO 00/51989, WO 00/58346, WO 00/66545, WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69834, WO 01/10892, WO 94/27631, WO 95/12674, WO 97/20939, WO 97/48687, WO 97/48706, WO 98/09987, WO 98/22619 및 WO 99/00371; 미국 특허 제5,437,864호, 제5,833,982호, 제5,834,244호, 제5,863,893호, 제5,023,236호, 제6,020,331호 및 제5,639,739호; 유럽 특허 출원 EP 921 116, EP 931 793, EP 669 317 및 EP 987 274; 및 독일 특허 출원 DE 19829964, DE 19834751, DE 19835950, DE 19839499, DE 19845153, DE 19900355 및 DE 19900471에 기재된 것들이 있으며, 이들 모든 문헌 중의 특정적이고 총괄적인기재 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다.
양호한 VIIa 인자 억제제로서는 국제 특허 출원 WO 98/50420, WO 97/47651, WO 99/03498, WO 96/20689, WO 00/15658, WO 00/35858, WO 00/35886, WO 00/41531, WO 00/58346, WO 00/66545, WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69834, WO 98/22619 및 미국 특허 제5,639,739호에 기재되어 있는 것들과, 특히 국제 특허 출원 WO 92/15686, WO 96/12021 및 WO 99/41231과 유럽 특허 출원 EP 987 274 및 EP 921 116에 기재되어 있는 것들이 있으며, 이들 모든 문헌 중의 특정적이고 총괄적인 기재 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 그 밖에, 양호한 VIIa 인자 억제제로서는 후술하는 방법에 따라 제조될 수 있는N-[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴-N 1-{4-[아미노(이미노)메틸]벤질}-L-류신아미드 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체도 있다.
"항응고 요법이 지시되는 증상"이라는 용어는 당기술 분야의 숙련자에 의하여 다음의 증상들을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
인간을 비롯한 동물의 혈액 및/또는 조직 중의 혈전증 및 과응고증의 치료 및/또는 예방. 과응고증은 트롬보-색전증 질환을 유발할 수도 있는 것으로 알려져 있다. 과응고증 및 트롬보-색전증 질환과 관련된 증상으로 언급할 수 있는 것들은 V 인자 돌연 변이(V 인자 레이덴)와 같은 선천적 또는 후천적으로 활성화한 단백질 C 저항성과, 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 공인자 II에서의 선천적 또는 후천적 결핍을 포함한다. 과응고성 및 트롬보-색전증 질환과 관련하여 알려져있는 기타의 증상으로는 순환 항인지질 항체(낭창 항응고제), 호모시스테인네미(homocycteinemi), 헤파린 유도 혈소판 감소증 및 섬유소 분해 결함 뿐만 아니라 응고 증후군[예컨대, 파종상 (播種狀) 혈관내 응고(DIC)] 및 통상의 혈관 손상(예컨대, 수술로 인한 혈관 손상)이 있다.
예컨대, 알츠하이머병과 같은 신경 변성 질환에 있어서, 과응고성의 신호 없이 원하지 않는 과량의 트롬빈이 존재하는 증상의 치료.
특정의 질환 상태로 언급할 수 있는 것은 일반적으로 심방의 섬유성 연축 도중의 심방에 의하여 또는 경벽성 심근 경색증 후에 좌심실에 의한 또는 충혈성 심장 마비에 의하여 유발되는 정맥 혈전증 (예컨대, DVT) 및 폐색전증, 동맥 혈전증 (예컨대, 심근 경색, 불안정성 협심증, 혈전증에 의한 졸증 및 말초 동맥 혈전증) 및 전신성 색전증의 치료적 및/또는 예방적 처치; 혈전 용해 후의 재패색(즉, 혈전증)의 예방, 경피성 통관 혈관 성형술(PTA) 및 관상 동맥 우회술; 현미 외과 수술 후의 재혈전증 및 통상의 혈관 수술이 있다.
지시되는 추가의 증상들로서는 박테리아, 복합 외상, 중독 또는 임의의 기타 메카니즘에 의하여 유발되는 파종성 혈관내 응고의 치료 및/또는 예방적 처치; 혈관 이식편, 혈관 스텐트(vascular stents), 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 기타의 의학 장치와 같은 신체 내의 외래 표면과 혈액이 접촉하는 경우의 항응고성 처치; 심장-폐 기계를 사용하는 심혈관 수술 중 또는 혈액 투석시와 같이 체외(體外)에서 혈액이 기계 장치와 접촉하는 경우의 항응고성 처치, 특발성 성인 호흡 장애 증후군, 방사선 또는 화학 요법 치료 후의 폐섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 염증 반응 (부종, 관상 동맥 질환과 같은 급성 또는 만성 아테롬 경화증 및 아테롬성 플라크의 형성을 들 수 있으나, 이에만 한정되는 것은 아님), 뇌동맥 질환, 뇌경색, 뇌혈전증, 뇌색전증, 말초 동맥 질환, 허혈증, 협심증(불안정한 협심증 포함), 재관류 손상, 경피성 통관 혈관 성형술(PTA) 및 관상 동맥 우회술 후의 재발 협착증의 치료 및/또는 예방적 처치가 있다.
양호한 증상으로서는 혈전증이 있다.
본 발명에 따르면, 멜라가트란, VIIa 인자 억제제 및 이들 중 어느 하나의 유도체를 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 피부, 비강, 기관(氣管), 기관지, 국부, 임의의 기타 경피 경로에 의하여 또는 흡입을 경유하여, 약학적으로 허용 가능한 투여형 중에 멜라가트란 및/또는 VIIa 인자 억제제를 포함하는 약학 제제의 형태로 하여 투여할 수 있다. 상기 조성물은 치료하고자 하는 질환 및 환자 뿐만 아니라 투여 경로에 따라 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
양호한 전달 방식은 전신적(全身的)이다. 멜라가트란 및 이것의 유도체에 대한 투여 방식은 비경구인 것이 좋고, 정맥내, 특히 피하인 것이 더 좋다. 멜라가트란의 프로드러그에 대한 투여 방식은 경구인 것이 좋다.
포유류, 특히 인간의 치료적 처치에 있어서, 통상 멜라가트란, VIIa 인자 억제제 및 이들 양자의 유도체를 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 행위와 관련하여 선택할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물인 약학 제제로 투여하게 된다.
멜라가트란 및 이것의 유도체(프로드러그를 포함한다)의 투여에 사용하기 위한 적절한 제제는, 예컨대 특히 국제 특허 출원 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 및 WO 00/13671에 기재되어 있는 바와 같은 문헌에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 기재 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
유사하게, VIIa 인자 억제제 및 이의 유도체(프로드러그를 포함한다)의 투여에 사용하기 위한 적절한 제제는, 예컨대 전술한 VIIa 인자 억제제와 관련된 종래 기술의 문헌들에 기재된 바와 같이 여러 문헌에 기재되어 있으며, 이들 문헌들의 기재 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 그 밖에, 적절한 제제, 특히 멜라가트란/유도체 및 VIIa 인자 억제제/유도체의 양자를 포함하는 혼합 제제의 제조는 통상의 기법을 사용하여 숙련자에 의하여 비발명적으로 달성될 수 있다.
각 제제(들)에 있어서 멜라가트란, VIIa 인자 억제제 또는 이들 양자의 유도체의 양은 치료하고자 하는 증상의 심각성 및 치료하고자 하는 환자 뿐만 아니라 이용되는 화합물에 좌우되지만, 숙련자에 의하여 비발명적으로 결정될 수 있다.
포유류, 특히 인간 환자의 치료 및/또는 예방적 처치에 있어서, 멜라가트란, VIIa 인자 억제제 및 이들 양자의 유도체의 적절한 투여량은 개업 의사 또는 기타의 숙련자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있고, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 전술한 멜라가트란[또는 유도체(프로드러그를 포함한다)] 및 VIIa 인자 억제제와 관련된 종래 기술의 문헌에서 논의된 각각의 투여량을 포함한다.
멜라가트란의 경우에, 포유류, 특히 인간 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어서, 활성 화합물, 프로드러그 및 이들의 유도체의 적절한 투여량은 관련증상의 처치 과정에 걸쳐 최대 5μmol/L, 예컨대 0.001 내지 5μmol/L의 범위의평균 혈장 농도를 부여하는 것들을 포함한다. 따라서, 적절한 투여량은 멜라가트란의 경우 1일 1회 0.1 mg 내지 1일 3회 25 mg 및/또는 24 시간에 걸쳐 비경구로 주입시 최대 100 mg의 범위일 수 있으며, 특히 전술한 것들을 비롯한 멜라가트란의 프로드러그의 경우에는 1일 1회 0.1 mg 내지 1일 3회 100 mg의 범위일 수 있다.
VIIa 인자 억제제의 경우에 있어서, 치료 또는 예방의 목적에 적절한 투여량은, 예컨대 필요한 경우 분할 투여로 10 내지 500 mg의 범위를 투여한다. 비경구 경로를 이용하는 경우에는 일반적으로 더 소량의 투여량이 투여되는데, 예컨대 정맥내 투여용 투여량의 경우 통상 1 내지 50 mg의 범위가 사용된다. 연속 주입의 경우에는 통상 0.1 내지 5 mg/kg/시간의 투여량을 사용하게 된다.
어느 경우이든지, 의사 또는 숙련자는 치료하려는 증상 뿐만 아니라 치료하려는 특정 환자의 나이, 체중, 성 및 반응에 좌우되는 개개의 환자에 대한 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이며, 물론 더 다량 또는 더 소량의 투여량 범위가 유익한 개인의 경우도 있을 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위에 속한다.
별개의 제제를 투여하는 경우, 멜라가트란(또는 이것의 유도체) 및 VIIa 인자 억제제(또는 이것의 유도체)를 포함하는 제제를 투여할 수 있는 순서(즉, 순차, 별도 및/또는 동시 투여가 행하여지는 지의 여부 및 그 시점)는 의사 또는 숙련자에 의하여 결정될 수 있다. 예컨대, 상기 순서는 처치 과정 또는 처치 기간 중의 임의의 시점에서 상기 제제 중의 하나 또는 나머지가 실질적인 이유(예컨대, 환자가 의식 불명 상태이기 때문에 멜라가트란 또는 VIIa 인자 억제제 중의 어느 하나를 포함하는 구강 제제를 복용할 수 없는 경우) 때문에 환자에게 투여될 수 없는 지의 여부와 같이 숙련자에게 자명한 다수의 요인에 좌우될 수 있다.
항응고 요법이 지시되는 증상의 처치시, 이들 방법은 그러한 증상을 처치하기 위한 종래 기술에서 알려져 있는 유사한 방법들보다 의사 및/또는 환자에게 더 편리하고, 효율이 더 높으며, 독성이 더 적고, 활성 범위가 더 넓으며, 역가(力價)가 더 높고, 부작용이 더 적다는 장점, 또는 종전의 방법들에 비하여 기타의 유용한 약물학적 특성들을 갖출 수 있다는 장점이 있을 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 예시되어 있지만, 본 발명은 결코 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
N
-[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴-
N
l
-{4-[아미노(이미노)메틸]벤질}-L-류신아미드
(a) N 2 -( t -부톡시카르보닐)- N l -(4-시아노벤질)-L-류신아미드
DMF(200 mL) 중에 4-아미노메틸벤조니트릴(15.0 g, 41.0 mmol), DMAP(37.0 g 303 mmol) 및 EDC(13.8 g, 72 mmol)을 녹인, 얼음 욕조상의 교반 용액에 2-t-(L)-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜탄산(5.4 g)을 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하였다. 24 시간 후에 물(500 mL)을 첨가하였다. 생성물을 DCM(500 mL)로 추출하였다.유기층을 1 M HC1(2 x 250 mL), H2O(250 mL), 1 M NaHCO3(2 x 250 mL), H20(250 mL) 및 염수(250 mL)를 사용하여 세척하였다. 유기층을 MgS04하에서 건조하고, 여과 및 농축하여 건식 고체 16.92 g을 얻었다. 수율 75 %.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d 7) δ 0.71(d, 3H), 0.74(d, 3H), 1.22(s, 9H), 1.41 (m, 2H), 1.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.31(d, 2H), 6.73(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.61(d, 2H), 8.35(t, 1H)
MS m/e 346 (M+H)+
(b) N l -(4-시아노벤질)-L-류신아미드
N 2-(t-부톡시카르보닐)-N l-(4-시아노벤질)-L-류신아미드(16.9 g, 48.9 mmol, 상기 공정 (a)를 참고할 것)가 들어 있는, 얼음 욕조상의 반응 플라스크에 HCl-포화 EtOAc(250 mL)를 적가(滴加)하였다. 얼음 욕조를 제거하였다. 30분 후, 상기 반응액을 증발시켜 표제 (b)의 생성물의 HCl염(13.0 g, 46.1 mmol)을 얻었다. 수율 94%.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d 7) δ 0.77(d, 3H), 0.79(d, 3H), 1.66(m, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.35(ddd, 2H), 7.45(d, 2H), 7.63(d, 2H), 8.77(넓음, s, 3H)
MS m/e 246(M+H)+
(c) N -[3-(메톡시카르보닐)벤질]술포닐}-D-발릴- N l -(4-시아노벤질)-L-류신아미드
DMF(10 mL) 중에N l-(4-시아노벤질)-L-류신아미드(0.56 g, 2.0 mmol, 상기 공정 (b)를 참고할 것), DMAP(1.1 g, 9 mmol) 및 EDC(0.42 g, 2.2 mmol)을 녹여 얼음 욕조상에서 냉각시킨 교반 용액에N-{[3-(메톡시카르보닐)벤질]술포닐}-D-발린 (0.60 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 24 시간 후에 H2O(80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 1M HC1(2 x 100 mL), H20(100 mL), 1M NaHCO3(2 x 100 mL), H20(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgS04하에서 건조한 후, 진공하에서 여과 및 농축하여 건식 고체인 표제 (c)의 화합물 0.79 g을 얻었다. 수율 71 %.
lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.92(d, 3H), 0.94(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.60(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.95(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.23(dd, 2H), 4.44(ddd, 2H), 4.60(m, 1H), 6.29(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.50(m, 3H), 8.04(d, 2H)
MS m/e 557(M+H)+
(d) N -[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴- N l -(4-시아노벤질)-L-류신아미드
THF 중에N-{[3-(메톡시카르보닐)벤질]술포닐}-D-발릴-N l-(4-시아노벤질)-L-류신아미드(0.76 g, 1.37 mmol, 상기 공정 (c)를 참조할 것)를 녹인 교반 용액에 H2O (20 mL) 중에 0.4M 수산화리튬을 녹인 용액을 적가하였다. 2 시간 후에, 1M HCl로 반응물의 pH를 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건고(乾固)시켰다 (1.06 g). LiCl로 오염된 조생성물(粗生成物)은 더 정제함이 없이 다음 공정에서 직접 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.90(d, 3H), 0.91(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.65(m, 3H), 1.91(m, 1H), 3.52(d, 1H), 3.72(m, 1H), 4.35(m, 4H), 7.39(m, 4H), 7.58(d, 2H), 7.92(d, 1H), 7.97(s, 1H)
MS m/e 543(M+H)+
(e) N -[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴- N 1 -{4-[(Z)-아미노(히드록시이미노)메틸] 벤질}-L-류신아미드
질소 대기하에N-[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴-N l-(4-시아노벤질)-L-류신아미드[0.89 g, 조품(粗品), 상기 공정 (d)를 참고할 것]을 에탄올 중에 녹인 교반 용액에 트리에틸아민(0.74 mL) 및 히드록실아민 염산(0.22 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축 건고시켰다(0.74 g). 조생성물은 더 정제함이 없이 다음 공정에서 직접 사용하였다.
MS m/e 576(M+H)+
(f) N -[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴- N l -{4-[아미노(이미노)메틸]벤질}-L -류신아미드
아세트산(40 mL) 중에N-[(3-카르복시벤질)술포닐]-D-발릴-N l-{4-[(Z)-아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-L-류신아미드(0.74 g, 조품, 상기 공정 (e)를 참고할 것)을 녹인 교반 용액에 10% Pd/C(0.13 g) 및 아세트 무수물(0.13 mL)을 첨가하였다. 상기 반응을 수소 대기하에서(5 bar) 수행하였다. 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하였다. 상기 셀라이트를 아세트산으로 세척하고, 한데 모은 여과액을 진공 농축한 후, 잔류물을 아세토니트릴/lM NH40Ac로부터 침전시키고, 여과 및 건조하여 표제 생성물 0.34 g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3COOD) 회전 이성체 δ0.91(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.98(d, 3H), 1.71(m, 2H), 1.96(m, 1H), 3.71(d, 1H, 주(主)회전 이성체), 3.74(d, 1H, 소(小)회전 이성체), 4.26 (d, 2H, 소회전 이성체), 4.32(d, 2H, 주회전 이성체), 4.45(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.70(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.66(d, 1H), 7.73(d, 2H, 주회전 이성체), 7.77(d, 2H, 소회전 이성체), 8.05(넓은 s, 2H)
MS m/e 560(M+H)+
약호(略號)
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
MS = 질량 분석법
실시예 1의 화합물을 하기의 시험들에 의하여 시험하였다.
시험 A
VIIa 인자에 대한 색소 산생성(色素産生性) 로봇법
색소 산생성 기질인 스펙트로자임 FVIIa, CH3SO2-D-CHA-But-Arg-pNA[스위스 소재의 펜타팜으로부터의 페파크롬(pefachrome) 5979]을 아메리칸 다이아그노스티카 인크(미국 코넥티컷주 그린위치 소재)로부터 구입하였다. 분석 조건하의K M은 별도로 측정하였다. 재조합 인간 VIIa 인자(rFVIIa, 제품 번호 407) 및 비지질화 재조합 인간 조직-인자(rTF, 제품 번호 4500)는 아메리칸 다이아그노스티카 인크로부터 구입하였다. rFVIIa(물 1 mL에 단백질 1.08 mg을 용해하여 20 mM 트리스-HCl 중에서 21.6μM로 한 것, 100 mM NaCl, pH 7.4) 및 rTF [물 1.5 mL에 단백질 1 mg을 용해하여 50 mM 트리스-HCl 중에서 19μM로 한 것, pH 8.0, 150 mM NaCl, CHAPS(3-((3-콜아미도프로필)디메틸암모니올)-l-프로판술포네이트; 10 mM) 및 200 mM 만니톨]의 원액을 -80 ℃에서 0.5 mL 시약 튜브에 저장하였다. 21.6μM rFVIIa 8 ㎕ 및 19μM rTF 22 ㎕를 0.1% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin; BSA)이함유된 6 mL 분석 완충액에 첨가하여 29 nM rFVIIa 및 68 nM TF로 이루어진 혼합물을 조제하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 항온 처리하였다. 상기 완충액은 37℃에서 HCl를 사용하여 pH 7.4로 조정한 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 5 mM CaCl2와 함께 50 mM 트리스를 함유하였다. 상기 화합물을 100% DMSO 중에 용해시켜 96-웰형 역가 평판 내에서 농도가 10 mM이 되도록 하였다. 최종적으로 컬럼 2 내지 컬럼 11 내에서 10개의 농도를 얻을 때까지 DNSO와 1:3으로 단계적으로 희석하여 새로운 평판을 준비하였다. 최종 분석시, 상기 평판의 모든 웰로부터 4 ㎕를 측정 평판에 옮겨 최종 분석 농도가 150 ㎕/웰 중의 2.7% DMSO로 되게 하였다. VIIa 인자의 로봇 분석은 상기 150 ㎕의 총부피 중에서 로시스 플라토(ROSYS Plato) 3000 로봇 마이크로 역가 평판 처리 장치로 수행하였다. 실온에서 컬럼 2~11 중의 4 ㎕의 억제제에 분석 완충액 122 ㎕를 첨가하고, 이어서 모든 웰에 대하여 FVIIa-rTF 작용 용액 12 ㎕를 복수회 분배하고, 마지막으로 스펙트로자임 FVIIa 작용 용액 12 ㎕를 혼합하여 최종 농도를 0.2 mM로 하였다. 37℃에서 40분간 혼합 및 항온 처리 후, 405 nm에서의 광학 흡광도 차이를 판독하였다. 각 화합물에 대한 IC50값은 다음의식에 따라 비선형 회귀법에 의하여 계산하였다.
AI/A0= 1/(1+([I]/IC50)s)
상기 식에서, AI= 억제제의 존재하에 405 nm에서의 최종 흡광도이고, AO= 억제제의 부재하에 405 nm에서의 최종 흡광도이며, s는 투여량 적정 곡선의 기울기인데, 이 곡선은 순수한 경쟁적인 억제제에 대한 이론적 값은 1이다. 이 때, 다음의 관계식으로부터K i값을 평가할 수 있다.
K i= IC50/(1+S/Km) = IC50/1.32
시험 B
색소 산생성 로봇 분석법에 의한 트롬빈 억제율의 측정
트롬빈 억제제의 역가는 플라토 3300 로봇 마이크로 역가 평판(Rosys AG, CH8634 홈브레크티콘, 스위스)에서 96-웰형 반용량식(半容量式)의 미소(微少) 역가 평판(미국 메사추세츠주 캠브릿지 코스타; Cat No 3690)을 사용하여 색소 산생성 기질법으로 측정하였다. DMSO(72 ㎕) 중의 시험 물질 0.1~1 mmol/L의 원액을 DMSO에 의하여 1:3(24+48㎕)으로 연속 희석하여 10개의 상이한 농도를 얻고, 이들 농도를 분석 중에 시료로 삼아 분석하였다. 시험 시료 2 ㎕를 분석 완충액 124 ㎕로 희석하고, 분석 완충액 중의 색소 산생성 기질 용액(스웨덴 묄른달 소재의 크로모제닉스의 S-2366) 12 ㎕ 및 마지막으로 분석 완충액 중의α-트롬빈 용액(시그마 케미컬 코포레이션 또는 헤마톨로직 테크놀로지즈의 인간α-트롬빈) 12 ㎕를 첨가하고, 이들 시료를 혼합하였다. 최종 분석 농도는, 시험 물질이 0.00068 ~ 13.3 μmol/L, S-2366는 0.30 mmol/L, 그리고α-트롬빈은 0.020 NIHU/mL이었다. 37℃에서 40분간의 항온 기간 중의 선형 흡광도의 증가분은, 억제제가 함유되지 않은 맹검(盲檢) 시료와 비교하여, 시험 시료에 대한 억제율을 계산하는 데 사용하였다. 트롬빈 활성의 50% 억제를 일으키는 억제제 농도에 대응하는 IC50-로봇 값은 log 농도 대 % 억제율 곡선으로부터 계산하였다.
시험 C
프로트롬빈 시간(PT) 분석
다음의 시약을 조제하였다. 항응고제로서 시트르산염을 함유하는 냉동 인간 플라즈마 푸울(pool)의 분취량을 37℃에서 신속히 녹였다. DMSO 중의 억제제 10 mM 원액을 0.1% BSA를 함유하는 염수로 희석하여 최종적으로 1%의 DMSO로 되도록 하였다. 투여량 응답 적정용으로 1:3의 연속 희석을 단계적으로 행하였다. 다데 베링 게엠베하(Dade Behring GmbH, 독일 마르부르크 소재)로부터 구득한 트롬보렐 [Thromborel(등록 상표)] S를 제조자의 지시에 따라 25 mM CaCl2를 사용하여 1:10으로 재구성하였다. 억제제 2.5 ㎕를 인간 혈장 22.5 ㎕와 혼합하고, 하인리치 아멜룽크 게엠베하 (Heinrich Amelung GmbH, 독일 렘고 소재)로부터 구득한 아멜룽크 KC10 마이크로코아귤로미터(micro-coagulometer)의 컵 내에서 37℃로 1분간 항온 처리하였다. 37℃에서 미리 가온시킨 50 ㎕ 트롬보렐 S를 첨가함으로써 응고가 시작되었다. 각 억제제 농도([I])에 대한 응고 시간을 2회 측정하였다(CT1). 역응고 시간 대 억제제 농도의 좌표를 작성함으로써 적정(滴定) 곡선을 얻었다. 응고 시간의 2배로 되는 시간인 IC50값은 다음의 식에 따라 비선형 회귀법으로 측정하였다.
CTO/CTI= 1/(1+([I]/IC50)s)
여기서, "CTO"= 억제제의 첨가 없이 응고하는 시간이고, "s"는 기울기이다.
실시예 1의 표제 화합물에 대한 결과는 다음과 같다.
시험 A - IC50(VIIa 인자) = 64 nM
시험 B - IC50(트롬빈) = 6.2μM
시험 C - IC50(PT) = 3. 8μM
이들 결과는 당해 화합물은 VIIa 인자의 선택적인 억제제라는 것을 나타내는 것이다.
실시예 2
멜라가트란 및 VIIa 인자 억제제의 상승 효과
건강한 남녀 지원자로부터 채취한 인간 혈액을 0.13 mol/L의 트리-나트륨 시트레이트 완충액 5 mL가 들어 있는 50 mL용 원뿔형 플라스틱 튜브에 수집하였다. 이 혈액을 즉시 얼음 위에서 냉각시키고 20분간 200 x g으로 원심 분리하였다. 이어서, 혈소판이 적은 혈장을 각 10 mL의 분획물로 나누고, 멜라가트란(화합물 A) 또는 상기 실시예 1의 표제 화합물(화합물 B)로 "스파이크(spiked)"하여 APTT를 각각 약 20%, 40%, 60% 및 100%씩 천연(遷延)시킨 최종 농도를 얻었다.
APTT는 다음과 같이 측정하였다. 즉, 미리 가온시킨 APTT 시약(스타고 다이아노스티카; Stago Diagnostica) 100 ㎕를 미리 가온시킨 혈장 100 ㎕에 첨가하고 37℃에서 180초간 항온 처리하였다. CaCl2(0.025 mol/L) 100 ㎕를 첨가함으로써 응고가 시작되었다. 응고 시간을 CR-A 계산기, CR 10 인쇄기 및 PR60 열차단기에 결합된 KC 10 코아귤로미터(독일 레마고 소재의 아멜룽크 게엠베하)로 측정하였다.각 응고 시험을 2회 수행하고, 평균 응고 시간을 사용하였다.
화합물 A 및 화합물 B에 대한 APTT를 4 가지의 상이한 농도에서 시험하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 여기서, Cp A 및 Cp B는 화합물 A 및 B의 혈장 농도이다. APTT 값은 초(s)로 나타내었으며, 괄호 안에는 기준선 값에 대한 천연률(遷延率)로서 나타내었다.
| Cp A(μmol/L) | APTT(s) | Cp B(μmol/L) | APTT(s) |
| 0.00 | 36.8 | 0.00 | 35.7 |
| 0.08 | 45.8 (24%) | 1.50 | 45.2 (26%) |
| 0.18 | 53.8 (46%) | 3.20 | 51.5 (44%) |
| 0.27 | 59.2 (61%) | 4.90 | 57.7 (62%) |
| 0.56 | 72.1 (96%) | 8.30 | 73.3 (105%) |
APTT는 두 가지 화합물에 대하여 시험된 농도 간격 내에서 선형 함수에 대한 상관 관계가 충분하며, 다음과 식으로 나타낼 수 있다.
화합물 A: y = 52.9x + 43.3 R2= 0.98 ...... (식 1)
화합물 B: y = 4.2x + 38.2 R2= 1.00 ....... (식 2)
화합물 A와 B 사이의 가능한 상승 효과를 시험하기 위하여 다음의 모델을 사용하였다. 우선 약 20%, 40% 및 60%의 APTT 천연을 초래하였던 화합물 A 및 B의 농도를 측정하였다(표 1). 이어서, 화합물 A와 B의 역가가 동등한 농도의 화합물 A 및 B, 예컨대 A 0.08μmol/L 및 B 1.5μmol/L를 혼합하고, 이 혼합물에 대한 APTT를 전술한 바와 같이 측정하였다. 만약 이 혼합물에 대한 APTT가 화합물 A 단독의 역가가 상기 동등한 농도의 "혼합물"[즉, 화합물 A + APTT를 20% 천연시킨 농도의 화합물 A (0.08μmol/L + 0.08μmol/L = 0.16μmol/L)]에 대한 APTT보다 더 길면, 상승 효과의 징표를 얻게 된다. 그러나, 상기 두 가지의 각 화합물에 대한 투여량 반응 곡선이 알려져 있지 않고 모든 데이터가 베렌바움(Berenbaum) 방정식의 대수학적 모델{문헌[Clin. Exp. Immunol. (1977) 28 , 18]을 참조할 것}에 적용되지 않으면, 상기 양화합물 사이의 진정한 상승 효과는 결코 얻을 수 없다.
(혼합물 중의 Cp A/Ae ) + (혼합물 중의 Cp B/Be) < 1
이 식에 있어서, Cp A 및 Cp B는 각각 혼합물 중의 화합물 A 및 B의 혈장 농도이고, Ae 및 Be는 혼합물과 동일한 APTT 결과를 얻는 데 요하는 화합물 A 및 B의 개별 농도이다. 이들 농도는 각각 화합물 A 및 B에 대한 직선 투여량 반응으로부터 계산할 수 있다(식 1 및 2). 화합물 A의 단독 또는 화합물 B와의 혼합에 의한 실험으로부터 나온 모든 APTT는 표 2에 요약되어 있다.
| 화합물 A + Aμmol/L | APTT초 | 화합물 A + Bμmol/L | APTT초 | A | B |
| μmol/L | |||||
| 0.08+0.08=0.16 | 51.8 | 0.08(A)+1.5(B) | 54.3 | 0.21 | 3.87 |
| 0.18+0.18=0.36 | 62.4 | 0.18(A)+3.2(B) | 71.4 | 0.53 | 7.98 |
| 0.27+0.27=0.54 | 71.9 | 0.27(A)+4.9(B) | 87.3 | 0.83 | 11.80 |
표 2는 화합물 A 단독의 APTT 또는 화합물 B와의 상이한 혼합물의 APTT를 나타낸다. 마지막 2 개의 컬럼은 혼합물과 동일한 APTT 천연에 도달하는 데 요하는 A 및 B의 농도를 나타낸다.
표 2로부터의 결과를 베렌바움 방정식에 적용하였을 때, 다음의 분획물(分劃物)이 얻어 졌다.
A (μmol/L) B (μmol/L)
혼합물 1: (0.08/0.21) + (1.5/3.87) = 0.38 + 0.38 = 0.76
혼합물 2: (0.18/0.53) + (3.2/7.98) = 0.34 + 0.40 = 0.74
혼합물 3: (0.27/0.83) + (4.9/11.8) = 0.33 + 0.41 = 0.74
따라서, 베렌바움에 따른 상승 작용의 기준이 충족되었다. 진정한 상승 효과가 나타났다.
Claims (13)
- (A) 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체와,(B) VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하고,상기 성분 (A) 및 (B)는 각각 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제제되는 것인 조합물.
- 제1항에 있어서, 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체와, VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 조합물.
- 제1항에 있어서,(a) 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제와,(b) VIIa 인자 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약학 제제를 포함하고,상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 병용 투여하기에 적절한 형태로 마련되는 것인 키트를 포함하는 조합물.
- 제3항에 있어서, 상기 성분 (a) 및 (b)는 항응고 요법이 지시되는 증상의 처치시 연속, 별도 및/또는 동시 사용하기에 적합한 것인 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 멜라가트란의 유도체는 멜라가트란의 프로드러그(prodrug)인 것인 조합물.
- 제5항에 있어서, 상기 프로드러그는 하기의 화학식인 것인 조합물.R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH상기 식에 있어서, R1은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6알킬을 나타내고, OH기는 Pab의 아미디노 수소들 중의 하나를 치환한다.
- 제6항에 있어서, R1은 메틸, 에틸,n-프로필,i-프로필 또는t-부틸을 나타내는 것인 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 VIIa 인자 억제제의 유도체는 이 억제제의 프로드러그인 것인 조합물.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 정의된 키트의 제조 방법으로서, 제3항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 정의된 성분 (a)를 제3항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 정의된 성분 (b)와 배합하여, 상기 두 가지 성분을 서로 병용 투여하기에 적절하도록 하는 것을 포함하는 키트의 제조 방법.
- (I) 제3항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나의 성분과,(II) 상기 성분을 상기 두 가지 성분 중 나머지 성분과 함께 병용한다는 지시문을 포함하는 키트.
- 항응고 요법이 지시되는 증상의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 정의된 조합물 또는 제10항에 정의된 키트를 상기 증상을 앓고 있거나 상기 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는 처치 방법.
- 항응고 요법이 지시되는 증상의 처치용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 정의된 조합물 또는 제10항에 정의된 키트의 용도.
- 항응고 요법이 지시되는 증상의 처치용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 멜라가트란 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 VIIa 인자 억제제 또는것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도.
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