[go: up one dir, main page]

KR20030007678A - 페닐글리신 유도체 - Google Patents

페닐글리신 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030007678A
KR20030007678A KR1020027015798A KR20027015798A KR20030007678A KR 20030007678 A KR20030007678 A KR 20030007678A KR 1020027015798 A KR1020027015798 A KR 1020027015798A KR 20027015798 A KR20027015798 A KR 20027015798A KR 20030007678 A KR20030007678 A KR 20030007678A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethoxy
fluoro
phenyl
phenylamino
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020027015798A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100569517B1 (ko
Inventor
알리그레오
그로에브케츠빈덴카트린
힐페르트쿠르트
쿠에네홀거
오브스트울리케
베셀한스피터
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20030007678A publication Critical patent/KR20030007678A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100569517B1 publication Critical patent/KR100569517B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 N-(4-카밤이미도일-페닐)-글리신 유도체, 및 그의 수화물 또는 용매화물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 생리학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R5및 X는 각각 본원 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

페닐글리신 유도체{PHENYLGLYCINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 페닐글리신 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 N-(4-카밤이미도일-페닐)-글리신 유도체, 및 그의 수화물 또는 용매화물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 생리학적으로 허용가능한 에스테르로서, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 및 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 알킬이고;
R2는 수소, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐옥시알콕시 또는 할로겐알콕시카보닐옥시알콕시이고;
R3는 수소, 알콕시 또는 헤테로사이클로알킬옥시이고;
R4는 수소, 또는 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 에스테르 기의 잔기이고;
R5는 수소, 하이드록시, 알콕시카보닐, 할로겐알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 알콕시알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐, 아릴카보닐옥시, 알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐 또는 아릴아미노카보닐이고;
X는 F, Cl 또는 Br이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 제제 및 이러한 약학 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 사용가능한 염의 예에는 생리학적으로 상용가능한 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 아황산 또는 인산과의 염이나 또는 유기산, 예를 들어 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 염이 있다. "생리학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 화합물들을 지칭한다.
생리학적으로 허용가능한 에스테르의 예에는 하이드록시 기가 무기산 또는 유기산, 예를 들어 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스테르로 전환된, 생존 유기체에 무독성인 화학식 I의 화합물의 에스테르가 있다. "생리학적으로 허용가능한 에스테르"란 용어는 상기 화합물들을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 용매화될 수 있고, 특히 수화될 수 있다. "수화물" 및 "용매화물"이란 용어는 각각 용매 분자, 또는 수화물의 경우 물 분자를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 수화 반응은 제조 과정중에 일어나거나, 또는 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 성질에 따라 점차적으로 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가지며, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 범주에서, "알킬"은 단독으로 사용되거나 알콕시, 알콕시카보닐 등에서와 같이 다른 기와 조합해서 사용되는 경우, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 이소부틸을 지칭한다. 알킬 기는, 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소로 치환될 수 있으며, 예를 들어 트리클로로에틸이 있다. 이러한 기는 "할로겐알킬"로 지칭된다. 알킬 기는 또한 다른 기, 예를 들어 하이드록시로 치환될 수 있으며, 예를 들어 하이드록시에틸이 있다.
"알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 갖는 알킬-O- 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 이소부톡시를 나타낸다.
"알키닐"이란 용어는 단독으로 사용되거나 다른 기와 조합해서 사용되는 경우, 삼중결합을 갖는 탄소수 6 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 에티닐, 부티닐 또는 프로프-2-이닐을 나타낸다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타낸다. 이러한환상 알킬 기는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"사이클로알콕시" 또는 "사이클로알킬옥시"란 용어는 옥시(-O-) 기를 통해 결합된 사이클로알킬 기, 예를 들어 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 포함할 수 있는, 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬 기, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 피롤리딘 또는 모르폴린을 나타내며, 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 헤테로사이클로알킬 기는 사이클로알킬에 대해서 전술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 사용되거나 아릴옥시, 아릴알킬 등에서와 같이 조합해서 사용되는 경우, 할로겐(예를 들어, 브롬, 불소 또는 염소), 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 할로겐알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 하이드록시, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐, 페녹시, COOH 또는 COO-알킬(예를 들어, COOCH3또는 COOC2H5) 등으로 치환될 수 있는 탄소환상 방향족 잔기, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 지칭한다. 바람직한 치환기는 알콕시, 할로겐 또는 알킬이고, 불소가 더욱 바람직하다. 아릴알킬 기의 예에는 벤질, 펜에틸, 모노메톡시벤질, 디메톡시벤질, 아미노벤질 또는니트로벤질이 있고, 벤질이 바람직하며; 아릴옥시 기의 예에는 페녹시 또는 메톡시카보닐페녹시가 있고, 페녹시가 바람직하며; 아릴알킬옥시 기의 예에는 벤질옥시, 메톡시-벤질옥시 및 펜에톡시가 있고, 벤질옥시가 바람직하다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 방향족 고리, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 1,2-디아지닐, 1,3-디아지닐, 1,4-디아지닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어에서 전술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고, 바람직하게는 불소 및 염소, 더욱 바람직하게는 불소를 나타낸다.
R4에서 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 에스테르 기의 예에는 알킬; 하이드록시알킬, 예를 들어 하이드록시에틸; 아릴알킬, 모르폴리노에틸; 테트라하이드로피라닐; 알콕시카보닐-알킬, 예를 들어 3급-부톡시카보닐메틸(피복실); 알콕시-카보닐옥시알킬, 예를 들어 1-(에톡시카보닐옥시)에틸, 헥실옥시카보닐옥시알킬(헥세틸) 및 1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸(프록세틸); 알킬카보닐옥시알킬, 예를 들어 1-아세톡시에틸(악세틸), 1-(피발로일옥시)에틸 및 1-(사이클로헥실아세톡시)에틸; 디알킬아미노카보닐메틸렌; 또는 모르폴리노-4-일-카보닐메틸렌이 있다. 바람직한 에스테르 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 벤질이다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 생리학적으로 허용가능한 에스테르로서, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 및 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 알킬이고;
R2는 수소, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐옥시알콕시 또는 할로겐알콕시카보닐옥시알콕시이고;
R3는 수소, 알콕시 또는 헤테로사이클로알킬옥시이고;
R4는 수소, 또는 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 에스테르 기의 잔기이고;
R5는 수소, 하이드록시, 알콕시카보닐, 할로겐알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 알콕시알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐, 아릴카보닐옥시, 알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐 또는 아릴아미노카보닐이고;
X는 F, Cl 또는 Br이다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 생리학적으로 허용가능한 에스테르가 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2및 R3중 하나만이 수소인 화합물이다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 R1이 에틸인, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R2가 수소, 2-하이드록시-에톡시 또는 2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-에톡시인, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. R2가 수소인 화합물이 바람직하며, R2가 2-하이드록시-에톡시인 화합물이 또한 바람직하다. R3가 수소인 화합물, R3가 에톡시인 화합물 및 R3가 테트라하이드로푸란-3-일옥시인 화합물이 바람직하다.
본 발명은 특히 R4가 수소, 알킬 또는 아릴-알킬인, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함하고, R4가 수소, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 벤질인 화합물이 바람직하며, R4가 수소인 화합물이 더욱 바람직하고, R4가 에틸인 화합물이 또한 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 특히 R5가 수소, 하이드록시, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 4-플루오로-페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-메톡시-에톡시카보닐, 2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실옥시카보닐, 프로프-2-이닐옥시카보닐, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐, 벤조일옥시, 에틸아미노카보닐옥시, 페닐아미노카보닐옥시, 벤조일, 3-플루오로-벤조일, 4-플루오로-벤조일, 2,4-디플루오로-벤조일, 3,4-디메톡시-벤조일, 3,5-디메톡시-벤조일, 4-메틸-벤조일, 4-트리플루오로메틸-벤조일, 페닐아미노카보닐 또는 이소부톡시-카보닐인, 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. R5가 수소인, 상기 정의된 바와 같은 화합물이 특히 바람직하며, R5가 하이드록시인 화합물, R5가 벤조일인 화합물 및 R5가 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐인 화합물이 특히 바람직하다. 또다른 바람직한 실시태양은 X가 불소인 화합물에 관한 것이다.
본 발명과 관련하여, 하기 화학식 Ia를 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이 또한 바람직하다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 X는 각각 상기 정의된 바와 같다.
특히, 바람직한 화합물은 유리 산 형태의 개개의 화합물, 이들의 에스테르, 및 이들의 수화물 또는 용매화물 및 생리학적으로 사용가능한 염으로서 하기 실시예에서 기술한 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 개개의 화합물들은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
(S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 염화나트륨;
(RS)-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-{5-에톡시-2-플루오로-4-[2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-메톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-페녹시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-벤질옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(2-메톡시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
{4-[아미노-[1R-(2S-이소프로필-5R-메틸-사이클로헥실)옥시카보닐이미노]-메틸]-페닐아미노}-α(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-프로프-2-이닐옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-α-[[4-[[(벤조일옥시)아미노]이미노메틸]페닐]아미노]-5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-벤젠아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-5-에톡시-α-[[4-[[[[(에틸아미노)카보닐]옥시]아미노]이미노메틸]페닐]아미노]-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-벤젠아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-α-[[4-[이미노[[[(페닐아미노)카보닐]옥시]아미노]메틸]페닐]아미노]-벤젠아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-페닐카바모일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
(S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
(S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르;
(S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르;
(S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(2,4-디플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(3,5-디메톡시-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(3,4-디메톡시-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(3-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(4-트리플루오로메틸-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(4-메틸-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
(S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
(RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산;
(R)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산;
(S)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산;
(RS)-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-페녹시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-메톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-페녹시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-[4-(아미노-이소부톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
(RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
(S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산;
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산; 및
(S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산.
특히 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물이 바람직하다:
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르; 및
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르.
그밖에 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
(R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산; 및
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르.
또다른 바람직한 화합물은 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르이다.
전술한 개개의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염이 또한 본 발명의 바람직한 실시태양을 구성한다.
상기 정의된 바와 같은 더욱 바람직한 화합물은 R5가 수소인 경우 R3가 알콕시가 아닌 화합물이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물의 니트릴 기를 카밤이미도일 기 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기로 전환시키고, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물에 존재하는 반응성 기를 변형시키며, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 상용가능한 염으로 전환시키거나 화학식 I의 화합물의 염을 유리 산 또는 유리 염기로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 X는 각각 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4및 X가 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물의 니트릴 기를 카밤이미도일 기(-C(NH)NH2) 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기(-C(NOH)NH2)로 전환시키는 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시-카밤이미도일 기로의 전환 반응은 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드(DMF), 에탄올 또는 메탄올에 화학식 II의 화합물을 용해시키고, 이 용액을 하이드록실아민 또는 하이드록실아민과 무기산의 염, 예를 들어 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 후, 이를 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 수소화나트륨 또는 나트륨 메탄올레이트로 편의상 80℃ 이하의 온도에서 처리함으로써 수행할 수 있다.
니트릴 기를 카밤이미도일 기로 전환시키는 반응은, 예를 들어 용매(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 또는 용매 혼합물(예를 들어, 클로로포름과 메탄올의 혼합물 또는 클로로포름과 에탄올의 혼합물)중의 화학식 II의 화합물을 편의상 10℃ 미만의 온도에서 염화수소의 무수 스트림(stream)으로 처리한 후, 이 반응 용액을 용매, 예를 들어 디에틸 에테르로 처리하고, 침전된 이미노에테르를 여거함으로써 수행할 수 있다. 이렇게 수득된 물질을 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중에서 암모니아 기체 또는 암모늄 염, 예를 들어 염화암모늄으로 편의상 80℃ 이하의 온도에서 처리한다. 또 다르게는, 이미노에테르를 포함하는 용액을 증발시켜 잔류물을 메탄올 또는 에탄올중에서 암모니아 기체 또는 암모늄 염으로 처리할 수 있다. 유사한 방식으로, 이미노에테르를 염기의 존재하에 하이드록실아민 또는 그의 염으로 처리하여 화학식 I의 N-하이드록시-카밤이미도일 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기의 변형 반응으로서, 특히 N-하이드록시-카밤이미도일 기의 카밤이미도일 기로의 전환 반응, 카복시 기의 에스테르화 반응, 에스테르 기의 비누화 반응 및 에테르 기, 예를 들어 벤질 에테르 기와 같은 아릴알킬 에테르 기의 제거 반응이 고려된다. 이들 반응은 모두 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
N-하이드록시-카밤이미도일 기를 카밤이미도일 기로 전환시키기 위해, 화학식 I의 아미독심을 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 빙초산) 또는 용매 혼합물(예를 들어, 에탄올과 빙초산의 혼합물)중에서 수소 및 촉매, 예를 들어 팔라듐, 백금 또는 니켈로 수소화시킬 수 있다. 그 동안, 화학식 I의 화합물에 존재하고 환원제에 반응성인 다른 반응성 기를 변형시킬 수 있다.
R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산 또는 DMF) 또는 용매 혼합물(예를 들어, 디클로로메탄과 물의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 물의 혼합물)중에서 유기 염기(예를 들어, 피리딘 또는 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소칼륨)의 존재하에 하이드록시 기 또는 카복시 기가 보호된 형태로 존재하는 적합한 클로로포름산 에스테르와 반응시킴으로써, 상기 R5가 알콕시카보닐, 할로겐알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 알콕시알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 또는 옥시카보닐 구조를 포함하는 유사한 기인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다. 유사하게, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 적합한 p-니트로페닐 카보네이트로 처리하여 상기 R5가 옥시카보닐 구조를 포함하는 기인 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은, 예를 들어 THF 및 DMF중의 p-니트로페닐 카보네이트를 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리한 후, R5가 수소인 화학식 I의 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.
R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 아실 클로라이드, 예를 들어 아로일 클로라이드와 반응시킴으로써, 상기 R5가 아실 기인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다. 이 반응은, 예를 들어 THF 및 DMF중의 아실 클로라이드를 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리한 후, R5가 수소인 화학식 I의 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.
R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 아실 할라이드와 반응시킴으로써, 상기 R5가 아릴카보닐옥시, 또는 카보닐옥시 구조를 포함하는 유사한 기인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은, 예를 들어 THF 및 DMF중의 아실 클로라이드를 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리한 후, R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.
R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 적합한 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 상기 R5가 아미노카보닐 구조를 포함하는 유사한 기인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 THF 및 DMF중의 적합한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 적합한 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 상기 R5가 아미노카보닐옥시 구조를 포함하는 기인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 THF중의 적합한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 당해 분야에 공지된 일반적인 방법, 예를 들어 이하에서 후술한 바와 같고/같거나 하기 실시예에 기술된 바와 같은 방법 또는 이들 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 III의 알데하이드를 붕소 트리플루오라이드 에터레이트의 존재하에 하기 화학식 IV의 p-아미노벤조니트릴, 벤질이소니트릴, 톨루엔설포닐메틸이소니트릴 또는 모르폴리노에틸이소시아나이드와, 1차 알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 반응시킬 수 있다:
상기 식들에서,
R1, R2, R3및 X는 각각 상기 정의된 바와 같다.
생성된 이미노에테르를 물로 가수분해시켜 R4가 메틸 또는 에틸인 화학식 II의 화합물을 수득한다. 에스테르 기인 R4를, 예를 들어 테트라하이드로푸란중의 LiOH로 처리하여 가수분해시킴으로써, R4가 수소인 화학식 II의 화합물을 수득한다.
화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 또다른 반응들은 다음과 같다:
R1이 연결 산소 원자와 함께 하이드록시를 형성하고/하거나 R2및 R3중 하나 이상이 하이드록시인 화학식 II의 화합물을 (a) DMF 또는 아세톤과 같은 용매중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 메실레이트와 같은 알킬화제와 반응시키거나, 또는 (b) THF 또는 디옥산과 같은 용매중에서 DEAD, DIAD 또는 디-3급-부틸-아조디카복실레이트, 및 트리페닐포스핀의 존재하에 알코올과 미쓰노부(Mitsunobu) 반응시킴으로써, 하이드록시 기가 알콕시 기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득한다.
화학식 III의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, (i) R1이 연결 탄소 원자와 함께 하이드록시 기를 형성하고/하거나 R2및 R3중 하나 이상이 하이드록시 기인 화학식 III의 화합물을 (a) DMF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매중에서 바람직하게는 승온에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 에틸 브로마이드와 같은 알킬화제와 반응시키거나, 또는 (b) THF 또는 디옥산과 같은 용매중에서 DEAD, DIAD 또는 디-3급-부틸-아조디카복실레이트, 및 트리페닐포스핀의 존재하에 알코올과 미쓰노부 반응시킴으로써, 하이드록시 기가 알콕시 기에 의해 치환된 화학식 III의 화합물을 수득하며; (ii) R1이 연결 탄소 원자와 함께 실릴옥시 기를 형성하고/하거나 R2및 R3중 하나 이상이 실릴옥시 기인 화학식 III의 화합물을 DMF와 같은 적합한 용매중에서 불소화칼륨의 존재하에 알킬 브로마이드와 같은 알킬화제와 반응시킴으로써, 실릴옥시 기가 알콕시 기에 의해 치환된 화학식 III의 화합물을 수득한다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 제조 방법이 하기 실시예에 기술되지 않는 경우, 이러한 화합물들은 유사한 방법 또는 상기 개시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서 제 Xa 응고 인자 및 제 IXa 응고 인자의 형성을 저해하고 제 VIIa 인자 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성을 저해하거나, 또는 생리학적 조건하에 이러한 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 결과적으로 이들 화합물은 이들 인자에 의해서 유도되는 혈소판 응집, 및 원형질 혈액 응고 둘다에 영향을 미친다. 따라서, 상기 화합물은 트롬빈의 형성을 저해하여, 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증 및 동맥경화증과 같은 질환을 억제 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 영향을 미쳐 전이를 예방한다. 따라서, 이들 화합물은 또한 종양 치료제로서도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 전술한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 치료적 활성 물질로서, 특히 제 Xa 응고 인자 및 제 IXa 응고 인자의 형성을 저해하고 제 VIIa 인자 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성을 저해하는 저해제로서, 구체적으로 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증 및/또는 동맥경화증의 치료 또는 예방을 위한 치료적 활성 물질 및/또는 종양 치료제로서 사용되는, 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 화합물을 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 또는 예방을 위한, 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 뇌졸중, 심근 경색증, 염증 및 동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제 또는 종양 치료제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 제 VIIa 인자/조직 인자 착체의 아미도분해 활성(amidolytic activity)을 저해하는 작용은 이하에서 후술한 바와 같은 색원체 펩티드 기질의 보조하에 입증될 수 있다.
이러한 저해 작용을 실온에서 미소적정 평판에서 측정하였다. 이를 위해, 26nM의 조직 인자, 9nM의 가용성 제 VIIa 인자 및 8mM의 염화칼슘으로 이루어진 100㎕의 용액을 평판의 각 웰(well)에 담겨있는 완충액(0.14M의 NaCl, 0.1M의 N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), 0.5㎎/l의 무지방산 BSA(소혈청 알부민) 및 0.05%의 NaN3를 포함함, pH 7.5, 100mM)중의 저해제 용액 25㎕에 첨가하였다. 15분의 항온처리 시간 후에, 색원체 기질로서 50㎕의 크로모짐 (Chromozym)-tPA(3.5mM, MeSO2(이때, Me는 메틸을 의미한다)-D-Phe-Gly-Arg-파라니트로아닐라이드)를 첨가하여 반응을 개시하였고, 기질의 가수분해를 동력학적 미소적정 평판 판독기상에서 10분에 걸쳐 분광광도학적으로 관찰하였다. 저해 곡선의그래프를 사용하여, Ki 수치를 문헌[Biochem. J.,55, 170-171, 1953]에 기재된 방법에 따라 결정하였다.
또한, 상기 저분자량 물질의 활성을 "프로트롬빈 시간(PT)" 응고 시험에서 분석할 수 있다. 이 물질들을 DMSO 또는 DMSO/0.1M HCl(DHCl)중에서 10mM 용액으로 제조한 후, 동일 용매중에서 원하는 농도로 희석하였다. 그 후에, 0.25㎖의 인간 혈장(1/10 체적의 108M 시트르산나트륨으로 응고방지처리된 전혈로부터 수득됨)을 기기-특이적 시료 용기에 넣었다. 그다음 각각의 경우에서 일련의 물질 희석액들의 각각 5㎕의 희석액을 상기 혈장과 혼합하였다. 이 혈장/저해제 혼합물을 37℃에서 2분간 항온처리하였다. 그 후에, 측정 용기중의 50㎕의 혈장/저해제 혼합물을 반자동화 장치(오토메이티드 코아귤레이션 래버러토리(인스트루먼트 래버러토리)(Automated Coagulation Laboratory(Instrument Laboratory)), ACL)에 피펫(pipette)으로 넣었다. 0.1㎖의 이노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질과 배합된 재조합 인간 조직 인자)(다데 뵈링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.))을 첨가하여 응고 반응을 개시하였다. 피브린이 가교결합할 때까지의 시간을 ACL로부터 사진-광학적으로(photooptically) 측정하였다. PT 응고 시간의 두배가 걸리는 저해제 농도를 그래프를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 수치는 바람직하게 약 0.1 내지 500nM, 특히 약 0.1 내지 150nM이다. PT 수치는 바람직하게 약 0.1 내지 10μM, 특히 약 0.1 내지 5μM이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물 또는 염을 포함하는약제도 또한 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 하나 이상의 상기 화합물, 그의 용매화물 또는 염, 및 경우에 따라 기타 치료적으로 유용한 물질을 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다. 이러한 약제는 경구적으로, 예를 들어 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여하거나, 또는 직장내로, 예를 들어 좌제의 형태로 투여하거나, 또는 스프레이로 투여할 수 있다. 그러나, 또한 비경구적으로, 예를 들어 주사액 형태로 투여할 수도 있다.
정, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하는 경우, 활성 성분을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올이나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐에는 일반적으로 부형제가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 및 글루코스이고, 주사액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이며, 좌제에 적합한 부형제는 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 또는 액체 폴리올이다. 또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다.
전술한 질병들을 억제하거나 예방하기 위한 활성 성분의 투여량은 넓은 한계내에서 다양할 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개의 요구량에 따라 변형될 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내 또는 피하 투여의 경우, 1일당 약 0.1 내지 20mg/kg, 바람직하게는 약 0.6 내지 5mg/kg의 투여량이 성인에게 적합할 것이나, 투여량은 방금 언급한 상한치를 초과할 수 있으며 지시에 따라 더 적을 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위함이지, 그의 바람직한 실시태양으로 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
1.1. DMF(100㎖)중의 2-브로모-4-플루오로페놀(25.8g)의 용액에 K2CO3(20.5g) 및 에틸 요오다이드(23.2g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(400㎖)을 첨가하고, 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카겔 플러그(plug)상에서 여과한 후, 증발시켜 무색 오일로서 30.1g의 2-브로모-1-에톡시-4-플루오로-벤젠을 수득하였다. MS: 220([M+H]+).
1.2. 상기 실시예 1.1에서 기술된 2-브로모-1-에톡시-4-플루오로-벤젠(3.1g)을 THF(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 -75℃로 냉각시키고, n-BuLi(9.73㎖, 핵산중의 1.6M)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 -75℃에서 30분간 교반하였다. 트리메틸보레이트(1.62g)를 5분내로 첨가하였다. 아세트산(1.27g) 및 H2O2의 30% 용액(1.51g)을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 1.77g의 2-에톡시-5-플루오로-페놀을 수득하였다. MS: 156([M]+).
1.3. 상기 실시예 1.2에서 기술된 2-에톡시-5-플루오로-페놀(14.3g)을 트리플루오로아세트산(90㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 트리플루오로아세트산(90㎖)중의 헥사메틸렌테트라민(25.7g)의 용액에 80℃에서 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 물(250㎖)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 Na2CO3로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 9.43g의 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 수득하였다. MS: 184([M]+).
1.4. 상기 실시예 1.3에서 기술된 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(9.15g)를 톨루엔(80㎖)에 용해시켰다. 에틸렌 카보네이트(5.25g) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(1.83g)를 첨가하고, 이 혼합물을 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 플러그상에서 여과하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 증발시키고, 고체를고온 헥산으로 세척하여 연한 주황색 고체로서 10.3g의 5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데하이드를 수득하였다. MS: 228([M]+).
1.5. 상기 실시예 1.4에서 기술된 5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데하이드(10.34g)를 에탄올(160㎖)에 용해시켰다. 4-아미노벤조니트릴(4.87g)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 5.68㎖의 모르폴리노에틸 이소니트릴을 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 방식으로 15.53㎖의 붕소 트리플루오라이드 에터레이트를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조질 생성물을 추출하여 단리하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색을 띠는 고체로서 11.13g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록 시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 425([M+Na]+).
1.6. 상기 실시예 1.5에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(201mg)를 클로로포름(1.9㎖) 및 에탄올(0.38㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 무수 HCl 기체로 포화시켰다. 플라스크를 마개로 닫고, 4℃에서 하룻밤 동안 보관하였다. 이 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 에탄올(1.1㎖) 및 암모니아 용액(EtOH(이때, Et는 에틸을 의미한다)중의 2M, 0.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 단리하여 무색 고체로서 182mg의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 420([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(60:40:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩(Chiralpak) AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하여 무색 고체들로서 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 이들 화합물을 중화시켜 각각 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득할 수 있다.
1.7. 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(172mg)를 THF(1.1㎖)에 현탁시켰다. NaOH 용액(0.82㎖, H2O중의 1M)을 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 40분간 교반하였다. 1M HCl(0.41㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 고체를 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 무색 고체로서 129mg의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다. MS: 392 ([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(50:50:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, 무색 고체들로서 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡 시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 및 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
1.8. 상기 실시예 1.5에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(177mg)를 클로로포름(1.7㎖) 및 에탄올(0.3㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 무수 HCl 기체로 포화시켰다. 플라스크를 마개로 닫고, 4℃에서 하룻밤 동안 보관하였다. 이 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 에탄올(13㎖), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(61mg) 및 트리에틸아민(222mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 추출 및 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)로 단리하여 무색 발포체로서 116mg의 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 436([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(75:25:0.2)을사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, 무색 발포체들로서 (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르 및 (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1.9. 상기 실시예 1.8에서 기술된 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(44mg)를 THF(0.9㎖)에 현탁시켰다. 1M NaOH(0.101㎖) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1M HCl로 중화시키고 농축시켜 무색 고체로서 42mg의 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 염화나트륨을 수득하였다. MS: 408([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 0.4% 트리플루오로아세트산/에탄올(85:15)을 갖는 n-헥산을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, 무색 고체로서 (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
1.10. 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(100mg)를 DMF(1㎖)에 용해시켰다. 0℃에서, 에틸 클로로포르메이트 (24mg) 및 트리에틸아민(67mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 추출 및 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤)로 단리하여 무색 발포체로서 106mg의 (RS)-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 492([M+H]+).
1.11. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 596([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/에탄올/디에틸아민(60:40:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하여 (S)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 (R)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
부산물로서, (RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-{5-에톡시-2-플루오로-4-[2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 770.
1.12. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-메톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 478([M+H]+).
1.13. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-플루오로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-페녹시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다.
1.14. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-벤질옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS:554([M+H]+).
1.15. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 2-메톡시에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(2-메톡시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 522([M+H]+).
1.16. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 (-)-(1R)-메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 {4-[아미노-[1R-(2S-이소프로필-5R-메틸-사이클로헥실)-옥시카보닐이미노]-메틸]-페닐아미노}-α(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 602([M+H]+).
1.17. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 프로파길 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-프로프-2-이닐옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 502([M+H]+).
1.18. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-엔-4-일)-메틸-p-니트로페닐 카보네이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 576([M+H]+).
1.19. 상기 실시예 1.8에서 기술된 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(218mg)를 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(61mg) 및 벤조일 클로라이드(77mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 냉수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 230mg의 (RS)-α-[[4-[[(벤조일옥시)아미노]이미노메틸]페닐]아미노]-5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-벤젠아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 540([M+H]+).
1.20. 상기 실시예 1.8에서 기술된 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(300mg)를 THF(3㎖)에 용해시켰다. 에틸 이소시아네이트(54mg)를 첨가하고,이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc(이때, Ac는 아세틸을 의미한다))로 정제하여 무색 발포체로서 290mg의 (RS)-5-에톡시-α-[[4-[[[[(에틸아미노)카보닐]옥시]아미노]이미노메틸]페닐]아미노]-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-벤젠아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 507([M+H]+).
1.21. 상기 실시예 1.20과 유사하게, 상기 실시예 1.8에서 기술된 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 페닐이소시아네이트와 반응시켜 (RS)-5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-α-[[4-[이미노[[[(페닐아미노)카보닐]옥시]아미노]메틸]페닐]아미노]-벤젠아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 555([M+H]+).
1.22. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 542([M+Na]+).
1.23. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 524([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/이소프로판올/디에틸아민(60:40:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하여 (S)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 (R)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1.24. 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(456mg)를 THF(3㎖)에 용해시켰다. DMF(3㎖), 트리에틸아민(106mg) 및 페닐이소시아네이트(131mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 발포체로서 380mg의 (RS)-[4-(아미노-페닐카바모일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 539 ([M+H]+).
1.25. 하기 실시예 2.15와 유사하게, 상기 실시예 1.5에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 LiOH와 반응시켜 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다. MS: 373([M-H]-).
1.26. 상기 실시예 1.25에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산(226mg)을 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(167mg), n-부틸 요오다이드(556mg) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(22mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 146mg의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 453([M+Na]+).
1.27. 하기 실시예 2.5와 유사하게, 상기 실시예 1.26에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 부틸 에스테르를 트리에틸아민 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 464([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(80:20:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르 및 (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르를 수득하였다.
1.28. 상기 실시예 1.26과 유사하게, 상기 실시예 1.25에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 이소프로필 요오다이드와 반응시켜 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 이소프로필 에스테르로 전환시켰다. MS: 439([M+Na]+).
1.29. 하기 실시예 2.5와 유사하게, 상기 실시예 1.28에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 이소프로필 에스테르를 트리에틸아민 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르로 전환시켰다. MS: 450([M+H]+).
이 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 상기 실시예 1.27과 유사하게 키랄 정지상에서 예비 HPLC에 의해 분리하여 상응하는 R-거울상이성질체 및 S-거울상이성질체를 수득할 수 있다.
1.30. 상기 실시예 1.26과 유사하게, 상기 실시예 1.25에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 벤질 브로마이드와 반응시켜 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 벤질 에스테르로 전환시켰다. MS: 487([M+Na]+).
1.31. 하기 실시예 2.5와 유사하게, 상기 실시예 1.30에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 벤질 에스테르를 트리에틸아민 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르로 전환시켰다. MS: 498([M+H]+).
이 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 상기 실시예 1.27과 유사하게 키랄 정지상에서 예비 HPLC에 의해 분리하여 상응하는 R-거울상이성질체 및 S-거울상이성질체를 수득할 수 있다.
1.32. 상기 실시예 1.26과 유사하게, 상기 실시예 1.25에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 이소부틸 요오다이드와 반응시켜 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 이소부틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 430([M]+).
1.33. 하기 실시예 2.5와 유사하게, 상기 실시예 1.32에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 이소부틸 에스테르를 트리에틸아민 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르로 전환시켰다.
이 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 상기 실시예 1.27과 유사하게 키랄 정지상에서 예비 HPLC에 의해 분리하여 상응하는 R-거울상이성질체 및 S-거울상이성질체를 수득할 수 있다.
1.34. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(2,4-디플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 560([M+H]+).
1.35. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(3,5-디메톡시-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 584([M+H]+).
1.36. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(3,4-디메톡시-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 584([M+H]+).
1.37. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(3-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 542([M+H]+).
1.38. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(4-트리플루오로메틸-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 592([M+H]+).
1.39. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 1.6에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 p-톨루오일벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(4-메틸-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 538([M+H]+).
실시예 2
2.1. 3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-플루오로-벤즈알데하이드 (19.51g)를 DMF(100㎖)에 용해시켰다. 불소화칼륨(11.79g) 및 에틸 요오다이드(18.99g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 고체로서 6.28g의 3,5-디에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드를 수득하였다.
2.2. 상기 실시예 1.5와 유사하게, 상기 실시예 2.1에서 기술된 3,5-디에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드를 붕소 트리플루오라이드 에터레이트의 존재하에 4-아미노벤조니트릴 및 모르폴리노에틸-이소니트릴과 반응시켜 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 386([M]+).
2.3. 상기 실시예 1.6과 유사하게, 상기 실시예 2.2에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 HCl(기체) 및 EtOH와 반응시킨 후, 암모니와 반응시켜 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드로 전환시켰다. MS: 404([M+H]+).
2.4. 상기 실시예 1.7과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 NaOH로 가수분해시켜 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. MS: 376([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(75:25:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 및 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산을 수득하였다.
2.5. 상기 실시예 2.2에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(136mg)를 에탄올에 용해시켰다. 트리에틸아민(712mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(245mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 무색 발포체로서 87mg의 (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 420([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/이소프로판올/트리플루오로아세트산 (80:20:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, (R)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르 및 (S)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
2.6. 상기 실시예 2.5에서 기술된 (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(44mg)를 THF(0.5㎖)에 용해시켰다. 1M NaOH(0.21㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1M HCl로 중화시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 23mg의 (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다. MS: 392([M+H]+).
이 화합물을 이동상으로서 헵탄/이소프로판올/트리플루오로아세트산 (60:40:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, (R)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 및 (S)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
2.7. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 476([M+H]+).
2.8. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-플루오로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-페녹시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 542([M+H]+).
2.9. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 580([M+H]+).
2.10. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-엔-4-일)메틸-p-니트로페닐 카보네이트와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 560([M+H]+).
2.11. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-메톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 462([M+H]+).
2.12. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-페녹시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 524([M+H]+).
2.13. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-[4-(아미노-이소부톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 504([M+H]+).
2.14. 상기 실시예 1.10과 유사하게, 상기 실시예 2.3에서 기술된 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 526([M+H]+).
2.15. 상기 실시예 2.2에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.02g)를 THF에 용해시켰다. 1M LiOH(3.96㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1M HCl(4㎖)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리하여 970mg의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS: 357([M-H]-).
2.16. 상기 실시예 2.15에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산(220mg)을 THF(3.3㎖)에 용해시켰다. n-부탄올(64mg), 트리페닐포스핀(179mg) 및 디에틸아조 디카복실레이트(122mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 109mg의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 414([M+H]+).
2.17. 상기 실시예 2.5와 유사하게, 상기 실시예 2.16에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 부틸 에스테르를 트리에틸아민 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르로 전환시켰다. MS: 448([M+H]+).
2.18. 상기 실시예 2.16과 유사하게, 상기 실시예 2.15에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산을 이소프로판올, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조 디카복실레이트와 반응시켜 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 이소프로필 에스테르로 전환시켰다. MS: 400([M]+).
2.19. 상기 실시예 2.5와 유사하게, 상기 실시예 2.18에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 이소프로필 에스테르를 트리에틸아민 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르로 전환시켰다. MS: 434([M]+).
실시예 3
3.1. 120㎖의 DMF중의 53.0g의 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-플루오로-페놀(카웨이스(M. Kawase), 신하바부(A.K. Sinhababu) 및 보르차르트(R.T. Borchardt)의 문헌[Chem. Pharm. Bull.,38, 2939, 1990])의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 15분내에, 61.6㎖의 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드를 첨가하였다. 그다음 16.4g의 이미다졸을 부분씩 첨가하였다. 현탁액을 하룻밤 동안 교반한 후, 0℃에서 150㎖의 H2O로 반응정지시켰다. 조질 생성물을 헥산으로 추출하여 단리하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 액체로서 88.9g의 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-플루오로벤젠을 수득하였다.
3.2. 120㎖의 THF중의 상기 실시예 3.1에서 기술된 55.0g의 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-플루오로벤젠의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 30분내에, 사이클로헥산중의 2급-부틸리튬의 1.3M 용액 97㎖를 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 18.3㎖의 THF중의 9.7㎖의 DMF를 20분내에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온에서 90분내로 가온시키고, 300㎖의 빙냉수로 반응정지시켰다. 생성물을 Et2O로 추출함으로써 단리하여 황색 액체로서 60.6g의 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-플루오로-벤즈알데하이드를 수득하였다.
3.3. 250㎖의 EtOH중의 상기 실시예 3.2에서 기술된 35.0g의 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-플루오로-벤즈알데하이드 및 8.13g의 4-아미노벤조니트릴의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 13.43g의 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 25.9㎖의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에터레이트를 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 25㎖의 H2O로 처리하였다. 이 용액을50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조질 생성물을 EtOAc로 추출함으로써 단리하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 비결정질의 담황색 고체로서 22.38g의 (RS)-[3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-플루오로-5-하이드록시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
3.4. 900㎖의 THF중의 상기 실시예 3.3에서 기술된 49g의 (RS)-[3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-플루오로-5-하이드록시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 용액에 24.86g의 트리페닐포스핀, 5.53㎖의 EtOH 및 21.82g의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트를 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 비결정질의 담황색 고체로서 27.6g의 (RS)-[3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
3.5. 470㎖의 THF중의 상기 실시예 3.4에서 기술된 27.6g의 (RS)-[3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 50.9㎖로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 EtOAc로 추출함으로써 단리하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 황색 반고체로서 12.89g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-2-플루오로-3-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
3.6. 220㎖의 THF중의 상기 실시예 3.5에서 기술된 7.38g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-2-플루오로-3-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 용액에 1.68㎖의 (S)-(+)-3-하이드록시-테트라하이드로푸란 및 6.48g의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3.84㎖의 디에틸 아조디카복실레이트를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 6.53g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
3.7. 515㎖의 EtOH중의 상기 실시예 3.6에서 기술된 8.85g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 혼합물에 20.21g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 81.1㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 추출함으로써 단리한 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 비결정질의 밝은 갈색 고체로서 7.64g의 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
이성질체 혼합물을 이동상으로서 헵탄/이소프로판올/트리플루오로아세트산(70:30:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 부분입체이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, 비결정질 고체들로서 (R)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르 및 (S)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
3.8. 상기 실시예 3.6에서 기술된 3.85g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 용액을 80㎖의 CHCl3/EtOH(3:1)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 그다음, 무수 HCl 기체의 스트림을 상기 혼합물에 1시간 동안 통과시켰다. 이 반응물을 -4℃에서 하룻밤 동안 정치시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 EtOH중의 2M NH335㎖에 녹이고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서 4.04g의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득하였다.
3.9. 5㎖의 THF중의 상기 실시예 3.8에서 기술된 170mg의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 현탁액을 0℃로 냉각시키고,1.8㎖의 1N LiOH 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1N HCl로 처리하였다. 침전물을 여거하고, H2O 및 Et2O로 세척하여 회백색 고체로서 129mg의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산을 수득하였다.
이성질체 혼합물을 이동상으로서 헵탄/이소프로판올/트리플루오로아세트산 (75:25:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 부분입체이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, 회백색 고체들로서 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 및 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산을 수득하였다.
3.10. 상기 실시예 3.6과 유사하게, (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-2-플루오로-3-하이드록시페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 (R)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란과 반응시켜 (R)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 (S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 실시예 3.8 및 3.9와 유사하게, 이 물질을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산으로 전환시켰다.
이성질체 혼합물을 이동상으로서 헵탄/이소프로판올/트리플루오로아세트산 (80:20:0.2)을 사용하여 키랄 정지상(키랄팩 AD)에서 예비 HPLC에 의해 부분입체이성질체들로 분리하고 중화시킨 후에, 회백색 고체들로서 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 및 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산을 수득하였다.
3.11. 상기 실시예 3.7과 유사하게, 상기 실시예 3.10에서 기술된 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다.
실시예 A: 약학 조성물 I
정당
활성 성분 200mg
미세결정질 셀룰로스 155mg
옥수수 전분 25mg
활석 25mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스 20mg
425mg
실시예 B: 약학 조성물 II
캡슐당
활성 성분 100.0mg
옥수수 전분 20.0mg
락토스 95.0mg
활석 4.5mg
스테아르산마그네슘 0.5mg
220.0mg

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 생리학적으로 허용가능한 에스테르로서, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산, (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 및 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 알킬이고;
    R2는 수소, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐옥시알콕시 또는 할로겐알콕시카보닐옥시알콕시이고;
    R3는 수소, 알콕시 또는 헤테로사이클로알킬옥시이고;
    R4는 수소, 또는 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 에스테르 기의 잔기이고;
    R5는 수소, 하이드록시, 알콕시카보닐, 할로겐알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 알콕시알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐, 아릴카보닐옥시, 알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐 또는 아릴아미노카보닐이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3중 하나만이 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 에틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 2-하이드록시-에톡시 또는 2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-에톡시인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 2-하이드록시-에톡시인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 에톡시인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 테트라하이드로푸란-3-일옥시인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 알킬 또는 아릴-알킬인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 벤질인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 에틸인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 하이드록시, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 4-플루오로-페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-메톡시-에톡시카보닐, 2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실옥시카보닐, 프로프-2-이닐옥시카보닐, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐, 벤조일옥시, 에틸아미노카보닐옥시, 페닐아미노카보닐옥시, 벤조일, 3-플루오로-벤조일, 4-플루오로-벤조일, 2,4-디플루오로-벤조일, 3,4-디메톡시-벤조일, 3,5-디메톡시-벤조일, 4-메틸-벤조일, 4-트리플루오로메틸-벤조일, 페닐아미노카보닐 또는 이소부톡시카보닐인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 하이드록시인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 벤조일인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 F인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia를 특징으로 하는 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 X는 각각 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 염화나트륨;
    (RS)-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-{5-에톡시-2-플루오로-4-[2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-메톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-페녹시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-벤질옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(2-메톡시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    {4-[아미노-[1R-(2S-이소프로필-5R-메틸-사이클로헥실)옥시카보닐이미노]-메틸]-페닐아미노}-α(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-프로프-2-이닐옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-α-[[4-[[(벤조일옥시)아미노]이미노메틸]페닐]아미노]-5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-벤젠아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-5-에톡시-α-[[4-[[[[(에틸아미노)카보닐]옥시]아미노]이미노메틸]페닐]아미노]-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-벤젠아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-α-[[4-[이미노[[[(페닐아미노)카보닐]옥시]아미노]메틸]페닐]아미노]-벤젠아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-페닐카바모일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
    (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
    (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르;
    (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르;
    (S)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(2,4-디플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(3,5-디메톡시-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(3,4-디메톡시-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(3-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(4-트리플루오로메틸-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(4-메틸-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
    (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
    (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산;
    (R)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산;
    (S)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산;
    (RS)-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-페녹시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-메톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-페녹시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-[4-(아미노-이소부톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-{4-[아미노-(4-플루오로-벤조일이미노)-메틸]-페닐아미노}-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
    (RS)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
    (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
    (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산;
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산; 및
    (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]페닐]-아세트산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(R)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-페닐]-아세트산;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-{4-[아미노-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐이미노)-메틸]-페닐아미노}-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-[4-(아미노-벤조일이미노-메틸)-페닐아미노]-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 부틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 벤질 에스테르; 및
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 이소부틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산; 및
    (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 경우, R3가 알콕시가 아닌 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 제제.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서, 특히 제 Xa 응고 인자 및 제 IXa 응고 인자의 형성을 저해하고 제 VIIa 인자 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성을 저해하는 저해제로서, 구체적으로 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증 및/또는 동맥경화증의 치료 또는 예방을 위한 치료적 활성 성분 및/또는 종양 치료제로서 사용되는 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 방법.
  28. 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양을 치료하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색증, 염증 및 동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제 또는 종양 치료제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 하기 화학식 II의 화합물의 니트릴 기를 카밤이미도일 기 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기로 전환시키고, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물에 존재하는 반응성 기를 변형시키며, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 상용가능한 염으로 전환시키거나 화학식 I의 화합물의 염을 유리 산 또는 유리 염기로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 X는 각각 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 24 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 30 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  32. 제 30 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 X는 각각 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 24 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  33. 상기 정의된 바와 같은 발명.
KR1020027015798A 2000-05-23 2001-05-17 페닐글리신 유도체 Expired - Fee Related KR100569517B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00110881.0 2000-05-23
EP00110881 2000-05-23
PCT/EP2001/005633 WO2001090051A1 (en) 2000-05-23 2001-05-17 Phenylglycine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030007678A true KR20030007678A (ko) 2003-01-23
KR100569517B1 KR100569517B1 (ko) 2006-04-07

Family

ID=8168800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027015798A Expired - Fee Related KR100569517B1 (ko) 2000-05-23 2001-05-17 페닐글리신 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6548694B2 (ko)
EP (1) EP1289939A1 (ko)
JP (1) JP3842132B2 (ko)
KR (1) KR100569517B1 (ko)
CN (1) CN1305839C (ko)
AR (1) AR028596A1 (ko)
AU (2) AU2001281774B2 (ko)
BR (1) BR0110998A (ko)
CA (1) CA2408602C (ko)
EC (1) ECSP024360A (ko)
HU (1) HUP0302073A2 (ko)
IL (1) IL152581A0 (ko)
MA (1) MA26905A1 (ko)
MX (1) MXPA02011466A (ko)
NO (1) NO20025590L (ko)
NZ (1) NZ522412A (ko)
PE (1) PE20011314A1 (ko)
PL (1) PL361355A1 (ko)
RU (1) RU2268257C2 (ko)
UY (1) UY26721A1 (ko)
WO (1) WO2001090051A1 (ko)
YU (1) YU83602A (ko)
ZA (1) ZA200208899B (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1043106A1 (zh) * 1998-12-14 2002-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 苯基甘氨酸衍生物
DE10300049A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren
US6642386B2 (en) * 2002-02-06 2003-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
GB0211931D0 (en) * 2002-05-23 2002-07-03 Univ Liverpool Methods & device utilizing adsorption of molecules at a surface or interface
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
US7122559B2 (en) 2003-02-11 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
JP2006517589A (ja) 2003-02-11 2006-07-27 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なベンゼンアセトアミド化合物
DE10306202A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
US7917130B1 (en) 2003-03-21 2011-03-29 Stratosaudio, Inc. Broadcast response method and system
US7776804B2 (en) * 2005-03-16 2010-08-17 The Lubrizol Corporation Viscosity improver compositions providing improved low temperature characteristics to lubricating oil
US7056932B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
WO2006041119A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヒドラジド誘導体
CA2584485C (en) * 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
ATE479676T1 (de) 2005-01-10 2010-09-15 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
ES2337831T3 (es) * 2005-06-24 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de fenilglicinamida y piridilclicinamida utiles como agentes anticoagulantes.
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
WO2007111212A1 (ja) * 2006-03-24 2007-10-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. トリアゾロン誘導体
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
SI2118074T1 (sl) 2007-02-01 2014-05-30 Resverlogix Corp. Spojine za preprečevanje in zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
EP1967522A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 Novo Nordisk A/S New blood coagulation factor inhibitors
JPWO2009038157A1 (ja) * 2007-09-21 2011-01-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体
WO2009079417A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Stratosaudio, Inc. Systems and methods for scheduling interactive media and events
AU2009262252B2 (en) 2008-06-26 2013-05-02 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
NZ594332A (en) 2009-01-08 2013-09-27 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
CN105859639A (zh) 2009-03-18 2016-08-17 雷斯韦洛吉克斯公司 新的抗炎剂
BRPI1014956B8 (pt) 2009-04-22 2021-05-25 Resverlogix Corp agentes anti-inflamatórios
CN102887836B (zh) * 2011-07-18 2014-03-26 西南大学 L-苯甘氨酸衍生物及其应用
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
AU2012330885B2 (en) 2011-11-01 2016-10-06 Resverlogix Corp. Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة
CN111072562B (zh) * 2019-11-07 2021-12-07 中山大学 一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
SI0921116T1 (en) 1997-12-04 2003-10-31 F. Hoffmann - La Roche Ag N-(4-carbamimido-phenyl)-glycine amide derivatives
KR20010082515A (ko) 1998-02-17 2001-08-30 우에노 도시오 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
HK1043106A1 (zh) * 1998-12-14 2002-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 苯基甘氨酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
BR0110998A (pt) 2003-04-08
PE20011314A1 (es) 2002-01-04
YU83602A (sh) 2006-05-25
MXPA02011466A (es) 2003-04-25
JP3842132B2 (ja) 2006-11-08
CA2408602A1 (en) 2001-11-29
CA2408602C (en) 2008-01-08
AU2001281774B2 (en) 2005-03-10
HUP0302073A2 (hu) 2003-09-29
JP2003534311A (ja) 2003-11-18
WO2001090051A1 (en) 2001-11-29
ZA200208899B (en) 2004-02-19
NZ522412A (en) 2004-05-28
US6548694B2 (en) 2003-04-15
CN1305839C (zh) 2007-03-21
AU8177401A (en) 2001-12-03
KR100569517B1 (ko) 2006-04-07
CN1430599A (zh) 2003-07-16
NO20025590D0 (no) 2002-11-21
EP1289939A1 (en) 2003-03-12
PL361355A1 (en) 2004-10-04
MA26905A1 (fr) 2004-12-20
RU2268257C2 (ru) 2006-01-20
US20020004608A1 (en) 2002-01-10
IL152581A0 (en) 2003-05-29
AR028596A1 (es) 2003-05-14
UY26721A1 (es) 2001-12-28
NO20025590L (no) 2002-11-21
ECSP024360A (es) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100569517B1 (ko) 페닐글리신 유도체
AU2001281774A1 (en) Phenylglycine derivatives
AU2003292072B2 (en) Mandelic acid derivatives
RU2198871C1 (ru) Фенилглициновые производные
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
JPH07112970A (ja) カルボキサミド類
KR20190026827A (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
JP2000510162A (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
JP2014111615A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害薬及びそのプロドラッグ
RU2345061C2 (ru) Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты
WO2009123241A1 (ja) プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
JPWO2005026127A1 (ja) プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤
WO2022107745A1 (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤
JP2023528919A (ja) Ｅｂウイルス核抗原タンパク質を標的とする低分子阻害剤、調製方法及びその用途
ES2322451T3 (es) Inhibidores de la peptido deformilasa.
KR101383239B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
CN101357893A (zh) 乙二胺类金属蛋白酶抑制剂及其应用
EP3149002B1 (en) 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives as taar1 modulators
WO2001005767A1 (en) Organic compounds
KR100814092B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
US4235918A (en) Benzenesulfonamide derivatives and processes for their manufacture
CN118344285B (zh) 一类靶向SARS-Cov-2 3CLpro的化合物及其用途
CA2603030C (en) Benzyloxypropylamine derivative
KR101569341B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
JPH09110694A (ja) ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする高脂血症治療剤または予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090331

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20100404

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20100404

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000