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KR20030000397A - 아포모르핀 비강투여 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

아포모르핀 비강투여 제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR20030000397A
KR20030000397A KR1020010036157A KR20010036157A KR20030000397A KR 20030000397 A KR20030000397 A KR 20030000397A KR 1020010036157 A KR1020010036157 A KR 1020010036157A KR 20010036157 A KR20010036157 A KR 20010036157A KR 20030000397 A KR20030000397 A KR 20030000397A
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KR
South Korea
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apomorphine
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powder
gum
alone
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Withdrawn
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KR1020010036157A
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Inventor
박동우
김희준
Original Assignee
일양약품주식회사
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Publication date
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Abstract

본 발명은 발기부전의 치료제로 널리 사용되는 아포모르핀을 진토제와 항산화제, 고분자물질 및 당류와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제들과 용제에 용해시켜 수용액으로 만들고, 이를 분무건조기(Spray Dryer)를 사용하여 분무건조 조작으로 분말로 제조한후, 이를 비강에 투여함으로써 발기부전치료 효과를 나타냄은 물론 부작용 발현을 감소시킨 아포모르핀 비강투여 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아포모르핀 비강투여 제제 및 그의 제조방법{Intranasal Preparation Containing Apomorphine and its Process}
본 발명은 부작용발현을 줄인 아포모르핀 비강투여제제 및 그의 제조방법에 관한것으로, 아포모르핀(apomorphine)을 발기부전의 치료에 사용함에 있어서, 아포모르핀과 진토제를 약제학적으로 사용되는 부형제들과 함께 수용액으로 만들고, 이를 분무건조하여 분말로 만들어 비강투여함에 의해 아포모르핀이 간에서 초회통과효과(first pass effect)로 대사되는 것을 막아 생체내이용율을 높이고, 또한 아포모르핀의 부작용인 오심, 구토, 발한, 현기증, 시야혼탁등을 수용성의 고분자물질들과 진토제의 사용으로 인한 방출제어에 의하여 현저하게 감소시킨 아포모르핀 함유 비강 투여 제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 약제학적인 첨가제들, 그 중에서도 아포모르핀의 부작용을 줄이거나 없애기위해 항히스타민 작용 및 부교감신경억제 작용 등을 갖는 진토제, 항산화제, 천연 또는 합성 고분자물질들 (수용액에서 점성을 띠는 고분자물질들), 당알콜류 또는 이당류등을 아포모르핀과 함께 수용액으로 만들고, 이를 급기온도(inlet temperature)100∼150℃, 배기온도 (outlet temperature) 70∼120 ℃의 조건에서 분무건조법(Spray Drying Method)에 의해 분말을 만들어 비강에 투여하는 것을 특징으로 한다.
아포모르핀에 의한 발기부전 치료효과가 나타나려면 순환혈중농도 및 중뇌 (mid brain) 조직에서의 농도가 좁은 치료범위안에 유지되어야 한다. 뿐만 아니라, 아포모르핀은 경구로 투여되었을 때 생체내이용율이 매우 낮기 때문에 이를 개선하기 위한 연구가 널리 행해져 왔다.
미국특허 제5,756,483호에서는 아포모르핀을 스프레이, 액제, 현탁제, 겔제, 연고제, 크림제, 산제, 탐폰, 스폰지등의 제형에 도입하여 비강 투여하는 시도를 행한바 있다. 이 특허에서의 산제는 부형제와의 단순한 혼합(mixing) 또는 아포모르핀과 싸이클로덱스트린 및 다당류, 당알콜류등의 수용액을 만든후 이를 침전
(precipitation), 여과(filtration), 동결건조(freeze drying)등의 방법으로 만들었다고 보고하였다.
미국특허 제6,121,276호에서는 설하투여후 10분이내, 적어도 2분이내 용해하여 생체내이용율을 높이기위해 2∼10 ㎎의 아포모르핀과 진토제를 함유하는 정제를 설하 투여하는가 하면, 항산화제를 함유하는 아포모르핀수용액을 설하에 투여하거나 비강 분무액의 형태로 시도해 보았다.
미국특허 제5,756,483호에서는 아포모르핀 산제를 비강 투여할 때 진토제와의 병용이 언급되어 있지 않으며, 실시예에서도 진토제와의 함께 사용한 예가 없어, 부작용 발현의 가능성이 매우 높다고 볼수 있고, 나아가, 미국특허 제6,121,276호에서는 아포모르핀과 진토제를 함유한 설하정 또는 비강 분무액의 경우 발기효과를 유도하기는 하였지만, 급격한 혈중농도 상승으로 부작용 발현이 많았다는 문제가 있었다.
이에 대하여 본 발명은 아포모르핀의 부작용을 없애기 위해 진토제와 함께 분무건조하며, 뿐만 아니라 수용액에서 점성을 띠는 천연 또는 합성고분자물질과 함께 분무건조하여 산제를 제조하였는바, 따라서, 이렇게 얻어진 산제는 일종의 고체분산체(Solid dispersion)이기 때문에 아포모르핀의 방출제어가 가능하여 비강에 분말 형태로 투여하였을 때 약물의 용출 및 흡수를 지연시켜 부작용의 발현을 최소화할 수 있다는 점에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
도 1은 수용성 고분자물질함량에 따른 아포모르핀의 용출실험에 관한 그래프이며,
도 2는 아포모르핀의 용출실험에 관한 그래프이고,
도 3은 동물실험에 의한 아포모르핀의 혈중농도분석에 관한 그래프이며,
도 4는 발기부전환자에서의 아포모르핀의 혈중농도에 관한 그래프이다.
본 발명은 발기부전 치료제에 관한 것으로, 특히 본 발명의 비강투여용 발기부전치료제의 산제조성물은 아포모르핀(apomorphine) 또는 그의 산부가염 5∼20 중량%, 진토제 2.5∼10 중량%, 항산화제 2.5∼30 중량%, 수용성 천연 또는 합성 고분자물질 2.5∼10 중량% 및 당알콜류 또는 이당류의 당류 30∼75 중량%로 구성된 분말을 함유한 조성물로서, 그 제조방법은 아포모르핀(apomorphine) 또는 그의 산부가염 5∼20 중량%와 진토제 2.5∼10 중량%, 항산화제 2.5∼30 중량%, 수용성천연 또는 합성고분자물질 2.5∼10 중량%, 당알콜류 또는 이당류의 당류 30∼75 중량%를 용제인 정제수에 용해시켜 수용액으로 만들고, 이를 분무건조기를 사용하여 분무건조시켜 분말로 한후 비강투여가 가능한 발기부전치료용 산제를 제조하는 것이다.
본 발명에서는 아포모르핀의 부작용 발현을 줄이기 위하여 진토작용외 항히스타민작용 또는 부교감신경억제작용을 동시에 갖는 약제를 함유하고, 부가적으로 항산화제, 수용액에서 점성을 띠는 천연 또는 합성고분자 물질, 당알콜류 또는 이당류등의 당류와 기타 분말 또는 산제제조에 적합한 부형제중에서 선택, 사용 될수 있다.
본 발명에서 아포모르핀은 유리염기(free base) 형태 또는 그의 산부가염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염[bisulfate], 인산염, 젖산염, 구연산염, 주석산염, 살리실산염, 호박산염, 말산염, 글루콘산염)의 형태로 함유되며, 투여되는 분말의 5∼20 중량%의 양으로 사용된다. 또한, 본 발명에서 아포모르핀의 부작용인 오심, 구토, 발한, 현기증, 시야혼탁등을 줄이거나 없애기 위해서 진토, 항히스타민, 부교감신경억제작용등을 동시에 갖는 메토클로프라마이드
(metoclopramide), 클로르프로마진(chlorpromazine), 돔페리돈(domperidone), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 스코폴라민(scopolamine) 중 단독 또는 2종 이상의 진토제를 함유하게 되며, 그 사용량은 산제로 투여되는 분말의 2.5∼10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
아포모르핀의 특징중의 하나는 빛 또는 공기와 접촉하여 분해되어 녹색으로 변하는 것이다. 따라서, 본 발명에서는 아포모르핀이 산화되어 분해되는 것을 방지하기위하여 아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨, 또는 피로아황산나트륨(Sodium metabisulfite)중 단독 또는 2종 이상을 항산화제로서 함유하게되며, 그 사용량은 투여되는 분말의 2.5∼30 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 아포모르핀이 비강으로 투여되었을 때 너무 빠른 흡수로 혈중농도의 급격한 상승으로 인한 부작용의 발현을 줄이기 위해 천연 또는 합성고분자물질들, 그 중에서도 수용액에서 점성을 띠는 고분자물질들 예를 들면, 아라비아검, 잔탄검, 젤란검, 구아검, 트라가칸트검등의 검류 또는 알긴산나트륨, 한천, 펙틴, 젤라틴, 카보폴류(Carbopol 934), 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 하이드록시에칠셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴록사머류(poloxamer 407), 폴리비닐알코올류 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상 물질을 투여되는 분말의 2.5∼10 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이와 같은 고분자물질들은 비강내의 점액 성분들에 의해 수화되어 점성을 띠게 되어 아포모르핀의 빠른 흡수를 억제하고, 지속적인 약효의 발현을 나타낼 수 있는 방출제어 (Controlled release)효과를 나타낼 수 있다.
또한, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨등의 당알콜류 또는 유당, 맥아당(maltose)등의 이당류중 단독 또는 2종 이상의 당류를 투여되는 분말의 30∼75 중량%의 양으로 첨가하여 아포모르핀의 배산에 사용될 수 있다.
본 발명에서 주성분이나 부형제등을 용해시키기위한 용제로는 정제수등을 사용한다.
본 발명에서의 분무건조기의 급기온도(inlet temperature)는 100∼150 ℃, 바람직하게는 120∼140 ℃이며, 배기온도(outlet temperature)는 70∼120 ℃ 사이, 바람직하게는 85∼95 ℃에서 분무건조시켜 분말을 얻는다.
본 발명에 따라 얻어진 분말을 필요시 관용의 부형제와 함께 산제로하여 비강흡입기(nasal insufflator)를 사용하여 비강에 투여한다. 즉, 불활성가스(inert gas)가 충진된 정용량흡입기(metered dose insufflator)로 투여가능하며, 1회 투여시의 분말은 1∼20 ㎎, 바람직하게는 5∼10 ㎎이며, 아포모르핀자유염기 또는 염산염으로는 0.1∼2 ㎎에 해당한다.
이하, 본 발명의 실시예, 실험보조예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명되나, 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 기재될 뿐이며, 본 발명의 보호범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
(실시예 1)
아포모르핀자유염기 1 mg
돔페리돈 0.5 mg
피로아황산나트륨 0.3 mg
아라비아 검 1 mg
유당 7.2 mg
10 mg 분말 = 1 mg 아포모르핀자유염기
아포모르핀자유염기 1 g, 돔페리돈 0.5 g, 피로아황산나트륨 0.3 g, 아라비아검 1 g, 유당 7.2 g을 정제수 100 ml에 녹여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 120 ℃, outlet temperature 85 ℃에서 수행하였다.
(실시예 2)
아포모르핀자유염기2 mg
돔페리돈 1 mg
피로아황산나트륨 0.3 mg
잔탄검 0.25 mg
만니톨 6.45 mg
10 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀자유염기
아포모르핀자유염기 2 g, 돔페리돈 1 g, 피로아황산나트륨 0.3 g, 잔탄검 0.25 g, 만니톨 6.45 g을 정제수 100 ml에 녹여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 130 ℃, outlet temperature 95 ℃에서 수행하였다.
(실시예 3)
아포모르핀염산염 2 mg
메토클로프라마이드 (Metoclopramide HCl)2 mg
아스코르빈산 나트륨 4 mg
젤란검 1 mg
구아검 1 mg
솔비톨 10 mg
20 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
아포모르핀염산염 2 g, 메토클로프라마이드 2 g, 아스코르빈산 나트륨 4 g, 젤란검 1 g, 구아검 1 g, 솔비톨 10 g을 정제수 100 ml에 녹여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 120 ℃, outlet temperature 95 ℃에서 수행하였다.
(실시예 4)
아포모르핀염산염 2 mg
클로르프로마진 1 mg
아스코르빈산 3 mg
카르복시메칠셀룰로오스나트륨 1 mg
맥아당 3 mg
10 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
아포모르핀염산염 2 g, 클로르프로마진 1 g, 아스코르빈산 3 g, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 1 g, 맥아당 3 g을 정제수 100 ml에 녹여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 130 ℃, outlet temperature 95 ℃에서 수행하였다.
(실시예 5)
아포모르핀염산염 2 mg
스코폴라민 0.5 mg
피로아황산나트륨 0.5 mg
히드록시에칠셀룰로오스 (HEC) 0.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 1.5 mg
자일리톨 15 mg
20 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
아포모르핀염산염 2 g, 스코폴라민 0.5 g, 피로아황산나트륨 0.5 g, 히드록시에칠셀룰로오스 0.5 g, 히드록시프로필셀룰로오스 1.5 g, 자일리톨 15 g을 정제수 100 ml에 녹여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature120 ℃, outlet temperature 85 ℃에서 수행하였다.
(실시예 6)
아포모르핀염산염 1 mg
디멘히드리네이트 0.5 mg
아스코르빈산나트륨 2 mg
트라가칸트검 0.5 mg
알긴산나트륨 1 mg
만니톨 15 mg
20 mg 분말 = 1 mg 아포모르핀염산염
아포모르핀염산염 1 g, 디멘히드리네이트 0.5 g, 아스코르빈산나트륨 2 g, 트라가칸트검 0.5 g, 알긴산나트륨 1 g, 만니톨 15 g을 정제수 100 ml에 녹여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 120 ℃, outlet temperature 85 ℃에서 수행하였다.
(실시예 7)
아포모르핀염산염 2 mg
돔페리돈 2 mg
아스코르빈산나트륨2 mg
폴리비닐알코올 0.5 mg
알긴산나트륨 1 mg
솔비톨 12.5 mg
20 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
폴리비닐알코올 0.5 g, 알긴산나트륨 1 g을 정제수 100 ml에 넣고 90 ℃에서 20분 동안 교반하여 녹인후 실온까지 식히고 아포모르핀염산염 2 g, 돔페리돈 2 g, 아스코르빈산나트륨 2 g, 솔비톨 12.5 g을 추가하고 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 130 ℃, outlet temperature 85 ℃에서 수행하였다.
(실시예 8)
아포모르핀염산염 1 mg
메토클로프라마이드 (Metoclopramide HCl)2 mg
아스코르빈산 2 mg
한천 0.5 mg
펙틴 0.5 mg
유당 14 mg
20 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
한천 0.5 g, 펙틴 0.5 g을 정제수 100 ml에 넣고 90 ℃에서 20분동안 교반하여 녹인후 실온까지 식히고 아포모르핀염산염 1 g, 메토클로프라마이드 2 g, 아스코르빈산 2 g, 유당 14 g을 추가하고 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 140 ℃, outlet temperature 95 ℃에서 수행하였다.
(실시예 9)
아포모르핀염산염 2 mg
돔페리돈 1 mg
아스코르빈산나트륨 1.5 mg
젤라틴 1 mg
카보폴 (Carbopol 934)0.5 mg
만니톨 14 mg
20 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
젤라틴 1 g, 카보폴 0.5 g을 정제수 100 ml에 넣고 90 ℃에서 20분동안 교반하여 녹인후 실온까지 식히고 아포모르핀염산염 2 g, 돔페리돈 1 g, 아스코르빈산나트륨 1.5 g, 만니톨 14 g을 추가하여 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 120 ℃, outlet temperature 85 ℃에서 수행하였다.
(실시예 10)
아포모르핀염산염 2 mg
돔페리돈 2 mg
아스코르빈산나트륨 1.5 mg
폴 록 사 머 (Poloxamer 407) 1 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)1 mg
만니톨 12.5 mg
20 mg 분말 = 2 mg 아포모르핀염산염
아포모르핀염산염 2 g, 돔페리돈 2 g, 아스코르빈산나트륨 1.5 g, 폴록사머 1 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 1 g, 만니톨 12.5 g을 정제수 100 ml에 녹이고 분무건조하여 분말을 얻었다. 분무건조는 inlet temperature 130 ℃, outlet temperature 95 ℃에서 수행하였다.
(실험보조예 1)
수용성 천연 또는 합성고분자물질의 조성범위
본 발명의 구성성분중의 수용성 천연 또는 합성고분자물질의 조성범위는 중요하다. 고분자물질이 투여되는 분말의 2.5% 미만일경우에는 고분자물질에의한 점성을 띠는 효과가 나타나지 않아 아포모르핀의 급격한 흡수로 인한 부작용이 발생할수있으며, 10%를 초과할 경우에는 분무건조 조작이 어려움이 있을 정도로 점성이 생기며, 아포모르핀의 용출도 현저하게 낮아져 발기부전치료효과가 나타나지 않게됨을 유추할수 있다. 그 예로서, 실시예 10의 조성에서 수용성고분자물질인 폴록사머 407과 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 투여되는 분말의 2.0%(폴록사머 1.0%,히드록시프로필메칠셀룰로오스 1.0%)로 조정하여 만든 분말과 12.0%(폴록사머6.0%
, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 6.0%)로 조정하여 만든 분말을 가지고 아포모르핀 염산염을 대조로하여 용출실험을 하였다(도 1.)
그 결과, 예상했던 것과같이 수용성고분자물질이 2.0%인 분말은 아포모르핀 염산염과 매우 유사한 용출을 보였으며, 수용성고분자물질이 12.0%인 분말은 용출이 상당히 지연되며 용출율도 매우 낮은 것을 알수있어, 본 발명의 바람직한 수용성천연 또는 합성고분자 물질의 조성범위는 투여되는 분말의 2.5∼10 중량%임을 보여준다.
(실험보조예 2)
아포모르핀 분무건조분말의 안정성
본 발명의 아포모르핀 분무건조분말의 안정성을 파악하기 위해서 실시예 1 내지 10의 분무건조분말과 아포모르핀염산염을 각각 정용량흡입기에 담아 실온 및 항온 항습기의 가속조건(40 ℃, 75 %RHC)에서 보관한 후 안정성시험 초기와 2, 4, 6개월후의 함량을 액체크로마토그래프법에 의하여 측정하여 안정성의 지표로 삼고자 하였다.
그 결과, 표 1에서 볼 수 있는 바와같이 아포모르핀염산염에 있어서는 함량의 저하가 크게 나타났지만, 본 발명의 실시예 1 내지 10에서는 6개월후에도 가속 보관한 샘플의 함량이 실온보관한 샘플과 비교했을 때 크게 떨어지지 않았다. 이는 본 발명의 아포모르핀 분무건조분말이 구성성분으로 갖고 있는 항산화제들의 영향때문인것으로 생각되며, 따라서, 본 발명의 아포모르핀 분무건조분말은 안정성이 확보된 제제라고 말할수 있겠다.
(표 1)
아포모르핀 분무건조분말의 안정성
함량(%)
보관조건 처 방 초기 2개월 4개월 6개월
실온보관 아포모르핀염산염 100.2 98.8 96.1 95.2
실시예 1 99.8 99.7 99.7 98.4
실시예 2 99.6 98.5 98.1 98.2
실시예 3 100.4 98.6 99.5 98.2
실시예 4 101.4 99.6 98.9 98.2
실시예 5 100.5 98.7 98.2 98.1
실시예 6 99.9 98.6 98.0 98.5
실시예 7 99.8 98.5 98.5 98.0
실시예 8 98.9 98.2 98.0 97.6
실시예 9 99.7 99.1 98.4 98.2
실시예 10 100.2 99.6 98.2 97.2
가속조건(40℃,75%RHC) 아포모르핀염산염 100.2 92.0 84.3 75.6
실시예 1 99.8 98.2 97.2 95.2
실시예 2 99.6 98.2 97.0 96.2
실시예 3 100.4 97.5 96.2 95.0
실시예 4 101.4 97.2 98.3 97.1
실시예 5 100.5 98.2 97.2 95.5
실시예 6 99.9 97.2 95.4 93.2
실시예 7 99.8 98.5 97.0 96.3
실시예 8 98.9 97.2 96.4 95.8
실시예 9 99.7 99.5 96.1 94.8
실시예 10 100.2 99.8 97.2 96.8
(실험예 1)
아포모르핀 용출시험
아포모르핀의 비강 투여에 의하여 흡수되는 속도등의 양상을 파악하기 위해서in vitro에서 대한약전 일반시험법, 용출시험법에 따라 용출시험을 하였다.
- 용출시험조건 -
용출시험법 : 제 2법(paddle법)
시 험 액 : 정제수 900 ml
분 석 : 액체크로마토그래프법
즉, 아포모르핀염산염(Apomorphine HCl 2 ㎎)과 미국특허 제5,756,483호의 Example IB (powder)의 처방(아포모르핀염산염 2 ㎎, 만니톨 18 ㎎)을 대조약으로하여, 본 발명의 실시예 7, 실시예 10을 가지고 용출시험을 하였는바, 그 결과 미국특허 제5,756,483호의 처방의 경우에는 수용성 고분자물질을 포함하지 않았으므로, 용출 양상이 아포모르핀과 거의 유사한 거동을 보였으며, 이에 반하여 본 발명의 실시예 7과 실시예 10의 경우에는 각각 폴리비닐알콜과 알긴산나트륨, 폴록사머(poloxamer)와 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 수용성의 점성을 띠는 고분자이므로, 아포모르핀의 용출을 지연시키는 결과를 나타내었으며, 아포모르핀의 급격한 흡수로 인한 부작용등을 감소시키거나 없앨수 있다고 생각된다.(도 2.)
(실험예 2)
동물실험에 의한 아포모르핀의 혈중농도 분석
아포모르핀 (Apomorphine HCl)과 실시예 10에서 얻어진 분무건조 분말을 가지고 비글견(Beagle Dog)에 비강 투여한 후 혈중농도를 측정 비교하였다. 비강 투여에는 특수하게 고안된 존데를 연결하여 사용하였으며, 0.04 ㎎/㎏의 농도로 투여하였다. 그 결과, 실시예 10의 분말은 고용량의 아포모르핀 비강투여에서 나타나는 급격한 혈중농도 상승 피이크를 발견할 수 없었는바, 본 발명에 따르면 부작용의 발현을 최소화 할 수 있으며, 유효약물혈중농도를 연장시키는 거동을 나타내므로서, 발기부전치료에 필요한 조건인 순환혈청중농도(circulating serum level) 및 중뇌조직 (mid-brain tissue)에서의 농도를 유효한 농도로 유지시키기에 충분한 결과라고 사료된다.(도 3.)
(실험예 3)
발기부전환자를 대상으로 한 아포모르핀 분무건조 분말의 효과
① 아포모르핀의 혈중농도 곡선
미국특허 제5,756,483호의 아포모르핀의 실험예 Example 1B (powder)의 처방(아포모르핀 염산염 2 ㎎, 만니톨 18 ㎎)과 본 발명의 실시예 10의 처방, 미국특허 제6,121,276호의 Table IV의 설하정(아포모르핀 염산염 5 ㎎, 아스코르빈산 5㎎, 만니톨 58,9 ㎎, 스테아린산마그네슘 1.0 ㎎, 돔페리돈 10,0 ㎎, 베타싸이클로덱스트린 20.0 ㎎, D&C Yellow 10 Aluminum Lake 0.1 ㎎)을 정신적 발기부전을 갖는 환자 18명 (각각 6명씩)에 비강투여 및 경구투여한 후 혈중 농도를 측정 비교하였다. 그 결과, 미국특허 제5,756,483호의 처방은 단순하게 아포모르핀 염산염과 만니톨로 구성되는 분말로서 혈중에서 빠르게 흡수되고, 그 최대 혈중농도가 부작용을 일으킬수 있는 농도까지 올라가며 혈중농도의 감소 또한 빠르게 되는 것을 알수 있었다. 또한 미국특허 제6,121,276호의 설하정의 경우에는 급격한 흡수는 없었지만 역시 부작용을 일으킬수 있는 농도에 도달하였으며, 혈중농도도 본 발명의 실시예 10보다 빠르게 감소되었다. 본 발명의 실시예 10의 처방은 비강투여후 15∼20분이내에 유효혈중농도에 도달하였고, 최대혈중농도는 부작용을 일으키는 농도에 도달하지 않았으며, 유효혈중농도의 지속시간에 있어서도 다른 처방의 경우보다 길었다. 이것은 본 발명이 기존의 발명들에 비해 진보된 발명임을 입증해주고 있는 결과들이다.(도 4.)
② 아포모르핀에 의한 발기효과 및 스코어
아포모르핀 혈중농도분석의 실험에 참가한 정신적 발기부전환자 18명과 더불어 위약(placebo)투여에 참가하는 환자 12명 (비강투여 6명, 설하투여 6명)에 대하여 각각 그 발기효과와 지속시간을 음경의 귀두 및 기저직경 증가와 경도의 증가라는 측면에서 하기표 2의 판단스코어를 기준으로하여 측정하였다.
(표 2)
아포모르핀의 발기효과에 대한 판단 스코어
1. 음경 원주에 있어서의 최대증가
원 주 (㎝) 스 코 어
0 - < 0.5 ㎝ 0
0.5 - < 1.0 ㎝ 1
1.0 - < 1.5 ㎝ 2
1.5 - < 2.0 ㎝ 3
2.0 - < 2.5 ㎝ < 1분간 지속 4
2.5 ㎝ 이상 < 1분간 지속 5
2.0 - < 2.5 ㎝ < 1분간 지속 6
2.5 ㎝ 이상 < 1분간 지속 7
3.0 ㎝ 이상 < 5분이상 지속 8
3.0 ㎝ 이상 < 10분이상 지속 9
A. 음경귀두 직경에 있어서의 최대 증가 0∼9
B. 음경기저 직경에 있어서의 최대 증가 0∼9
2. 음경의 최대경도
경 도 (%) 스 코 어
0 - < 10 0
10 - < 20 1
20 - < 30 2
30 - < 40 3
40 - < 50 4
50 - < 60 5
60 - < 70 6
70 - < 80 7
80 - < 90 8
90 - < 100 9
C. 음경 귀두의 최대 경도 0∼9
D. 음경 기저의 최대 경도 0∼9
3. 총 스코어 (A,B,C,D의 합계)
16미만의 스코어는 발기 기능 장애를 나타낸다
위약은 비강투여 위약의 경우, 미국특허 제5,756,483호의 처방에서 아포모르핀을 제외한 처방이고, 설하정 위약의 경우, 미국특허 제6,121,276호의 처방에서 아포모르핀을 제외한 처방이다. 환자들은 편안한 자세로 의자에 기대어 앉아 성애물 비디오를 보도록 하였으며, 표 2의 기준으로 스코어 16미만인 경우는 발기부전 및 당해 용량 및 투여경로에서 효과가 없는 것으로 판단하였다. 그 결과, 표 3에서 볼 수 있는 바와같이 미국특허 제 5,756,483호및 미국특허 제6,121,276호의 처방을 투여받은 환자들에 있어서는 6명중 4명의 환자에서 발기효과가 있었는데 대하여, 본 발명의 실시예 10의 경우에는 6명중 6명 모두에서 발기효과를 유도할수 있었음을 볼수있다. 위약투여된 환자들의 경우에는 스코어가 모두 16보다 상당히 낮게 나타나 발기효과가 나타나지 않았다.
(표 3)
아포모르핀에 의한 발기효과
처 방 발기 효과 & (명/명) 스 코 어
위약 비강투여(분말) 0 % (0/6) 4,5,7,10,12,13
위약 설하투여(설하정) 0 % (0/6) 3,4,4,8,11,12
미국특허 제5,756,483Example 1B (powder)(아포모르핀염산염 2㎎ 비강투여) 66.7 % (4/6) 18,21,22,24 (실패 - 13.15)
미국특허 제6,121,276호Table IV 설하정(아포모르핀염산염 5㎎ 설하투여) 66.7 % (4/6) 20,21,23,25(실패 - 12.14)
본 발명의 실시예 10(아포모르핀염산염 2㎎ 비강투여) 100 % (6/6) 25,27,30,30,32,33
③ 아포모르핀의 부작용
아포모르핀에 의한 발기효과 및 스코어측정에 참가한 아포모르핀 혈중농도분석의 대상자인 정신적 발기부전환자 18명 및 위약(placebo)투여 환자 12명에 대하여 그 부작용의 발생을 관찰하였다. 그 결과, 표 4에서 볼 수 있는 바와같이 미국특허 제5,756,483호의 처방을 비강투여했을때는 3건의 부작용이 있었는데, 오심, 구토, 현기증을 보였고, 미국특허 제6,121,276호의 처방을 설하정으로 투여했을때는 2명의 환자가 오심, 구토, 발한, 현기증을 느꼈는데, 이는 돔페리돈을 처방중에 함유하고 있어 미국특허 제5,756,483호에서 보다 부작용이 줄어든 결과로 보인다. 이에 대하여, 본 발명의 실시예 10의 경우를 비강투여했을때는 아포모르핀에 의한 부작용으로 의심되는 부작용은 나타나지 않았는바, 이는 비강에 투여되었을 때 수용액에서 점성을 띠는 고분자물질인 폴록사머(poloxamer 407)와 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 점액성분에 의해 수화되어 점성을 띠므로서, 급격한 용출 및 흡수를 막아 부작용의 발생을 억제한다고 생각된다. 그리고, 위약을 비강투여한 환자들에서는 부작용의 보고가 없었지만, 위약을 설하정의 형태로 투여받은 환자들에서는 1명에서 오심의 증세가 발생했었지만, 일과성의 증상으로 잠시후에 소실되었다.
(표 4)
아포모르핀의 부작용
처 방 부작용 발생건 (명/명) 비 고
위약비강투여(분말) 0 (0/6) -
위약 설하투여(설하정) 1 (1/6) 오심(일과성)
미국특허 제5,756,483Example 1B (powder)(아포모르핀염산염 2㎎ 비강투여) 3 (3/6) 오심, 구토 - 1명
구토, 현기증 - 1명
오심 - 1명
미국특허 제6,121,276호Table IV 설하정(아포모르핀 염산염 5㎎ 설하투여) 2 (2/6) 구토, 현기증 - 1명
오심, 발한 - 1명
본 발명의 실시예 10(아포모르핀염산염 2㎎ 비강투여) 0 (0/6) -
본 발명에 따르면, 아포모르핀의 오심, 구토, 현기증 등의 부작용을 현저히 감소시키면서, 발기부전 치료효과는 우수하고, 제제면에서 안정한 비강용 발기부전치료제 분말조성물 및 그 제조방법을 제공할 수 있다는 특장점이 있어, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 틀림없다.

Claims (12)

  1. 아포모르핀 또는 그의 산부가염 5∼20 중량%, 진토제 2.5∼10 중량%, 항산화제 2.5∼30 중량%, 수용성 천연 또는 합성고분자물질 2.5∼10 중량% 및 당알콜류 또는 이당류의 당류 30∼ 75 중량%로 구성된 분말을 함유한 비강용 발기부전치료제의 산제조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 진토제는 메토클로프라마이드(metoclopramide), 클로르프로마진(chlorpromazine), 돔페리돈(domperidone), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 스코폴라민(scopolamine) 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 함유된 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 항산화제는 아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨, 피로아황산나트륨 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 함유된 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 수용성의 천연 또는 합성고분자물질은 아라비아검, 잔탄검, 젤란검, 구아검, 트라가칸트검등의 검류, 알긴산나트륨, 한천, 펙틴, 젤라틴, 카보폴류, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 하이드록시에칠셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴록사머류, 폴리비닐알코올류 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 함유된 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 당류는 당알콜류로 만니톨, 솔비톨, 자일리톨등에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하고, 이당류로 유당, 맥아당 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 함유된 조성물.
  6. 아포모르핀 또는 그의 산부가염과 5∼20 중량%와 진토제 2.5∼10 중량%, 항산화제 2.5∼30 중량%, 수용성 천연 또는 합성고분자물질 2.5∼10 중량%, 당알콜류 또는 이당류의 당류 30∼75 중량%를 정제수에 넣어 녹이고, 분무건조기를 사용하여 급기온도(inlet temperature) 100∼150 ℃, 배기온도(outlet temperature) 70∼ 120 ℃의 조건에서 분무건조하여 분말로하는 비강용 발기부전치료제의 산제조성물의 제조방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 진토제는 메토클로프라마이드(metoclopramide), 클로르프로마진(chlorpromazine), 돔페리돈(domperidone), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 스코폴라민(scopolamine) 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 사용하는 제조방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 항산화제는 아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨, 피로아황산나트륨 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 사용하는 제조방법.
  9. 청구항 6에 있어서, 수용성의 천연 또는 합성고분자물질은 아라비아검, 잔탄검, 젤란검, 구아검, 트라가칸트검등의 검류, 알긴산나트륨, 한천, 펙틴, 젤라틴, 카보폴류, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 하이드록시에칠셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴록사머류, 폴리비닐알코오류 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 사용하는 제조방법.
  10. 청구항 6에 있어서, 당류로는 당알콜류로 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하고, 이당류로 유당, 맥아당 중에서 단독으로 또는 2가지 이상을 선택하여 사용하는 제조방법.
  11. 청구항 6에 있어서, 분무건조기의 급기온도(inlet temperature)를 120∼140℃로 하며, 배기온도(outlet temperature)를 85∼95 ℃로 하는 제조방법.
  12. 청구항 6에 있어서, 산제는, 불활성가스가 충진된 정용량흡입기(metered dose insufflator)를 사용하여 비강에 분무 할수있는 산제인 제조방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9713583B1 (en) 2016-07-12 2017-07-25 Liqwd, Inc. Methods and formulations for curling hair
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