KR20030000344A

KR20030000344A - 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제

Info

Publication number: KR20030000344A
Application number: KR1020010036083A
Authority: KR
Inventors: 최후균; 김병도
Original assignee: 제일약품주식회사
Priority date: 2001-06-23
Filing date: 2001-06-23
Publication date: 2003-01-06
Anticipated expiration: 2021-06-23
Also published as: KR100439659B1

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 툴로부테롤; 폴리글리세릴 올레이트(Plural Oleque), PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(Labrasol), PEG-8 글리세릴 리놀레이트(Labrafil 2609), 소르비탄 지방산 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(Tween)로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 흡수촉진제; 알칼리화제로 알칸놀아민류; 및 매트릭스 기재로서 친수성 고분자가 그래프트된 아크릴레이트계와 하이드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자 중합체중 1종 또는 2종 이상으로 구성된 매트릭스를 포함하는 툴로부테롤-함유 경피흡수용 패취제에 관한 것이다. 본 발명은 약물인 툴로부테롤을 장시간 지속적으로 방출하는데 매우 효과적이며, 패취를 생산에 있어서 효율적이다.

Description

툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제{Transdermal delivery system for tulobuterol}

본 발명은 기관지천식 치료제로 유용한 툴로부테롤을 주성분으로 함유하는 경피흡수용 패취제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 피부에 부착시킴으로써 약물을 지속적으로 방출하여 체내 혈중농도를 일정하게 유지시킬 목적으로 고안된 것으로 주성분으로서 툴로부테롤과 특정의 흡수촉진제와 용매, 알칼리화제 및 매트릭스 기재를 사용하여 제조되는 툴로부테롤의 경피흡수용 패취제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

툴로부테롤은 교감신경의 베타2-수용체에 직접 작용하는 약물로 기관지 평활근을 이완시켜 천식 및 호흡기질환 환자의 호흡곤란 치료에 이용되어져 왔다. 이러한 기관지확장제에 있어서 혈중 유효약물농도를 일정하게, 그리고 가능한대로 장시간 동안 유지시키는 방법을 개발하는 것은 오랫동안 제약분야의 큰 관심거리였다. 기존의 대부분의 기관지확장 약물들은 일반적으로 정제, 무수시럽 등을 사용하는 경구 투여용이나 흡입제의 형태로 기관지천식 환자들에게 투여되었으나 경구투여시에는 혈중 내 약물의 반감기가 짧아지며 약물의 농도의 급격한 상승으로 인한 심계항진, 진전 등과 같은 부작용을 동반하고 더불어 자주 복용하여야 한다는 문제점들이 제기되었다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 최근에는 이들 약물을 패취제로 제조하기 위한 많은 노력들이 시도되고 있다. 경피 흡수제는 피부를 통하여 활성성분이 흡수되므로 경구 투여와는 달리 간에서의 대사를 방지할 수 있고 활성성분을 일정속도로 지속적으로 체내에 전달할 수 있기 때문에 그 부작용을 감소시킬 수 있음과 동시에 투여 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있어 상기의 활성성분의 단점을 보완하는 방법으로 적용할 수 있다. 그러나 이러한 약물들 중에서 패취제로 개발이 가능한 약물은 극히 소수에 불과한데 그 이유는 피부가 극히 낮은 투과도를 가지고 있어 대부분의 약물들은 화학적 또는 구조적으로 패취제에 부적합하거나, 일일 복용량이 너무 많거나, 안정성에 문제가 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 현재 여러가지 기관지확장 약물을 패취제로 제형화시키는 방법에 대한 많은 연구발표들이 보고되고 있는데, 예를 들면 삼투압성 경피흡수장치에 살부타몰을 적용한 연구(S.K. Jain et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(9), 1565-1577 (1990)) 및 고분자 매트릭스를 이용한 터부탈린-함유 패취제(미합중국특허 제 4,292,302 호(Key Pharm. Inc.) 및 DE-OS 37,32,642) 등이 보고 되어 있다.

경피성 툴로부테롤 제제는 미합중국특허 제5,254,348호(LTS Lohmann Therapy Systeme GmbH & CO.KG)에서 공시하고 있는데 스티렌-1.3디엔-스티렌블록 공중합체를 사용하여 툴로부테롤-함유 매트릭스형 패취제를 제조하는 방법이 설명되어 있다. 그러나 공시한 방법의 경우에 고온용융 코팅 방식으로 제조시 상당량의 열을 가해주어야 하므로 제조과정이 다소 복잡하며 고온에서 활성성분이 분해될 우려도있다. 유럽특허 제 A 0 374,980호(Nitto Denko Corporation, Hokuriku Seiyaku CO., LTD)에서는 매트릭스 기재로 폴리이소부틸렌을 사용하여 충분한 피부투과도와 안정성을 확보할 수 있으나 아크릴계 고분자는 혈중농도가 낮고 안정성이 적절치 않다고 하였으나 다양한 성질을 나타내는 아크릴계 고분자에 대한 연구가 없었다. 또한, 한국특허 공개번호 99-0064272(호쿠리쿠 세이야쿠 가부시키가이시)에서는 툴로부테롤 미소 결정을 함유하는 경피 흡수 제제에 관해 언급하고 있는데 툴로부테롤의 결정 입자의 크기와 약물효과의 지속성간의 유의성 있는 관계를 찾을 수 없으며 입자의 크기가 정확하게 조절되지 않으면 품질의 균일성을 확보하기 어렵다. 유럽특허 제 0922453은 5% 이상의 활성성분이 용해된 상태로 다양한 관능기를 가지는 아크릴계 고분자에 존재할 때 우수한 효과를 기대할 수 있다고 하였으나 툴로부테롤은 염기성을 나타내는 2급 아민기를 가지고 있기 때문에 카르복실기 등의 산성기를 가지는 아크릴계 고분자를 사용할 경우 그 효과가 크게 감소하게 된다.

본 발명자들은 이와 같은 경피흡수제제에 대한 전반적인 사항을 고려하여, 기관지확장제로 사용되는 툴로부테롤(Tulobuterol: α-[(t-부틸아미노)메틸]-3,5-클로로벤질알콜)을 주성분으로 함유하는 경피흡수제제를 제조하기 위한 집중적인 연구를 수행하였다. 툴로부테롤은 교감신경계의 베타2-수용체와 결합하여 기관지확장을 유발하는 활성을 지니고 있어 기관지천식에 대한 치료제로서 사용되는 약물이다. 그러나 경구로 투여 시 약물의 흡수가 급속하게 이루어지며 그로 인한 부작용과 약물의 지속적인 효과를 기대할 수 없다.

따라서 본 발명은 툴로부테롤을 지속적으로 그리고 일정한 피부투과속도로 피부를 통하여 편리하게 체내에 전달할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 또한, 본 발명은 툴로부테롤을 지속적으로 전신순환에 전달하여 임상적으로 유효한 혈중 농도를 유지할 수 있는 조성물을 제공하는데 목적이 있다.

본 발명은 특정의 아크릴계 고분자 중합체 및 흡수촉진제를 함유하는 툴로부테롤-함유 경피흡수용 패취제를 제공한다.

더욱 구체적으로, 본 발명에서 유효성분으로서 툴로부테롤은 아크릴레이트계 고분자 중합체 내에서 고루 분산하며 아크릴레이트계 고분자 중합체는 약물을 전달하는 담체 역할을 충분히 수행한다. 그러나 툴로부테롤의 화학 구조식을 고려하면 카르복실기가 있는 아크릴계 고분자에 약물을 분산시키게 되면 툴로부테롤의 아민기가 카르복실기와 상호작용을 하여 고분자 매트릭스 내에서 빠져 나오기가 힘들게 되어 피부투과도가 크게 저하되며 아크릴계 점착제의 점착력이 감소되는 문제점이 있다. 또한, 활성성분과 고분자 매트릭스 친화력이 너무 크면 열역학적 활성도가 감소하여 활성성분의 방출이 지연된다.

본 발명에서는 패취제에서 상기한 바와 같은 유효성분의 화학구조적 특성을 고려하여 매트릭스 기재로는 폴리에칠렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 등의 비교적 친수성을 나타내는 고분자가 그래프트된 아크릴계 고분자 중합체와 하이드록실기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴계 고분자중에서 1종 또는 2종 이상의 선택된 것을 사용할 때 매우 우수한 피부투과도 및 접착력을 나타냄을 발견하였다. 특히 본 발명에서는 그래프트된 아크릴계 고분자 중합체는 툴로부테롤의 방출속도를 높여줄 뿐만 아니라 약물의 안정화에도 좋은 영향을 미친다. 그러나 그래프트된 아크릴계 고분자 중합체에 흡수촉진제를 사용 시 접착력이 현저히 감소하여 적용기간 내에 패취가 피부에 부착하지 못하므로 하이드록실기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴계 고분자를 적절한 비율로 혼합하여 사용하면 매트릭스의 접착력을 보완해주는 역할을 한다.

본 발명의 패취제에서 매트릭스 기재인 고분자의 양은 일반적으로 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 70 내지 99중량%, 바람직하게는 90 내지 97중량%의 비로 사용한다. 중합체가 70중량% 미만의 양으로 사용되는 경우에는 목적하는 정도의 충분한 점착력을 제공하지 못하며 99중량% 을 초과하는 양으로 사용하는 경우에는 임상적 효과가 떨어지며 패취제 중의 활성성분의 함량을 조절하기가 어려워지고 또한 매트릭스로 부터 약물 방출패턴에도 변화를 일으킬 수 있는 등의 문제가 있으므로 바람직하지 않다.

본 발명의 패취제에서 주성분인 툴로부테롤은 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1 내지 30중량%, 바람직하게는 2 내지 20중량% 을 차지한다.

본 발명의 패취제에서 흡수촉진제는 폴리글리세릴 올레이트(Plurol Oleque), PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(Labrasol), PEG-8 글리세릴 리놀레이트(Labrafil 2609), 소르비탄 지방산 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(Tween)로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 이하에서 프란쯔 확산 셀을 사용한 피부투과시험에 의해 입증되는 바와 같이, 이들 흡수촉진제 중에서 특히 바람직한 것은 폴리글리세릴 올레이트이다.

본 발명의 패취제에서 흡수촉진제는 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%의 비로 사용한다. 흡수촉진제가 1중량% 미만의 양으로 사용되는 경우에는 목적하는 정도의 충분한 툴로부테롤의 흡수촉진효과를 제공하지 못하고 20중량%를 초과하는 양으로 사용하는 경우에는 피부흡수촉진효과는 증가하지 않으면서 오히려 패취제의 점착력을 저하시키는 문제가 나타날 수 있기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명의 패취제에서 알칼리화제로는 알칸놀아민, 알킬아민 등 약제학적으로 사용가능한 염기성 물질을 사용할 수 있다. 패취제에서 알칼리화제는 활성성분인 툴로부테롤의 화학적 구조상에 2급 아민기의 이온화를 억제하여 약물의 피부투과도 저하를 방지하며 또한 증점제 역할을 하며 접착력을 보완하는 역할을 할 수 있다.

본 발명의 패취제에서 알카리화제는 약물-함유 매트릭스의 총 중량을 기준으로 하여 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%의 비로 사용한다. 알카리화제가 1중량% 미만의 양으로 사용되는 경우는 약물의 이온화를 방지하는데 충분지 못하고 20중량%를 초과하는 양으로 사용하는 경우엔 알카리화제의 높은 pH로 인한 피부 자극성으로 인해 발적이나 소양감등의 부작용을 초래하므로 바람직하지 못하다.

본 발명에 따르는 경피흡수용 패취제는 먼저 용매에 주성분인 툴로부테롤을 용해시키고, 여기에 흡수촉진제를 첨가하여 고분자 중합체 매트릭스 기재 내에 균일하게 분산시킨 다음, 이 혼합물을 박리지위에 고르게 전연시켜서 박층필름을 제조한 후 약 75 내지 90℃ 의 온도에서 건조시켜 용매를 증발시킴으로써 점착력이 발생하도록 한 후에 냉각시키고 지지체를 덮은 다음 1매씩 적당한 크기로 절단하여 제조할 수 있다. 이 때 건조 후 두께가 약 10 내지 500㎛ 되도록 한다.

본 발명의 방법에서 지지체로는 얇고 유연성이 있으며 피부와의 반응성이 없어 앨러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용한다. 또한 피부에 증산을 막아 수화를 유지하며 대신 공기는 유통시켜 피부호흡을 도와야 한다. 이러한 목적에 부합하는 상업화되어 있는 모든 지지체가 사용 될 수 있다. 박리지는 패취제를 적당한 크기로 절단할 때 제품을 지지해 주는 역할을 하며 제품이 피부에 적용될 때는 제거하는 것으로서 패취제로부터 박리지를 제거할 때 약물-함유 매트릭스의 잔해가 박리지상에 남지 않고 쉽게 제거될 수 있어야 한다. 이러한 목적으로는 예를 들어 한쪽면이 실리콘 코팅되어 있는 폴리에스터 필름을 사용할 수 있다. 그 이외에도 상기의 목적을 달성할 수 있는 상업화된 박리지는 모두 사용이 가능하다.

상기한 바와 같은 본 발명에 따라 제조된 툴로부테롤 경피흡수용 패취제는 툴로부테롤을 장시간 지속적으로 방출하는데 매우 효과적이며, 패취 생산에 있어서 효율적이다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시 예 1~7

에틸아세테이트에 주성분인 툴로부테롤을 용해시키고, 이 용액에 친수성 고분자가 그래프트 된 아크릴레이트 용액(Durotak 87-5298, National Starch and Chemical) 또는 하이드록실기를 가진 아크릴레이트 용액(Durotak 87-2516, National Starch and Chemical)을 함께 가한다. 아래 처방의 흡수촉진제 및 첨가제의 유무에 따라 상기 용액에 흡수촉진제 및 첨가제를 가하여 10분 동안 진탕기로 교반하여 균일한 용액을 얻는다. 얻어진 용액을 박리지인 실리콘 코팅필름에 주조용 나이프를 사용하여 약 적당한 두께로 전연시킨 다음 실온에서 10분간 방치 후 건조기에서 80℃ 에서 15분 동안 건조시켜 두께70㎛ 툴로부테롤-함유 매트릭스를 제조하였다. 이 매트릭스를 실온으로 냉각시키고 여기에 지지체로서 Cotran^TM#9722 polyolefin film을 덮어 패취제를 제조하였다.

실시예	툴로부테롤	접착제	흡수촉진제	첨가제
1	30mg	Durotak 87-5298 3.1g
2	30mg	Durotak 87-5298 3.1g	Plurol oleique 50㎕
3	30mg	Durotak 87-5298 3.1g	Labrasol 50㎕
4	30mg	Durotak 87-5298 3.1g	Labrafil 2609 50㎕
5	30mg	Durotak 87-5298 3.1g	Span 80 50㎕
6	30mg	Durotak 87-5298 2.2gDurotak 87-2516 0.75g	Plurol oleique 20㎕
7	30mg	Durotak 87-5298 2.2gDurotak 87-2516 0.75g	Plurol oleique 20㎕	Ethanolamine 30㎕

[비교 예 1]

주성분: 툴로부테롤 30㎎

용매: 클로로포름 1ml

용매인 클로로포름에 주성분인 툴로부테롤을 넣어 용해시킨 다음 이 액에 폴리이소부틸렌 용액 Durotak 87-6430 3.39g(National Starch and Chemical)을 넣어 10분이상 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 수득된 용액을 실시 예 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다.

[비교 예 2]

주성분: 툴로부테롤 30㎎

용매: 디클로로메탄 1ml

용매인 디클로로메탄에 주성분인 툴로부테롤을 넣어 용해시킨 다음 이 액에 실리콘 접착제로 Bio-PSA 7-4302 1.75g(Dow Corning)을 넣어 10분 이상 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 플로로카본디아크릴레이트가 도포된(3M) 박리지에 건조하고 실시 예 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다

[비교 예 3]

주성분: 툴로부테롤 30㎎

용매: 메틸에틸케톤 1ml

가소제: shellflex #6371 100㎕

용매인 메틸에틸케톤에 주성분인 툴로부테롤을 넣어 용해시킨 다음 이 액에 가소제인 shellflex #6371과 스티렌-부타디엔-스티렌 블록공중합체 DuroTak 87-6174 1.69g(National Starch and Chemical)을 넣어 10분 이상 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 수득된 용액을 실시 예 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다

[비교 예 4]

주성분: 툴로부테롤 30㎎

용매: 에틸아세테이트 1ml

용매인 에틸아세테이트에 약물을 녹이고 그 용액에 아크릴레이트 고분자중합체 DuroTak 87-2677 2.59g(National Starch and Chemical)을 넣어 10분간 진탕한 뒤 수득된 용액을 실시 예 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다

[비교예 5]

주성분: 툴로부테롤 30㎎

용매: 에틸아세테이트 1ml

흡수촉진제: PEG-20 알몬드 글리세라이드200㎕(Crovol A40)

용매인 에틸아세테이트에 약물을 녹이고 그 용액에 아크릴레이트 고분자중합체 DuroTak 87-2677 2.59g(National Starch and Chemical)을 넣은 후 흡수촉진제를 가한 뒤 10분간 진탕한 뒤 수득된 용액을 실시 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다

[실험 예 1]

본 발명에 따라 제조된 패취제와 선행기술의 패취제의 피부흡수능을 다음과 같은 방법에 의해 비교 측정하였다. 시험용 패취제로는 실시예 1 내지 7에 기재된 처방에 따라 제조된 패취제를 사용하였으며, 대조용 패취제로는 비교 예 1 내지 5 에 따라 제조된 패취를 사용하였다. 피부흡수시험은 경피흡수제제의 일반적인 평가방법으로 이미 잘 알려진 수직형 프란쯔 확산셀(Franz Diffusion cell, 용적:5.5㎖, 표면적 2cm²)을 사용하였으며, multichannel peristalitic pump와 프랙션 콜랙터을 사용하여 플로우뜨루 확산 장치를 구성하였다. 셀의 수용매질(receptor medium)로는 pH7.4로 조정한 PBS(Phosphate buffered saline)사용하였고 6~7주령의 수컷 무모마우스의 피부를 상처가 나지 않도록 조심스럽게 적출한 다음 피부안쪽의 지방질, 혈관을 비롯한 불필요한 조직잔해를 깨끗하게 제거한 피부절편을 프란쯔 확산셀의 윗부분에 장착한 다음 그 위에 시험용 패취제 및 대조용 패취제를 각각 붙이고 뚜껑을 닫고 클램프로 단단히 고정시켰다. 셀의 온도는 항상 일정하게 37℃를 유지하도록 하였으며 32시간 동안 일정한 시간 간격을 두고 프랙션 콜랙터에 받아 검체로 하였다. HPLC로 패취에서 방출되어 피부를 통과한 다음 셀의 수용매질에 도달한 주성분의 양을 정량하였으며, 여기에 얻어진 값으로부터 약물의 투과속도 및 투과량을 계산하였다.

칼 럼: Alltima 4.6X150㎜, C8, 5㎛

이동상: 38% 메탄올 + 물 (0.1% 인산)

유 속: 1㎖/분

검 출: UV 210㎚

시험제품	평균피부투과속도 (㎍/cm²/hr)
실시예 1	4.66
실시예 2	6.38
실시예 3	5.16
실시예 4	5.97
실시예 5	6.11
실시예 6	4.92
실시예 7	6.03
비교예 1	3.43
비교예2	3.21
비교예3	1.94
비교예4	0.33
비교예5	1.57

[실험 예 2]

피부 부착력을 시험하기 위해 실시 예 1과 실시 예 6 내지 실시 예 7 및 비교 예 5를 각각 10cm²로 잘라 팔의 상완부에 부착하고, 24시간 이후의 접착력과 샤워 시 접착력을 테스트 하였다.

시험제품	피부 부착력
시험제품	24시간 이후	샤워 시
실시예1	부착력 우수	부착력 유지
실시예6	부착력 우수	부착력 유지
실시예7	부착력 우수	부착력 유지
비교예5	부착력 부족	부착력 손실

실시 예 1과 실시 예 6 및 실시 예 7은 피부부착력 실험에서 적용기간 내에 우수한 부착력을 보여 주었으며 또한 샤워 시에도 접착력을 유지해 패취가 피부로부터 박리되거나 패취 가장자리가 뜨는 현상이 발견되지 않았다. 그러나 비교 예 5는 접착력이 약해 24시간의 적용기간동안 패취가 부착하지 못하였고 특히 샤워 시 접착력이 급격히 저하되어 수분에 노출된 패취가 피부에서 쉽게 박리되어 버렸다.

본 발명은 유효성분으로서 툴로부테롤; 폴리글리세릴 올레이트(Plural Oleque), PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(Labrasol), PEG-8 글리세릴 리놀레이트(Labrafil 2609), 소르비탄 지방산 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(Tween)로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 흡수촉진제; 알칼리화제로 알칸놀아민류; 및 매트릭스 기재로서 친수성 고분자가 그래프트된 아크릴레이트계와 하이드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자 중합체중 1종 또는 2종 이상으로 구성된 매트릭스를 포함하는 툴로부테롤-함유 경피흡수용 패취제에 관한 것으로 본 발명은 약물인 툴로부테롤을 장시간 지속적으로 방출하는데 매우 효과적이며, 패취를 생산에 있어서 효율적이다.

Claims

a)유효성분으로서 툴로부테롤; b)폴리글리세릴 올레이트(Plurol Oleque), PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(Labrasol), PEG-8 글리세릴 리놀레이트(Labrafil 2609), 소르비탄 지방산 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(Tween)로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1종 이상의 흡수촉진제; c)알칼리화제로 알칸올아민류, 알킬아민류, 중조, 가성소다 및 암모늄 이온, 아민기, 피리딘기를 가진 염기 화합물 중 선택되는 1종 이상의 알칼리화제; 및 d)하이드록실기를 가진 아크릴레이트계 또는 그래프트 된 아크릴레이트계 고분자 중합체 1종 이상의 매트릭스 기재로 구성된 약물-함유 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제
제 1항에 있어서, 유효 성분인 툴로부테롤을 약물함유-매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1 내지 30중량%의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제
제 1항에 있어서, 흡수촉진제로 폴리글리세릴 올레이트를 약물함유-매트릭스 총중량을 기준으로 1~20% 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제
제 1항에 있어서, 알칼리화제로 에탄올 아민을 1~20% 비율로 함유하는 것을특징으로 하는 경피흡수용 패취제
제 1항에 있어서, 매트릭스 기재를 약물함유-매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 70-99중량% 의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제
제 1항 내지 5항 중의 어느 하나에 있어서, 약물-함유 매트릭스의 총 중량을 기준으로 하여 유효성분으로서 툴로부테롤을 2-20중량%, 흡수촉진제로서 폴리글리세릴 올레이트(plurol oleique)를 2-10중량%, 알칼리화제로 에탄올 아민을 2~10% 및 매트릭스 기재로서 그래프트된 아크릴레이트계 고분자 중합체 또는 하이드록실 기를 가진 아크릴레이트 고분자 중합제 1종 이상을 90-97중량%의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제
제 6항에 있어서, 약물-함유 매트릭스의 두께가 10 내지 500㎛인 것을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제
용매에 주성분인 툴로부테롤을 용해시키고, 여기에 흡수촉진제를 첨가하여 고분자 중합체 매트릭스 기재내에 균일하게 분산시킨 다음, 이 혼합물을 박리지위에 약 10 내지 500㎛의 두께로 고르게 전연시켜서 박층필름을 제조한 후 약 75 내지 90℃의 온도에서 건조시켜 용매을 증발시키고, 냉각시킨 후에 지지체를 덮는 단계를 포함하여 제 1항 내지 7 항 중의 어느 하나에 따른 툴로부테롤-함유 경피흡수용 패취제를 제조하는 방법