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KR20020065341A - 포스포디에스트라스(phosphodiesterase, PDE) Ⅳ 억제작용을 가진 푸린 유도체 - Google Patents

포스포디에스트라스(phosphodiesterase, PDE) Ⅳ 억제작용을 가진 푸린 유도체 Download PDF

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KR20020065341A
KR20020065341A KR1020017012857A KR20017012857A KR20020065341A KR 20020065341 A KR20020065341 A KR 20020065341A KR 1020017012857 A KR1020017012857 A KR 1020017012857A KR 20017012857 A KR20017012857 A KR 20017012857A KR 20020065341 A KR20020065341 A KR 20020065341A
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KR
South Korea
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carbon atoms
alkyl
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alkoxy
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Withdrawn
Application number
KR1020017012857A
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Inventor
마크차신
데이비드카벨라
피터호퍼
안드레게흐리그
피터윈터게스트
Original Assignee
유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 filed Critical 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Publication of KR20020065341A publication Critical patent/KR20020065341A/ko
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Abstract

다음 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물로서, 여기서 R3, R6a, R6b및 R8은 본 발명의 명세서에서 나타낸 치환체로 치환된 것이며, 이 화합물이 필요한 환자들에게 투여하여 효과적인 PDE Ⅳ 억제 작용을 발휘할 수 있다.

Description

포스포디에스트라스(phosphodiesterase, PDE) Ⅳ 억제 작용을 가진 푸린 유도체{PURINE DERIVATIVES HAVING PHOSPHODIESTERASE IV INHIBITION ACTIVITY}
테오필린은 천식의 치료에서 최우선적으로 선택되는 바람직한 약물로 알려져 왔다. 비록 상기 약물들이 직접적인 기관지 확장 제제로서의 작용으로 약물의 사용이 상당히 권유되어 왔다 하더라도, 지금의 테오필린의 치료효과는 항염증 작용으로부터 그 유래를 둔다고 믿어왔다. 이런 작용의 메카니즘은 정확하게 밝혀지지 않고 있지만, 사이클릭 뉴클레오티드 포스포다이에스터라스 억제, 아데노신 수용체 길항작용, 카테콜아민 방출의 억제 및 T-임파구의 억제 활동 및 수량을 증가시키기위한 이들의 능력을 포함하는 항천식과 같은 것에 대한 여러 가지 세포질 작용은 매우 중요하다.
반면, 이들 모두는 사실상 이런 작용에 기여를 하게 되지만, 단순히 PDE 억제 작용은 항염증성 및 기관지 확장 제제의 두 성분에 의해 좌우된다. 그러나, 테오필린은 좁은 치료 지수와 상당히 문제가 되는 넓은 범위의 부적당한 부작용을 가지는 것으로 알려져 있다.
상기에서 언급한 작용들 중에서 사이클릭 뉴클레오티드 포스포다이에스터라스 억제제에서의 테오필린의 작용은 최근 상당한 관심을 얻고 있다. 사이클릭 뉴클레오티드 포스포다이에스터라스(PDEs)는 항천식제의 분자 목표제로서 상당한 주목을 받고 있다. 사이클릭 3',5'-아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 다수의 호르몬, 신경전달물질 및 오토코이드로 세포의 기능성 응답을 전달하는 2차 메신저로 알려져 있다. 포스포다이에스터라스 억제로부터 적어도 2개 이상의 치료학상 중요한 효과를 얻을 수 있으며, 그 결과 천식의 이상생리학에서 중요한 열쇠가 되는 세포로 세포내 아데노신 3',5'-모노포스페이트 또는 구아노신 3',5'-모노포스페이트가 떠오르게 된다. 이들은 근육의 이완을 부드럽게 하고(bronchodilation의 결과) 항염증 작용을 하는 것으로 알려져 왔다.
한편, 이들은 그들의 세포 분포와 다른 복수의 구별된 PDE 동질효소로 알려져 왔다. 하나의 동질 효소 또는 또 다른 것의 현저한 선택도를 가진 다양한 억제제는 지금까지 합성에 의해 만들어졌다.
동질효소의 선택적인 억제의 구조-작용 관계(structure-activity relationships, SAR)는 Theodore J. Torphy 등의 문헌 "Novel phosphodiesterase Inhibitors for The Therapy Of Asthma"(Drug News & Prospective, 6(4) May 1993, pages 203-214)에서 자세하게 언급되어 있다. PDE 효소는 그들의 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 규칙성에 대한 선택도 및 다양한 화합물에 의한 선택적인 억제성 등에 따라 다음의 5개의 그룹으로 나뉘어질 수 있다.
PDE Ⅰ은 Ca+2/칼모듈린에 의해 활성을 띄게된다. PDE Ⅱ는 cGMP에 의해 활성을 띄고, 심장과 아드레닐에서 찾아볼 수 있다. PDE Ⅲ는 cGMP-억제 작용을 하는 것으로서, 이 효소의 억제작용은 적극적인 근육의 수축을 지배하는 작용을 유도한다. PDE Ⅳ는 cAMP 특이성을 보이며, 이의 억제작용은 퉁풍로 이완, 항염증 및 항진정제 작용을 하게 된다. PDE Ⅴ는 유관계 유연성 근육에서 cGMP의 함량을 조절하는 중요한 역할을 하게되어, PDE Ⅴ는 심장유관계 작용에 관여하게 된다.
PDE Ⅲ 억제작용을 제공하는 여러 가지 구조 작용 관계에 대한 연구로부터 유도된 화합물은 많이 있었지만, PDE Ⅳ 억제제로 분류되는 구조를 가진 화합물은 제한적이었다. 롤리프람(Rolipram)의 유사체는 다음과 같은 화학식 1을 갖는다.
그리고, RO-20-1724는 다음 화학식 2를 가진 상사기관이 연구되어 왔다.
또한 미국특허 제 4,308,278호 에서는 화학식 3의 화합물을 제시하였다.
여기서, R1은 탄소수 3∼6 사이의 사이클로알킬 또는 벤질이며; R2와 R3는 각각 수소 또는 탄소수 1∼4의 알킬이며; R4는 R2의 정의와 같거나 또는 알킬카르보닐기이며; 및 R5는 수소 또는 알콕시카르보닐기이다.
또한 미국특허 제 3,636,039호 에서는 화학식 4를 제시하였다. 이 화합물은 고혈압 치료제로 작용하는 벤질이미다졸이디논이다.
화학식 4에서 치환체 R1∼R4는 다양한 그룹을 나타내는 것으로서 수소와 저급 알킬을 포함한다.
그리고, PCT 출원 WO 87/06576호 에서는 항진정제로서 다음 화학식 5를 가진 화합물을 제시하였다.
여기서 R1은 탄소수 7∼11 사이의 폴리사이클로알킬 그룹이고; R2는 메틸 또는 에틸기이며; X는 산소 또는 NH 기이며; 및 Y는 임의의 치환체를 가진 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이다.
롤리프람은 처음에는 항진정제로서의 작용 때문에 연구되었는데, PDE Ⅳ 효소에 선택적으로 억제작용을 하는 것으로 밝혀졌으며, 이 화합물은 그후 특수형태의 PDE 효소 분류에서 표준물질로 사용하게 되었다. 이는 PDE Ⅳ 억제제로서 치료학상으로 상당한 잇점을 가지고 있기 때문인 것으로 밝혀졌다. 초기의 연구는 CNS 치료 종말점 및 염증과 같은 우울증에 초점이 맞춰졌지만, 점진적으로 치매 및 천식과 같은 관련질병까지 포함하는 것으로 확대되어 갔다.
시험관 내, 롤리프람, RO 20-1724 및 다른 PDE Ⅳ 억제제는 (1)마스트 세포, 호염기성 세포, 단핵 세포 및 호산구(eosinophils)에서 합성/방출의 매개체; (2) 뉴트로필 및 이오신필 내에서 호흡기 파열, 주화성(chemotaxis), 및 탈과립(degranulation); (3) 림프구에서 파생 및 미토겐(mitogen)-의존 성장(The PDE Ⅳ Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, Ⅲ 등, Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807) 등을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
PDE Ⅳ는 현재 이오신필, 뉴트로필, T-임파구, 마크로파게스 및 엔도테리얼 세포를 포함하는 천식에서 모든 중요한 염증성 세포이다. 이의 억제작용은 염증성 세포 활성의 규제를 감소시키고, 기관(trachea) 및 기관지(bronchus)에서 유연성 근육세포를 이완시킨다. 즉, PDE Ⅲ의 억제작용은 심근층(myocardium)으로서 심장의 수축속도와 강도 모두를 증가시키게 된다. 그러나, 이는 항염증제에 의한 원치 않는 부작용을 가지고 있는 문제점이 있다. 그러나, 비선택성 PDE 억제제인 테오필린은 원하는 항천식 효과 및 원치 않는 심장혈관을 자극시킨 결과 PDE Ⅲ와 PDE Ⅳ 모두를 억제하게 된다.
PDE 동질효소 간의 이러한 잘 알려진 구별로 인해, 테오필린 치료와 관련한 많은 부작용이 없이도 항염증성 및 기관지 확장 제제의 치료에 수반되는 경우는 명백하다. 지난 수십년 간에 걸쳐 서구의 여러 나라에서는 천식에 의한 사망률과 환자수가 늘어가고 있으며, 이 질병의 염증성 근원과 흡입된(inhaled) 스테로이드의 잇점에 임상학적 초점이 맞춰지고 있다. 따라서 이러한 기관지 확장 제제 및 항염증성 특이성을 모두 가진 약물의 개발이 가장 유리할 것이다.
선택적인 PDE Ⅳ 억제제는 테오파린보다 부작용이 더 적기 때문에 더 효과적이다. 임상학적인 근거는 이러한 가정을 잘 보여주고 있으며, 이는 롤리프람보다 효능이 있고 선택적인 PDE Ⅳ 억제제를 제공하기 위하여 바람직하다. 따라서 PDE Ⅳ 억제작용에 효과적이기 위하여 필요한 약제의 함량을 감소시키기 위하여 더 낮은 IC50을 가진다.
최근에는, 몇가지의 다른 화합물들이 상기에서 언급한 부작용을 가지지 않으면서 소정의 PDE Ⅳ 억제작용을 수행할 수 있는 치료 조성물이 제안되었다. 그러나, 이러한 노력들은 화합물의 특별한 분류 즉, 롤리프람 상사기관, 벤즈옥사졸, 아데닌, 티오크산틴 등의 주로 비특이성 유도체를 개발하는 것에 집중되었다. 이러한 노력들은 넓은 범위의 PDE Ⅳ IC50를 가진 무수한 화합물에서 결과를 찾을 수 있다. 가끔, PDE Ⅳ 억제 작용이 미약한 수준 및/또는 충분한 특이성을 가진 몇몇 화합물을 제조하여 제시한 일반식이 있었지만 결과적으로, 이러한 노력들은 PDE Ⅳ 억제작용과 선택도가 높은 소정의 조합을 가진 화학식 내에서 어떤 특별한 유도체를 제공하지는 못하였다.
천식은 염증성 세포와 면역세포, 스파스모겐, 염증성 매개체, 세포질 분열 및 성장 인자 등과 제휴한 작용들을 수반하는 복합적인 질병이다. 이러한 천식의 치료를 위해 주로 사용되는 화합물을 최근의 실험에서는 4개로 나누었는 바, 구체적인 예로는 기관지 확장제제(bronchodilator)(예를 들면, β-아드레노셉터 작용제), 항염증제(예를 들면, 코르티코스테로이드), 성병 예방의 항알레르기 약제(예를 들면, 크로몰린 나트륨) 및 크산틴(예를 들면, 테오필린) 등이 있으며, 이들은 기관지 확장 제제와 항염증제제로서의 작용을 모두 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 목적은 종래에 알려진 화합물보다 더 효과적인 선택성을 가진 PDE Ⅳ 억제 작용을 가진 새로운 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 더 낮은 PDE Ⅲ 억제 작용을 가진 PDE Ⅳ 억제 작용은 효과적인 새로운 화합물을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 PDE Ⅳ 억제작용이 필요한 환자에게 치료하는 방법을 제공하는 데도 있다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 종양 탈저 인자를 포함한 염증성 세포분열이 비정상적으로 높은 생리적 수준에 있는 것과 관계된 질병상태를 치료하기 위한 새로운 화합물을 제공하는 데도 있다.
또한 본 발명의 목적은 본 발명의 새로운 화합물을 합성하는 합성 방법을 제공하는 데도 있다.
그리고, 본 발명의 또 다른 목적은 천식; 알레르기; 염증; 우울증; 알츠하이머병, 맥관(vascular) 치매 및 다중경색(multi-infarct) 치매; 인간 면역결핍성 바이러스에 의한 질병; 및 염증의 세포분열이 비정상적으로 높은 생리적 수준에 있는 것과 관련된 질병상태에 있는 환자를 치료하기 위한 치료방법을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 다른 목적 및 효과들은 아래의 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이다. 상기에서와 다른 목적에서 보는 바와 같이, 본 발명은 다음 화학식 6을 가진 화합물을 포함한다.
여기서, R3는 수소;
탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 또는 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시,탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬을 치환한 것이며; 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬부분은 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가위치하도록 치환된 것이며;
헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며, 여기서 상기 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며;
헤테로아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 부분은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며,
R8은 수소;
탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 또는 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시,탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며;
탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아릴기이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며; 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬부분은 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며;
헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며, 여기서 상기 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것으며;
헤테로아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 부분은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
로부터 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며,
R6a및 R6b는 서로 독립적인 것으로
수소;
탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 또는 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 상기 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시,탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것으며; 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬부분은 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이로, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며;
헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며, 여기서 상기 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며;
헤테로아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 부분은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
R3가 불포화 벤질그룹일 때는, R6a는 메틸 또는 이소프로필 그룹이고 R6b는 수소원자이며;.
R3, R6a및 R6b가 메틸 그룹일 경우에는 R8은 수소 원자라기 보다 다른 치환체이며;
R8가 메틸 또는 수소 원자일 때는 R3가 메틸기이거나 또는 수소 원자이며;
R8가 페닐일 경우에는 R3는 메틸기가 아니며;
R8가 피리딜기일 경우에는 R3는 수소 원자가 아니며; 및
R6a및 R6b가 모두 수소일 경우에는 R8은 수소 원자 또는 알킬C(O)OH기가 아니며;
및 약물학적으로 수용가능한 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, R3는 아르(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 아릴부분의 1∼3의 위치에 선택적으로 할로겐, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시 또는 CF3로 치환되며, 여기서 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 할로겐, 알콕시 및 사이클로알콕시로 치환된 것이다. 아르알킬은 벤질일 수도 있으며, 선택적으로 상기에서 서술한 것과 같이 치환될 수도 있다. 다른 바람직한 실시예에서는, 아르알킬은 알콕시 및 사이클로알콕시로 치환된 벤질이다.
또 다른 바람직한 실시예에서는, R6a는 수소 원자이다. 다른 바람직한 실시예에서는, R6a는 수소 원자이고, R6b는 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 바람직하기로는 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬로서,선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬, 바람직하기로는 탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며;
아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼8 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 알콕시, 사이클로알콕시, NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼8 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼3 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼8 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼8 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 치환된 것이며;
아르알킬(탄소수 1∼4)로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 할로겐, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시 또는 CF3로 치환된 것으로, 여기서 알킬 부분은 선택적으로 하이드록시, 할로겐, 알콕시 및 사이클로알콕시로 치환된 것이며,
헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼8 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 알콕시, 사이클로알콕시, NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼8 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼3 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼8 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼8 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 치환된 것이며; 및
헤테로사이클릴알킬(탄소수 1∼4)로서, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼8 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 알콕시, 사이클로알콕시, NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼8 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼3 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼8 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼8 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 치환된 것으로, 여기서 상기 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 것이며;
헤테로아릴로서, 선택적으로 탄소수 1∼4 사이의 알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 알콕시 또는 사이클로알콕시로 치환된 것이며; 및
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 부분은 선택적으로 탄소수 1∼4 사이의 알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 알콕시 또는 사이클로알콕시로 치환된 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, R6a는 수소 원자이고, R6b는 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 바람직하기로는 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로서, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬, 바람직하기로는 탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며; 및
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이다.
특별히 R6a는 수소 원자일 수도 있고, R6b는 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬일 수도 있으며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O로 치환된 것일 수도 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서는 R6a,N, 및 R6b는 적어도 하나 이상의 탄소원자를 함유하는 3∼8개의 고리로 구성되며, 1∼3 사이의 질소원자, 0∼2 사이의 산소 원자 및 0∼2 사이의 황원자이며, 선택적으로 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 탄소수 1∼4 사이의 알킬, COOH, CONH2, =NOH, =NOCONH2, 또는 =O로 치환된 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R8은 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 바람직하기로는 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬로서, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬, 바람직하기로는 탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것이며;
아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼8 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 알콕시, 사이클로알콕시, NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바밀기, 아미도, 탄소수 1∼8 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼3 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼8 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼8 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 치환된 것이며;
아르알킬(탄소수 1∼4)로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 할로겐, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시 또는 CF3로 치환된 것으로, 여기서 알킬 부분은 선택적으로 하이드록시, 할로겐, 알콕시 및 사이클로알콕시로 치환된 것이며,
헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼8 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 알콕시, 사이클로알콕시, NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼8 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼3 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼8 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼8 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 치환된 것이며;
헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼8 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 알콕시, 사이클로알콕시, NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼8 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼3 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼8 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼8 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 또는 벤질로 치환된 것으로, 여기서 상기 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 것이며;
헤테로아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼4 사이의 알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 알콕시 또는 사이클로알콕시로 치환된 것이며; 및
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 부분은 선택적으로 탄소수 1∼4 사이의 알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 알콕시 또는 사이클로알콕시로 치환된 것이며
로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R8은 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된또는 곁치환되지 않은 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O 로 치환된 것이며; 및
탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 치환된 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 바람직한 실시예에서는 R3, R6a, R6b및 R8은 다음 A와 B로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로,
여기서 A는
수소;
탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아릴기로서, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며; 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며;
헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 상기 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 및 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며;
헤테로아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 부분은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
B는 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환된 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 1∼10 사이의 알킬 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬로서, 상기 치환된 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 부분은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환된 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시,탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, =NOH, =NOCONH2, 및 COOH 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 아릴 그룹으로서, 상기 치환된 아릴 그룹은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
아르알킬(탄소수 1∼4)로서, 여기서 아릴 단위는 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 알콕시 및 사이클로알콕시는 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며, 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며; 상기 치환된 아르(탄소수 1∼4 )알킬은 추가로 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
카바밀, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체가 고리의 탄소 또는 질소에 치환된 헤테로사이클릴로서, 상기 치환된 헤테로사이클릴는 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며, 상기 치환된 헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도 및 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
옥소기로 치환된 헤테로아릴이며, 상기 치환된 헤테로아릴은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며;
헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬, 여기서 헤테로아릴 부분은 니트로기로 치환된 것이며, 상기 헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며;
로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
R3, R6a, R6b및 R8중의 적어도 하나는 B이다.
본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서는, R3는 A와 아르(탄소수 1∼4)알킬이며, 바람직하기로는 벤질이며, 여기서 아릴 부분은 선택적으로 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 또한 여기서 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이다. 아르(탄소수 1∼4)알킬은 벤질일 때, 상기 아릴 부분은 사이클로펜틸옥시 및 메톡시기로 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R6a는 A와 수소이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R6b는 A이고,
수소;
탄소수 1∼8 사이의 곁치환 또는 곁치환되지 않은 알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O로 치환된 것이며; 및
탄소원자 3∼8 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, 또는 =O로 치환된 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R8은 B이고 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬로서, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R3는 A이고, 아르(탄소수 1∼4)알킬, 바람직하기로는 벤질이며, 여기서 아릴 부분은 선택적으로 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 여기서 알킬 부분은 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 아르(탄소수 1∼4)알킬이 벤질일 대, 상기 아릴 부분은 사이클로펜틸옥시 및 메톡시기로 치환되는 것이 바람직하며,
R6a는 A이고 수소이며;
R6b는 A와,
수소;
탄소수 1∼8 사이의 곁치환 또는 곁치환되지 않은 알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH 또는 =O로 치환된 것이며; 및
탄소원자 3∼8 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, 또는 =O로 치환된 것이며; 및
R8은 B이고, 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로, 상기 알킬은 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이다.
본 발명에 따른 아데닌 화합물은 다음을 포함한다:
6-에틸아미노-3-헥실-3H-푸린; 3-헥실-6-메틸아미노-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3-(3-메틸부틸)-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-에틸-6-프로필아미노-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-에틸-6-메틸아미노-3H-푸린; 3-부틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-부틸-8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3-프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-사이클로프로필메틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-벤질-6-에틸아미노-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-사이클로프로필아미노-3-프로필-3H-푸린; 3-(2-메틸부틸)-6-(2-(피페라진-1-일)에틸아미노)-3H-푸린; 3-사이클로헥실메틸-6-에틸-아미노-3H-푸린; 3-벤질-6-에틸아미노-8-(1-메틸에틸)-3H-푸린; 3-사이클로헥실메틸-8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-사이클로프로필메틸-8-아이소프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-아이소프로필-6-벤질아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-아이소프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-사이클로펜틸-6-벤질아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-사이클로펜틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-(2-클로로벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-(2-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-벤질아미노-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-헥실아미노-3-프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-프로필-6(4-피리딜메틸아미노)-3H-푸린; 6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린; 6-부틸아미노-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-(2-하이드록시에틸아미노)-3-프로필-3H-푸린; 6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린; 6-아미노-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린; 3-에틸-6-사이클로펜틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-사이클로헥실아미노-8-아이소프로필-3-프로필-3H-푸린; 6-사이클로펜틸아미노-8-아이소프로필-3-프로필-3H-푸린; 3-에틸-6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린; 6-사이클로펜틸아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(2-클로로벤질)6-사이클로펜틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-다이에틸아미노-3-프로필-3H-푸린 하이드로클로라이드; 8-사이클로프로필-6-(3-펜틸아미노)3-프로필-3H-푸린 하이드로클로라이드; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-(4-피리딜메틸)-3H-푸린; 3-에틸-8-아이소프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-사이클로펜틸-6-벤질아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-사이클로펜틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-사이클로헥실메틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-사이클로헥실메틸-8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3-(3-메틸부틸)3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-에틸-6-프로필아미노-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-사이클로프로필메틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-헥실-6-메틸아미노-3H-푸린; 3-사이클로프로필메틸-8-아이소프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-에틸-8-아이소프로필-6-벤질아미노-3H-푸린; 3-부틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-부틸-8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-에틸아미노-3-프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-6-사이클로프로필아미노-3-프로필-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 및 3-에틸-6-에틸아미노-8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3H-푸린 등이 있다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 아데닌 화합물로는 3,8-다이에틸-6-몰포리노-3H-푸린; 3-에틸-6-에틸아미노-8-((3-사이클로펜틸옥시-4-하이드록시)벤질)-3H-푸린; 3-[3-(3-트리메틸실릴에톡시메톡시)사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(푸란-2-일-메톡시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3[3-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-에틸아미노-8-[(1-하이드록시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-부톡시-4-메톡시-벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-하이드록시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-에틸아미노-2-(3,4-다이메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-다이메틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)]-8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3H-푸린; 6-에틸아미노-9-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-(4-메톡시벤질)-3H-푸린; 3-(3-((3-하이드록시)사이클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-(N-벤조일-N-에틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-사이클로프로필아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-[(4-메톡시-3-(4-하이드록시부톡시)벤질]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(4-플루오르벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[3-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-벤질]-8-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3H-푸린; 3-[3-(3-하이드록시)사이클로펜틸옥시)]-4-메톡시)-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-사이클로펜틸메톡시-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-하이드록시-4-메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(2,2-다이메틸아미노에톡시-4-메톡시)]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-벤질]-8-[(1-메틸-1-하이드록시)에틸]-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-((2,2,2-트리플루오르에틸)아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(2,2,2)-아자바이사이클로옥탄-3-일옥시)-4-메톡시]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(1-메틸피페리딘-4-일-메톡시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-8-아이소프로필-3-[(4-메톡시-3-([(4-하이드록시부톡시))벤질]-3H-푸린; 3-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-((1-하이드록시)사이클로펜틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-사이클로펜틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3(3,4-메틸렌다이옥시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[(엑소-8-메틸-8-아자바이사이클로(3,2,1)-옥탄-3-일-옥시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로페닐)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[(3-하이드록시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-하이드록시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[(3-피리딘-4-일-메톡시)N-옥사이드-4-메톡시]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[3-사이클로헥사닐-4-옥시-4-메톡시-벤질]-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-2,6-다이(에틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-하이드록시-4-메톡시)-벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-[3-(4-하이드록시부톡시-4-메톡시)벤질]-8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3H-푸린; 6-아미노-3-(4-클로로벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-사이클로펜틸메틸-8-아이소프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-[3-(피리딘-4-일-메톡시)-4-메톡시-벤질]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(1-옥소피리딘-4-일-메틸)-8-아이소프로필-3H-푸린; 및 6-아미노-3-[(3-하이드록시-4-메톡시)벤질)]-8-[(1-하이드록시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 3-(3-COO메틸-4-메톡스벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-피페라딘-4-메톡스벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-COOH-4-메톡스벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린, 3-(3-피롤-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린, 3-부틸-6-펜틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린, 3-부틸-6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린, 3-부틸-6-다이메틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린 및 약물학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시예에서는, 아데닌 화합물로서 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(2-메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3-메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3,4-다이메톡시)벤질]-8-[(1-(4-메틸)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(4-클로로)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(2-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-(3-플루오르)벤질옥시아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3,5-다이메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3,4-다이메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3,4-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(3,4-메틸렌다이옥시벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(2-티에닐메톡시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(3-티에닐메톡시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(1-옥소-옥틸)아미노-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-메틸렌다이옥시벤질)-8-[1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[1-(4-피리딜메톡시)-1-메틸-에틸]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-벤질옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-벤질옥시-1-메틸)-에틸]-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-[1-(4-메톡시벤질옥시)-1-메틸-에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-메틸에테닐)-3H-푸린; 6-아미노-8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3H-푸린; 6-아미노-8-[(1-벤질옥시-1-메틸)에틸]-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질]-8-[1-(4-플루오르벤질옥시-1-메틸-에틸]-3H-푸린; [8-(1-벤질옥시-1-메틸)에틸]3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-,4-메틸렌다이옥시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-벤질옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-[1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸에틸]-3H-푸린; 6-(아미노-8-(1-벤질옥시-메틸에틸)-3-(3,4-다이메톡시벤질)-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-벤질옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-(1-메틸에테닐)-3H-푸린; 6-아미노-3-((3-벤질옥시-4-메톡시)-벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-벤질옥시-4-니트로-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-에틸아미노-8-(1-메틸-에테닐)-3H-푸린; 및 약물학적으로 수용가능한 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서는, 아데닌 화합물로서 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린(PDE Ⅳ I50= 2.15μM); 3-(4-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린(PDE Ⅳ I50= 1.13μM); 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린(PDE Ⅳ I50= 0.32 μM); 및 (특히 바람직하기로는) 6-사이클로펜틸-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린(PDE Ⅳ I50= 0.03 μM); 및 약물학적으로 수용가능한 이들의 염에서 선택된 화합물이다.
본 발명은 또한 상기에서 기술한 아데닌 화합물의 선구물질(precursor)인 아이소구아닌과도 관련된다. 선구물질 화합물로서의 역할에 더하여, 이 화합물은 또한 중요한 PDE Ⅳ 억제 작용을 가지는 것임이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 화합물을 다음 화학식 7에 나타내었다.
여기서, R2는 산소 또는 황이며; 및 R3,R6a,R6b및 R8은 서로 같거나 다른 것으로서 이들의 정의는 상기 화학식 6에서와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 아이소구아닌 화합물은 6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-3-프로필-2-티오-2H-푸린-2-온(PDE Ⅳ I50=7.41 μM); 8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-6-(2-하이드록시틸아미노)-2-티오-2H-푸린-2-온(PDE Ⅳ I50=4.48 μM); (특히 바람직하기로는) 8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-6-(4-피리딜메틸-아미노)-2-티오-2H-푸린-2-온(PDE Ⅳ I50=0.41 μM); 및 약물학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 상기에서 기술한 아데닌의 선구물질인 2,6-디티오크산틴 화합물과도 관련된다. 선구물질 화합물로서의 역할에 더하여, 이 화합물은 또한 중요한 PDE Ⅳ 억제 작용을 가지는 것임이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 화합물을 다음 화학식 8에 나타내었다.
여기서, R3와 R8은 서로 같거나 다른 것으로서 이들의 정의는 상기 화학식 6에서와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 디티오크산틴 화합물은 3-벤질-3,7-다이하이드로-8-(1-메틸에틸)-2,6-디티오-1H-푸린-2,6-디온(PDE Ⅳ I50=3.40 μM); 3-사이클로헥실메틸-8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-2,6-디티오-1H-푸린-2,6-디온(PDE Ⅳ I50=3.03 μM); 3-(4-클로로벤질)-8-아이소프로필-3,7-다이하이드로-2,6-디티오-3,7-푸린-2,6-디온(PDE Ⅳ I50=2.40 μM); 8-사이클로프로필-3-클로로프로필메틸-3,7-다이하이드로-2,6-디티오-1H-푸린-2,6-디온(PDE Ⅳ I50=2.27 μM); 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3,7-다이하이드로-8-아이소프로필-2,6-디티오-1H-푸린-2,6-디온(PDE Ⅳ I50=0.80 μM); (특히 바람직하기로는) 8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-1,3-다이에틸-2,6-디티오-1H-푸린-2,6-디온(PDE Ⅳ I50=0.42 μM); 및 약물학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다.
본 발명에서 사용한 아래의 용어들은 이 분야에 능숙한 기술자들을 더 잘 이해시키려는 의도로 사용된 것으로, 특별히 아래에 설명한 뜻을 포함하기 위한 것이다.
"알킬" 은 하나의 라디칼을 함유한 탄소수 1∼10 사이의 선형 또는 곁치환된 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 이러한 알킬 그룹의 예를 들면, 메틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 펜틸 등이 있다. 또한 곁치환된 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1종 또는 그 이상의 알킬그룹이 선형의 알킬 사슬의 -CH2- 그룹에 하나 혹은 두 개의 수소로 치환된 것을 말한다.
"사이클로알킬" 은 비방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 탄화수소로 이루어진 고리형 알킬로서, 탄소수 3∼12 사이의 원자로 하나의 라디칼을 함유한 것을 말한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및사이클로헥실을 포함한다. 또한 멀티사이클릭 사이클로알킬 고리의 예로는 아다만틸(adamantyl) 및 노보닐을 포함한다.
"알케닐"은 탄소수 2∼10 사이이며, 하나의 라디칼을 가진 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 선형 또는 곁가지 치환된 지방족 탄화수소를 말한다. "곁가지 치환된(branched)" 알케닐 이라는 것은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1종 이상의 알킬 그룹이 선형 알케닐 사슬의 -CH2- 또는 -CH= 에서 하나 또는 2개의 수소로 치환된 것을 말한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 1- 및 2- 프로페닐, 1-, 2- 및 3- 부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 2-프로페닐, 헵테닐, 옥테닐 및 디케닐을 포함한다.
또한 "사이클로알케닐"은 탄소수 3∼12이고 하나의 라디칼을 함유한 탄소-탄소 이중결합을 가진 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리를 말한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리의 예로는 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐 고리의 예로는 노보네닐이 있다.
"사이클로알킬일알킬" 또는 "사이클로알킬-알킬"은 비방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 고리계로서, 여기서 고리는 상기에서 정의한 것처럼 하나의 라디칼을 함유한 선형 또는 곁가지 치환된 지방족 탄화수소와 같은 알킬그룹으로 치환된 것이다.
"아릴"은 하나의 라디칼을 함유하고 매달리거나 퓨즈드된 방법으로 서로 치환될 수 있는 하나, 두 개 또는 세 개의 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 고리 시스템을 말한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐 및 나프틸 등이 있다.
"아르알킬 또는 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 상기에서 정의한 것처럼 하나의 라디칼을 함유한 선형 또는 곁가지 치환된 포화 지방족 탄화수소를 포함하며, 여기서 알킬은 아릴그룹으로 치환된 것을 의미한다. 또한 상기에서 정의한 것처럼 하나의 라디칼을 함유하고, 매달리거나 퓨즈드된 방법으로 서로 치환될 수 있는 하나, 두 개 또는 세 개의 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴" 은 하나의 라디칼을 함유하고, 고리 내에 1종 이상의 헤테로원자(탄소 이외의 원자)를 함유한 사이클릭 화합물을 말한다. 여기서 고리는 포화된 것일 수도 있으며, 부분적으로 포화되고 불포화된 것일 수도 있으며, 헤테로원자들은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐과 같은 질소 원자 1∼4로 포화된 3-∼6-의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 산소 원자 1∼2 및 몰포리닐과 같은 질소원자 1∼3을 함유한 포화 3-∼6-의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 티아조리디닐과 같은 황원자 1∼2와 질소원자 1∼3을 함유한 포화된 3-∼6-로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹 등을 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 라디칼은 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 및 다이하이드로퓨란 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 불포화 헤테로사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로사이클릭은 상기에서 서술한 것과 같다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 예로는 피롤릴, 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐과 같은 질소원자 1∼4를 함유한 불포화 3∼6의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴과 같은 질소원자 1∼5를 함유한 불포화 농축 헤테로사이클릭 그룹; 푸릴과 같은 산소 원자를 함유한 불포화 3∼6의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 티에닐과 같은 황원자를 함유한 불포화 3∼6의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 옥사졸릴과 같은 1∼2 사이의 산소원자와 1∼3 사이의 질소 원자를 함유한 불포화 3∼6의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 벤즈옥사졸릴과 같은 산소 원자 1∼2와 질소원자 1∼3을 함유한 불포화 농축 헤테로사이클릭 그룹; 티아졸릴과 같은 1∼2 사이의 황원자와 1∼3 사이의 질소 원자를 함유한 불포화 3∼6의 고리로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹; 벤조티아졸릴과 같은 1∼2 사이의 황원자와 1∼3 사이의 질소 원자를 함유한 불포화 농축 헤테로모노사이클릭 그룹을 포함한다.
"헤테로아릴"은 또한 불포화 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하는 것으로서, 여기서 헤테로사이클릭은 상기에서 기술한 것과 같으며, 헤테로사이클릭 그룹은 상기에서 기술한 것과 같은 아릴 그룹으로 퓨즈드된 것이다. 이러한 퓨즈드된 라디칼의 예로는 벤조푸린, 벤즈다이옥솔 및 벤조티오펜을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 상기에서 정의한 것과 같이 하나의 라디칼을 가지며, 고리 내에 1종 이상의 헤테로원자(탄소 이외의 원자)를 가진 화합물을 포함하는 것이며, 여기서 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화 및 불포화 된 것일 수 있으며, 헤테로 원자들은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.또한 헤테로사이클릭 그룹은 하나의 라디칼을 함유한 선형 또는 곁가지 치환된 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하여 상기에서 정의한 것과 같은 알킬 그룹으로 치환된 것이다. 이러한 헤테로사이클릴 알킬 그룹의 예로는 피롤리디닐-메틸, 이미다졸리디닐-메틸, 피페리디노-메틸, 피페라지닐-메틸, 몰포리닐-메틸 및 티아조리디닐-메틸 등을 포함한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로아릴은 상기에서 기술한 것과 같으며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 하나의 라디칼을 가진 선형 또는 곁가지 치환된 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하여 상기에서 정의한 것과 같은 알킬 그룹으로 치환된 것이다. 이러한 헤테로아르알킬 그룹의 예로는 피롤릴-메틸, 피리딜-메틸, 피리미딜-메틸, 피라지닐-메틸, 인돌릴-메틸, 퀴놀릴-메틸, 아이소퀴놀릴-메틸, 푸릴-메틸, 티에닐-메틸, 옥사졸릴-메틸, 벤즈옥사졸릴-메틸, 티아졸릴-메틸, 벤조티아졸릴-메틸, 벤조푸린-메틸 및 벤조티오펜-메틸 등을 포함한다.
"아실(acyl)"은 H-C(O)- 또는 알킬-C(O)- 그룹으로서, 여기서 알킬 그룹은 상기에서 정의한 바와 같다. 이러한 아실 그룹의 예로는 포밀, 아세틸, 프로파노일 및 2-메틸프로파노일 등을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹으로서, 여기서 알킬 그룹은 상기에서 기술한 것과 같은 것으로 하나의 라디칼을 함유한 선형 또는 곁가지 치환된 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 이러한 알콕시 그룹의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 및 n-부톡시 등을 포함한다.
"사이클로알콕시"는 사이클로알킬-O-그룹을 의미하는 것으로서, 여기서 사이클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 하나의 라디칼을 함유한 비방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 이러한 사이클로알콕시 그룹에는 사이클로펜틸옥시 그룹이 있다.
"아미도" 또는 "아미도카르보닐"은 -C(O)NH2를 의미한다.
"아미노"는 -NH2- 그룹을 의미한다. "알킬아미노"는 아미노 그룹에 상기에서 정의된 알킬그룹이 치환된 것을 말하며, 다이알킬아미노는 상기에서 정의된 알킬 그룹이 아미노 그룹에 두 개가 치환된 것을 의미한다.
"아실아미노"는 아미노 그룹에 상기에서 정의한 아실 그룹으로 치환된 것을 의미한다.
"카바밀"은 CH2NO 그룹을 말한다.
"설포닐" 은 2가의 라디칼인 SO2를 의미한다.
"알킬설포닐아미노"는 설포닐 그룹에 상기에서 정의한 아미노 그룹과 알킬 그룹으로 치환된 것을 말한다.
또한, 본 발명에서 사용된 "환자"는 인간과 다른 포유동물을 모두 포함한다.
또한 본 발명은 약물학적으로 수용가능한 상기의 모든 화합물의 염을 포함한다. 약물학적으로 수용가능한 염은 소듐염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에타놀아민염, 트리에타놀아민염, 다이사이클로헥실아민염, N,N'-다이벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포름산염, 초산염, 트리플루오르초산염, 말레산염, 주석산염 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 및 알지네이트, 아스파라기네이트, 글루타마이트 등과 같은 아미노산염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 나타낸 것은 상기에 나타낸 모든 화합물의 프로드러그(prodrugs)를 포함하는 것으로서, 프로드러그는 생체내에서 활성의 모체가 되는 약물을 방출시킬 수 있는 어떠한 공유결합으로 이루어진 매개체로도 고려될 수 있다.
본 발명에서 기술한 내용은 상기에서 기술한 화합물의 생체내 신진대사의 산물도 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산물은 일차적으로는 효소의 작용 때문이고, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화(amidation), 에스터화 등과 같은 것들의 결과이다. 따라서, 본 발명은 포유동물에게 일정시간 동안 충분한 신진대사의 산물을 일으킬 수 있는 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것으로 구성된 일련의 과정에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 일반적으로 본 발명의 방사성동위원소로 식별한 화합물로 제조함으로써 식별할 수 있으며, 쥐, 생쥐, 기니돼지, 원숭이와 같은 동물 또는 사람에게 측정가능한 양을 비경구로 약물을 투여하고, 신진대사가 일어날 수 있도록 충분한 시간동안 방치시킨 다음, 및 오줌, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 약물의 전환된 산물을 분리시키는 것이다.
본 발명은 또한 다른 원자량 또는 원자번호를 가진 하나의 원자로 치환된 1종 이상의 원소를 함유한 방사선동위원소로 분류된 화합물을 포함한다. 이러한 방사선동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 이들은2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl 등이다. 이들 화합물 중 몇몇은 1종 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 가진 것을 포함할 수도 있으며, 따라서 엔안티오머(enantiomer), 디에스테리오머(diastereomer) 및 다른 이성질체의 형태를 생성시킬 수도 있다.
본 발명은 또한 이들의 라세믹 화합물 뿐만 아니라 용해된 형태 및 이들의 혼합물 등의 가능한 모든 형태의 구조를 포함하는 것이다. 본 발명에서 기술한 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭의 중심을 가질 때, 다르게 특정하지 않는다면, E 와 Z 의 기하 이성질체 모두를 포함하는 것을 말한다. 또한 모든 호변체(tautomer)들은 본 발명에 의해 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 "입체이성질체(steroisomers)"는 공간 내에서 단순히 원자들의 배열이 다른 각각의 분자들의 모든 이성질체를 의미한다. 즉, 이것은 화합물 서로간의 거울상 이미지가 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 가진 엔안티오머와 아이소머 화합물을 포함한다.
"키랄 중심" 이라는 것은 탄소 원자에 치환된 네 개의 치환체가 모두 다른 것들이 치환되어 있는 것을 의미한다.
"엔안티오머" 또는 "엔안티오메릭"은 이들의 거울상이 넌수퍼임포지블(nonsuperimposeable)인 것으로, 따라서 엔안티오머는 편광된 빛방향의 한쪽 면으로 회전되는 것이고, 이의 거울상 이미지는 편광된 면의 반대 방향으로 회전하는 것으로, 임의로 움직일 수 있는 것이다.
"라세믹"은 엔안티오머의 부분들이 동일하게 혼합된 것으로서, 임의로 움직이지 않는 것이다.
"분리능(resolution)"는 분자에서 두 개의 엔안티오메릭 형태 중에서 하나의 분리 또는 농축 또는 소모되는 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 PDE Ⅳ 억제작용이 필요한 사람이라면 누구에게나 투여할 수 있다. 적당한 투여방법으로는 경구, 좌약에 의한 국부적인 투여, 흡입법(inhalation), 또는 취입법(insufflation), 또는 비경구적인 방법에 의한다.
본 발명은 또한 앞에서 언급한 화합물의 약물학적으로 수용가능한 모든 염까지도 포함한다. 이 분야에 능숙한 기술자는 본 발명에서 청구한 화합물의 산 첨가 염이 종래에 알려진 많은 방법을 통하여 적당한 산을 가진 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
다양한 경구 투약 제제를 사용할 수 있는 바, 예를 들면, 알약, 겔캡슐(gelcaps), 캡슐, 캐플릿(caplet), 그래뉼, 마름모꼴 정제(lozenge) 및 벌크 파우더와 같은 고형 제제와 에멀젼, 용액 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있거나 또는 이 분야에 능숙한 이들에게 잘 알려진 약물학적으로 수용가능한 다양한 수송체 및 부형제를 조합하여 사용할 수 있으며, 희석액, 현탁제, 가용제, 바인더, 붕해제(disintegrants), 방부제, 색소제, 윤활제 등과 같은 것을 포함할 수 있는 바, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 경구 정제로 만들 경우, 이러한 정제는 압축될 수 있으며, 정제 가루, 장-코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 복수의 압축 또는 복수층으로 이루어지는 형태로 제조될 수 있다. 경구용 액체로 투약되는 제제는 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액 및 적당한 용매, 방부제, 에멀전화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 색소제 및 방향제 등을 함유한 비-비등성(effervescent) 그래뉼로부터 재조합된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비경구로 투여할 수 있는 바, 예를 들면, 등장(isotonic)의 무균(sterile) 용액의 형태도 가능하다. 선택적으로, 본 발명의 화합물을 흡입법으로 투여할 경우에는 드라이 에어졸 형태로 제조될 수 있거나 또는 수성 또는 부분적으로 수용화된 용액으로 제조될 수 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물을 경구용 제제로 제조할 경우에는 이러한 제제는 위장의 관에서 화합물의 방출이 즉시 일어나고, 또는 선택적으로 위장관을 통과해서는 조절된 및/또는 서방성 방출을 제공할 수 있다는 것을 유념해야 한다. 이러한 광범위한 조절된 및/또는 서방성 제제는 이 분야에 능숙한 기술자들에게는 잘 알려진 것이며, 본 발명의 제제와 관련하여 사용할 경우에는 유념해야 한다는 것이다. 조절된 및/또는 서방성 방출은, 예를 들면 경구용 제제에서의 코팅 또는 본 발명의 화합물을 조절된 방출 및/또는 서방성 매트리스와 결합함으로써도 제공될 수 있다.
본 발명의 약물학적으로 수용가능한 수송체 및 부형제의 특정한 예로는 경구용 제제로 제조되기 위하여 사용될 수 있는 바, 이들은 "약물학적 부형제의핸드북(Handbook of Pharmacentical Excipients)", 미국 약물 연합회(American Pharmaceutical Association, 1986)에 기술되어 있으며, 본 발명에서는 이를 참고하여 기술하였다.
경구용 고형 제제를 제조하는 기술 및 조성은 "약물의 투약 형태: 정제(Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets)(Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2판, published by Marcel Dekker, Inc.,에 기술되어 있으며, 본 발명에서는 이를 참고하여 기술하였다.
또한, 정제(압축시키고 몰드된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하는 기술 및 조성은 "Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)에 기술되어 있으며, 본 발명에서는 이를 참고하여 기술하였다.
경구용 액체 제제를 제조하는 기술 및 조성은 "약물의 투약 형태: 분산 시스템(Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems)(Lieberman, Rieger and Banker, editors) published by Marcel Dekker, Inc., 에 기술되어 있으며, 본 발명에서는 이를 참고하여 기술하였다.
본 발명의 화합물을 주사(예를 들면, 연속적인 주입 또는 환약 주사)에 의한 비경구용으로 투여시킬 경우에, 비경구용 투여를 위한 제형은 현탁액, 용액, 유질 또는 수성의 운반체에서 에멀전의 형태로 제조될 수 있으며, 이러한 제형은 안정화제, 현탁제, 분산제 등과 같은 약물학적으로 필요한 첨가제를 추가로 포함시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 주사가능한 제형으로서 재구성(reconsititution)을 위한파우더 형태도 가능하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 치료되는 목표물의 고통에 따라 달라질 수 있는데, 예를 들면, 증상의 격렬성, 투여경로, 투약 간격의 횟수, 다른 유독한 부작용의 존재 및 특별히 이용하는 약물, 이외의 다른 것들 간의 상황을 고려하여 투여량을 결정한다.
본 발명의 다양한 양상들을 아래의 실시예에서 상세하게 설명하였는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3,8-다이에틸-6-몰포리노-3H-푸린
(1)3,8-다이에틸-하이포크산틴
3,8-다이에틸-2-티오크산틴 18.9g을 2N(노르말 농도) 수산화나트륨 용액 370ml에 녹인 다음, 65℃, 1.5시간에 걸쳐 니켈 알루미늄 합금 75.6g(알루미늄 1.4몰과 니켈 0.6M)을 첨가하였다. 65∼70℃의 온도에서 0.5시간 동안 더 반응시킨 다음, 생성물을 여과시켜, 1N 수산화나트륨 200ml로 세척하였으며, 여과액은 5N 염산용액 183ml로 pH 7이 될 때까지 중화시켰다. 생성된 알루미늄 하이드록사이드를 여과시켜, 여과액을 건조한 상태로 농축하였으며, 잔류물을 90℃ 순수 에탄올 500ml에서 현탁시켰다. 녹지않은 염화나티륨은 여과하여 세척하였다. 여과액은 건조한 상태로 농축시켰으며, 200ml의 클로롤포름에 용해시켜, 여과하고, 건조한 상태로 다시 농축시켰다. 잔류물은 150ml의 에탄올에서 결정화시켜 녹는점이 305∼307℃(승화 220℃)로 분해온도 이하인 8-다이에틸-하이포크산틴 12.68g을 얻었다.
(2)3,8-다이에틸-6-티오하이포크산틴
상기 (1)단계의 생성물 8.65g과 포스포러스 펜타설파이드 12.0g을 피리딘 150ml에서 1시간 동안 환류시켰다. 냉각하에서 2N 수산화나트륨 용액 59.4 ml를 떨어뜨려 첨가하였고, 고체는 여과하고, 물로 세척하였다. 여과액은 건조한 상태로 만들기 위하여 액포에서 농축시켰으며, 잔류물은 200ml의 물에서 현탁시켜 수집하였다. 여과액을 600ml의 클로로포름에서 3번에 걸쳐 추출하였다. 유기상의 잔류물은 수집된 고체와 합하였으며(총 6.08g), 이를 클로로포름 500ml에 녹인 다음 24g의 실리카겔을 통과시켜 여과시켰다. 분류 2와 3을 통과시킨 조제물 4.63g을 120ml 메탄올에서 결정화시켜 분해온도 이하의 녹는점 250∼270℃(승화점 210℃)인 3,8-다이에틸-6-티오하이포크산틴 3.58g을 얻었다. 2차 수확물은 0.58g이다.
(3)3,8-다이에틸-6-몰포리노-3H-푸린
상기 (2)단계에서 얻어진 생성물을 몰포린 5ml에서 21시간 동안 환류시켰다. 진공 증발시켜 65mg의 3,8-다이에틸-6-몰포리노-3H-푸린 수확물을 얻었다.
실시예 2 : 3,8-다이에틸-6-몰포리노-3H-푸린
(1)3,8-다이에틸-디티오크산틴
3,8-다이에틸-2-티오크산틴 19.14g과 포스포로스 펜타설파이드 22.75g을 피리딘 280ml에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 상온까지 냉각시킨 다음, 2N 농도 수산화나트륨 113ml를 격렬한 교반과 냉각하에서 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 이 현탁액을 여과시켰고, 피리딘으로 세척하여 진공 농축시켰다. 물속의 현탁액에서 고체를 수집하여 수득물을 얻었고, 이를 1N 수산화나트륨 용액 150ml에 용해시켜 2배의 숯 0.5g으로 처리하여 여과시켰다. 여과액을 5N 염산용액 38ml에서 pH가 3이 될 때까지 천천히 산성화시켰으며, 생성된 고체를 수집하였다. 건조된 수득물 19.85g을 400ml 2-프로판올에서 95℃에서 현탁시켰다. 상온까지 냉각시켜 고체 17.62g을 수집하여 세척하였다.
(2)3,8-다이에틸-3,7-다이하이드로-6-몰포리노-2H-푸린-2-티온
상기 (1)단계의 생성물 14.42g을 몰포린 78.4ml(900mmoles)에서 30시간 동안 환류시켰다. 상온까지 냉각시킨 다음, 반응 생성물을 아세톤 100ml에서 현탁시켜 상기 제목의 생성물 16.49g을 수집하여 세척하였다. 생성된 화합물의 녹는점은 295∼298℃이다.
(3)3,8-다이에틸-6-몰포리노-3H-푸린
상기 (2)단계에서 얻어진 생성물 7.34g을 2N 수산화나트륨 용액 150ml에 녹인 다음, 65℃, 1.25시간에 걸쳐 니켈 알루미늄 합금 50% 22.95g(알루미늄425mmoles과 니켈 196 mmoles)을 첨가하였다. 65∼70℃의 온도에서 30분 동안 더 반응시킨 다음, 10N 수산화나트륨 15ml와 니켈-알루미늄 합금 50% 11.48g을 첨가하였다. 65∼70℃의 온도에서 30분 동안 더 반응시킨 다음, 하룻 밤동안 방치하였다. 디클로로메탄 100ml을 첨가하고, 현탁액을 여과하였으며, 니켈은 디클로로메탄 200ml와 물 100ml로 세척하였다. 유기상은 분리하고, 물로 3번 세척하여 농축시켰다. 잔류물은 석유에테르 50ml에서 가루로 빻아 상기 제목의 생성물인 녹는점 103∼107℃인 고체 5.40g을 얻었다.
염산 염은 아세톤으로부터 결정화시켜 얻었으며, 녹는점은 220∼222℃이다. (승화점 145℃)
실시예 3 : 8-사이클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린
(1)8-사이클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3,7-다이하이드로-2H-푸린-2-티온
8-사이클로프로필-3-에틸-2,6-디티오크산틴 20.19g을 실시예 2의 (1)단계의 방법에 따라 제조하였으며, 70% 에틸아민 수용액(320ml, 4.0M)을 450ml 압력 반응기에 넣고 6시간 동안 150℃까지 가열시켰다. 반응용액을 상온까지 냉각시켜 2배의 숯 0.2g 으로 처리하여 여과하였으며, 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물은 메탄올300ml에서 가루로 빻았고, 약 200ml 까지 농축시켜, 16.48g을 수집하여 녹는점 265℃인 고체를 얻었다.
(2)8-사이클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린
상기 (1)단계에서 얻어진 생성물 11.85g을 2N 농도 수산화나트륨 용액 27ml에 녹인 다음, 65℃까지 가열하였다. 1.25시간 내에 50% 니켈 알루미늄 합금 60.8g(알루미늄 518mmoles과 니켈 1125 mmoles)을 격렬한 교반을 시키면서 65∼70℃에서 첨가하였다. 같은 온도에서 0.75 시간동안 더 반응시킨 다음, 상온까지 냉각시켜 클로로포름 400ml로 처리하였다. 니켈은 여과하고, 350ml의 클로로포름과 150ml의 물로 세척하였다. 여과액을 분리하여 클로로포름층은 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔류액 19.64g을 아세톤 100ml에 녹인 다음 2배의 숯 0.15g으로 처리하여 여과시키고 증발시켰다. 잔류액은 다이에틸에테르 100ml로 처리하여, 녹는점 80∼96℃인 결정 6.10g을 수집하였다. 2차 수득물은 1.25g이었다. 다이아이소프로필에테르로부터 재결정된 샘플은 녹는점 103∼105℃를 가진다.
메탄올-아세톤으로부터 결정화시킨 염산염은 녹는점 183∼191℃을 가진다.
실시예 4
A. 8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린-하이드로클로라이드
B.8-(3-사이클로펜틸옥시-4-하이드록시벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린
(1)3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질 알콜
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 48.70g(220mmoles)에 메탄올 250ml을 첨가하였고, 97% 소듐 보로하이드라이드 8.57g(220mmoles)를 냉각하에서 15∼22℃에서 10분 내에 첨가하였다. 추가로 20분 후에, 메탄올을 진공으로 제거하였으며, 잔류물은 물 10ml와 에테르 300ml에 녹였다. 에테르상은 건조될때까지 증발시켜, 액체 벤질 알콜 48.5g(99.2%)를 얻었다.
(2)3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질 시아나이드
상기 벤질알콜 40.00g(180 mmoles)의 용액에 디클로로메탄 530ml를 첨가하였고, 5분 내에 티오닐 클로라이드 32.7ml(450 mmoles)를 첨가하였다. 이 용액이 건조상태로 될 때까지 진공증발시켰으며, 이 과정을 톨루엔을 첨가시킨 후에도 반복하였다. 벤질 크로라이드 수득물 46.30g(106.9%)을 다이메틸포름아미드 230ml에 녹여 포타슘 시아나이드 23.50g(360 mmoles)로 처리하였다. 이 혼합물을 50∼55℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이 염을 여과하였으며, 여과액을 건조될 때까지 증발기켜 물을 첨가시킨 다음에도 이 작업을 반복하였다. 잔류액을 에테르에 녹인 다음 1N 수산화나트륨 용액에서 추출하였다. 에테르상은 건조될 때까지 증발시켰으며, 벤질 시아나이드 41.20g(99.0%)을 얻었다.
(3)(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)아세틸 클로라이드
상기의 벤질 시아나이드 42.02g(180 mmoles)을 94% 에탄올 410ml, 물 106ml 및 10N 수산화나트륨 180ml에서 20시간 동안 환류시켰다. 에탄올은 진공에서 건조시켰으며, 상기 용액을 물 300ml를 첨가하여 희석시켰으며, 숯 2g을 이용하여 두 번 여과하였으며, 10N 염산 용액 185ml로 산성화시켰다. 이 산용액을 천천히 결정화시켜 수집하여 30℃에서 건조시켜 산의 42.2g(92.9%)을 얻었다. 1.51g(2.3%)을 여과된 에테르를 이용하여 추출하였다. 두 부분(173 mmoles)을 합하고 500ml의 다이클로로메탄과 티오닐 클로라이드 31.4ml(433 mmoles)에서 1.5시간동안 환류시켰다. 이 용액을 숯 2g으로 두 번 처리하여 여과시켰고, 건조될 때까지 증발시켰다. 이 작업을 소량의 톨루엔에서도 두 번 반복하여, 붉은색의 액체인 아세틸 클로라이드 수득물 48.70g(100% 이상)을 얻었다.
(4)8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3-에틸-2-티오크산틴
5,6-디아미노-1-에틸-2-티오우라실 하이드로클로라이드 10.02g(45mmloes)을 피리딘 200ml에 녹인 다음 소듐 카보네이트 6.05g(57 mmoles)로 처리하여 상기 (3)단계에서 얻어진 샘플 15.5g(56 mmoles)을 에테르 25ml에 녹여 5∼10℃에서 10분내에 첨가하였다.
1.5시간 후에 상온에서 고체를 여과시켰으며, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 100ml와 물 200ml에 녹여 환류시키고, 1시간 내에 70ml에서 증류시켰다. 이 용액을 여과시켜, 5N 염산 용액 52ml로 pH 7.5가 될 때까지 중화시켰다. 생성된 고체를 수집하여 건조시켰다. 수득물 2-티오크산틴 14.37g(수득률 79.7%)(페닐 아세트산 4.2g을 물로부터 수득하였다.)을 뜨거운 메탄올 250ml에서 현탁시켜 다시 수집하였다. 정화된 2-티오크산틴 10.68g(59.3%)를 1N 수산화나트륨 100ml에 녹여 여과시켰다. 여과액을 pH 6까지 산성화시켜, 고체를 수집하였다. 분해온도 이하의 녹는점 280∼310℃를 가진 2-티오크산틴 8.82g(48.9%)를 얻었다.
(5)8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)3-에틸-2,6-디티오크산틴
2-티오크산틴 8.41g(21 mmoles)을 피리딘 80ml에서 포스포러스 펜타설파이드 5.60g(25.2 mmoles)로 환류시켰다. 5.5시간 후에 2N 수산화나트륨 27.7ml(55.4mmoles)을 5∼10℃에서 가하였다. 생성된 고체를 여과시켰으며, 피리딘으로 세척하였다. 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰고, 잔류물을 소량의 테트라하이드로퓨란으로 물 200ml에서 결정화시키기 위하여 현탁시켰다. 현탁액을 농축시켜 pH 8에서 상기 고체를 수집하여 세척하였다. 0.5N 수산화나트륨 100ml 용액에서 재용해시켜 숯 (20%)으로 처리하여 여과시켰으며, pH 6까지 산성화시켜 고체 수득물 디티오크산틴 7.84g(수득률 89.6%)를 얻었다. 클로로포름으로부터 뜨거운 메탄올 현탁액에서 얻은 결정은 녹는점 241∼243℃를 가진 디티오크산틴 5.31g(60.7%)를 얻었다. 모액(mother liquor)(2.36g)를 혼합하여 클로로포름에서 실라카겔 60g 컬럼을 통과시켜 여과시켰다. 1.73g(19.8%)를 2차 수득물로 얻었다.
(6) 8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)3-에틸-6-에틸아미노-3,7-다이하이드로-2H-푸린-2-티온
6.67g(16 mmoles) 디티오크산틴을 물에 넣어 압력반응기 (압력 250 psi)에서 12시간 동안, 질소하에서 150℃까지 가열하였다. 이 용액을 숯(5%)으로 처리하여여과시켰고, 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류액을 물에서 현탁시켰고, pH 4가 될 때까지 1N 염산 용액으로 산성화시켰고, 소듐 바이카보네이트로 pH 8이 될 때까지 중화시켰다.
생성된 고체를 수집하고, 세척하여 건조시켜 티오아이소구아닌 수득물 6.66g(수득률 97.4%)를 얻었다.
(7)8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린-하이드로클로라이드 및
B. 8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린-하이드로클로라이드
6.41g(15 mmoles) 상기 수득물 티오아이소구아닌과 9.70g(165 mmoles) 중성 라니(Raney)-니켈을 1-프로판올 70ml에서 3시간 동안 환류시켰다. 상기 니켈을 여과시켰고, 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물(5.86g/98.8%)을 클로로포름에서 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 추출시켰다. 이 수산화나트륨 용액을 5N 염산용액으로 pH 4까지 산성화시켰으며, 소듐 바이카보네이트로 pH 7.5가 될 때까지 중화시켰다.
기름을 떨어뜨리면, 결정화가 서서히 일어나게 되며, 이때 고체를 수집하였다: 수집된 고체는 녹는점 172∼174℃인 8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린 0.49g을 얻었다. 클로로포름 용액을 건조될 때까지 증발시키면, 3.76g(63.4%)의 수득물 3H-푸린을 얻을 수 있으며, 이것을 30ml 메탄올에 용해시켜 1N 메탄올릭 염산으로 처리하였다. 이 용액을 건조될 때까지 용매를증발시키고, 잔류물을 아세톤-에틸 아세테이트로부터 결정화시키면 녹는점 169∼171℃인 상기 8-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린-하이드로클로라이드 3.66g을 얻을 수 있다.
실시예 5 : 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린-하이드로클로라이드
(1)3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드
아이소바닐린 77.70g(500 mmoles)과 97% 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK) 69.40g(600 mmoles)을 1-프로판올(69.0ml 630 mmoles) 800ml에 용해시키고, 이 용액을 환류시켰다. 3시간 후에 다른 t-BuOK 9.25g(80 mmoles)을 80℃에서 더 첨가하고, 이 현탁액을 3시간 동안 추가로 환류시켰다. 생성된 고체를 여과시켜, 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르에서 녹이고 1N 수산화나트륨 용액에서 추출시켰다. 상기 에테르상을 건조될 때까지 증발시켜, 사이클로펜틸옥시벤즈알데하이드 85.40g(77.5%)를 얻었다.
(2)3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드-옥심
상기에서 얻은 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드 85.4g(388 mmoles)을 94% 에탄올 350ml에 용해시키고, 이어서 하이드록시암모늄 클로라이드29.7g(427 mmoles) 용액과 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(3 H2O)를 물 230ml에 용해시킨 52.8g(388 mmoles)을 15∼20℃에서 10분 내에 첨가하였다. 2시간 후에, 에탄올을 진공에서 제거시키고, 잔류물을 CO2생성이 멈출 때까지 소듐 바이카보네이트 16.3g (194 mmoles)로 처리하였으며, 에테르로 추출하였다. 에테르상의 증발로 2개의 이성질체의 혼합물로서 옥심 91.0g(99.7%)를 얻었다.
(3)3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아민
상기에서 얻은 옥심 73.5g(320 mmoles), 메탄올 80 ml, 암모니아수 55g 및 중성 라니-니켈 18.5g을 450ml 압력 반응기에 넣었다. 수소 가스를 압력 1,200 psi가 될 때까지 첨가하였고, 온도를 75∼80℃까지 가열하였다. 압력이 600 psi까지 떨어지면, 수소 가스를 다시 1,200 psi 까지 첨가하였다. 4시간 후에 압력을 1080 psi까지 이르게 하여, 이 상태로 유지시켰다. 상기 니켈은 여과시켜 메탄올로 세척시켰다. 여과물을 건조될 때까지 증발 건조시켜 에테르에 녹이고, 1N 수산화나트륨 용액에서 추출시켰다. 에테르상은 건조될 때까지 증발건조시켜 벤질아민 68.9g (97.3%)를 얻었다.
(4)3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질-아이소티오시아네이트
벤질아민 82.3g(372 mmoles)을 톨루엔 10ml에서 녹인 다음, 카본 디설파이드 22.5ml(372 mmoles) 에멀전과 물 52ml에 녹인 수산화나트륨 14.88g(372 mmoles)을 15∼20℃에서(냉각시키면서) 20분 내에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 75∼80℃로 가열하였고, 40℃까지 냉각시켰다. 15분 내에, 에틸 클로로포메이트35.4ml (372 mmoles)를 40∼45℃에서 가하였다. 상기 에멀전을 2N 수산화나트륨 용액으로 약 pH 8까지 만들어 55∼60℃까지 가열하였다. 가스 생성이 멈추고, 약 10시간 후에 2N 수산화나트륨 용액 (총 8ml)으로 약 pH 8로 유지시켰다. 유기상을 수집하여 용매를 증발건조시켜 벤질 아이소티오시아네이트 96.3g(98.3%)를 얻었다.
(5)1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오우레아
벤질 아이소티오시아네이트 96.3g(366 mmoles)를 THF 100ml에 녹인 다음 32% 암모니아 용액 44.2ml(732 mmoles)에서 처리하였다. 0.5시간 후에 약 40∼45℃에서, 물 300ml를 첨가하여, THF를 진공에서 제거시켰다. 고무상의 현탁액을 에테르 200ml로 처리하여, 생성된 결정을 수집하였으며, 물과 에테르로 세척하였다. 메틸렌클로라이드 30ml의 현탁액으로부터 녹는점 144∼145℃인 벤질-2-티오우레아 65.77g(64.2%)를 얻었다.
(6)6-아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오우라실
t-BuOK 29.65g(256 mmoles)을 2-프로판올 240ml에 용해시켰다. 2-티오우레아 65.33g(233 mmoles)과 에틸 시아노아세테이트 25.3ml(238 mmoles)을 80℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 환류시키면 용액이 생성되고, 4.5시간 후에 t-BuOK 2.96g(25.6 mmoles)와 에틸 시아노에세테이트 4.97ml(46.6 mmoles)을 첨가하였다. 환류 22시간 후에, 생성된 고체를 수집하여, 여과 잔류물과 혼합하여 물 1L에 용해시켜 5N 염산 (pH 3∼4) 50ml에 침전시켰다. 이때 고체를 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 환류 아세톤 1L에서 현탁액으로 재결정시킨다. 약 300ml에서 농축시켜 약 23℃에서 수집하였다. 녹는점 225∼222℃인 동등량의 아세톤을 함유한 우라실 80.65g (85.7%)을얻었다.
(7)6-아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5-니트로소-2-티오우라실
우라실 68.9g(170 mmoles)을 아세트산 650ml에 용해시키고, 아세톤 100ml를 제거시키기 위하여 진공 증류시켰다. 약 65∼70℃의 온도에서 4N 소듐 나이트릭 용액 43.4ml(174 mmoles)을 10분 내에 첨가시켰다. 5분 후에, 이 현탁액을 30℃까지 냉각시켜, 1.7L의 물을 첨가하여 희석시켰다. 생성된 고체를 수집, 세척, 건조시켜 니트로소우라실 64.08g(100%)를 얻었다.
이 생성물을 1N 수산화나트륨 용액 330ml와 물 300ml에 용해시켜, 여과시키고, 5N 염산 용액으로 pH 2까지 산성화시켰다. 물 2L을 이 현탁액에 더 첨가한 다음, 생성된 고체를 수집하고, 세척하여 메탄올 60 ml에서 현탁시켜, 다시 수집하여 니트로소우라실 54.2g(84.87%)를 얻었다.
(8)1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5,6-디아미노-2-티오우라실
니트로소우라실 15.06g(40 mmoles)을 THF 300ml에서 현탁시키고, 수소의 빨아들이는 것이 멈출 때까지 수소 가스와 중성 라니-니켈 6g로 수소화시켰다. 1시간 후에, 모든 것이 녹으며, 새로운 침전이 생성되는데 이것을 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합물에 용해시킨다. 니켈은 여과시키고, 여과액은 건조될 때까지 진공에서 증발건조시켜 수득물 디아미노우라실 13.96g(96.3%)를 얻었다.
(9)6-아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5-아이소부티릴아미노-2-티오우라실
디아미노우라실 15.01g(41.4 mmoles), THF 180ml, 물 150 ml, 소듐 바이카보네이트 6.96g(82.8 mmoles) 및 아이소부티릭 언하이드라이드 10.52 ml(62.1 mmoles)의 두 상(two phase)의 용액을 질소 분위기 하에서 1시간 동안 55℃까지 가열시켰다. THF를 진공 건조하여 증발시켰으며, 잔류물을 물(pH 8) 200ml로 희석시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 세척하여 건조시킴으로써 아이소부티릴아미노우라실 16.25g(90.7%)를 얻었다.
(10)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-아이소프로필-2-티오크산틴
아이소부티릴아미노우라실 17.81g(41.2 mmoles)을 1N 수산화나트륨 용액 120ml, 물 80ml에서 0.75시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 숯 0.5g으로 두 번 처리하여 여과시켰으며, 5N 염산 용액으로 산성화 처리하고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 처리하여 pH 7∼8에 도달시켰다. 생성된 고체를 수집하여, 세척하고, 건조시킴으로써 녹는점 270∼276℃인 2-티오크산틴(분해온도를 가진) 15.31g(89.6%)를 얻었다.
(11)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-아이소프로필-2,6-디티오크산틴
2-티오크산틴 15.17g(36.6 mmoles)과 포스포러스 펜타설파이드 9.76g(43.9 mmoles)을 피리딘 140ml에서, 질소 분위기에서 환류시켰다. 약 5∼10℃에서, 2N 수산화나트륨 용액 48.3ml(96.6 mmoles)를 점적시켜 첨가하였다. 생성된 고체를 여과시켜 피리딘으로 세척하였다. 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발 건조시켰으며, 물 300ml로 처리하였다. 이 현탁액을 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH 7로 맞추었으며, 생성된 고체를 수집하고, 세척하여, 0.5N 수산화나트륨 용액 200ml에 녹인 다음, 숯 1.6g으로 두 번 처리하여 여과시키고 5N 염산 용액으로 산성화 처리하여 pH 7이 될 때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화시켰다. 고체를 수집하고, 세척하고, 건조시켜 얻은 수득물 디티오크산틴 14.64g(92.9%)를 메틸렌클로라이드 400ml에 녹인 다음 실리카겔 60g 칼럼을 통과시켜 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 100% 에탄올 20ml에서 현탁시켜 녹는점 204∼206℃를 가진 디티오크산틴 14.34g(82.2%)를 얻었다.(1몰의 에탄올을 함유한)
(12)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3,7-다이하이드로-6-에틸아미노-8-아이소프로필-2H-푸린-2-티온
디티오크산틴 6.20g(13 mmoles)과 70% 에틸아민 수용액 42ml을 450ml 압력 반응기에 넣고 12시간 동안 240 pis에서 150℃까지 가열시켰다. 이 용액을 여과하여 건조될 때까지 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에서 현탁시켜, 1N 염산 용액에서 pH 3까지 산성화시키고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH 7∼8까지 중화시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 세척하고, 건조시켜 녹는점 72∼77 ℃인 티오아이소구아닌 5.48g(95.5%)를 얻었다.
(13)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린-하이드로클로라이드
티오아이소구아닌 5.43g(12.3 mmoles)과 중성 라니-니켈 7.9g을 1-프로판올 60ml에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 니켈은 여과시켰고, 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켜 수득물 푸린 4.90g(97.2%)를 얻었다. 얻은 푸린을 클로로포름20ml에 용해시켜 1N 수산화나트륨 용액에서 추출시켰으며, 실리카겔 30g의 칼럼을 통과시켜 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류액을 메탄올 25ml에 녹인 다음 메탄올릭 1N 염산 용액 1L로 처리하였으며, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류액을 에틸 아세테이트 80ml에서 현탁시켜 녹는점 202∼212℃인 3H-푸린 하이드로클로라이드 3.49g(63.6%)를 얻었다.
실시예 6
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린 하이드로클로라이드
(1)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오크산틴
1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5,6-디아미노-2-티오우라실 14.62g(40 mmoles)을 포름산 200ml에 용해시켰다. 이 용액의 물을 제거시키기 위하여 상온에서 진공에서 농축시켰다. 포름산 50ml를 더 가하고 이 과정을 반복하였다. 총 1시간 후에, 포름산 용액을 25℃에서 30ml까지 농축시키고, 물 300ml를 첨가하여 희석시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 세척하고, 건조시켜 5-포름아미드(녹는점 210∼230℃) 13.48g(86.3%)를 얻었다.
얻은 결정을 1N 수산화나트륨 용액 86ml에서 15분 동안 환류시켰다. 이 현탁액을 숯 0.6g으로 두 번 처리하여 여과시키고, 5N 염산 용액으로 pH 2까지 산성화시키고, pH 6.5까지 중화시켰다. 비정질 고체를 수집하고, 세척하고, 60℃에서 건조시켜 2-티오크산틴 11.93g(80.1%)를 얻었다. 이 수득물을 THF 150ml에 녹인 다음, 숯 (5%)로 처리하여 여과시키고 40ml까지 농축시킨 다음, 에탄올 250ml을 첨가하여 희석시켰다. 이 용액을 120ml까지 농축시킨 다음 생성된 고체를 수집, 세척, 건조시켜 녹는점 254∼265℃인 2-티오크산틴 9.21g(61.9%)를 얻었다.
(2)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2,6-디티오크산틴
2-티오크산틴 8.94g(24 mmoles)과 포스포러스 펜타설파이드 6.40g(28.8 mmoles)을 피리딘 96ml에서, 질소 분위기에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 약 5∼10℃에서, 2N 수산화 나트륨 용액 31.7ml(63.4 mmoles)를 냉각하에서 첨가하고, 이 혼합물에 피리딘 30ml을 첨가하여 희석시켰다. 생성된 고체를 여과시켜, 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발건조 시켰다.
잔류물을 물 30ml에서 현탁시키고, 얻어진 고체를 수집하여 0.5N 수산화나트륨 용액 160ml에 용해시키고, 숯(20%)로 처리하여 여과시키고, 다시 여과시킨 다음, 5N 염산 용액으로 pH 5까지 산성화 처리하였다. 여기서 얻어진 고체를 수집하고, 세척하고, 건조시켜 디티오크산틴 9.03g(96.9%)를 얻었다. 이 생성물을 클로로포름 400ml에 녹인 다음 실리카겔 30g로 채워진 칼럼에서 통과시켜 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 50ml에서 용해시키고, 여과시키고, 30ml까지 농축시킨 다음, 에탄올 200ml를 첨가하여 희석시킨 다음 다시 150ml까지 농축시켜, 고체를 수집하여, 세척하고, 건조시킴으로써 녹는점 215∼218℃를 가진 디티오크산틴 8.65g(92.8%)를 얻었다.
(3)3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3,7-다이하이드로-6-에틸아미노-2H-푸린-2-티온
디티오크산틴 4.66g(12 mmoles)과 70% 에틸아민 수용액 48.3ml(60 mmoles)을 450ml 압력 반응기에 넣고 12시간 동안 240 pis에서 150℃까지 가열시켰다. 이 용액을 숯(5%)로 처리하여 여과시키고, 건조될 때까지 증발건조시켰다. 잔류물을 물 100ml에 녹인 다음 1N 염산 용액에서 pH 3까지 산성화시키고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH 7까지 중화시켰다. 수집된 고체는 녹는점 99∼103℃인 티오아이소구아닌 4.43g(92.5%)를 얻었다.
(4)3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린-하이드로클로라이드
티오아이소구아닌 4.39g(11 mmoles)과 중성 라니-니켈 7.10g(121 mmoles)을 1-프로판올 50ml에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 니켈은 여과시켰고, 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물(3.79g/93.8%)을 클로로포름 20ml와 메탄올 0.4ml에 용해시킨 다음, 2% 메탄올과 실리카겔 30g의 칼럼을 통과시켜 여과시켰다. 화합된 부분을 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상은 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류액(2.69g/66.6%)을 디클로로메탄 30ml와 메탄올 0.6ml에 녹인 다음, 실리카겔 30g의 칼럼을 다시 통과시켜 여과시켰다. 3H-푸린 총 1.86g(46.0%)를 분리시켜, 메탄올 20ml에 녹인 다음 메탄올릭 1N 염산 용액 1L로 처리하였으며, 건조될 때까지 증발시켰다. 디크로로메탄과 에틸 아세테이트로부터 결정 및 재결정시켜 녹는점 170∼185℃인 3H-푸린 하이드로클로라이드 1.75g(39.4%)를 얻었다.
실시예 7
8-사이클로프로필-6-(4-피리딜메틸-아미노)-3-프로필-3H-푸린 디하이드로클로라이드
(1)8-사이클로프로필-3-프로필-2,6-디티오크산틴
5L 3구 플라스크에 기계 교반기와 건조 튜브용 컨덴서를 설치하고, 피리딘2.2L와 8-사이클로프로필-3-프로필-2-티오-크산틴 220g(0.88 mol)을 첨가하였다. 포스포러스 펜타설파이드 236g(1.03 몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류시키면서 5시간 동안 가열시키고 상온에서 하루밤 동안 보관하였다. 반응 혼합물을 5∼10℃까지 냉각시키고, 3N 수산화나트륨 수용액 770ml를 1.5시간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 냉각조를 제거시킨 다음, 침전된 생성물을 흡수관 여과를 통하여 수집하였다. 여과물을 피리딘 30ml로 세척하고, 4배의 THF의 300ml을 첨가하여 희석시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰으며, 고체 잔류물을 물 750ml로 교반시켜 여과시키고 물로 세척하였다. 얻어진 수득물을 1N 수산화나트륨 용액 1.7L에 용해시켜, Darco G-60 15g으로 교반시켰다. 숯으로 처리하여 여과시키고, 다시 숯으로 여과시킨 다음, 6N 염산 용액으로 pH 1.5까지 산성화 처리하면, 엷은 노란색의 침전이 생성되었다. 이 고체를 다시 1N 수산화나트륨 용액 1.7L에 녹여 상기 2배의 숯으로 처리하였다. 이 용액을 산성화시키고, 침전물을 수집하여 물로 세척하였다. 진공하에서 54℃에서 일정한 무게가 될 때까지 건조시켜, 녹는점 245℃를 가진 상기 제목의 화합물 128g(56%)를 얻었다.
(2)8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아민)-2H-푸린-2-티온
8-사이클로프로필-3-n-프로필-2,6-디티오크산틴 5.33g(20 mmoles)와 95% 4-피콜릴아민 21.3 ml(200 mmoles)을 아르곤 가스 분위기 하에서 150∼155℃까지 가열시켰다. 14시간 후에 냉각된 용액을 물 100ml에 쏟아 부은 다음, 10N 염산 용액 19ml와 1N 염산 용액을 이용하여 pH 6까지 산성화시켜 오렌지색의 검이 생성되었다. 소듐 바이카보네이트로 이 혼합물을 pH 7까지 중화시켰다. 검이 결정화되는 시간에 고체를 수집하고 세척하였다. 잔류물을 아세톤으로 현탁시켜 결정을 수집하여 3.92g(57.6%) 수득물을 얻었다.
여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 0.5N 수산화나트륨 용액 40ml에 용해시켜, 메틸렌클로라이드로 4번 추출한 다음, 5N 염산 용액으로 pH 6까지 다시 산성화시켰다. 다시 검을 48시간 넘게 결정화시키고, 혼합물을 바이카보네이트로 pH 7까지 중화시켜, 고체 1.75g(25.7%)를 얻었다. 두 수득물을 모두 메틸렌클로라이드 30ml에 녹인 다음, 실리카겔 30g 컬럼을 통과시켜 여과시켰다. 출발물질 150mg(2.8%)을 처음으로 얻은 다음, 5.04g(74%)의 수득물을 5% 메탄올에서 얻었다. 이 수득물을 1N 염산용액 7.5ml에 용해시켜 숯 250mg으로 처리하여 여과시키고, 2N 수산화나트륨 용액과 소듐 바이카보네이트 용액 7.5ml로 pH 7 내지 8까지 중화시켰다. 물상을 검으로부터 따라 내어, 남아있는 것을 물로 세척하고 아세톤으로 결정화시켜 녹는점 204∼210℃인 티오아이소구아닌 4.08g(59.9%)를 얻었다.
(3)8-사이클로프로필-6-(4-피리딜메틱아미노)-3-프로필-3H-푸린 다이하이드로클로라이드
티오아이소구아닌 3.06g(9 mmoles)와 중성 라니-니켈 5.8g을 아르곤 가스 분위기 하에서 1-프로판올에서 4시간 동안 환류시켰다. 니켈은 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 20ml에 용해시킨 다음, 이 용액을 1N 수산화나트륨 용액에서 추출시켜, 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 푸린 수득물 2.43g(87.4%)를 얻었다. 이 수득물을 메탄올 20ml에녹인 다음, 1N 메탄올릭 염산 17ml로 처리하고, 건조될 때까지 다시 증발시켰다. 아이소프로판올로 결정화시켜 녹는점 157∼165℃인 푸린 다이하이드로클로라이드 1.09g(36.3%)를 얻었다.
실시예 8 : 6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3-프로필-3H-푸린 하이드로클로라이드
(1) 6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3,7-다이하이드로-3-프로필-2H-푸린-2-티온
8-사이클로프로필-3-n-프로필-2,6-디티오크산틴 5.33g(20 mmoles)과 사이클로펜탈아민 42ml을 산소 배제 하에 450ml 압력반응기에 넣고, 150℃(50psi)에서 가열시켰다. 20시간 후에, 이 용액을 메탄올과 함께 둥근 바닥 플라스크에 이동시킨 다음, 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 60ml와 5N 염산 용액으로 처리하여 pH 2가 되게 하였다. 이 현탁액을 다시 바이카보네이트로 pH 7로 중화시킨 다음, 생성된 고체를 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 환류 아세톤에서 현탁시켜 녹는점 274∼276℃인 티오아이소구아닌 생성물을 다시 얻었다.
(2) 6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3-n-프로필-3H-푸린 하이드로클로라이드
티오아이소구아닌 4.49g(14.1mmoles)과 중성 라니-니켈 9.2g을 1-프로판올 45ml에서 5시간 동안 환류시켰다. 니켈을 여과시키고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류액(>100%)을 메탄올 30ml에 용해시키고, 1N 메탄올릭 염산 용액 16.9ml로 처리하여, 다시 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류액을 메틸렌클로라이드에녹인 다음, 숯 0.12g으로 처리하여 여과시키고, 농축시키고, 아세톤으로 희석시키고, 남아있는 메틸렌 클로라이드를 증류법에 의하여 제거하였다. 생성된 결정은 녹는점 218∼221℃인 푸린 하이드로클로라이드 4.18g(92.3%)을 얻었다.
실시예 9 : 6-아미노-8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3H-푸린 하이드로클로라이드
A. 6-아미노-5-(2-벤질옥시-2-메틸-프로피오닐아미노)-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오우라실
2-벤질옥시-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 26.39g(124 mM)과 THF 86 ml의 용액을 5∼10℃ 의 온도에서 20분 내에 THF 315ml와 트리에틸아민 26.5ml에 녹인 (3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-1pswlf0-4,5-디아미노-2-티오우라실 31.99g(84.4mM)로 교반시키면서 현탁시킨 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 상온에서 고체를 여과시키고, 용액은 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류액을 에테르 400ml, 포화된 소듐 바이카보네이트 50ml 용액 및 물 100ml로 처리하였다. 2시간 후에, 생성된 결정을 수집하고 에테르와 물로 세척하여 아미드 30.14g(66.3%)를 얻었다. 에테르상은 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물은 메탄올로부터 결정화시켜 녹는점 198∼202℃인 아미드 5.30g(11.7%)를 얻었다.
B. 8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오크산틴
상기 (A)의 아미드 35.44g(65.8 mM)에 아이소프로판올 350ml에 녹인 t-BuOK 29.53g의 용액을 70℃에서 가하고 0.5시간 동안 환류시켰다. 용액 중의 용매는 진공에서 증발시켰으며, 잔류물은 물 350ml에 용해시키고, 이 용액을 숯 3.0g으로 처리하여 여과시켰다. 5N 염산 용액 56ml로 pH 7까지 이 용액을 5℃에서 중화시킨 다음, 2.5시간 후에 생성된 고체를 수집하여 메탄올 300ml에서 1.5시간 동안 현탁시켰다. 다시 5℃까지 냉각시켜, 생성된 고체 크산틴 21.15g(61.7%)를 수득하였다. 여과액은 진공에서 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄에 녹여 실리카겔 60g 컬럼을 통과시켜 여과시켰다. 메탄올로부터 결정화시켜 녹는점 158∼160/235∼237/288∼290℃인 다른 크산틴 5.75g(16.8%)를 얻었다.
C. 8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-하이포크산틴
상기 (B)의 크산틴 22.39g(43 mM)과 1-프로판올 580ml의 용액을 라니-니켈(0.1% 아세트산 수용액으로 세척한) 25g으로 처리하고, 2시간동안 환류시켰다. 니켈은 여과시키고, 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 메탄올 120ml에서 결정화시켜 녹는점 161∼162℃인 하이포크산틴 12.73g(60.6%)를 얻었으며, 2차 수득물 하이포크산틴 1.97g(9.4%)를 얻었다.
D. 6-아미노-8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3H-푸린 하이드로클로라이드
상기 (C)의 하이포크산틴 2.44g(5 mM)과 포스포러스 옥시클로라이드를 65∼70℃에서 35분 동안 가열하였다. 이 용액을 진공에서 건조시키고, 톨루엔으로 두 번 반복하였다. 잔류물을 THF 55ml에 녹인 다음 32% 암모니아 수용액 3.3ml를 첨가하였다. 450ml 압력 반응기로 이 용액을 다시 옮긴 다음, 부수적으로 액체 암모니아 50g을 넣고, 60℃(340 psi)에서 3.5시간 동안 가열시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액에서 추출하였다. 클로로포름 잔류액은 메탄올 25ml에 용해시키고, 1몰 메탄올릭 염산 용액 5ml로 처리하였다. 용매는 진공으로 증발시키고, 잔류물은 뜨거운 메탄올에서 현탁시켰다. 생성된 고체는 녹는점 201∼203℃인 아데닌 2.07g(79.0%)을 얻었으며, 아세톤으로부터 2차 수득물 0.28g(10.7%)를 얻었다.
실시예 10
8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린 하이드로클로라이드
8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-하이포크산틴 1.95g(4 mM)과 포스포러스 옥시클로라이드 20ml를 70℃에서 0.5시간 동안가열하였다. 이 용액을 진공에서 건조시켜, 톨루엔으로 두 번 반복하였다. 잔류물을 THF 30ml에 녹인 다음, 70% 에틸아민 수용액 16ml를 5℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 상온에서 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액에서 추출하였다. 유기상은 진공에서 증발시켰으며, 잔류물은 메탄올 20ml에 용해시키고, 1몰 메탄올릭 염산 용액 4.4ml로 처리하고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 녹는점 148∼150℃인 아데닌 1.85g(83.7%)을 얻었으며, 에틸 아세테이트-에테르로부터 2차 수득물 0.17g(7.7%)를 얻었다.
실시예 11 : 6-아미노-3-(3,4-메틸렌다이옥시-벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드
A. 6-아미노-1-(3,4-다이메톡시-벤질)-5-(2-(4-플루오르벤질옥시)-2-메틸-프로피오닐아미노)-2-티오우라실
2-(4-플루오르벤질옥시)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 3.70g(15 mM)과 THF 10ml 용액에 5,6-디아미노-1-(3,4-디메톡시벤질)-2-티오우라실 3.19g(10.3 mM)과 트리에틸아민 3.5ml(25 mM)의 THF 30ml에 첨가한 현탁액에 0∼5℃의 온도에서 5분내에 첨가하였다. 4시간 후에, 생성된 고체를 여과시켜 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 40ml에 용해시키고, 1N 염산 용액 20ml에서 추출하였다. 침전물이 생성되면, 수집하여 아미드 2.11g(40.6%)를 얻었다. 에틸 아세테이트상은 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 건조될 때까지 증발시켜 두가지의 화합물 혼합물 3.70g을 얻었다. 2% 메탄올을 함유한 디클로로메탄 용액의 분리는 60g 실리카겔 컬럼을 통과시켜 아세톤으로부터 결정화시켜 녹는점 194∼197℃인 디아미드 1.11g(15.4%)를 얻었고, 후에 녹는점 110∼180℃인 2차 수득물인 아미드 1.06g(20.4%)를 얻었다.
B. 3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시-1-메틸-에틸)-2-티오크산틴
상기 (A)의 아미드 3.07g(6.1 mM)와 1N 수산화나트륨 30ml의 용액을 15분 동안 환류시키고, 숯 0.2g을 넣고 처리하여 여과시키고, 5N 염산 용액 6.2ml로 중화시켰다. 생성된 고체를 수집하고 뜨거운 메탄올 30ml에서 현탁시켜, 다시 녹는점 300∼302℃인 크산틴 2.34g(79.1%)을 얻었다.
C. 3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸-하이포크산틴
상기 (B)의 크산틴 2.18g(4.5 mM)과 라니-니켈 2.6g(0.1% 아세트산 수용액으로 세척한) 2.6g을 1-프로판올 30ml에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 니켈은 여과시키고, 이 용액이 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 40ml에 녹인 다음, 소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 생성된 고체를 여과시켜 유기상은 건조될 때까지(1.95g) 진공에서 증발시켰다. 2% 메탄올을 함유한 디클로로메탄 용액은 19g의 실리카겔 컬럼을 통과시켜 정화시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 녹는점 159∼161℃인 하이포크산틴 1.37g(67.2%)를 얻었으며, 2차 수득물 하이포크산틴 0.4g(2.0%)를 얻었다.
D. 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드
상기 (C)의 하이포크산틴 1.27g(2.8 mM)을 포프포러스 옥시클로라이드 13ml 내에서 70℃에서 30분 동안 가열시켰다. 이 용액을 진공에서 건조시켜, 톨루엔을 넣어 두 번 반복하여 6-클로로 중간체를 얻었다. 이 중간체를 THF 40ml에 녹인 다음, 이 용액을 32% 암모니아 수용액 12ml에 0∼5℃에서 첨가하였다. 액체 암모니아 50g을 넣은 다음, 450ml 압력 반응기로 이 용액을 다시 옮긴 다음, 60℃(340 psi)에서 3.5시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 이 용액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액에서 추출하고, 다시 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 20ml에 용해시키고, 1몰 메탄올릭 염산 용액 2.9ml로 처리하고, 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 녹는점 172∼175℃인 아데닌 1.24g(90.5%)을 얻었다.
실시예 12 : 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-메톡시벤질옥시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드
A.6-아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5-(2-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-프로피오닐아미노)-2-티오우라실
2-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 2.91g(12 mM)과 THF 10ml 용액을 5,6-디아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-우라실 3.62g(10 mM)의 교반시킨 현탁액에 90분 내에 첨가하였다. 20시간 후에, 다른 클로라이드 485mg과 THF 5ml 용액을 30분 내에 첨가하였다. 추가로 3시간 후에, 생성된 고체를 여과시키고, 이 용액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기상은 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 녹는점 172∼184℃인 아미드 1.71g(30.1%)를 얻었다.
B. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-메톡시벤질옥시)-1-메틸-에틸)-2-티오크산틴
상기 (A)의 아미드 3.30g(5.8 mM)와 t-BuOK(23 mM) 2.60g을 아이소프로판올33ml에서 45분 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거한 다음, 잔류물을 물 50ml에 녹인 다음, 숯 0.3g으로 두 번 처리하여 여과시켰다. 다시 5N 염산 용액 4.5ml로 pH 4.5까지 산성화시킨 다음, 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 수집하여 메탄올에서 결정화시켜 녹는점 169/276∼279℃인 크산틴 2.48g(77.7%)을 얻었다.
C. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-메톡시벤질옥시)-1-메틸-에틸)-하이포크산틴
상기 (B)의 크산틴 2.34g(4.25 mM)과 라니-니켈 2.5g(0.1% 아세트산 수용액으로 세척한)을 1-프로판올 35ml에서 환류시켰다. 2.5시간 후에, 니켈은 여과시키고, 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하고, 약 10ml가 될 때까지 진공에서 농축시켰다. 하룻 밤동안 결정화시켜 녹는점 156∼157℃인 하이포크산틴 1.29g(58.6%)를 얻었다.
D. 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-메톡시벤질옥시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드
상기 (C)의 하이포크산틴 1.14g(2.2 mM)과 포스포러스 옥시클로라이드 12ml를 70℃에서 40분 동안 가열시켰다. 이 용액을 진공에서 건조시켜, 톨루엔을 넣어 두 번 반복하여, 수득물 6-클로로 유도체를 얻었다. 이 유도체를 THF 40ml에 녹인 다음 32% 암모니아 수용액 12ml에 첨가하였다. 액체 암모니아 용액 50g을 넣은 다음, 450ml 압력 반응기에서 60℃(340 psi)에서 3.5시간 동안 가열하였다. 용매는 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로포름에 용해시키고, 이 용액을 1N 수산화나트륨 용액에서 추출하고 다시 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 1M 메탄올릭 염산 용액 2.3ml로 처리하고, 건조될 때까지 진공으로 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로부터 결정화시키고, 물-에테르에서 현탁시켰다.
실시예 13 : 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-피리딜메톡시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드
A.6-아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5-(2-(4-피리딜메톡시)-2-메틸-프로피오닐아미노-2-티오-우라실
2-(4-피리딜메톡시-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 하이드라이드) 3.58g(14.3 mM)를 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5,6-디아미노-2-우라실 3.61g(10 mM)과 피리딘 82ml 용액에 첨가하였다. 48시간 후에, 이 용액을 3시간 동안 50℃까지 가열하였다. 포타슘 카보네이트 4.15g (30 mM)을 첨가하고, 추가로 24시간 후에 생성된 고체를 여과시키고, 이 용액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 50ml와 THF 10ml에 현탁시켰다. 생성된 결정을 수집하여 뜨거운 아세톤 50ml에서 현탁시키고 농축시켜 녹는점 245∼247℃인 아미드 3.34g(61.9%)를 얻었다.
B. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-피리딜메톡시)-1-메틸-에틸)-2-티오크산틴
상기 (A)의 아미드 3.24g(6 mM)을 t-BuOK 2.78g(24 mM) 용액에서 아이소프로판올 32ml에서 40분 동안 환류시켰다. 이 용액을 건조될 때까지 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물 50ml에 녹인 다음, 이 용액을 숯 0.3g으로 두 번 처리하여 여과시키고, 5N 염산 용액 4.5ml로 중성화시켰다. 생성된 고체를 수집하여 뜨거운 메탄올40ml에서 현탁시켜, 20ml까지 농축시키고, 0∼5℃에서 다시 수집하여 녹는점 210∼213/286∼288℃인 크산틴 2.40g(76.7%)을 얻었다.
C. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-피리딜메톡시)-1-메틸-에틸)-하이포크산틴
상기 (B)의 크산틴 2.19g(4.2 mM)과 라니-니켈 2.5g(0.1% 아세트산 수용액으로 세척한)을 1-프로판올 30ml에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 니켈은 여과시키고, 용액은 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 소듐 바이카보네이트 용액에서 추출하고, 유기상은 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 19:1 혼합물에 녹인 다음, 실리카겔 30g의 컬럼을 통과시켜 여과시키고, 건조될 때까지 다시 증발시킴으로 하이포크산틴 1.48g(71.8%)를 얻었다.
D. 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-피리딜메톡시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 다이하이드로클로라이드
상기 (C)의 하이포크산틴 1.48g(3.0 mM)과 포프포러스 옥시클로라이드 15ml를 65∼70℃에서 40분 동안 가열하였다. 이 용액이 보라색으로 바뀌면, 즉시 건조될 때까지 진공에서 건조시켜, 톨루엔을 넣어 두 번 반복하였다. 얻어진 클로라이드를 THF 40ml와 32% 암모니아 수용액 12ml에 용해시켰다. 450ml 압력 반응기로 이 용액을 다시 옮겨 액체 암모니아 50g을 넣은 다음, 60℃(340 psi)에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 용액을 1N 수산화나트륨 용액에서 추출하고, 유기상은 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 19:1 혼합물에 녹인 다음, 실리카겔 30g의 컬럼을 통과시켜 크로마토그래프 처리 하였다.
실시예 14 : 6-아미노-8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3(3,4-디메톡시벤질)-3H-푸린 하이드로클로라이드
실시예 9의 방법에 따라 5,6-디아미노-1-(3,4-디메톡시벤질)-2-티오우라실과 2-벤질옥시-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로부터 다음의 화합물을 제조하였다.
A. 6-아미노-5-(2-벤질옥시-2-메틸-프로피오닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)-2-티오우라실
B. 8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2-티오크산틴
C. 8-(1-벤질옥시-메틸-에틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-하이포크산틴 (녹는점 164∼166℃)
D. 6-아미노-8-(1-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-3H-푸린 하이드로클로라이드(녹는점 184/190∼191℃)
실시예 15 : 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드
실시예 9의 방법에 따라 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-4,5-디아미노-2-티오우라실과 2-(4-플루오르벤질옥시)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로부터 다음의 화합물을 제조하였다.
A. 6-아미노-1-(3-사이클로펜틸옥시-2-메톡시-벤질)-5-(2-(4-플루오르벤질옥시)-2-메틸-프로피오닐아미노)-2-티오우라실 (녹는점 185∼193℃)
B. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸)-2-티오크산틴 (녹는점 188∼192/288∼296℃)
C. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸)-하이포크산틴 (녹는점 131∼134℃)
D. 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸)-3H-푸린 하이드로클로라이드(녹는점 165∼174℃)
실시예 16 : 8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린 하이드로클로라이드
실시예 9의 방법에 따라 벤질옥시아세틸 클로라이드와 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-4,5-디아미노-2-티오우라실로부터 다음의 화합물을 제조하였다.
A. 6-아미노-5-벤질옥시아세틸아미노-2-티오우라실 (녹는점 195∼196℃)
B. 8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오크산틴 (녹는점 101∼103℃)
C. 8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-하이포크산틴 (녹는점 190∼194℃)
D. 8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-3H-푸린 하이드로클로라이드(녹는점 179/196∼198℃)
실시예 17 - 티오아이소구아닌 유도체
다음은 이미 상기에서 기술한 방법에 따라, 본 발명의 티오아이소구아닌 유도체를 다음과 같이 합성하였다. 화합물명과 녹는점을 다음 표 16에 나타내었다.
실시예 18 : 티오아이소구아닌 유도체의 원소 분석
A. 6-부틸아미노-8-사이클로-프로필-3,7-다이하이드로-3-프로필-2H-푸린-2-티온
B.3-(사이클로프로필메틸)-3,7-다이하이드로-8-아이소프로필-6-프로필아미노-2H-푸린-2-티온 (녹는점 : 208∼210℃)
실시예 19 : 티오아이소구아닌 화합물의 PDE Ⅳ 억제 작용
상기의 티오아이소구아닌 화합물의 PDE Ⅳ 억제 작용을 다음과 같은 과정을 통하여 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 19에 나타내었다.
타입 Ⅳ PDE(Phosphodiesterase)
효소 분리 실험
PDE Ⅳ 타입은 소의 기관염으로부터 얻은 부드러운 근육을 이용하여 이전에 Silver, P. J., Hamel, L. T., Perrone, M. H. Bentley, R. G. Bushover, C. R.,Evans, D. B. : Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1998(1)에 기술된 것과 비슷한 방법을 사용하여 분리하였다. 간단하게 요약하면, 소의 기관염으로부터 얻은 부드러운 근육을 잘게 다져 10mM 트리스-아세테이트 (pH 7.5), 2mM 마그네슘 클로라이드, 1mM 디티오트레이톨 및 2000 units/ml 아프로티닌을 함유한 추출 완충액 10 부피의 폴리트론(polytron)을 사용하여 균일하게 하였다. 이 과정과 이후에 이어지는 모든 과정은 0∼40℃에서 수행되었다. 균일화된 것을 초음파처리 하였으며, 48,000 xg에서 30분간 원심분리 하였다.
표면에 뜨는 상청액을 이전의 소듐 아세테이트와 디티오트레이톨을 평형시킨 DEAE 트리사크릴 M 컬럼으로 처리하였다. 이 샘플을 적용한 후에, 이 컬럼을 소듐 아세테이트/디티오트레이톨로 세척하였다. 다른 PDE 형성물들은 선형의 트리스-염산/염산나트륨 성분으로 된 컬럼을 이용하여 추출하였다. PDE Ⅳ를 함유한 부분을 수집하여, 투석하고, 원래 부피의 14%까지 농축시켰다. 농축된 분율을 에틸렌 글리콜을 이용하여 50%까지 희석시킨 다음 -20℃에서 저장하였다.
타입 Ⅳ PDE 작용의 측정
효소 작용은 [3H]-사이클릭 AMP의 가수분해를 측정하였는 바, 이는 Thompson, W. J., Teraski, W. L., Epstein, P. N., Strada, S. J. : Adv. Cyclic Necleotide Res. 10:69, 1979 에 기술된 방법에 준하여 실험하였다.
상기 사이클릭 AMP 농도는 대략 Km 값의 0.2μM의 분석치를 사용하였다. 단백질 농도는 부화기간 동안 가수분해된 유효 기질의 15%를 넘지 않도록 조절하였다.
실험된 모든 화합물들은 디메틸설폭사이드(최종 농도 2.5%)에 용해시켜 사용하였으며, 디메틸설폭사이드의 농도는 효소의 활동을 약 10% 억제하는 작용을 한다. 다음 표 19에 화합물명과 계산된 PDE Ⅳ를 나타내었다.
실시예 20 - 아데닌 유도체
상기 실시예의 방법에 따라, 다음의 화합물을 적당한 출발 물질로부터 제조하였다. 모든 온도는 특별한 지정이 없는 한 ℃이다. 그 결과를 다음 표 20에 나타내었다.
실시예 21 : 아데닌 유도체의 원소분석
상기 실시예의 방법에 따라 제조된 화합물의 원소분석을 실시하였으며, 그 결과를 다음 표 21∼41에 나타내었다.
실시예 22 : 아데닌 화합물에 의한 PDE Ⅳ 억제작용
상기 실시예의 방법에 따라 제조된 화합물의 PDE Ⅳ 억제 효과를 다음 표 42에 나타내었다.
실시예 23
본 발명의 디티오크산틴 유도체를 제조하여 PDE Ⅳ 억제 효과를 다음 표 43에 나타내었다.
실시예 24 - 약물학 실험
: 분리된 기니 돼지 기관
테스트용 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 기관 근육으로부터 분리시킨 기니 돼지를 크랩(krebs) 용액이 담긴 욕조에서 37.5℃를 유지시키면서 고정시키고, 카보겐(carbogen, 95% 산소, 5% 이산화탄소)으로 거품이 일게 했다.
응력(tension)변화를 전위차 펜 기록기가 부착된 에너지 이동 변환기를 이용하여 기록하였다.
테스트용 화합물의 근육 통풍로로 이완할 수 있는 능력은 누적된 농도 효과 커브(curve)로 구성하여 조사하였다. 각각의 테스트용 화합물의 농도는 농도 증가가 발생되기 전 5분 동안 조직과 평형이 되게 하였다.
각각의 테스트용 화합물의 조직을 테오필린을 표준물질로 하여 비교하였으며, 그 결과는 다음 표 44와 같다.
실시예 25 - 생체 내 실험
(1) 테스트용 화합물의 기관지 반응성(bronchial hyperresponsiveness, BHR)과 오발부민(예를 들면, Morley et al, Agents and Actions, Supplement, 1988, 23, 187 참조)에 의해 유도된 기니 돼지의 세포내 침투성을 실험하였다.
삼투압 미니-펌프를 이용하여 7일 이상 상기 기내 돼지의 피하에 0.5 및 1.0mg/kg/day의 테스트 화합물을 투약하였다. 1mg/kg/day 농도의 테오필린과 살부타몰(salbutamol)을 표준물질로 사용하였다. 히스타민(1-50 ㎍/kg)에 대한 도스 반응성 커브는 각각의 동물에 대하여 수행하였다.
(2)민감성(sensitization) 및 감염성 실험
던킨 하트리 기니 수퇘지 (Charles River) 200-250g에 오발부민(OVA) (0.5ml/animal; 20㎍ OVA in Al(OH)3(습성 겔))과 i.p.를 주사하였다; 이 제조물은 과량의 Al(OH)3를함유한주사가능한 안정한 현탁액이다. 가짜 동물에 0.5ml Al(OH)3를 단독으로 주사하였다. 18-21일의 주기로 그 후에, 이 동물을 OVA(100㎍/ml)의 에어졸에 1시간 동안 노출 챔버에서 노출시켰다.
(3) 기관지폐포(bronchoalveloar) 세척
에어졸에 노출 후 24시간에 우레탄(25％, 2/v, 7ml/kg, i.p.)으로 동물을 마취시키고, 기관을 배관시켰다. 기관지폐포 세척(BAL) 은 5ml의 무균 살린을 기관의 캐눌라를 통하여 폐 속으로 한방울씩 떨어뜨려 주입함으로써 수행하였으며, 유동액는 즉시 제거하였다. 유동액를 다시 주입시킨 다음, 상기의 과정을 총 5회 반복하였다. 이러한 과정의 결과 기니 돼지의 허파로부터 BAL 유동액을 40-60％를 회복할 수 있었다. 총 세포 개수는 개선된 노이바이어 헤모사이토미터(neubaucer haemocytometer)를 이용하여 BAL 유동액 결과물을 측정하였다. 시토스핀(cytospin)의 제조는 샌던(shandon) 시토스핀 2 원심분리기를 이용하였다. BAL 유동액 두 방울을 각각의 시토스핀 컵에 첨가하고 이 샘플을 r.p.m 1300에서 1분 동안 원심분리하였다. 슬라이드를 아세톤에 고정시키고, Lendrum(Lendrum 1944)에 기술된 방법에 따라 헤모토시린과 카볼 크로모트롭으로 물들게 했다. 특이한 형태의 세포 수는 무작위로 200개의 세포를 계산하여 측정하였으며, 세포형태는 표준 형태학 분류에 따라 뉴트로필, 에오시노필 및 모노뉴클레어 세포로 분류하였다. 세포는 무작위로 계산하였다. 그 결과는 BAL 유동액 당 뉴트로필, 에오시노필 및 모노뉴클레어 세포의 수로 나타내었다. 남아있는 BAL 유동액은 원심분리(1000g, 10분)하고 셀 결과물과 자유롭게 떠 다니는 셀 상청액은 나누어 다음의 분석을 위하여 냉동시켰다. 화합물을 DMSO 또는 살린에 용해시켜 오발부민 감염성 측정 1시간전에 5mg/kg의 도스를 투여하였다. 그 결과는 다음 표 45에 나타내었다.
실시예 26
상기에서 기술된 방법에 따라, 본 발명의 아데닌 유도체를 다음과 같이 합성하였으며, PDE Ⅳ 억제 효과를 분석하여 다음 표 46에 나타내었다.
비록 본 발명에서는 특별한 화합물의 제조 및 사용에 대해서만 서술했더라도, 본 발명의 변형 및 변화를 통해서 본 발명의 범위 또는 의도로부터 크게 벗어나지 않는다는 것은 명백할 것이다.

Claims (28)

  1. 다음 화학식 Ⅰ로 표시된 화합물 및 이들의 약물학적으로 수용가능한 염을 포함하는 화합물.
    상기 식에서, R3, R6a, R6b및 R8은 다음 A와 B로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로,
    여기서 A는
    수소;
    탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아릴기로서, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며; 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴기 및 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 상기 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 및 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며;
    헤테로아릴로서, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 단위는 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
    B는 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환된 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 1∼10 사이의 알킬 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬로서, 상기 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환된 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, =NOH, =NOCONH2, 및 COOH 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 아릴 그룹으로서, 상기 치환된 아릴 그룹은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아르알킬(탄소수 1∼4)로서, 여기서 아릴 단위는 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 알콕시 및 사이클로알콕시는 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며, 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며; 상기 치환된 아르(탄소수 1∼4 )알킬은 추가로 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    카바밀, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체가 고리의 탄소 또는 질소에 치환된 헤테로사이클릴로서, 상기 치환된 헤테로사이클릴는 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며, 상기 치환된 헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도 및 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    옥소기로 치환된 헤테로아릴이며, 상기 치환된 헤테로아릴은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 단위는 니트로기로 치환된 것이며, 상기 헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
    R3, R6a, R6b및 R8중의 적어도 하나는 B이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3는 A와 아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 상기 알킬 단위는 선택적으로 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 아르알킬은 벤질인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 벤질의 아릴 단위는 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 벤질은 사이클로펜틸옥시 및 메톡시로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 R6a는 A 및 수소인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R6a는 A 및 수소; 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 치환된 것이고; 및
    탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 치환된 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R8는 B 및 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬기로서, 여기서 알킬기는 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 다음 화학식 Ⅱ로 표시된 화합물 및 이들의 약물학적으로 수용가능한 염을 포함하는 화합물.
    상기 식에서, R3, R6a, R6b및 R8은 다음 A와 B로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로,
    여기서 A는
    수소;
    탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 상기 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아릴기이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며; 및 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴기로서, 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 상기 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 및 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며;
    헤테로아릴이며, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 단위는 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
    B는 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬이고, 상기 알킬은 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환된 탄소수 1∼10 사이의 알킬기는 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기이며, 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 1∼10 사이의 알킬 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬로서, 상기 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된것이며;
    탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환된 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, =NOH, =NOCONH2, 및 COOH 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 아릴 그룹으로서, 상기 치환된 아릴 그룹은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 알콕시 및 사이클로알콕시는 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며, 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며; 상기 치환된 아르(탄소수 1∼4 )알킬은 추가로 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    카바밀, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체가 고리의 탄소 또는 질소에 치환된 헤테로사이클릴기로서, 상기 치환된 헤테로사이클릴기는 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬기이며, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것으로서, 상기 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환된 헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도 및 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    옥소기로 치환된 헤테로아릴이며, 상기 치환된 헤테로아릴은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며;
    헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬, 여기서 헤테로아릴 단위는 니트로기로 치환된 것이며, 상기 헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
    R3, R6a, R6b및 R8중의 적어도 하나는 B이다.
  10. 제 9항에 있어서, R3는 A와 아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 알킬 단위는 선택적으로 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 아르알킬은 벤질인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 벤질의 아릴 단위는 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 벤질은 사이클로펜틸옥시 및 메톡시로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 R6a는 A 및 수소인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 9항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R6a는 A 및 수소; 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬이며, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 치환된 것이고; 및
    탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 9항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R8는 B 및 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬이며, 상기 알킬은 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 다음 화학식 Ⅲ으로 표시된 화합물 및 이들의 약물학적으로 수용가능한 염을 포함하는 화합물.
    상기 식에서, R3, R6a, R6b및 R8은 다음 A와 B로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로,
    여기서 A는
    수소;
    탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, =O 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 벤질옥시는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬기로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아릴기로서, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 트리할로카본, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 알콕시와 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며; 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 또는 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴기 및 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 선택적으로 이 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 여기서 상기 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 및 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며;
    헤테로아릴로서, 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 단위는 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
    B는 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬 및 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기치환체는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며, 상기 치환된 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 2∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알케닐기 및 선택적으로 수산화기, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 1∼10 사이의 알킬 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬로서, 상기 치환된 탄소수 3∼10 사이의 사이클로알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼10 사이의 사이클로알케닐기로서, 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬, =NOH,=NOCONH2, COOH, 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬이며, 여기서 사이클로알킬 단위는 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 할로(탄소수 1∼10)알킬 및 =O 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 치환된 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬(탄소수 1∼10)알킬은 추가로 선택적으로 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, =NOH, =NOCONH2, 및 COOH 로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    카바밀, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 아릴 그룹으로서, 상기 치환된 아릴 그룹은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    아르알킬(탄소수 1∼4)로서, 여기서 아릴 단위는 카르복실, 탄소수 1∼10 사이의 알킬카르복실, 하이드록시(탄소수 1∼10)알콕시, 니트로, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 탄소수 1∼10 사이의 사이클로알킬(탄소수 3∼12)알킬옥시, 아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 아릴옥시, 아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노(탄소수 1∼10)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르(탄소수 1∼10)알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 알콕시 및 사이클로알콕시는 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 치환된 것이며, 및 여기서 상기 아르(탄소수 1∼4)알킬의 알킬 단위는 선택적으로 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 치환된 것이며, 여기서 알콕시 및 사이클로알콕시는 선택적으로 하이드록시기를 가진 알킬 부분에 하나가 위치하도록 치환된 것이며; 상기 치환된 아르(탄소수 1∼4 )알킬은 추가로 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    카바밀, 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체가 고리의 탄소 또는 질소에 치환된 헤테로사이클릴기로서, 상기 치환된 헤테로사이클릴기는 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시,탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도, C=NOH, C=NOCONH2, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬기로서, 여기서 헤테로사이클릴 단위는 고리의 탄소 또는 질소에 탄소수 1∼10 사이의 아실아미노, 탄소수 1∼10 사이의 알킬설포닐아미노, 및 탄소수 1∼10 사이의 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 탄소수 1∼10 사이의 알킬은 수산화기, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로(탄소수 1∼10)알킬로 치환된 것이며, 상기 치환된 헤테로사이클릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 수산화기, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시, NH2, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미노, 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미노, 아미도, 탄소수 1∼10 사이의 알킬아미도 및 탄소수 1∼10 사이의 다이알킬아미도로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    옥소기로 치환된 헤테로아릴이며, 상기 치환된 헤테로아릴은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, CF3, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것이며;
    헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬이며, 여기서 헤테로아릴 단위는 니트로기로 치환된 것이며, 상기 헤테로아릴(탄소수 1∼4)알킬은 추가로 선택적으로 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 할로겐, 트리할로카본, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환시킨 것이며
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며; 및
    R3, R6a, R6b및 R8중의 적어도 하나는 B이다.
  18. 제 17항에 있어서, R3는 A 및 아르(탄소수 1∼4)알킬로서, 여기서 아릴 단위는 선택적으로 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로, 여기서 알킬 단위는 선택적으로 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시 및 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 아르알킬은 벤질인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 벤질의 아릴 단위는 할로겐, 니트로, 탄소수 1∼10사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 또는 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 벤질은 사이클로펜틸옥시 및 메톡시로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 17항에 있어서, 상기 R6a는 A 및 수소인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 17항 내지 제 22항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R6a는 A 및 수소; 탄소수 1∼8 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬이고, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O 로 치환된 것이고; 및
    탄소수 3∼8 사이의 사이클로알킬로서, 선택적으로 수산화기, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, =NOH, =NOCONH2, COOH, 또는 =O로 치환된 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 17항 내지 제 23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R8는 B 및 탄소수 1∼10 사이의 곁치환된 또는 곁치환되지 않은 알킬로서, 여기서 알킬은 벤질옥시,메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것으로서, 상기 벤질옥시, 메틸렌다이옥시벤질옥시, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딜메톡시, 티에닐메톡시 및 알킬아미노는 선택적으로 할로겐, 탄소수 1∼10 사이의 알킬, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알킬, 탄소수 1∼10 사이의 알콕시, 탄소수 3∼12 사이의 사이클로알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3종의 치환체로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(2-메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3-메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3,4-다이메톡시)벤질]-8-[(1-(4-메틸)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(4-클로로)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(2-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-(3-플루오르)벤질옥시아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3,5-다이메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3,4-다이메톡시)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(3,4-플루오르)벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(3,4-메틸렌다이옥시벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(2-티에닐메톡시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(3-티에닐메톡시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-(1-옥소-옥틸)아미노-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-메틸렌다이옥시벤질)-8-[1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸-에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-8-[1-(4-피리딜메톡시)-1-메틸-에틸]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-벤질옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-벤질옥시-1-메틸)-에틸]-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-[1-(4-메톡시벤질옥시)-1-메틸-에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-(1-메틸에테닐)-3H-푸린; 6-아미노-8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3H-푸린; 6-아미노-8-[(1-벤질옥시-1-메틸)에틸]-3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질]-8-[1-(4-플루오르벤질옥시-1-메틸-에틸]-3H-푸린; [8-(1-벤질옥시-1-메틸)에틸]3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-벤질옥시메틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-,4-메틸렌다이옥시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-벤질옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-[1-(4-플루오르벤질옥시)-1-메틸에틸]-3H-푸린; 6-(아미노-8-(1-벤질옥시-메틸에틸)-3-(3,4-다이메톡시벤질)-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-벤질옥시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-벤질옥시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-(1-메틸에테닐)-3H-푸린; 6-아미노-3-((3-벤질옥시-4-메톡시)-벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-벤질옥시-4-니트로벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-에틸아미노-8-(1-메틸-에테닐)-3H-푸린; 및 이들의 약물학적으로 수용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 3-에틸-6-에틸아미노-8-((3-사이클로펜틸옥시-4-하이드록시)벤질)-3H-푸린; 3-[3-(3-트리메틸실릴에톡시메톡시)사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(퓨란-2-일-메톡시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-부톡시-4-메톡시-벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-2-(3,4-다이메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-다이메틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-(4-메톡시벤질)-3H-푸린; 3-(3-((3-하이드록시)사이클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-(N-벤조일-N-에틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린;3-(4-클로로벤질)-6-사이클로프로필아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-[(4-메톡시-3-(4-하이드록시부톡시)벤질]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(4-플루오르벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[3-(3-하이드록시)사이클로펜틸옥시)]-4-메톡시)벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3,4-다이메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-사이클로펜틸메톡시-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(3-하이드록시-4-메톡시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(2,2-다이메틸아미노에톡시-4-메톡시)]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-벤질]-8-[(1-메틸-1-하이드록시)에틸]-6-에틸아미노-3H-푸린; 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-((2,2,2-트리플루오르에틸)아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(2,2,2)-아자바이사이클로옥탄-3-일옥시)-4-메톡시]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[3-(1-메틸피페리딘-4-일-메톡시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-8-아이소프로필-3-[(4-메톡시-3-([(4-하이드록시부톡시))벤질]-3H-푸린; 3-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-((1-하이드록시)사이클로펜틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-6-사이클로펜틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3(3,4-메틸렌다이옥시벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[(엑소-8-메틸-8-아자바이사이클로(3,2,1)-옥탄-3-일-옥시)-4-메톡시-벤질]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로페닐)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[(3-하이드록시-4-메톡시)벤질]-8-[(1-하이드록시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-[(3-피리딘-4-일-메톡시)N-옥사이드-4-메톡시]-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-[3-사이클로헥사닐-4-옥시-4-메톡시-벤질]-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(4-클로로벤질)-2,6-다이(에틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-(3-하이드록시-4-메톡시)-벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-[3-(4-하이드록시부톡시-4-메톡시)벤질]-8-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3H-푸린; 6-아미노-3-(4-클로로벤질)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-사이클로펜틸메틸-8-아이소프로필-3H-푸린; 8-사이클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-푸린; 6-에틸아미노-8-아이소프로필-3-[3-(피리딘-4-일-메톡시)-4-메톡시-벤질]-3H-푸린; 6-에틸아미노-3-(1-옥소피리딘-4-일-메틸)-8-아이소프로필-3H-푸린; 6-아미노-3-[(3-하이드록시-4-메톡시)벤질)]-8-[(1-하이드록시-1-메틸)에틸]-3H-푸린; 3-(3-COO메틸-4-메톡스벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-피페라딘-4-메톡스벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린; 3-(3-COOH-4-메톡스벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린, 3-(3-피롤-벤질)-6-에틸아미노-8-아이소프로필-3H-푸린, 3-부틸-6-펜틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린, 3-부틸-6-사이클로펜틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린, 3-부틸-6-다이메틸아미노-8-사이클로프로필-3H-푸린 및 이들의 약물학적으로 수용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  27. PDE Ⅲ 억제 작용과 비교하여 천식; 알레르기; 염증; 우울증; 알츠하이머병, 맥관(vascular) 치매 및 다중경색(multi-infarct) 치매; 인간 면역결핍성 바이러스에 의한 질병; 및 염증의 세포분열이 비정상적으로 높은 생리적 수준에 있는 것과 관련된 질병상태에 있는 환자를 치료하기 위하여 상기 청구항 1항 내지 26항의 화합물을 투여하는 것으로 구성된 PDE Ⅳ 억제작용에 선택적으로 효과를 보이는 치료방법.
  28. 청구항 1항 내지 26항의 화합물과 약물학적으로 수용가능한 부형제(excipient)로 구성된 약제 조성물.
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