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KR20020063851A - 안구 감염 예방용 국소 치료제 - Google Patents

안구 감염 예방용 국소 치료제 Download PDF

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KR20020063851A
KR20020063851A KR1020027003259A KR20027003259A KR20020063851A KR 20020063851 A KR20020063851 A KR 20020063851A KR 1020027003259 A KR1020027003259 A KR 1020027003259A KR 20027003259 A KR20027003259 A KR 20027003259A KR 20020063851 A KR20020063851 A KR 20020063851A
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KR1020027003259A
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라일 엠. 보우맨
로이 새미르
펭 션
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인사이트 비젼 인코포레이티드
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Abstract

눈에 대하여 국소적으로 사용되는, 중합성 현탁액 또는 수성 조성물 형태의 옥사졸리디논 항생제는, 안구 감염을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 바람직한 옥사졸리디논 항생제 조성물은 화학식(IV)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 염을 포함하고 있다.

Description

안구 감염 예방용 국소 치료제{TOPICAL TREATMENT FOR PREVENTION OF OCULAR INFECTIONS}
눈은 외상 및 비외상에 연관된 사건 모두로부터 유발되는 세균 및 기생충에 감염되기 쉽다. 안구 수술 후에 감염이 주목되는데, 이것에 대응하여 감염 발병을 예방하기 위한 지침이 필요하다. 그러나, 수술시에 침습성 외상이 없다고 하더라도, 눈꺼풀, 결막 이음막, 각막 및 기타 안구 조직의 감염이 발생할 수 있다.
감염된 조직에 항생제를 투여하는 것이 어렵기 때문에, 안구 조직에서의 감염 치료에 대한 이의제기가 있을 수 있고/있거나, 이것이 문제시 될 수 있다. 일반적으로, 안구 감염은 항생제의 국소 투여, 전신 투여, 또는 국소 도포에 의해 치료된다. 투여 경로는 선택된 항생제, 감염 위치 및 감염 유형에 따라서 달라진다.
눈의 외부에 항생제를 국소적으로 사용하는 간편하고 직접적인 접근 방법은, 전신 투여와 비교해 볼때 부작용의 방지 및 저항성 계통의 세균이 번식할 기회가 감소되는 것을 포함해서 다수의 이점이 있다. 그러나, 대부분의 이유는 많은 항생제가 눈에 대한 국소 용도로 적합하지 않다는 것이다.
예를 들어, 효율적으로 국소적으로 사용하기 위해서, 결막 이음막 및 각막과 같은 목적으로 하는 조직을 항생제가 관통할 수 있어야만 한다. 또한, 관통율은 효과량이 제공될 수 있을 정도로 충분해야 한다. 많은 약물은 눈의 조직에 대해서는 충분한 관통력을 보유하고 있지 않는데, 눈의 외층이 위장관의 조직과는 매우 다르다는 것을 염두해 두어야 한다. 따라서, 특정 약물이 장내에 쉽게 흡수되어, 전신 투여를 위한 공급 혈액내로 도입될 수 있는 반면에, 최소로 허용가능한 치료 농도에서의 동일한 약물이라고 하더라도 결막 이음막 또는 각막의 실질적으로 무혈관인 외층에 의해 흡수되거나 관통되지 않을 수 있다. 국소 투여에 대한 약물의 전송 또는 이용 메커니즘과 경구 투여에 대한 이것은 전적으로 상이하다.
또 다른 관심은 항생제가 눈에 대해 독성이 있을 수 있다는 사실이다. 독성에 대한 반응에는, 충혈, 종창 및/또는 눈꼽이 있다. 독성은 농도에 따라 발현되는 현상이기 때문에, 독성은 국소 투여에 있어서 특히 문제가 된다. 국소 투여에서 눈물 및 안구 조직 사이의 농도비는 관통 구배로 인하여 일반적으로 약 1:500 내지 1:1000의 범위이다. 따라서, 약물이 최소 유효 농도에서는 비독성일 수 있지만, 국소 투여와 관한 농도가 500% 내지 1000% 증가하면 당연히 독성 반응이 나타나게 된다. 또한, 경구 투여 또는 전신 투여에 의해서 약물이 안구 조직과 친화될 수 있을 것으로 보이는 사실은, 국소 투여에 관련된 독성 조직을 예측하거나 전달하지는 않는다.
보다 잠재적인 항생제의 비적합성은 환자에 의한 국소 투여의 실용성의 여부이다. 충분히 고농도인 항생제를 독성 반응을 일으키지 않고 목표 조직내에 효과량을 투여하는데 사용할 수 있다고 추정되긴 하지만, 그럼에도 불구하고 사용시에 자극반응을 일으킬 수 있다. 자극 반응에는, 눈의 일시 작열, 자통 및/또는 눈물과다가 있다. 증가된 눈물로 인하여 다수의 항생제 조성물이 씻겨져 나가서, 효과량이 투여되는 것을 방지하는지의 여부와는 상관없이, 환자는 자극 때문에 투여 요법을 단순히 거부할 수 있다. 이러한 투여 요법에 부합하지 못하기 때문에, 치료 효능이 감소되거나 소멸된다.
일부의 항생제는 국소 투여하여 사용하기 위한 상기 요건을 충분히 충족시킨다는 사실이 확인되고 있다. 안구 국소 투여시 유용한 것으로 보고되고 있는 항생제로는, 토브라마이신, 젠타마이신, 노르플록사신, 오플록사신 및 시프로플록사신과 같은 플루오로퀴놀론 유도체, 나프티리딘, 테트라시클린 및 에리트로마이신이 있다. 그러나, 저항성 계통의 세균이 증가한다는 측면에서, 눈에 국소적으로 사용할 수 있는 부가적인 항생제를 발견하는 것이 바람직할 것이다. 그램 음성 호기성 세균 뿐만 아니라 그램 음성 혐기성 유기체에 대하여 효과적인 안과용 국소 제형을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다.
본 발명은, 유효량으로 눈 조직내의 감염을 치료하거나 예방하기 위하여, 옥사졸리디논 항생제를 눈에 국소적으로 사용하는 것을 포함하는, 눈을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 출원인은 공지된 안구용 항생제군에 속하는 옥사졸리디논 항생제가 눈에 국소적으로 투여하는데 적합하다는 사실을 발견하였다. 바람직한 옥사졸리디논 항생제는 페닐옥사졸리디논이며, 보다 바람직한 것은 옥사진 또는 티아진 페닐옥사졸리디논이다.
본 발명은 또한, 옥사졸리디논 항생제를 함유하는 안과용 국소 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 안과용 조성물은 옥사졸리디논 항생제의 수성 현탁액 및 중합성 현탁제로 이루어진 지효성 조성물이다.
본 발명은 물, 0.05% 내지 5.0%의 옥사졸리디논 항생제, 및 0.1% 내지 10%의 중합성 현탁제를 포함하는 수성 중합성 현탁액을 포함하며 또 이를 제공하는데, 여기에서 상기 중합성 현탁제는 수팽윤성이며 수불용성인 가교된 카르복실-비닐 중합체를 포함한다.
본 발명은, 물, 중합성 현탁제 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함하며, 또 이를 제공한다.
본 발명은, 물, 옥시졸리디논, 중합성 현탁제, 및 용해도 증강제를 포함하는 조성물을 포함하며, 또 이를 제공한다.
본 발명은 안구 감염의 치료 또는 예방 방법, 및 그러한 용도로 유용한 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 "옥사졸리디논 항생제"라는 것은, 항균 활성을 나타내는 옥사졸리디논 핵을 보유하는 화합물을 의미한다. 국소적인 화합물 핵은 하기 구조의 분절에 표시된 바와 같이 치환된다:
옥사졸리디논 항생제 기술분야에서 공지된 바와 같이, 페닐 고리가 다양한기에 의해서 치환될 수 있으며, 이것은 치환기 및/또는 옥사졸리디논 고리 그 자체와 함께 결합된 고리를 형성할 수 있다. 카르보닐 부분이 다수의 공지된 말단기중 하나에 결합된다. "페닐옥사졸리디논"이라는 것은, 아미드메틸렌 치환기가 있거나 없는, 상기 분절에 표시한 바와 같이 고리 질소에 결합된 페닐기가 있는 옥사졸리디논 고리를 의미한다.
보다 상세하게는, 본 발명에 사용된 상기 옥사졸리디논 항생제 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 염은 일반적으로 하기 화학식(I) 및 (II)로 표시될 수 있다:
상기 식에서,
◆ R1은 (1)-H, (2) NH3, (3)C1-C8알킬아민, (4)C1-C8디알킬아민, (5)C1-C8알콕시, (6)1-3 Cl로 임의적으로 치환된 C1-C12알킬, (7)C3-C12시클로알킬, (8)1개의 이중결합을 함유하는 C5-C12알케닐, (9)C1-C8아실옥시, (10)O-CH2-페닐, (11)1-3-OH, -OCH3, -OC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COOH 및 SO3H, -N(R1-1)(R1-2)로 임의적으로 치환된 페닐(여기에서, R1-1및 R1-2는 동일하거나 상이하며, 이들은 -H, C1-C5알킬이다), (12)푸라닐, (13)테트라히드로푸라닐, (14) 2-티오펜, (15)피롤리디닐, (16) 피리디닐, (17)-OR1-3(여기에서, R1-3은 C1-C4알킬이다), (18)-NH2, (19)-NHR1-4(여기에서, R1-4는 C1-C3알킬 또는 페닐이다), (20)-NR1-4R1-5(여기에서, R1-5는 C1-C3알킬이고, R1-4는 상기 정의한 바와 같으며, R1-4및 R1-5는 질소원자와 함께 결합되어, 산소를 포함하는, 포화된 모노-질소 C5-C7헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다), (21)CH2-OH, 및 (22) CH2-OR1-6(여기에서, R1-6은 C1-C4알킬이거나, CO-R1-7은 C1-C4알킬 또는 C1-C8페닐이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
◆ R2및 R4는 동일하거나 상이하며, 이들은 (1)H, (2)-OH, (3)할로겐, (4)CF3, (5)OCH3및 (6)O-CO-R2-1(여기에서, R2-1은 C1-C3알킬 또는 C1-C8페닐이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 단 R2또는 R4중의 하나만이 -H이며;
◆ R3은 (1)H, (2)할로겐, (3)-O-CH3, (4)-O-C2H5, (5)피페리딘, (6)4-히드록시피리딘, (7)Q[여기에서, Q는 H, -C1-C4알킬, -NO2, -NH2, -MH-CO-[C1-C4알킬], -CN, -COOH, -O-[C1-C4알킬], 할로겐 및 이것의 N-옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된, 하기 화학식 -C*H=CH-CH=Z-Y2=W*(여기에서,*로 표시되는 원자를 나타내는 기호 또는 원자는 서로 결합되어 고리를 형성하며, Z, Y2및 W중 하나는 -N=이고, 나머지는 C=이다)의 5원, 6원, 7원 또는 8원의 헤테로시클릭 고리이거나; Q는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 벤질, 페닐, 피리딜, 아세틸, 디플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 벤조일, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 2-클로로에톡시 카르보닐, 2-히드록시에톡시 카르보닐, 2-벤질옥시에틸옥시 카르보닐, 2-메톡시에톡시 카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시 카르보닐, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르보메톡시메틸, 2-카르보메톡시에틸, 2-플루오로에톡시 카르보닐, 벤질옥시 카르보닐, t-부톡시 카르보닐, 메틸 술포닐, 페닐 술포닐, 또는 파라톨루엔술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬이다]로 치환되거나 비치환된 피페라진, (8)페닐, (9)피리딜, (10)피라지딜, (11)피리다지닐, (12)피리미디닐, (13)1,2,3-트리아지닐, (14)1,2,4-트리아지닐, (15)1,2,5-트리아지닐, (16)퀴놀리닐, (17)이소퀴놀리닐, (18)퀴녹살리닐, (19)퀴나졸리닐, (20)프탈라지닐, (21)시놀리닐, (22)나프틸피리디닐, (23)R31-1로 임의적으로 치환된 질소를 갖는 인돌릴, (24)R31-1로 치환된 포화 질소를 갖는 피롤피리디닐, (25)푸라노피리디닐, (26)티에노피리디닐, (27)벤조티아졸릴, (28)벤조옥사졸릴, (29)R31-1로 치환된 포화 질소를 갖는 이미다졸릴, (30)R31-1로 치환된 포화 질소를 갖는 피라졸릴, (31) 티아졸릴, (32)이소티아졸릴, (33)옥사졸릴, (34)이속사졸릴, (35)R31-1로 치환된 질소를 갖는 피롤릴, (36)푸라닐, (37)치환기 1-37이 U 및 V로 임의적으로 치환된 티오페닐, (38)1,2,3-트리아졸릴, (39)R31-1(여기에서, R31-1은 H, 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C(O)R31-2인데, 이 경우 R31-2는 -H, 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다)로 치환된 포화 질소를 갖는 1,2,4-트아졸릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴은 U로 치환되거나 비치환되고, V의 각 경우는 H, 할로겐, R3-1, OR3-1로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로부터 독립적으로 선택되는데, 이 경우 R3-1은 -H, 또는 C1-C4알킬 또는 NO2이며, 각 경우 U는 (1)H, (2) 할로겐, -OH, 알파 위치에 있는 것을 제외한 =O, S(O)nR3-2[여기에서, R3-2는 C1-C4알킬 또는 C3-C8시클로알킬 및 NR3-3R3-4인데, 이 경우 R3-3및 R3-4는 동일하거나 상이하며, 이들은 H, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 및 (CH2)rCHOR3-5, 및 (CH2)rNR3-6R3-7로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, R3-3및 R3-4는 함께 (CH2)O(CH2), (CH2)tCH(CO)R3-8및 (CH2)N(R3-8)(CH2)2로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이 경우 R3-5는, H, 또는 C1-C4알킬이거나, R3-6및 R3-7은 동일하거나 상이한데, 이들은 H, 또는 C1-C4알킬이거나, 둘다 (CH2)r이다]로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬, (3) C2-C5알케닐, (4)C3-C8시클로알킬, (5)OR3-3(여기에서, R3-3은 상기한 바와 같다), (6)-CN, (7)S-(O)n-R3-8[여기에서, R3-8은 할로겐, OH, CN, NR3-3R3-4(여기에서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다) 및 CO2R3-5(여기에서, R3-5는 상기 정의한 바와 같은데, 이는 C2-C4알케닐, NR3-9R3-10이며, 이 경우 R3-9는 H, C1-C4알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이며, R3-10은 -H, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C3-C4시클로알킬, -OR3-5또는 NR3-6R3-7, N3,NHC(O)R3-11인데, 이 경우 R3-5, R3-6및 R3-7은 상기 정의한 바와 같고, R3-11은 1개 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C4알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬이다], (8)-S(O)2-N=S(O)iR3-14R3-15[여기에서, R3-14및 R3-15는 동일하거나 상이하며, 이들은 C1-C2알킬 또는 둘다 (CH2)q-이다], (9)-S-C(O)-R3-11[여기에서, R3-11은 상기 정의한 바와 같다], (10)테트라조일, (11)NR3-3R3-4[여기에서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다], (12)N(R3-3)COR3-11[여기에서, R3-3및 R3-11은 상기 정의한 바와 같다], (13)-N(R3-3)-S-(O)nR3-11[여기에서, R3-3및 R3-11은 상기 정의한 바와 같다], (14)-CONR3-3R3-4[여기에서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다], (15)-C(O)R3-16[여기에서, R3-16은 -H, -OR3-5, -OC(O)R3-5, NR3-3R3-4, S(O)nR3-17로 임의적으로 치환된 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 -CHO 또는 -CO2R3-5로 임의적으로 치환된 C2-C5알케닐(여기에서, R3-3, R3-4및 R3-5는 상기 정의한 바와 같고, R3-17은 C1-C4알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다], (16)-C(=NR3-18)R3-16[여기에서, R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-18은 -NR3-3R3-4, -OR3-3또는 NHC(O)R3-3인데, 이 경우 R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다], (17)CR3-16(OR3-19)OR3-20[여기에서, R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-19및 R3-20은 동일하거나 상이하며, 이들은 C1-C4알킬 또는 모두 -(CH2)j-이다], (18)-C(NR3-3R3-21)(R3-16)(R3-9), (19)-C(OR3-5)(R3-16)(R3-4), (20)-C(O-C(O)R3-5)(R3-16)(R3-4), (21)-C(OR3-5)((CH2)t-NR3-3(R3-4)(R3-4)), (22)-C(NR3-3R3-21)(R3-16)(R3-9)[여기에서, R3-3, R3-4, R3-9및 R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-21은 R3-4또는 -NR3-4R3-5인데, 이 경우 R3-4및 R3-5은 상기 정의한 바와 같다]로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 H이다.
◆ X1은 NR15, CR16R17, S, SO, SO2또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는데,
여기에서 R15는 (1)-H, (2)C3-C6알킬, (3)-(CH2)p-아릴, (4)-(CH2)p-C(=O)-R15-1, (5)-C(=O)-R15-1, (6)-C(=O)-(CH2)p-C(=O)R15-1, (7)SO2-R15-3, (8)(C=O)-Het, (9)2-피리딜, (10)2-피리미디닐, (11)3-피리다지닐 또는 (12)2-퀴놀릴[여기에서, R15-1은 -H, C1-C6알킬, 아릴, (CH2)p-아릴, 또는 (CH2)p-OR15-2로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 이 경우 R15-2는 -H, C1-C6알킬, 아릴, (CH2)p-아릴 또는 -C(=O)-C1-C6알킬로부터 선택되고, R15-3은 C1-C6알킬, 또는 아릴이다]로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, -OH, -NH2, SH, -NO2또는 -O-C(=O)-OCH3로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이며, Het는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖는 5원, 6원, 8원, 9원 또는 10원의 헤테로방향족 부분이며;
R16및 R17은 각각 독립적으로 (1)-H, (2)C1-C6알킬, (3)C1-C6알콕시, (4)C1-C6알킬티오, (5)-(CH2)n-OR16-1, (6)NR16-2R17-2, (7)N=CH-NR16-3R17-3, (8)-C(=O)-NR16-2R17-2, (9)(CH2)n-C(=O)-R16-4및 (10)(CH2)n-Q1, -(CH2)-W1로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 R16-1은 -H, C1-C6알킬, -(CH2)n-OR16-5, -(CH2)n-C(=O)-R16-4, -C(=O)-(CH2)n-OR16-3또는 토실인데, 이 경우 R16-2및 R17-2는 각각 독립적으로 -H, C1-C6알킬, -(CH2)n-OR16-5, -C(=O)-R16-4, -C(=O)-NR16-5R17-5, -(CH2)p-아릴 및 -Het로 이루어지는 군(여기에서, R16-5및 R17-5는 각각 독립적으로 -H, C1-C6알킬 또는 메톡시메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다)으로부터 선택되고, R16-3및 R17-3은 각각 독립적으로 -H, C1-C6알킬, -C(=O)-R16-4및 (CH2)p-아릴로 이루어지는 군(여기에서, R16-4는 -H, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -O-CH2-O-C(=O)-R16-5및 -(CH2)n-C(=O)-OR16-5로 이루어지는 군으로부터 선택된다)으로부터 선택되며, Q1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 원자를 갖는 포화된 5원 헤테로시클릭 부분이며, W1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 원자를 갖는 6원의 헤테로시클릭 부분이거나;
R16및 R17은 함께 =O, =NR17-4, =S, =CR16-3R17-3또는 Q1인데, 여기에서 R17-4는 -OR16-1, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -(CH2)p-아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
◆ Y1은 수소 또는 할로겐이다.
◆ Ym: Y가 CR7이고, m은 0, 1, 또는 2인데,
m이 0인 경우에는 Y 부분이 존재하지 않으므로, 화학식(I)내의 중심고리가 없으며(즉, 화학식(I)의 점선은 무결합을 나타낸다),
m이 1인 경우에는 Y가 옥사졸리디논 고리의 제 3 탄소와 함께 트리시클릭-접합된 5원 고리를 형성하고, R7은 1개 또는 2개의 부분중 하나로서, R7이 R7-1및 R7-2를 포함하는 2개의 부분일 경우 각각은 상기 트리시클릭 접합된 5원 고리내의 동일한 탄소에 결합되는데, 이것은 차례대로 옥사졸리디논 고리(즉, 화학식(I)의 점선은 단일 결합이다)의 제 3탄소에 결합되며, R7-1및 R7-2는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, Cl, Br, OH 또는 I이며, R7이 1개의 부분인 경우에는, R7이 부착되는 탄소 원자와 옥사졸리디논 고리의 제 3탄소 사이에 이중결합(즉, 화학식(I)의 점선이 이중결합이다)이 존재하거나, R7이 결합되는 탄소원자와 옥사졸리디논 고리의 제 3탄소 사이에 단일결합(즉, 화학식(I)의 점선이 단일결합이다)이 존재하며, R7은 -C(=O)H이며,
m이 2인 경우에는 Ym은 CR7CR8인데, 이것은 옥사졸리디논 고리의 제 3탄소와 함께 트리시클릭 접합된 6원 고리를 형성하고, R7및 R8은 각각 1개 또는 2개의 부분 중 어느 하나로서, R7및 R8이 둘다 1개 부분인 경우, 탄소 원자가 결합되는 Y를 포함하는 탄소원자 사이에서 이중 결합이 형성되며, R7및 R8은 둘다 H이며, R7및 R8이 둘다 2개의 부분인 경우, R7은 R7-1및 R7-2를 포함하는데, 여기에서 R7-1및 R7-2중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 H, OH 또는 OC(=O)R7-3(여기에서, R7-3은 1 또는2 F, Cl, OH 또는 OCH3로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 페닐이다)이며, R8은 R8-1및 R8-2를 포함하는데, 여기에서 R8-1및 R8-2중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 H, OH 또는 OC(=O)R8-3(여기에서, R8-3은 1 또는 2 F, Cl, OH 또는 OCH3로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 페닐이다)이다.
◆ Z1은 -O, -N, -S, -SO2, SO, NR18, -SNR9-1또는 S(O)NR9-1로서,
여기에서, R18은 -H, C1-C6알킬, -C(=O)-R18-1, C(=O)-OR18-1및 C(=O)-(CH2)p-C(=O)R18-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 이 경우 R18-1은 H, C1-C6알킬, -(CH2)p-아릴, 또는 -(CH2)p-OR18-2(여기에서, R18-2는 -H, C1-C6알킬, 또는 (CH2)p-아릴이다)이며,
R9-1은 독립적으로 -H, (-Cl, -F, -OH, C1-C4알콕시, NH3, C1-C8알킬아민 또는 C1-C8디알킬아민으로 임의적으로 치환된) C1-C4알킬, -p-톨루엔술포닐, C(R9R10)으로서, 여기에서 R9및 R10은 각각 독립적으로 -H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, -C1-C8알킬티오, -(CH2)m-OR51, -O-(CH2)m-OR51, NR42R52, -N=CH-NR44R45, -C(=O)-NR44R55,-C(=O)-NR42R52또는 -(CH2)m-C(=A1)-R41이거나, 이들은 함께 결합되어 =O, -NR43, =S, CR44R54, 또는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환되거나 비치환된 포화형 5원 또는 6원 헤테로 고리를 형성하고, R41은 -H, -(CH2)m-OH, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -O-CH2-O-C(=O)-R11, 또는 -(CH2)m-C(=O)-OR11인데, 여기에서 R11은 -H, C1-C8알킬, 메톡시메틸이며, R42및 R52는 각각 독립적으로 -H, -(CH2)m-OR11, C1-C8알킬, -C(=O)-R41, C(=O)-NR11R12, -(CH2)p-페닐, 티아졸-2-일이거나, 이들은 함께 결합되어 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기 또는 티오모르폴리노기를 형성할 수 있는데, 이들 각각은 C1-C4알킬 또는 -(CH2)m-OH에 의해서 치환될 수 있으며, 여기에서 R11및 R12는 각각 독립적으로 -H, C1-C8알킬, 메톡시메틸이며, R43은 -H, -OR51, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -(CH2)p-페닐, -NR42R52, -NH-C(=NH)-NH2, [1,2,4]트리아졸-4-일, 또는 시아노이고, R44및 R45는 각각 독립적으로 -H, C1-C8알킬, -C(=O)-R41또는 -(CH2)p-페닐이며, R51은 -H, C1-C8알킬, 1개 이상의 히드록시로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C1-C8할로게노알킬, -(CH2)m-C(=O)-R11, -(CH2)m-C(=O)-R41, -C(=O)-(CH2)m-OR44또는 토실이며,
R9는 임의적으로 COOR9-2인데, 여기에서 R9-2는 -C(O)-R9-3, -PO3또는 -P(O)(OH )2인데, 이 경우 R9-3은 C1-C6알킬, -N(R9-4)2, C1-C6알킬-N(R9-4)2, -페닐-N(R9-4)2(여기에서, R9-4는 -H 또는 C1-C6알킬, -(CH2)p-R9-5인데, 이 경우 R9-5는 -H, -CH3, CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, 페닐, 피리딜, 아세틸, 디플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 벤조일, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시 카르보닐, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르보메톡시메틸, 2-카르보메톡시에틸, 2-플루오로에톡시 카르보닐, 벤질옥시 카르보닐, t-부톡시 카르보닐, 메틸 술포닐, 페닐 술포닐 또는 파라톨루엔술포닐이다), -페닐-NHC(O)CH2NH2, -C2H4, 모르폴리닐, 피리디닐, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-OCH3, C1-C5알킬-C(O)CH3, -O-C1-C6-OCH3, (C1-C3알킬로 임의적으로 치환된) C1-C3알킬-피페라지닐, 이미다졸릴, C1-C6알킬-COOH, -C(CH2OH)2CH3이며,
R9는 임의적으로 화학식 C*H=N-D-B-A*의 5원 헤테로시클릭 고리(아조일)로서, 상기 식에서 *로 표시된 원자를 나타내는 기호 또는 원자는 각각 결합되어 고리를형성하며, A, B 및 D는 독립적으로 산소, 질소, 황 또는 탄소로서, 모든 경우에는 피페라진 질소가 탄소-질소 이중 결합의 탄소 원자에 결합된다.
◆ A1은 산소 원자 또는 에틸렌케탈이고,
◆ i'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
◆ j'는 각각 독립적으로 2 또는 3이고,
◆ k'는 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
◆ m'는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
◆ n'는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
◆ p'는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고,
◆ q'는 각각 독립적으로 3, 4 또는 5이고,
◆ t'는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 한 일면에서, 옥사졸리디논 항생제는 하기 화학식(III)의 화합물이다:
상기 식에서,
◆ X는 O, S, SO, SO2, SO2SNR40또는 S(O)NR40이며,
◆ R21은 수소, F, Cl, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥시 또는 -O-CH2-페닐중 1개 이상으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 아미노, C1-C8알킬아미노, C1-C8디알킬아미노 또는 C1-C8알콕시이며,
◆ X가 0가 아닌 것을 제외하고는, R24는 H, CH3, CN, CO2H, CO2R 또는 (CH2)mR41이며, 나머지 경우에는 R24는 H이고,
◆ R22및 R23은 각각 독립적으로 H, F 또는 Cl이며,
◆ X가 0이고 R24가 CH3인 것을 제외하고는 R25는 H이고, R23은 H 또는 CH3이며,
◆ R40은 독립적으로 H, (클로로, 플루오로, 히드록시, C1-C8알콕시, 아미노, C1-C8알킬아미노 또는 C1-C8디알킬아미노로 치환되거나 비치환된) C1-C4알킬 또는 p-톨루엔술포닐이며,
◆ R41은 수소, OH, OR21, OCOR21, NH2, NHCOR21또는 N(R40)2이고, m은 0, 1 또는 2이다.
상기 화학식(III)의 화합물은 미국특허 제 5,688,792호 및 5,880,118호에 기재되어 있는데, 이러한 화합물은 복합 내성의 스태필로코시(staphylococci)에 대한효능 및 이것들의 낮은 최소 억제성 농도치로 인하여 부분적으로 바람직하다.
옥사졸리디논 항생제 및 이들의 합성법은 본 분야에 공지되어 있다. 옥사졸리디논 항생제 및 구체적인 합성 반응식의 예로는 하기의 것들(미국 특허 제 5,929,248, 5,922,707, 5,880,118, 5,837,870, 5,801,246, 5,756,732, 5,736,545, 5,700,799, 5,652,238, 5,688,792, 5,668,286, 5,654,435, 5,654,428, 5,565,571, 5,547,950, 5,247,090, 5,231,188, 4,977,173, 4,948,801, 4,461,773 및 4,340,606호)이 있으며, 각 특허의 전체 내용은 본원에 참고로 기재되어 있다. 특히 바람직한 옥사졸리디논은 화학식(IV)의 화합물이다:
일반적인 옥사졸리디논 항생제, 및 특히 상기 화학식(III) 및 (IV)의 화합물을 눈 위에 국소적으로 투여할 수 있다는 사실을 발견하였다. 옥사졸리디논 항생제는 수성 안과용 용액 또는 현탁액으로서, 안연고로서 그리고 안구 삽입제를 포함하는 다양한 방식으로 눈 표면에 공급될 수 있지만, 사용방법이 여기에 한정되는 것은 아니다. 눈의 외부 표면에 옥사졸리디논 항생제를 공급하는 임의의 기술 및 안구 투여형에는 "국소적으로 도포한다"는 의미가 내포되어 있다. 눈의 외부 표면이 일반적으로 결막 이음막의 외층이라고 하더라도, 공막, 각막 또는 기타 안구 조직이 눈의 회전 또는 수술과정과 같은 것에 의해서 노출되어, 이것이 외부 표면이 될 수 있다.
옥사졸리디논 항생제의 국소적인 공급량은 눈 조직내의 감염을 방지하거나 치료하는데 효과적인 양인데, 이것은 사용조건에 의해서 감염이 지연되거나 억제된다는 사실을 의미한다. 목표로 하는 세균 또는 기생충에 대하여 일반적으로 약 MIC50이상이 유효량의 국소적 사용에 의해서 안구 조직으로 전달된다. 보다 상세하게는, 안구 조직내에서의 농도가 약 0.25㎍/g 이상, 바람직하게는 1㎍/g 이상, 보다 바람직하게는 약 10~50㎍/g 이상이 요구된다. 일반적으로 약 50㎍/g, 특히 100㎍/g을 초과하는 조직 농도는 독성 반응 범위에 근접하거나 그 이내에 해당한다. 눈의 외부 표면에 적극적으로 공급된 옥사졸리디논 항생제 양은 거의 조직 농도보다 훨씬 더 높을 것이다. 이러한 사실은 눈의 외부 조직층에 의해서 옥사졸리디논 항생제의 관통이 억제될 뿐만 아니라, 자연 정화 과정에 의해서 투여된 항생제의 양이 감소되며, 이러한 관통은 약한 정도의 농도 구배에 의해서 이루어진다는 사실을 반영한다. 따라서, 외부에 대량을 공급하게 되면, 보다 많은 양의 항생제가 조직내로 주입된다.
안구 감염과 관련된 다양한 종류의 질환을 예방하거나 치료하는데 옥사졸리디논 항생제를 국소적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 안검염, 결막 이음막염, 마이봄선염, 급성 또는 만성의 맥립종, 산립종, 누낭염, 누선염, 주사성 여드름을 포함하는 눈꺼풀 질환, 결막염, 신생아 안염 및 트라코마와 같은 결막 이음막의 질환, 각막 궤양, 표층 및 내층 각막염, 각결막염, 이물질 및 수술후 감염과 같은 각막 질환, 안내염, 감염성 포도막염 및 수술후 감염과 같은 전방 및 포도막 질환, 및 옥사졸리디논 항생제의 국소적 사용에 의해서 치료될 수 있는 질환은, 조직의 일부이다. 감염 예방에는 수술 뿐만 아니라, 기타 의심되는 감염 질환 또는 접촉에 앞서서 실시되는 예비수술 처리가 있다. 예방 상황의 예로는, 안검 성형술, 산립객담(chalazia)의 제거, 타르소하피(tarsorrhapy)와 같은 수술 과정, 캐뉴알리쿨리(Canualiculi) 및 눈물 배액 시스템에 대한 과정, 및 눈꺼풀 및 눈물 장치를 포함하는 기타 수술 과정과 같은 수술 과정; 티레지아(ptyregia), 핑귀쿨레(pingueculae) 및 종양의 제거, 결막 이식, 절단, 화상 및 찰과상과 같은 외상성 병변 및 결막편을 포함하는 결막 수술; 이물질의 제거, 각막 절개 및 각막 이식을 포함하는 각막 수술; 굴절교정 과정을 포함하는 굴절교정 수술; 여과 수포를 포함하는 녹내장 수술; 전방의 천자술; 홍체절제술; 백내장 수술; 망막 수술; 및 외안구 근육에 관한 수술이 있다. 신생아 안염을 예방하는 것 또한 포함된다.
보다 일반적으로, 옥사졸리디논 항생제는 다양한 세균 또는 기생충에 의해서 일어나는 안구 감염을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는데, 이러한 세균 또는 기생충에는, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스타필로코쿠스 에피데미디스(staphylococcus epidermidis)를 포함하는 스타필로코쿠스; 스트렙토코쿠스 뉴모니아(streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코쿠스 피로젠(streptococcus pyrogenes) 뿐만 아니라 C, F 및 G군의 스트렙토코시(streptococci) 및 스트렙토코시의 비리단군(Viridian Group)을 포함하는 스트렙토코쿠스; 바이오타입III(H. Aegyptius)을 포함하는 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza); 헤모필루스 덕레이(Haemophilus ducreyi); 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis); 네이세리아 고노르호에(Neisseria gonorrhoeae) 및 네이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)를 포함하는 네이세리아; 칼라미디아 트라코마티스(Chalamydia trachomatis), 칼라미디아 시타시(Chalamydia psittaci) 및 칼라미디아 뉴모니아(Chalamydia pneumoniae)를 포함하는 칼라미디아; 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)-세포내 복합체를 포함하는 미코박테리움 뿐만 아니라 엠. 마리늄, 엠. 폴투이틈 및 엠. 켈로네(M. marinum, M. fortuitm and M. chelonae)를 포함하는 비정형 미코박테리움; 보데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis);캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni); 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila); 박테로이데스 비비우스(Bateroides bivius); 클로스트리디움 퍼프링겐스(Clostridium perfringens); 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus)종; 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi); 미코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae); 트렙포네마 팔리듐(Treponema pallidum); 유레플라즈마 유렐리티쿰(Ureaplasma urealyticum); 톡소플라즈마(toxoplasma); 말라리아(malaria); 및 노세마(nosema)와 같은 유기체 중 하나 이상이 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
옥사졸리디논 항생제는 눈의 외부 표면에 대해서, 대개는 안과적으로 허용가능한 담체 및 옥사졸리디논 항생제를 포함하는 안과적으로 허용가능한 조성물로 사용된다. 상기 "안과적으로 허용가능한 담체"라는 것은 광범위한 의미로 사용되는데, 여기에는 눈과 친화성이 있는 옥사졸리디논 항생제를 함유하며 이를 방출할 수 있는 임의의 물질 또는 조성물이 포함된다. 전형적으로 안과적으로 허용가능한 담체로는 물 또는 수성 용액 또는 현탁액이 있지만, 또한 안구 삽입제로 사용된 것과 같은 연고 및 중합체 매트릭스를 제조하는데 사용된 오일류도 여기에 포함된다. 일반적으로, 옥사졸리디논 항생제는 수용성이다. 따라서, 국소적으로 사용하기 위해서 옥사졸리디논 항생제의 수용액을 제조하여 사용할 수 있다. 중합성 현탁제 또한 항생제의 지효성을 부여하는데 사용할 수 있으며, 이러한 중합성 현탁제는 중합성 현탁액을 형성하는 불용성, 또는 어떠한 중합성 현탁액도 형성할 수 없는 수용성의 모든 성질을 보유할 수 있다. 옥사졸리디논은 현탁액 또는 용액, 또는 모두의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구체예는, 용액 또는 현탁액 또는 모두의 형태를 갖는 옥사졸리논과 함께, 용액 형태의 수용성 중합성 현탁제를 포함하는 수성 조성물이다. 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 연고 및 고체 투여형은 전달 조성물로서 사용될 수도 있다.
안과용 조성물내에 존재하는 옥사졸리디논 항생제의 농도는 투여형, 방출속도, 투여요법 및 감염부위와 형태에 따라 달라진다. 일반적으로 말해서, 유체 조성물에 대한 농도는 약 0.01% 내지 5%이며, 보다 일반적으로는 0.1% 내지 2%이며, 고체 투여형에 대해서는 0.05% 내지 50%이지만, 조성물은 여기에 한정되는 것은 아니다.
수성 용액, 연고 및 현탁액을 포함하는 본 발명의 유체 안과용 조성물은, 선택된 투여경로에 적합한 점도를 갖는다. 약 1,000 내지 30,000centipoise의 범위에 있는 점도가 점안하는데 유용하며, 약 30,000 내지 약 100,000centipoise는 리본형의 안과용 조성물에 대한 유리한 점도 범위인데, 이러한 점도는 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 조절될 수 있다.
상기 안과용 조성물은, 계면활성제, 부가적인 의약을 포함하는 보조제, 완충액, 항산화제, 긴장성 조정체, 방부제, 증점제 또는 점도 개질제 등의 1종 이상을 함유할 수 있다. 제형 내의 첨가제로 바람직한 것은, 염화나트륨, EDTA(에데트산 이나트륨), 및/또는 BAK(벤즈알코늄 클로라이드), 소르빈산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로로헥시딘, 글리세린 및 나트륨 퍼보레이트가 있다. 바람직한 구체예에서, 용액에는 염화나트륨, EDTA(에데트산 이나트륨), 및/또는 BAK(벤즈알코늄 클로라이드), 소르빈산, 클로로헥시딘, 글리세린 및 나트륨 퍼보레이트가 포함될 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 연고에는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 클로로부탄올이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은, 옥사졸리디논 항생제와 조합하여 사용되는 부가적인 의약의 용도에 관한 것이다. 옥사졸리디논 항생제, 부가적인 의약 및 안과적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물은, 투여를 유리하게 간편화시킬 뿐 아니라, 동시에 복합 질환 또는 증상을 예방하거나 치료할 수 있다. 유체 및 고체형을 포함하는 본원에 기재된 안과용 조성물 형태중 어느 하나로 존재할 수 있는 상기 "부가적인 의약"이라는 것은, 안구용으로 효능을 갖는 약제학적으로 활성인 화합물인데, 이것은 옥사졸리디논 항생제 및 눈과 친화성이 있다. 전형적으로, 부가적인의약에는 기타 항생제, 항균제, 항진균제, 마취제, 스테로이드성 및 비스테로이드성의 항염증제를 포함하는 항염증제, 및 항알레르기제가 있다. 적당한 의약의 예로는, 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 카나마이신과 같은 아미노글리코시드; 아지트로마이신 및 에리트로마이신과 같은 매크롤리드; 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신 및 에녹사신과 같은 플루오로퀴놀론; 술폰아미드; 폴리마이신; 클로로아미노페니콜; 네오마이신; 파라모모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 이것의 유도체("리팜핀"); 시클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루키토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루르비프로펜; 케토롤락; 수프로펜; 코몰린; 로독스아미드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 및 페니라미만이 있다. 약제학적으로 유효량으로 존재하는, 이러한 기타 의약은 당업자에게 숙지되어 있다. 유체 조성물에 대한 양은 일반적으로 약 0.01% 내지 5%, 보다 일반적으로는 0.1% 내지 2%의 범위 이내이며, 고체 투여형에 대한 양은 0.5% 내지 50%이다.
본 발명에 사용하기 위한 수성 안과용 조성물(용액 또는 현탁액)은 생리학적으로 또는 안과적으로 해로운 성분을 전혀 함유하지 않는 물을 사용하는데, 대개는 정제되거나 탈이온화된 물을 사용한다. 임의의 생리학적으로 그리고 안과적으로 허용가능한 pH를 조정하는 산, 염기 또는 완충액을 첨가하여, pH를 약 5.0 내지 8.5의 범위내로 조정한다. 산의 예로는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산,염산 등이 있으며, 염기의 예로는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, THAM(트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등이 있다. 염 및 완충액에는, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 암모늄 클로라이드 및 상기 산과 염기의 혼합물이 있다.
수성 안과용 조성물의 삼투압(π)은 일반적으로 10 내지 약 400milliosmolar(mOsM)이며, 보다 바람직하게는 260 내지 340mOsM이다. 필요에 따라, 삼투압은 적당량의 생리학적으로 그리고 안과적으로 허용가능한 염 또는 부형제를 사용함으로써 조절할 수 있다. 생리적인 유체에 근접시키기 위해서 염화나트륨을 사용하는 것이 바람직한데, 이 염화나트륨의 양은 조성물의 전체 중량을 기준으로 해서 약 0.01중량% 내지 약 1중량%, 보다 바람직하게는 약 0.05중량% 내지 0.45중량%으로 하는 것이 일반적이다. 상기 범위 이내의 삼투압을 얻기 위해서, 등가량의, 칼륨, 암모늄 등과 같은 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트, 비술페이트, 나트륨 비술페이트, 암모늄 술페이트 등과 같은 음이온으로 이루어진 하나 이상을 염화나트륨 대신에 또는 추가로 사용할 수도 있다. 마찬가지로, 만니톨, 덱스트로오스, 소르비톨, 글루코오스 등과 같은 설탕류를 삼투압을 조절하기 위해서 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 형태에 의해서, 세균 또는 기생충 감염을 예방하거나 치료하는데 간단히 투여되는 요법을 사용하기 위한 최소 투여량으로 충분히 높은 조직 농도가 달성된다. 이러한 목적을 위한 바람직한 기술로는, 눈의 외부 표면과접촉시켜 옥사졸리디논 항생제의 저장소를 형성하거나 공급하는 것이 있다. 저장소라는 것은 눈물 또는 기타 눈 정화 메커니즘에 의해서 급속하게 제거되지 않는 옥사졸리디논 항생제 공급원을 의미한다. 이것에 의해서, 단독으로 사용하여도, 연속적으로 그리고 지속적으로 고농도의 옥사졸리디논 항생제가 눈의 외부 표면상의 유체내에 존재할 수 있게 된다. 일반적으로, 용해된 약물 농도 및 외부 조직과 약물을 함유하는 유체간의 접촉 지속시간 모두에 따라, 흡수율 및 관통율이 달라진다고 여겨지고 있다. 약물이 안구액 및/또는 눈 조직으로의 흡수에 의해서 제거되기 때문에, 보다 많은 양의 약물이 예를 들어 용해된 채로 상기 저장소로부터 공급된 안구액으로 제공된다.
저장소는, 옥사졸리디논 항생제가 충분한 농도로 제공될 수 있는 한 다양한 형태를 취할 수 있으며, 저장소로부터 상기 옥사졸리디논 항생제가 배출될 수 있는데, 상기 저장소는 눈으로부터 쉽게 제거되지 않는다. 저장소는 일반적으로 투여후에 약 30분 이상, 바람직하게는 2시간 이상, 보다 바람직하게는 4시간 이상 동안 남아있다. 여기에서, "남아있다"라는 말은, 상기 저장소 조성물 또는 옥사졸리디논 항생제중 어느 것도 지시된 시간 이전에 눈 표면으로부터 소실되거나 제거되지 않는다는 것을 의미한다. 몇몇의 구체예에서, 저장소는 8시간 이상 동안 잔존할 수 있다. 전형적인 안과용 저장소 형태로는, 수성 중합성 현탁액, 연고 및 고체 삽입제가 있다.
연고는 공지된 안과용 조성물로서, 이것은 본질적으로 오일계 전달체이다. 일반적으로 연고에는 석유 및/또는 대개 0.1% 내지 2%의 활성 성분 및 부형제가 첨가된 라놀린 베이스가 사용된다. 통상적인 베이스로는, 광물성 오일, 석유 및 이들의 조합체가 있지만, 오일 베이스는 여기에 한정되는 것은 아니다. 연고는 하부 눈꺼풀상에 리본형으로서 대개 도포된다. 연고를 사용할 경우의 불편한 점으로는, 이들이 투여하기가 어려우며, 손에 묻을 뿐만 아니라, 예를 들어 일시적으로 시각이 흐려지는 일이 흔히 발생하므로 환자에게 불편하다는 것이다.
삽입제는 또 다른 공지된 안과용 투여형으로서, 이것은 활성 성분을 함유하는 매트릭스로 이루어진다. 상기 매트릭스는 일반적으로 중합체이며, 활성 성분이 여기에 일반적으로 분산되거나 중합체 매트릭스에 결합된다. 이 활성 성분은 공유결합 등의 용해 또는 가수분해를 통하여 매트릭스로부터 천천히 방출된다. 몇몇의 구체예에서, 중합체는 침식가능(용해가능)한데, 이것의 용해율은 여기에 분산된 활성 성분의 방출율을 제어할 수 있다. 또 다른 형태인, 중합체 매트릭스는 가수분해와 같이 파괴되는 침식가능한 중합체로서, 이것에 의해서 여기에 결합되거나 분산된 활성 성분이 방출된다. 매트릭스 및 활성 성분은, 본 분야에 공지된 바와 같이 방출을 보다 잘 제어하기 위해서, 매트릭스/매트릭스 + 활성/매트릭스의 샌드위치 구조물과 같은 중합성 도포체에 의해서 포위될 수 있다. 매트릭스로서 사용하기에 적합한 중합체 종류가 본 분야에 잘 공지되어 있다. 옥사졸리디논 항생제는 매트릭스 물질내로 분산될 수 있거나, 중합시키기 전에 상기 매트릭스 물질을 제조하는데 사용된 단량체 조성물중에서 분산될 수 있다. 옥사졸리디논 항생제의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 50%이며, 보다 일반적으로는 약 2% 내지 20%이다. 삽입제는, 환자나 의사중 어느 하나에 의해, 위치 및 일정 위치내에서 상기 삽입제를유지시키는데 사용된 메커니즘에 따라 다르게 삽입할 수 있는데, 삽입제는 일반적으로 상부 눈꺼풀 아래에 삽입된다. 다양한 형태 및 배열이 본 분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 생물 분해성이거나 생물 침식성인 중합체 매트릭스가 소비된 삽입제가 제거되지 않도록 하는데 사용된다. 생물 분해성 또는 생물 침식성 중합체가 분해, 용해 또는 침식됨에 따라, 포획된 옥사졸리디논 항생제가 방출된다. 삽입제가 장기간에 걸쳐서 방출될 수 있기 때문에 이것을 단독으로 사용할 수 있다 하더라도, 일반적으로 삽입하기가 어렵고, 환자에게 불편감을 준다.
수성 중합성 현탁액형이 바람직한데, 여기에서 옥사졸리디논 항생제 또는 중합성 현탁제중 적어도 하나가 상기 특성을 갖는 수성 매질내에 현탁된다. 일반적으로 어느 하나의 상(수용성을 완화시키기에 약한 농도 및 상대적으로 높은 전체 농도)내에서 5% 이상의 상당한 양으로 옥사졸리디논 항생제가 현탁액으로, 또는 용액 및 현탁액 모두의 형태로 존재하는 것이 가능하다 하더라도, 전형적으로 옥사졸리디논 항생제는 용액내에 존재한다. 수용성 현탁제가 또한 옥사졸리디논 항생제의 현탁액과 함께 사용하기에 적합하다 하더라도, 중합성 현탁제가 현탁액(즉, 수불용성 및/또는 수팽윤성)인 것이 바람직하다. 상기 현탁제는 조성물에 안정성을 부여하여, 투여형의 눈 위 체류시간을 증가시킨다. 또한, 보다 긴 방출시간 및 보다 더 균일한 방출 곡선이 얻어진다는 측면에서 약물의 지효성을 증강시킬 수 있다.
중합성 현탁제의 예로는, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 겔, 겔라이트(Gelriteⓡ), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은셀룰로오스 중합체, 중합체 또는 아크릴산의 공중합체와 같은 카르복실기 함유 중합체 뿐만 아니라, 기타 중합성 진통제가 있다. 보다 바람직한 중합성 현탁제는 수팽윤성이며 수불용성인 중합체, 특히 가교된 카르복실기 함유 중합체이다.
본 발명에 실질적으로 사용된 가교된 카르복실기 함유 중합체는 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있다. 바람직한 구체예에서, 이러한 중합체는 1개 이상의 카르복실기 함유 모노에틸렌성 불포화 단량체(또는 경우에 따라 이것을 카르복실-비닐 중합체라고도 한다)의 존재하는 단량체의 전체 중량을 기준으로 해서, 약 90중량% 이상, 바람직하게는 약 95중량% 내지 약 99.9중량%로부터 제조할 수 있다. 아크릴산은 바람직한 카르복실기 함유 모노에틸렌성 불포화 단량체이지만, 메타크릴산, 에타크릴산, β-메타크릴산(크로톤산), 시스-α-메틸크로톤산(안젤르산), 트랜스-α-메틸크로톤산(티글린산), α-부틸크로톤산, α-페닐아크릴산, α-벤질아크릴산, α-시클로헥실아크릴산, β-페닐아크릴산(신남산), 쿠마르산(o-히드록시신남산), 움벨르산(p-히드록시쿠마르산) 등과 같은, 기타 불포화성 중합가능한 카르복실기 함유 단량체를 아크릴산 대신에, 또는 이것에 추가하여 사용할 수 있다.
이러한 중합체는 다작용성 가교제, 바람직하게는 이작용성 가교제에 의해서 가교시킬 수 있다. 가교되는 양은 불용성 중합체 입자를 형성하기에 충분한 정도이어야 하지만, 옥사졸리디논 항생제의 지효성에 과도하게 영향을 주지 않도록 한다. 전형적으로 중합체는 단지 미소한 정도로 가교된다. 바람직하게는 가교제는 존재하는 단량체의 전체 중량을 기준으로 해서, 약 0.01% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5.0%, 보다 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 1%의 양으로 함유된다. 이러한 가교제 중에는, 디비닐 글리콜; 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔; 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔; 디비닐벤젠; N,N-디알릴아크릴아미드; N,N-디알릴메타크릴아미드 등과 같은 비-폴리알케닐 폴리에테르 이작용성 가교 단량체가 있다. 또한, 여기에는 분자당 2개 이상의 알케닐 에테르기를 함유하는 폴리알케닐 폴리에테르 가교제, 바람직하게는 4개 이상의 탄소원자 및 3개 이상의 히드록시기를 함유하는 폴리히드릭 알콜을, 예를 들어 폴리알릴 수크로오스, 폴리알릴 펜타에리트리톨 등과 같은 알릴 브로마이드 등의 알케닐 할라이드를 사용하여 에테르화하여 제조한, 말단 H2C = C ＜기를 함유하는 알케닐 에테르기가 있는데, 이러한 내용에 관해서는 전체 내용이 본원에 참고로 기재된 브라운에게 허여된 미국 특허 제 2,798,053호를 참고로 하길 바란다. 불용성 디아크릴레이트와 폴리아크릴레이트 및 디올과 폴리올의 메타크릴레이트, 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 또는 폴리실록산 디올로부터 유도된 이소시아네이트 종결된 예비중합체의 디이소시아네이트-히드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 반응 생성물과 같은, 약 400 내지 약 8,000의 분자량을 갖는 디올레핀성이며 친수성인 고분자량 가교제도 또한 가교제로 사용할 수 있는데, 여기에 관한 내용은 각 특허의 전체 내용이 본원에 참고로 기재된, 뮬러 외에게 허여된 미국특허 제 4,192,827호 및 4,136,250호를 참고로 하길 바란다.
가교된 카르복실-비닐 중합체는 단독으로 존재하는 모노에틸렌성 불포화 단량체로서 카르복실-비닐 단량체 또는 단량체로부터, 가교제 또는 기타 제제와 함께제조할 수 있다. 카르복실기 함유 모노에틸렌성 불포화 단량체 또는 단량체의 약 40중량% 이하, 바람직하게는 약 0중량% 내지 20중량% 대신에, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸-메타크릴레이트, 3-히드록시프로필아크릴레이트 등과 같은 아크릴 및 메타크릴산 에스테르, 비닐 아세테이트, N-비닐피롤리돈 등을 포함하는, 생리학적으로 그리고 안과적으로 무독성인 치환기만을 함유하는, 1개 이상의 비카르복실기 함유 모노에틸렌성 불포화 단량체 또는 단량체를 사용한 중합체가 바람직한데, 여기에 관한 내용은, 이러한 부가적인 모노에틸렌성 불포화 단량체가 보다 전문적으로 기재되어 있으며, 전체 내용이 본원에 참고로 기재된 뮬러 외에게 허여된 미국특허 제 4,548,990호를 참고로 하길 바란다.
특히 바람직한 중합체는 미소하게 가교된 아크릴산 중합체인데, 여기에서 가교되는 단량체는 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 또는 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔이다. 시판되고 있는 중합체 중에서 바람직한 것으로는, 폴리카보필(Noveon AA-1) 및 카보폴(Carbopol)ⓡ이 있다. 보다 바람직한 것으로는, 제어된 속도로 약물을 방출하는 지효성 국소 안과용 전달 시스템인, 폴리카보필을 함유하는 듀라사이트(DuraSite)ⓡ이라는 제품명으로 알려진 카르복실기 함유 중합체 시스템이, 본 발명의 수성 중합성 현탁액 조성물로 사용된다.
본 발명을 실제화하는데 사용된 가교된 카르복실-비닐 중합체는, 종래의 자유 라디칼 중합 촉매를 사용하여, 건조 입자 크기를 등가 구 직경으로 약 50㎛ 이하로, 예를 들어 건조 중합체 입자 크기를 등가 구 직경으로 약 1㎛ 내지 30㎛, 바람직하게는 약 3㎛ 내지 약 20㎛로, 현탁액 또는 에멀젼 중합되는 단량체에 의해서 바람직하게 제조된다. 보다 더 큰 중합체 입자를 이러한 크기로 기계적으로 분쇄함으로써 얻어진 중합체 입자를 사용하지 않는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 중합체의 분자량은 약 250,000 내지 약 4,000,000, 및 3,000,000,000 내지 4,000,000,000로 다양하게 보고되어 있다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, 가교된 카르복실-비닐 중합체 입자는 단분산성인데, 이것은 상기 입자의 80% 이상이 주 입자크기 분포의 10㎛ 밴드 이내에 존재하는 입자 크기 분포를 갖는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는 입자의 90% 이상, 가장 바람직하게는 입자의 95% 이상이 주 입자 크기 분포의 10㎛ 밴드 이내인 것에 존재하는 것이다. 또한, 단분산 입자크기라는 것은, 입자 크기가 1㎛ 미만인 것의 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하가 존재한다는 것을 의미한다. 단분산 입자를 사용하면 최대 점도를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 주어진 입자크기에 대한 안과용 의약 전달 시스템의 눈에서의 체류시간이 증가한다. 30㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 단분산 입자가 가장 바람직하다. 입자 크기 분포가 좁으면, 양호한 입자 패킹을 얻기가 쉬워진다.
수성 중합성 현탁액은 옥사졸리디논 항생제에 대해서는 일반적으로 0.05% 내지 1.0%, 바람직하게는 0.1% 내지 0.5%, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 0.25%, 및 중합성 현탁제에 대해서는 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.5% 내지 6.5%를 함유한다. 1개 이상의 용해도 증강제를 포함할 수 있는 보다 바람직한 구체예에서, 상기 수성 중합성 현탁액은 옥사졸리디논 항생제에 대해서는 일반적으로 0.05% 내지5.0%, 바람직하게는 0.1% 내지 2.0%, 보다 바람직하게는 0.2% 내지 1.50%이며, 중합성 현탁제에 대해서는 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.5% 내지 6.5%를 함유한다. 상기 수불용성이며 수팽윤성인 가교된 카르복실-비닐 중합체의 경우에, 중합성 현탁제의 보다 바람직한 양은 조성물의 중량을 기준으로 해서 0.5% 내지 2.0%, 바람직하게는 0.5% 내지 약 1.2%의 범위에 있는 양이며, 특정 구체예에서는 0.6% 내지 0.9%이다. 단독으로 사용한다 하더라도, 가교된 카르복실기 함유 중합체와 같은 1종 이상의 중합성 현탁제를 상기 범위 이내에 해당하는 전량으로 하여 사용할 수 있다. 보다 바람직한 한 구체예에서, 조성물은 NOVEON AA-1과 같은 폴리카보필의 0.5% 내지 1.0%. 보다 바람직하게는 0.6% 내지 0.8%를 함유한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 옥사졸리디논 항생제는 화학식(IV)의 화합물이며, 현탁액은 상기 화학식(IV)의 화합물의 0.1% 내지 5.0%, 바람직하게는 0.2% 내지 4%, 보다 바람직하게는 0.3% 내지 3.5%, 가장 바람직하게는 1.0% 내지 2.0%를 포함한다.
옥사졸리디논 항생제의 용해도를 증가시키기 위해서, 용해도 증강제를 상기 수성 조성물에 첨가할 수 있다. 바람직한 용해도 증강제로는, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡실화한 피마자유(상품명: Cremphor), 및 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-덱스트린의 히드록시프로필, 히드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 팔토트리오실 유도체와 같은 시클로덱스트린이 있다. 특히 바람직한 용해도 증강제는 히드록시프로필-β시클로덱스트린(HPBC)인데, 이것은 상기 수성 조성물중의 어느 것의 용해도를 보다 증가시키기 위해서 첨가될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 0.1% 내지 20%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 보다 바람직하게는 1% 내지 15%의히드록시-β-시클로덱스트린, 및 보다 더 바람직하게는 2.5% 내지 10%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 사용된 용해도 증강제의 양은 조성물중의 옥사졸리디논의 양에 따라 달라지는데, 보다 많은 양의 옥사졸리디논에 대해서는 더 많은 용해도 증강제가 사용된다.
일 구체예에서, 불용성의 미소하게 가교된 카르복실-비닐 중합체 입자량, pH, 및 삼투압은 서로 관련되어 있을 수 있으며, 가교도는 12rpm에서 넘버 25 스핀들과 13R의 소형 샘플 어댑터가 장착된 브룩필드 디지털 LVT 점도계를 사용하여 실온(약 25℃)에서 측정된 조성물의 점도가 약 500 내지 약 100,000centipoise, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 30,000 또는 약 1,000 내지 10,000centipoise가 되도록 설정된다. 이것 외에도, 점도가 500 내지 3000centipoise 범위에 있는 경우, 6rpm에서 넘버 cp-52스핀들을 선택하는 브룩필드 모델 DV-11+로 측정할 수 있다.
히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 현탁제로서 수용성 중합체를 사용하는 경우, 점도는 일반적으로 약 10 내지 약 400centipoise, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 200centipoise 또는 약 10 내지 약 25centipoise일 것이다.
수성 중합성 현탁액이, 눈 내에서 눈에 투여되기 전의 점도와 동일하거나 사실상 동일한 점도를 유지하도록 하기 위해서, 본 발명의 수성 중합성 현탁액을 제형화할 수 있다. 이 외에도, 눈물과의 접촉시에 보다 더 잘 겔화되도록 하기 위해서 이들을 제형화할 수 있다. 예를 들어, 듀라사이트(DuraSiteⓡ) 또는 기타 유사한 폴리아크릴산 유형의 중합체를 함유하는 제형이 약 6.7 미만의 pH에서 눈에 투여되면, 이 제형이 더 높은 pH(대략 7 정도)를 가지기 때문에 눈물과 접촉하자마자팽윤될 것이다. 이렇게 겔화되거나 보다 많이 겔화되게 되면, 옥사졸리디논 항생제가 포획되어, 항생제가 조성물외로 용출되기가 보다 어려워지게 된다. 결국, 이러한 모든 현상은 환자에게 보다 나은 사용감을 제공하고, 옥사졸리디논 항생제의 눈 조직과의 접촉시간을 증가시킴으로써, 약물 흡수 정도 및 눈내에서의 제형의 작용 지속시간을 증가시키게 된다.
점안액으로부터 유발되는 점성이 있는 겔의 눈내에서의 체류시간은, 일반적으로 약 2시간 내지 약 12시간, 예를 들어 약 3시간 내지 6시간의 범위에 있다. 이러한 약물 전달 시스템중에 함유된 제제는 약물 자체와 약물의 물리적인 형태, 약물 적재정도, 및 이 시스템의 pH 뿐만 아니라, 안구 표면과의 친화성이 있는 이온 교환 수지와 같은 임의의 약물 전달 보조제와 같은 인자에 따라 달라지는 속도로 겔로부터 방출된다.
본 발명의 옥사졸리디논 항생제를 국소적으로 전달하는데 사용된 조성물은, 과도한 실험없이 당업자에 의해서 공지된 기술을 사용함으로써, 공지되거나 쉽게 입수가능한 물질로부터 제조할 수 있다. 상기 옥사졸리디논 항생제는 본 기술분야에 공지된 종래 방법에 의해서 선택된 투여형으로 기타 성분과 조합될 수 있다.
옥사졸리디논 항생제 함유 조성물은 일반적으로 인간 또는 인간이외의 동물의 눈에 사용되는데, 여기에서 상기 동물로는 소, 양, 말, 돼지, 양, 토끼, 개, 고양이 및 기타 포유동물이 있다. 조성물은 점안액, 연고, 점성이 있는 용액 또는 겔, 리본 또는 고체형으로서 사용될 수 있으며, 또 특별한 제한없이 눈의 앞쪽, 상부 눈꺼풀 아래, 하부 눈꺼풀 상에 그리고 맹관(cul-de-sac)내에 국소적으로 사용할 수 있다. 눈내 감염의 치료 또는 수술전의 예방차원에서 사용할 수 있다.
본원에 인용된 모든 퍼센트는 특별히 언급하지 않는 한 중량%이다. 하기 실시예들은 본 발명의 특정 특성을 설명하기 위한 것으로서, 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1, 3, 6, 8 및 9
히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 염화나트륨, 에데트산 나트륨(EDTA) 및 계면활성제를 물의 최종 중량의 1/3가량을 함유하는 비이커내에 용해시키고, 오버헤트형 교반기를 사용하여 10분 동안 교반시켰다. 약물을 첨가시키고, 30분 동안 교반하여 분산시켰다. 이 용액을 121℃에서 20분 동안 고압을 가하여 살균시켰다. 이렇게 하는 대신에, 약물을 건열시켜 살균하거나, 무균성 분말을 첨가하거나, 약물이 수용성인 경우에 살균여과시킬 수도 있다. 만니톨, 폴록사머 407, BAK 및 붕산을 물의 최종 중량의 1/2가량에 개별적으로 용해시키고, 살균여과(0.22㎛ 필터)에 의해서 첨가시키고, 10분 동안 교반시켜 혼합물을 형성하였다. 이혼합물을 교반하면서 10N의 수산화나트륨을 사용하여 목적으로 하는 pH로 조정하고, 살균여과에 의해서 물로 최종 중량으로 맞춘 다음, 무균상태에서 복합투여 용기내에 충전시켰다.
실시예2, 4, 5, 7 및 10
Neveon AA-1을 물의 최종 중량의 1/3 가량을 함유하는 비이커내로 천천히 분산시키고, 오버헤드형 교반기를 사용하여 1.5시간 동안 교반시켰다. Neveon AA-1은 비. 에프. 굿리치[B.F. Goodrich]사로부터 시판되는 아크릴산 중합체이다. 그런 다음, 에데트산 나트륨(EDTA), 염화나트륨 및 계면활성제를 중합체 용액에 첨가시키고, 각각 첨가시킨 후에 10분 동안 교반시켰다. 중합체 현탁액의 pH는 약 3.0 내지 3.5이다. 약물을 첨가시키고, 30분 동안 교반하여 분산시키고, 이 혼합물을 121℃에서 20분 동안 고압을 가하여 살균시켰다. 이렇게 하는 대신에, 약물을 건열시켜 살균하거나, 무균성 분말을 첨가하거나, 약물이 수용성인 경우에 살균여과시킬 수도 있다. BAK, 만니톨 및 붕산을 물의 최종 중량의 1/2가량에 개별적으로 용해시키고, 살균여과(0.22㎛ 필터)에 의해서 중합체 혼합물에 첨가시키고, 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 교반하면서 10N의 수산화나트륨을 사용하여 목적으로 하는 pH로 조정하고, 살균여과에 의해서 물로 최종 중량으로 맞춘 다음, 무균상태에서 복합투여 용기내에 충전시켰다.
성분 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
약물1 0.1 0.5
약물2 0.1 0.05
약물3 0.5
약물4 0.1
약물5 0.5
약물6 0.1
약물7 0.1 0.5
NaCl 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
만니톨 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
붕산 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
EDTA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
HPMC 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
Noveon AA-1 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
BAK 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
NaOH q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
물 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
약물1: N-((3-(플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐)메틸)아세트아미드(화학식(IV)에서 표시됨).
약물2: (S)-N-((3-(3-플루오로-4-4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐)메틸)아세트아미드.
약물3: (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐)메틸)아세트아미드.
약물4: 3-(4-모르폴리닐프로피온산, 2-(4-(4-(5-((아세틸아미노)메틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-2-플루오로페닐)-1-피페라지닐)2-옥소에틸 에스테르.
약물5: 8-[5-(S)-[(아세틸아미노)메틸]-3-옥소-3-옥사졸리디닐]-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,4]벤즈옥사진-3(4-H)-카르복실산 페닐메틸 에스테르.
약물6: (S)-1-(4-(5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르.
약물7: (S)-N-[(3-[3-플루오로-4-[4-(2-옥사졸릴)-1-피페라지아일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(1-A).
실시예11-32
실시예 11 내지 32는 화학식(IV)의 옥사졸리디논 화합물을 포함하는 수성 중합성 현탁액이다. 실시예11 내지 32는 하기 방법으로 제조된다:
폴리카보필(Neveon AA-1)을 물의 최종 중량의 1/3 가량을 함유하는 비이커내에 천천히 분산시키고, 오버헤드형 교반기를 사용하여 1.5시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, EDTA, 염화나트륨 및 계면활성제를 중합체 용액에 첨가시키고, 각각 첨가시킨 후에 10분 동안 교반시켰다. 중합체 현탁액의 pH는 대략 3.0 내지 3.5이었다. 화학식(IV)의 화합물을 첨가시키고, 30분 동안 교반하여 분산시킨 다음, 이 혼합물을 121℃에서 20분 동안 고압을 가하여 살균시켰다. 이렇게 하는 대신에, 약물을 건열시켜 살균하거나, 무균성 분말을 첨가하거나, 약물이 수용성인 경우에 살균여과시킬 수도 있다. 남아있는 성분을 물의 최종 중량의 1/2가량에 개별적으로 용해시키고, 살균여과(0.22㎛ 필터)에 의해서 중합체 혼합물에 첨가시키고, 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 교반하면서 10N의 수산화나트륨을 사용하여 목적으로 하는 pH로 조정하고, 살균여과에 의해서 물로 최종 중량으로 맞춘 다음, 무균상태에서 복합투여 용기내에 충전시켰다. 각 제형의 pH는 약 6이며, 점도 및 삼투압은 각각 약 1500cps 및 약 280mOsm/kg이었다.
하기 표2 및 3에는, 화학식(IV)의 옥사졸리디논 화합물을 포함하는 수성 중합성 현탁액 뿐만 아니라 화학식(IV)의 화합물을 사용하지 않은 대조군을 포함하는 수성 중합성 현탁액의 실시예 조성물이 표시되어 있다.
실시예 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
폴리카보필 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
EDTA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
염화나트륨 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
BAK 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
클로로헥시딘글루코네이트 - - 0.018 - - - - - - - -
글리세린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
소르비톨 1.5 - - - - - - - - - -
만니톨 - 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
HPBC - 2.5 - - - - - - 2.5 2.5 2.5
폴록사머-407 0.1 - 0.1 - - - - - - - -
화학식(IV)의 화합물 0.25 0.50 0.25 0.20 0.20 0.30 0.10 - 0.50 0.25 -
실시예 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
폴리카보필 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
EDTA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.025 0.1 0.1 0.025 0.1 0.1 0.1
염화나트륨 0.1 0.1 0.1 0.3 0.3 0.3 0.1 0.3 0.3 0.3 0.1
BAK 0.02 0.02 0.02 0.02 - 0.02 0.02 - 0.02 0.02 0.02
클로로헥시딘글루코네이트 - - - - - - - - - - -
글리세린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
소르비톨 - - - - - - - - - - -
만니톨 1.0 1.0 1.0 1.5 1.0 1.5 1.0 1.0 1.5 1.5 1.0
HPBC 5.0 5.0 5.0 2.5 5.0 - 5.0 5.0 - 2.5 5.0
폴록사머-407 - - - - - - - - - - -
화학식(IV)의 화합물 1.0 0.5 - 0.50 0.50 0.2 1.0 - - - -
본 발명에 관한 상기 논의는, 주로 본 발명의 바람직한 구체예 및 실험에 관한 것이다. 하기 청구항들에 의해서 정의된 바대로 본 발명의 사상과 범주를 이탈하지 않고, 본원에 기재된 개념의 실제적인 적용시에 더 많은 변화 및 수정이 이루어질 수 있다는 사실을 당업자는 쉽게 알 수 있을 것이다.

Claims (54)

  1. 물, 0.05% 내지 5.0%의 옥사졸리디논 항생제, 및 0.1% 내지 10%의 중합성 현탁제를 포함하는 수성 중합성 현탁액으로서,
    중합성 현탁제가 수팽윤성이며 수불용성인 가교된 카르복실-비닐 중합체를 포함하는 현탁액.
  2. 제 1항에 있어서, 현탁액이 0.1% 내지 2.0%의 옥사졸리디논 항생제 및 0.5% 내지 6.5%의 중합성 현탁제를 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  3. 제 1항에 있어서, 중합성 현탁제가 90% 이상의 아크릴산 단량체 및 0.1% 내지 5%의 가교제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  4. 제 3항에 있어서, 가교제가 이작용성 가교제를 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  5. 제 4항에 있어서, 가교제가 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  6. 제 4항에 있어서, 가교제가 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 및 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔으로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  7. 제 1항에 있어서, 중합성 현탁제가 폴리카보필(polycarbophil)을 추가로 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  8. 제 7항에 있어서, 현탁액이 0.5% 내지 1.0%의 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  9. 제 1항에 있어서, 부가적인 의약을 추가로 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  10. 제 9항에 있어서, 부가적인 의약이 항생제, 항균제, 항진균제, 마취제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  11. 제 10항에 있어서, 부가적인 의약이 현탁액의 약 0.01% 내지 약 5.0%임을 특징으로 하는 현탁액.
  12. 제 1항에 있어서, 중합성 현탁제가 단분산(monodisperse) 입자크기 분포를가짐을 특징으로 하는 현탁액.
  13. 물, 0.05% 내지 5.0%의 옥사졸리디논 항생제, 및 0.1% 내지 10%의 중합성 현탁제를 포함하는 수성 중합성 현탁액으로서,
    중합성 현탁제가 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  14. 제 13항에 있어서, 현탁제가 0.1% 내지 2.0%의 옥사졸리디논 항생제 및 0.5% 내지 6.5%의 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  15. 제 14항에 있어서, 현탁액이 0.6% 내지 0.8%의 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  16. 제 13항에 있어서, 중합성 현탁제가 단분산 입자크기 분포를 가짐을 특징으로 하는 현탁액.
  17. 제 13항에 있어서, 부가적인 의약을 추가로 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  18. 제 17항에 있어서, 부가적인 의약이 항생제, 항균제, 항진균제, 마취제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  19. 제 18항에 있어서, 부가적인 의약이 현탁액의 약 0.01% 내지 약 5.0%임을 특징으로 하는 현탁액.
  20. 제 13항에 있어서, 0.1% 내지 5%의 이작용성 가교제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  21. 제 20항에 있어서, 가교제가 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  22. 제 20항에 있어서, 가교제가 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 및 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔으로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  23. 물, 중합성 현탁제 및 하기 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 조성물:
  24. 제 23항에 있어서, 조성물이 0.1% 내지 5.0%의 화학식(IV)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 23항에 있어서, 조성물이 0.2% 내지 4.0%의 화학식(IV)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 23항에 있어서, 이작용성 가교제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 가교제가 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 가교제가 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 및 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔으로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 23항에 있어서, 부가적인 의약을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 29항에 있어서, 부가적인 의약이 항생제, 항균제, 항진균제, 마취제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 부가적인 의약이 조성물의 약 0.01% 내지 약 5.0%임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 23항에 있어서, 중합성 현탁제가 단분산 입자크기 분포를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 23항에 있어서, 중합성 현탁제가 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 조성물이 0.5% 내지 6.5%의 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 조성물이 0.6% 내지 0.8%의 폴리카보필을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 23항에 있어서, 중합성 현탁제가 수팽윤성이며 수불용성인 가교된 카르복실-비닐 중합체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 23항에 있어서, 중합성 현탁제가 셀룰로오스 중합체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 23항에 있어서, 중합성 현탁제가 90% 이상의 아크릴산 단량체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  39. 물, 옥사졸리디논, 중합성 현탁제 및 용해도 증강제를 포함하는 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, 현탁액이 0.1% 내지 5.0%의 화학식(IV)의 화합물을 포함하며, 용해도 증강제가 시클로덱스트린임을 특징으로 하는 조성물:
  41. 제 40항에 있어서, 조성물이 0.2% 내지 4.0%의 화학식(IV)의 화합물 및 0.1% 내지 20%의 시클로덱스트린을 포함하며, 이 시클로덱스트린이 히드록시프로필-β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 40항에 있어서, 이작용성 가교제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 가교제가 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 가교제가 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 및 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔으로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 40항에 있어서, 부가적인 의약을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 부가적인 의약이 항생제, 항균제, 항진균제, 마취제, 항염증제 및 항알레르기제로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 46항에 있어서, 부가적인 의약이 조성물의 약 0.01% 내지 약 5.0%임을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 40항에 있어서, 중합성 현탁제가 단분산 입자크기 분포를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 40항에 있어서, 중합성 현탁제가 셀룰로오스 중합체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 40항에 있어서, 중합성 현탁제가 90% 이상의 아크릴산 단량체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 39항에 있어서, 용해도 증강제가 에톡시화된 피마자유임을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 40항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 40항에 있어서, 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 40항에 있어서, 시클로덱스트린이 γ-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 조성물.
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