KR20020061281A

KR20020061281A - 속효성이고 흡수성이 높은 외용제 조성물

Info

Publication number: KR20020061281A
Application number: KR1020010002242A
Authority: KR
Inventors: 류제필; 조홍
Original assignee: 주식회사 엘지씨아이
Priority date: 2001-01-15
Filing date: 2001-01-15
Publication date: 2002-07-24

Abstract

본 발명은 1 이상의 약리학적 활성성분, 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하거나, 약리학적 활성성분으로서 특히 칼륨통로 개방제, 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 속효성이고 흡수성이 높은 외용제 조성물에 관한 것이다.

Description

속효성이고 흡수성이 높은 외용제 조성물{Pharmaceutical composition for external use having fast-acting characteristic and high drug absorption}

본 발명은 속효성이고 흡수성이 높은 신규 외용제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 칼륨(k_ATP)통로 개방제(potassium channel opener)를 비롯한 1 이상의 약리학적 활성성분과 함께 흡수촉진제로서 테르펜계(terpene) 화합물 및 임의로 비이온성 계면활성제(nonionic surfactant)를 함유함으로써 속효성과 고흡수성을 동시에 나타낼 수 있는 외용제 조성물에 관한 것이다.

지난 20 여년간 전신 또는 국소부위로의 약물 전달을 위해 경피 또는 경점막 전달 제제에 대한 수많은 연구가 이루어져 왔다. 특히, 경피흡수용 외용제는 기존의 타제제와 비교하여 다음과 같은 장점들을 갖는다. 즉, 경구투여시 일어나는 간에서의 초회통과 효과(first-pass effect)를 피할 수 있고 생물학적 반감기가 짧은약물의 연속 투여가 가능하며 주사시의 위험성과 불편함을 제거할 수 있다. 또한, 활성 또는 비활성성분에 의한 위장관 자극이 없고 독성을 감소시킬 수 있으며 필요량의 약물만을 투여할 수 있을뿐 아니라 환자의 선호도가 높다. 또한, 국소투여의 경우 치료할 부위에 직접 투여가 가능하여 속효성으로 작용할 수 있으며 부작용을 최소화시킬 수도 있다. 이와 같은 장점들에도 불구하고, 경피 또는 경점막 흡수를 통한 약물의 전신 또는 국소 전달이 반드시 쉬운 것만은 아닌데, 가장 큰 장애는 피부 또는 점막 외곽에 존재하는 조직(예를들어, 피부의 경우 각질층(stratum corneum)은 다중 지질층으로 구성되어 있는데다가 케라틴이 많은 세포로 구성되어 있음)의 투과가 어렵다는 점이다. 따라서, 피부 또는 점막에서의 약물 투과를 개선시키기 위하여, 다양한 피부 흡수촉진제, 프로드럭(prodrug), 이온토포레시스(iontophoresis), 전기투과 및 초음파 투과기술 등이 개발되었다.

그중에서도, 피부 흡수촉진제는 외부로부터 다른 힘을 받지 않고 수동적인 확산을 가능하게 하므로 가장 널리 사용되고 있으며, 실용화 측면에서 효과가 탁월하고 비독성인 흡수촉진제를 개발하는데 연구의 초점이 맞추어져 왔다. 일반적으로, 경피흡수 외용제용 흡수촉진제는 제제의 여타 성분들과의 적합성 여부, 독성의 과다 여부 및 경제성 등에 기초하여 선택된다. 따라서, 이상적인 피부 흡수촉진제는 사용되는 약물 및 첨가제들과의 약리학적 불활성(pharmacological inertness), 무색, 무미, 무취, 비독성, 비자극성, 비-알러지 유발성, 경제성 및 신속한 흡수성 등과 같은 여러 설계인자들을 충족시켜야만 한다.

대부분의 피부 흡수촉진제들은 화합물의 성질에 따라 계면활성제(예:스판(Span), 트윈(Tween), 브리즈(Brij), 미리즈(Myrj)), 설폭사이드(예: 디메틸설폭사이드), 알콜(예: 에탄올), 지방산 에스테르(예: 올레인산), 아미드(예: n-디에틸-m-톨루아미드), 아민(예: 도데실아민), 우레아, 테르펜류(예: 리모넨(limonene), 멘톨), 락탐(예: 라우로카프람) 및 당류(예: 사이클로덱스트린)로 구분된다. 통상적으로, 이러한 흡수촉진제들은 단독으로 경피흡수용 외용제에 사용되어 왔으나, 약물의 흡수촉진과 제제의 안전성을 동시에 충족시키기는 매우 어려웠다. 게다가, 약물이나 피부 흡수촉진제가 피부, 특히, 각질층이나 점막을 투과하여 혈관이나 체내로 흡수되는데에는 상당 시간이 소요되므로 약효 발현이 지연되는 현상이 발생하게 되는데, 이때 소요되는 시간을 "약효 지연시간(lag time)"이라 한다. 이러한 약효 지연시간으로 인하여 속효성이 필요한 제제의 개발이 상당히 어려웠다.

최근들어 2 이상의 피부 흡수촉진제를 복합 투여하는 경우 단독 투여시보다 약물 흡수를 증가시킬 수 있음이 알려져 있으며, 예를들어, 미국특허 제5,837,289호는 흡수촉진제의 복합 투여에 의해 약물 투과를 상당히 개선시킬 수 있음을 개시한 바 있다. 그러나, 그 구체적인 예로서 테르펜계 화합물과 비이온성 계면활성제를 복합 투여하여 약물의 투과성를 향상시키고자 한 시도는 지금까지 이루진 바 없었다.

한편, 대부분 오일성분으로 구성되어 있는 테르펜류는 나뭇잎, 과일이나 꽃에서 주로 발견되는 방향성을 갖는 휘발성 물질이다. 특히, 리모넨은 d-화합물과 l-화합물로 구성되어 있는데, d-화합물(d-리모넨)은 레몬이나 오렌지와 같은 귤과의 껍질로부터 얻어지고 피부 접촉시 비교적 저독성인 것으로 알려져 있다(Kozo Takayama et al., Limonene and related compounds as potential skin penetration promoters, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(4), 677-684(1994)). 반면, l-화합물(l-리모넨)은 비프스테이크 식물유(beefsteak plant oil)나 키노포디움유(chenopodium oil)로부터 얻을 수 있다. 두 종류의 리모넨 모두 흡수촉진제로 사용될 수 있으나, 특히 d-리모넨이 오렌지나 레몬의 향기를 갖고 있어 흡수촉진제로서 선호된다. 리모넨은 쥐의 피부에서 인도메타신의 흡수를 촉진시키고(Takayama K. et al., Terpenes as percutaneous absorption promoters, S.T.P. Pharm. Sci. 1, 83-88(1991)), 이것은 리모넨이 각질층의 지질구조를 변화시켜 나타나는 효과로 밝혀져 있으며, DSC(differential scanning chromatogram)의 결과 또한 리모넨이 각질층의 지질구조를 변화시킬 수 있음을 보여주고 있다(Barry B.W. et al., J. Pharm. Pharmacol. 42, 34(1990)). 또한, 리모넨은 무모 쥐와 사람의 피부를 통한 니페디핀과 돔페리돈의 흡수촉진(Calpena A.C. et al., Effect of d-limonene on the transdermal permeation of nifedipine and domperidon, Int. J. Pharm. 103, 170-186(1994)) 및 무모 쥐의 피부를 통한 디아제팜의 흡수촉진(Hori M. et al., Enhancement of propranolol hydrochloride and diazepam skin absorption in vitro: Effect of enhancer lipophilicity, J. Pharm. Sci. 80, 32-35(1991))에도 사용된 바 있다. 나아가, 리모넨을 에탄올과 함께 사용하면 타목시펜의 돼지 피부를 통한 흡수가 증가될뿐 아니라 각질층의 지질이 파괴되어 약물의 투과성이 개선된다는 보고도 있었다(Zhao K. et al., 1998). 특히, 미국특허제5,164,416호에는 소듐 디클로페낙(sodium diclofenac)과 케토프로펜(ketoprofen) 등과 같은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)에 리모넨, 에탄올, 물 및 염기성 물질을 적절히 배합하여 약물의 투과성을 향상시킨 기술이 공지되어 있다. 그러나, 성기능장애, 특히 여성 성기능장애의 예방 및 치료제로 유용한 것으로 밝혀진 바 있는 니코란딜(nicorandil), 미녹시딜(minoxidil), 피나시딜(pinacidil) 및 크로마칼림(cromakalim)과 같은 칼륨통로 개방제(한국특허출원 제2000-4428호)의 경우, 단지 에스테르류의 흡수촉진제가 피부 투과성을 다소 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있었을뿐(미국특허 제4,832,954호), 이들의 흡수촉진제로서 리모넨과 같은 테르펜류를 사용한 예는 전혀 없었다.

다른 한편, 비이온성 계면활성제는 점막이나 각질층과 같은 몇몇 생체막을 통한 투과성 증가에 상당한 효과를 갖는 것으로 알려져 있으나, 이들이 피부에서 효과를 나타나기 위해서는 먼저 각질층을 투과하여야 한다. 브리즈 30은 디메틸설폭사이드의 존재하에서 살리실산 및 소듐 살리실산의 투과성 증가에 효과적이었고(Shen W.W. et al., Effect on nonionic surfactants on percutaneous absorption of salicylic acid and sodium salicylate in the presence of dimethyl sulphoxide, J. Pharm. Sci., 65, 1780-1783(1976)), 사람의 피부를 통한 나록손의 투과성 증가에도 효과를 나타내었다(Aungst B.J. et al., Enhancement of naloxone penetration through human skin in vitro using fatty acid, fatty alcohols, surfactants, sulfoxides and amides, Int. J. Pharm., 33, 225-234(1986)). 또한, 미국특허 제5,720,984호에서는 비이온성 계면활성제를 함유하는 에멀젼 제제가 피부를 통한 약물의 투과에 있어서 효과적임을 개시한 바 있다. 그러나, 이미 언급한 바 있듯이, 이러한 테르펜계 화합물과 비이온성 계면활성제를 복합 사용하여 약물의 투과성를 향상시키고자 한 예는 찾아볼 수 없다.

본 발명자들은 먼저 칼륨통로 개방제를 유효 약물로 하여 약물의 피부 투과성을 향상시키기 위하여 지속적인 연구를 수행해오던중, 천연 테르펜계 화합물이 상기 약물의 피부 투과성을 획기적으로 증가시킬뿐 아니라 피부 손상도 유발하지 않는다는 새롭고도 놀라운 사실을 발견하였다. 나아가, 본 발명자들은 칼륨통로 개방제뿐만 아니라 여러 다른 약물에 대해서도 반복된 시험을 수행한 결과, 테르펜계 화합물과 비이온성 계면활성제를 복합 사용함으로써 예기치 못하게 우수한 약물의 피부 흡수증진 효과를 얻을 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 제1목적은 1 이상의 약리학적 활성성분에 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제를 혼합조성하여 속효성이면서도 흡수성이 높은 외용제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 제2목적은 약리학적 활성성분으로서 특히 칼륨통로 개방제에 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물을 혼합조성하여 속효성이면서도 흡수성이 높은 외용제 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 유효 약물로서 니코란딜 및 흡수촉진제로서 d-리모넨 및 브리즈 30을 사용한 경우, 시간 경과에 따른 약물 피부흡수속도 변화를 나타낸 그래프이다.

첫째, 본 발명은 1 이상의 약리학적 활성성분, 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 외용제조성물에 관한 것이다.

둘째, 본 발명은 약리학적 활성성분으로서 칼륨통로 개방제, 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 외용제 조성물에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 피부 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 임의로 비이온성 계면활성제를 함유함으로써 약효 발현이 신속하고 약물 흡수성이 뛰어난 외용제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 사용되는 약리학적 활성물질은 성기능 개선제, 해열진통제, 국소마취제, 협심증 치료제, 고혈압 치료제, 간질 치료제, 성호르몬제, 발모제 등을 포함하며, 특히, 칼륨통로 개방제, 발기유발제, 국소마취제, 성호르몬제 등이 바람직하나, 이들로 특별히 제한되는 것은 아니다. 칼륨통로 개방제는 성기능 개선제나 발모제로 사용될 수 있는 니코란딜, 미녹시딜, 크로마칼림 또는 피나시딜로부터 1 이상 선택될 수 있고, 특히 니코란딜 또는 미녹시딜로부터 1 이상 선택될 수 있다. 발기유발제는 파파베린, 프로스타글란딘 또는 펜톨아민으로부터 1 이상 선택될 수 있고, 특히 파파베린일 수 있다. 또한, 국소마취제로는 리도케인, 프로케인, 벤조케인, 아밀로케인 또는 신코케인으로부터 1 이상 선택하여 사용할 수 있고, 성호르몬제로는 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론 또는 노르에티스테론 아세테이트로부터 1 이상 선택하여 사용할 수 있다. 상기한 바와 같은 약리학적 활성물질의 함량은 바람직하게는 0.1∼20 중량%, 보다 바람직하게는 0.5∼10 중량%이다.

본 발명에 있어서, 테르펜계 화합물은 바람직하게는 d-리모넨, l-리모넨, 리모넨 옥사이드, 1,8-시네올, α-피넨, 카렌, α-테르피네올, 테르피네올, l-카베올, 멘톨, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 펜티온, 사이클로헥센 옥사이드, 사이클로펜텐 옥사이드, 사프롤 또는 아스카리돌로부터 선택할 수 있고, 보다 바람직하게는 리모넨, 가장 바람직하게는 d-리모넨일 수 있다. 상기 테르펜계 화합물의 함량은 바람직하게는 0.1∼20 중량%, 보다 바람직하게는 0.5∼10 중량%이다.

또한, 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜, 예를들어, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 85, 스판 20, 스판 40, 스판 60, 스판 80, 스판 85, 브리즈 30, 브리즈 36, 브리즈 35, 브리즈 52, 브리즈 56, 브리즈 58, 브리즈 72, 브리즈 76, 브리즈 78, 브리즈 92, 브리즈 96, 브리즈 97, 브리즈 98, 미리즈 45, 미리즈 52, 미리즈 53, 플루로닉 F68 또는 플루로닉 L62로부터 선택할 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 가장 바람직하게는 브리즈 30일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제의 함량은 바림직하게는 0.1∼20 중량%, 보다 바람직하게는 0.5∼10 중량%이다.

본 발명에 따른 조성물은 일반적인 외용제제, 특히 용액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 스프레이제, 패취제 또는 경점막제제 형태로 사용될 수 있다. 용액제나 스프레이제는 투여용량의 가감이 용이하고 약효가 신속하게 나타나는 장점이있다. 또한, 패취제는 장시간 동안 약물을 정량적이고도 지속적으로 전달할 수 있는 장점이 있다. 크림제, 연고제, 겔제 또는 로션제는 사용하기에 간편하다는 장점이 있다.

본 발명에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)는 특별히 제한적이지 않고, 용액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 스프레이제, 패취제 또는 경점막제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제들을 포함하는 것이다. 용액제의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체의 예로는 탄소수 2∼7의 알콜과 물의 혼합용매를 들 수 있고, 혼합용매의 조성은 약리학적 활성성분의 용해도에 따라 적절히 조절될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 혼합용매로는 예를들어 물, 1가 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질알콜 등), 2가 알콜(에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸글리콜, 트리메틸글리콜 등) 또는 다가 알콜(글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자이리톨, 솔비톨, 만니톨 등)로부터 선택된 것들의 혼합물이 사용된다. 약물의 용해도 측면에서 용매의 피부자극성은 중요한 선택기준이 된다. 연고제, 크림제 또는 로션제의 담체로는 백색 페트로라텀, 지방산 오일, 라놀린, 바셀린, 파라핀, 플라스티베이스, 지방산, 고가 알콜 또는 그의 유사체를 사용할 수 있다. 겔제에 사용되는 폴리머로는 자연산 검(예: 트라가칸트), 펙틴, 카라기닌, 아가 또는 아르기닌산과 합성·반합성 물질로는 메틸셀룰로스, 하이드록시셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 카르복실비닐폴리머(카르보폴), 에탄올 아민 또는 트리에탄올 아민을 사용할 수 있으며, 결합제 또는 pH 조절제를 함께 사용할 수 있다. 필요에 따라, 상기한 것을 제외한 약제학적 부형제를 사용하기도 하는데, 현탁화제, 유화제, 점증제, 항산화제, 항균제, 안정제 또는 방향제 등을 사용할 수도 있다. 패취제의 경우, 압력순응 접착제로는 아크릴계 폴리머, 실리콘 또는 이소부틸계 폴리머를 사용할 수 있다. 압력순응 폴리아크릴계 접착제는 1 이상의 아크릴산 단일체(아크릴산은 아크릴산과 메타크릴산을 포함한다), 1 이상의 변형 단일체 또는 유기용매중의 기능성 단일체의 중합반응으로 제조된다.

본 발명에 따른 외용제 조성물은 약물의 속효성과 고흡수성을 그 특징으로 한다. 예를들어, 유효 약물로서 니코란딜과 파파베린을 사용하고 흡수촉진제로서 d-리모넨와 브리즈 30을 복합 사용한 제제는 흡수촉진제를 사용하지 않은 대조제제에 비해 무모 마우스에서 200 배 이상에 달하는 흡수촉진 효과를 나타내고, d-리모넨와 브리즈 30를 각각 단독으로 사용한 제제에 비해 3∼6 배의 흡수촉진 효과를 나타낸다. 또한, 30 분내에 필요량의 약물 투과가 일어나므로 신속한 투과가 필요한 약물을 위해 매우 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하나, 이에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.

제제예 1-1∼1-6:니코란딜 및 파파베린 용액제의 제조

니코란딜과 파파베린을 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 이소프로판올의 4:4:1:1 혼합용매 100 ㎖에 표 1에 기재된 양으로 각각 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨과 브리즈 30을 표 1에 기재된 양으로 각각 가하고 균질하게 혼합하여 용액제를 제조하였다.

피부 흡수촉진제의 함량변화에 따른 용액제의 조성

제제예	제제예 1-1	제제예 1-2	제제예 1-3	제제예 1-4	제제예 1-5	제제예 1-6
약물	니코란딜(g)	5	5	5	5	5	5
약물	파파베린(g)	5	5	5	5	5	5
혼합용매(㎖)	100	100	100	100	100	100
흡수촉진제	d-리모넨(g)	5	3	1	3	0	0
흡수촉진제	브리즈 30(g)	7.5	4.5	1.5	0	7.5	0

제제예 2-1∼2-3:니코란딜 및 파파베린 용액제의 제조

니코란딜과 파파베린을 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 이소프로판올의 4:4:1:1 혼합용매 100 ㎖에 표 2에 기재된 양으로 각각 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨과 브리즈 30을 표 2에 기재된 양으로 각각 가하고 균질하게 혼합하여 용액제를 제조하였다.

유효 약물의 함량변화에 따른 용액제의 조성

제제예	제제예 2-1	제제예 2-2	제제예 2-3
약물	니코란딜(g)	1	3	5
약물	파파베린(g)	1	3	5
혼합용매(㎖)	100	100	100
흡수촉진제	d-리모넨(g)	5	5	5
흡수촉진제	브리즈 30(g)	7.5	7.5	7.5

시험예 1:피부 흡수시험

피부 흡수시험을 발리아-첸 흡수 셀에서 무모 쥐 피부를 사용하여 수행하였다. 각각의 흡수 셀은 0.64 ㎠의 투과면적과 3.4 ㎖의 부피를 갖는 것으로서, 온도를 32 ℃로 유지하기 위하여 물 자켓으로 둘러싸여 있으며, 사람의 체온과 동일한 온도였다. 공여자(donor) 셀은 시험하고자 하는 시험용액으로 충진하고 무모 쥐 피부의 각질층과 접하도록 하였고, 수혜자(receptor) 셀은 인산완충용액(pH 7.4)으로 충진하고 무모 쥐 피부의 진피층과 접하도록 하였다. 시험이 계속되는 동안 싱크 조건을 유지하였으며, 정해진 시간에 약 400 ㎖의 시료를 수혜자 셀로부터 채취하고 동일량의 순수한 수혜자 용액을 재충진하였다. 시간에 따른 유효 약물, 즉 니코란딜 및 파파베린의 피부 흡수량을 HPLC를 사용하여 측정하고, 표준 용액과 비교 분석하였다. 피부 투과양상을 시간 대비 피부에 흡수된 약물 축적량의 그래프로 나타내었다. 약물의 피부 흡수속도를 상기 그래프의 기울기로부터 구하고 약효 지연시간을 상기 그래프의 X 축 접점으로부터 구하였다. 각 시험을 3 회 반복하였으며 그 결과를 평균±표준편차로 나타내었다. 무모 쥐 피부를 통한 니코란딜과 파파베린 흡수속도에 대한 피부 흡수촉진제의 영향을 표 3 및 표 5에 각각 나타내었으며, 니코란딜과 파파베린의 함량과 흡수속도의 상관관계를 표 4 및 표 6에 각각 나타내었다.

무모 쥐 피부에서 흡수촉진제의 니코란딜 흡수속도에 대한 영향(n=3)

제제예	약물의 피부 흡수속도(㎍/㎠/min)	약효 지연시간(min)
제제예 1-1	32.21±5.44	14.09±2.23
제제예 1-2	34.27±5.91	13.86±1.61
제제예 1-3	32.44±11.97	18.15±1.00
제제예 1-4	4.67±1.73	23.49±0.30
제제예 1-5	0	0
제제예 1-6	0	0

무모 쥐 피부에서 니코란딜의 함량과 흡수속도의 상관관계(n=3)

제제예	약물의 피부 흡수속도(㎍/㎠/min)	약효 지연시간(min)
제제예 2-1	12.24±2.26	11.88±2.36
제제예 2-2	20.00±4.00	15.22±2.38
제제예 2-3	32.21±5.44	14.09±2.23

무모 쥐 피부에서 흡수촉진제의 파파베린 흡수속도에 대한 영향(n=3)

제제예	약물의 피부 흡수속도(㎍/㎠/min)	약효 지연시간(min)
제제예 1-1	3.88±0.99	20.13±1.71
제제예 1-2	2.16±0.61	17.61±5.43
제제예 1-3	2.05±0.66	17.61±5.43
제제예 1-4	0	0
제제예 1-5	0	0
제제예 1-6	0	0

무모 쥐 피부에서 파파베린의 함량과 흡수속도의 상관관계(n=3)

제제예	약물의 피부 흡수속도(㎍/㎠/min)	약효 지연시간(min)
제제예 2-1	1.96±0.51	11.14±3.93
제제예 2-2	3.56±1.00	22.76±2.95
제제예 2-3	3.88±0.99	20.13±1.71

상기 표에 나타낸 바와 같이, 흡수촉진제로서 d-리모넨과 브리즈 30을 복합 사용한 경우 흡수촉진제를 사용하지 않거나 단독으로 사용한 경우에 비해 약물의 흡수속도가 현격히 증가하였으며 약물의 함량이 증가함에 따라 약물의 흡수속도 또한 증가함을 알 수 있었다. 또한, 흡수촉진제로서 d-리모넨과 브리즈 30을 복합 사용한 경우 약효 지연시간이 20 분내외로 매우 짧음을 알 수 있었다.

한편, 도 1에 유효 약물로서 니코란딜 및 흡수촉진제로서 d-리모넨과 브리즈 30을 복합 사용한 경우, 시간 경과에 따른 약물 피부흡수속도 변화를 나타내었으며, 도 1로부터 흡수촉진제로서 d-리모넨과 브리즈 30을 복합 사용한 경우 5 분 또는 15 분의 단시간 경과후에도 상당량의 약물이 속효성으로 투과됨을 확인할 수 있었다.

실시예 1-1 및 1-2:미녹시딜 용액제의 제조

미녹시딜을 프로필렌글리콜과 에탄올의 1:1 혼합용매 100 ㎖에 하기 표 7에 나타낸 양으로 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨을 하기 표 7에 나타낸 양으로 가하고 균질하게 혼합하여 용액제를 제조하였다.

유효 약물로서 미녹시딜을 사용한 용액제의 조성

실시예	실시예 1-1	실시예 1-2
미녹시딜(g)	1	2
혼합용매(㎖)	100	100
흡수촉진제	d-리모넨(g)	3	3
흡수촉진제	브리즈 30(g)	0	0

상기 용액제의 발모효과를 측정하기 위하여 C57BL 쥐 등부위의 털을 깍은후 상기 용액제를 적용하여 시판되는 제제(마이녹실™; 현대약품)와 비교하였다. 그 결과, 2∼3 일후 육안으로 관찰시 상기 용액제를 적용한 경우 시판 제제를 적용한 경우보다 발모가 보다 촉진됨을 확인할 수 있었다.

실시예 2:미녹시딜 용액제의 제조

미녹시딜 3g을 프로필렌글리콜과 에탄올의 1:1 혼합용매 100 ㎖에 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨 3 g 및 브리즈 30 4.5 g을 가하고 균질하게 혼합하여 용액제를 제조하였다.

실시예 3:미녹시딜 겔제의 제조

미녹시딜 3 g을 프로필렌글리콜과 에탄올의 1:1 혼합용매 100 ㎖에 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨 5 g 및 브리즈 30 7.5 g을 가하고 얻은 혼합용액을 교반하였다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 2 g을 상기 혼합용액에 가하고 상온에서 방치하여 겔제를 제조하였다.

실시예 4:니코란딜 크림제의 제조

니코란딜 5 g을 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 이소프로판올의 4:4:1:1 혼합용매 100 ㎖에 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨 5 g 및 브리즈 30 7.5 g을 가하였다. 상기 용액을 약 60 ℃의 수욕에 가하고 약 70 ℃에서 용융시킨 15 g의 스테아릴 알콜, 5 g의 스테아릴산 및 10 g의 미리즈 52의 혼합용액과 혼합하였으며, 최종 혼합용액을 상온에서 교반한후 냉각하여 크림제를 제조하였다.

실시예 5:파파베린 연고제의 제조

파파베린 5 g을 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 이소프로판올의 4:4:1:1 혼합용매 100 ㎖에 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨 3 g 및 브리즈 30 4.5 g을 60 ℃에서 용융시킨 것을 가하였다. 상기 용액을 25 g의 백바세린과 20 g의 스테아릴 알콜을 75 ℃에서 용융시킨 것과 혼합하였으며, 최종 혼합용액을 상온에서 냉각하여 연고제를 제조하였다.

실시예 6:리도케인 용액제의 제조

리도케인 5 g을 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 이소프로판올의 4:4:1:1 혼합용매 100 ㎖에 가하여 용해시킨후, 여기에 d-리모넨 3 g 및 브리즈 30 4.5 g을가하고 균질하게 혼합하여 용액제를 제조하였다.

실시예 7:에스트라디올 패취제의 제조

3 g의 에스트라디올, 5 g의 d-리모넨 및 7.5 g의 브리즈 30을 에탄올에 용해시키고, 15 분동안 800 rpm의 혼합기에서 100 g의 폴리아크릴레이트 압력순응 접착제와 혼합한후 맑은 용액을 얻을때까지 혼합하였다. 이때, 공기를 제거하기 위해 초음파기를 사용하였다. 상기 혼합물을 500 ㎛로 조정된 코팅기에 부착된 박리지위에 도포하고 약 24 시간동안 상온에서 건조한후 최종적으로 지지체로 덮어 패취제를 제조하였다.

본 발명에 따른 외용제 조성물은 약물이 속효성으로 투여되어 치료효과를 발휘할 수 있는 경우, 예를들어 성기능장애, 심장혈관 질환 또는 뇌혈관 질환의 치료, 진통해열 또는 국소마취, 발모 또는 탈모방지 등에 적용될 수 있으며, 특히 다량의 약물이 단시간내에 흡수되므로 소량의 약물 사용으로 약리 효과를 극대화시킬 수 있다.

Claims

1 이상의 약리학적 활성성분; 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제; 및, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 외용제 조성물.

제1항에 있어서, 약리학적 활성성분은 성기능 개선제, 해열진통제, 국소마취제, 협심증 치료제, 고혈압 치료제, 간질 치료제, 성호르몬제 및 발모제로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제2항에 있어서, 약리학적 활성성분은 칼륨통로 개방제, 발기유발제, 국소마취제 및 성호르몬제로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제3항에 있어서, 칼륨통로 개방제는 니코란딜, 미녹시딜, 크로마칼림 및 피나시딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제4항에 있어서, 칼륨통로 개방제는 니코란딜 및 미녹시딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제3항에 있어서, 발기유발제는 파파베린, 프로스타글란딘 및 펜톨아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제3항에 있어서, 국소마취제는 리도케인, 프로케인, 벤조케인, 아밀로케인 및 신코케인으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제3항에 있어서, 성호르몬제는 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론 및 노르에티스테론 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제1항에 있어서, 테르펜계 화합물은 리모넨, 리모넨 옥사이드, 1,8-시네올, α-피넨, 카렌, α-테르피네올, 테르피네올, l-카베올, 멘톨, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 펜티온, 사이클로헥센 옥사이드, 사이클로펜텐 옥사이드, 사프롤 및 아스카리돌로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것이고, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제9항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 85, 스판 20, 스판 40, 스판 60, 스판 80, 스판 85, 브리즈 30, 브리즈 36, 브리즈 35, 브리즈 52, 브리즈 56, 브리즈 58, 브리즈 72, 브리즈 76, 브리즈 78, 브리즈 92, 브리즈 96, 브리즈 97, 브리즈 98, 미리즈 45, 미리즈 52, 미리즈53, 플루로닉 F68 및 플루로닉 L62로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제9항에 있어서, 흡수촉진제로서 리모넨과 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르를 포함하는 조성물.

제11항에 있어서, 흡수촉진제로서 d-리모넨과 브리즈 30을 포함하는 조성물.

약리학적 활성성분으로서 칼륨통로 개방제; 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물; 및, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 외용제 조성물.

제13항에 있어서, 칼륨통로 개방제는 니코란딜, 미녹시딜, 크로마칼림 및 피나시딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제14항에 있어서, 칼륨통로 개방제는 니코란딜 및 미녹시딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제13항에 있어서, 테르펜계 화합물은 리모넨, 리모넨 옥사이드, 1,8-시네올, α-피넨, 카렌, α-테르피네올, 테르피네올, l-카베올, 멘톨, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 펜티온, 사이클로헥센 옥사이드, 사이클로펜텐 옥사이드, 사프롤 및 아스카리돌로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 것인 조성물.

제16항에 있어서, 테르펜계 화합물은 d-리모넨인 조성물.

제1항 또는 제13항에 있어서, 용액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 스프레이제, 패취제 또는 경점막투여제 형태의 조성물.

제2항 또는 제13항에 있어서, 약리학적 활성성분을 0.1∼20 중량%로 포함하는 조성물.

제19항에 있어서, 약리학적 활성성분을 0.5∼10 중량%로 포함하는 조성물.

제2항 또는 제13항에 있어서, 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제를 각각 0.1∼20 중량%로 포함하거나, 테르펜계 화합물을 0.1∼20 중량%로 포함하는 조성물.

제21항에 있어서, 흡수촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제를 각각 0.5∼10 중량%로 포함하거나, 테르펜계 화합물을 0.5∼10 중량%로 포함하는 조성물.