KR20020060192A

KR20020060192A - Ｎｋ₁ 수용체 길항제와 ｇａｂａ 구조유사체의 상승적배합물

Info

Publication number: KR20020060192A
Application number: KR1020027004462A
Authority: KR
Inventors: 존 휴즈; 라크비르 싱
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-10-07
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2002-07-16
Also published as: NO20021625D0; TR200200913T2; IS6318A; EP1221950B1; HRP20020286A2; CR6614A; OA12063A; EA004266B1; JP2003510355A; NZ517949A; WO2001024791A1; JP2003510356A; HUP0203466A3; AR029646A1; WO2001024792A9; CA2385930A1; PE20010708A1; DE60011650D1; EA200200303A1; EE200200185A

Abstract

본 발명은 NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체의 상승적 배합물을 사용하는 치료방법, 및 NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체를 함유하는 약제학적 조성물 및 생성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 만성통증의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하는데 있어서의 NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체의 용도를 제공한다.

Description

ＮＫ₁ 수용체 길항제와 ＧＡＢＡ 구조유사체의 상승적 배합물{SYNERGISTIC COMBINATIONS OF AN NK1 RECEPTOR ANTAGONIST AND A GABA STRUCTURAL ANALOG}

뉴로키닌 1 (NK₁) 수용체 길항제는 타키키닌, 및 특히 통증의 전달에 있어서 중요한 신경전달물질인 섭스턴스 P의 과잉 또는 불균형과 관련된 다수의 생리적 장애의 치료를 위해서 개발되었다. 선택적 NK₁수용체 길항제인 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르는 랫트에서 스트렙토조신-유도된 정적 이질통 (static allodynia)의 유지를 차단하는 것으로 나타났다 (Fieldet al., (1998)J. Pharmacol. Exp. Ther.285: 1226-1232). 가바펜틴 (1-(아미노메틸)사이클로헥산 아세트산)은 항간질약이다. 이 γ-아미노부티르산 (GABA) 구조유사체는 염증성 및 신경병증성 통증의 동물모델에서 항통각과민 작용을 가지며, 특히 랫트에서 스트렙토조신-유도된 정적 이질통의 유지를 차단하는 것으로 나타났다 (Fieldet al., (1997)J. Pharmacol. Exp. Ther.282: 1242-1246).

다양한 형태의 만성적인 통증상태는 세계보건기구 (World Health Organization)에 따르면 세계적으로 적절한 처치가 결여된 결과로 고통을 받는 400만 암환자를 포함한 상당수의 사람들에게서 나타난다. 근골격 또는 척추 통증, 신경학적 통증, 두통 또는 혈관통증과 같은 다수의 다른 상태도 있다. 신경계 손상 또는 조직손상의 환경에서 나타나는 만성적 통증상태인 신경병증성 통증은 중추 및 말초신경계에서 일어나는 통상적이 아닌 감각적 경험 (이질통, 통각과민) 및 비정상적인 통증과정으로 특정화되며, 신경병증성 통증의 치료는 어렵다. 통증이 있는 당뇨병성 신경병증은 인간에게서 당뇨병의 가장 빈번한 합병증의 하나이며, 포진후 신경통은 대상포진 후에 환자의 10-30%에서 나타나고, 환상지 (phantom limb) 및 절주 (stump) 통증은 절단술의 통상적인 후유증이다. 만성통증은 또한 외상, 함정식 신경병증 (예를 들어, 수근관증후군), 다발성 경화증, 또는 AIDS, 알콜, 갑상선기능저하증 또는 항암화학요법과 연관된 다발성신경병증에 의해서 야기될 수도 있다.

통증의 통상적인 치료는 두가지 범주에 속한다: 1) 온화한 통증을 치료하는 데 사용되지만, GI 부작용에 의해서 치료학적 사용이 제한되는 비스테로이드성 항염제 (NSAID); 2)증등도 내지는 심한 통증의 치료에 사용되지만 호흡억제, 내약성 및 남용의 잠재성을 포함한 원치않는 부작용에 의해서 치료학적 사용이 제한되는모르핀 및 관련된 아편양제제 (opioid). 그러나, 통상적인 진통제는 아편제제든지 NSAID든지 만성적 통증증후군의 관리에는 제한적인 치료학적 가치를 갖는다. 이로 인해서 이들 상태의 관리를 위한 보조진통제의 사용이 필요하게 된다. 예를 들어, 삼환계 항우울제는 현재 통증이 있는 당뇨병성 신경병증의 치료시에 일차 선택약이다 (Galer, 1995; James and Page, 1994). 그러나, 모든 환자에게서 완전히 효과적인 약제는 없으며, 원치않는 부작용은 공통적으로 일어난다 (Galer, 1995; James and Page, 1994).

다수의 약물을 필요로 하는 암, AIDS, 다발성 경화증 또는 당뇨병의 발현에 다수의 기관의 연관된다는 관점에서 관련된 만성통증의 치료에는 부작용, 배합금기 및 약물 상호작용에 대해 세심한 주의가 보장되어야 한다.

따라서, 오늘에 이르기까지 만성두통을 치료하는 경우에는 만족스럽게 해결되지 않은 주된 문제가 존재한다. 특히, 원치않는 부작용이 없이 만성통증을 완화시킬 수 있는 약물, 및 상승적 기전으로 작용하며 상이한 작용기전을 갖는 진통제와의 배합요법이 필요하다.

본 발명은 상승적 NK₁수용체 길항제/GABA 유사체 (analog) 배합물의 유효량을 사용함으로써 만성통증을 예방 및 치료하는 방법, 및 이러한 치료에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

도 1a는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대한 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (CI-1021)의 효과를 나타낸 것이다.

도 1b는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대한 가바펜틴의 효과를 나타낸 것이다 [여기에서 결과는 그룹당 8-10 마리의 동물에서 약물의 경구투여후 4시간 까지 측정된 중앙 발움츠림역치 (paw withdrawal thresholds; PWT)로서 나타낸다 (수직막대는 첫번째 및 세번째 4분위수를 나타낸다). *: P<0.05, **: P<0.01, ***: P<0.001은 각각의 시점에서 비히클 처리된 그룹과 유의적으로 다른 것이다].

도 2a는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 가바펜틴 및 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (CI-1021)를 투여한 지 1시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 2b는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 1:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 2c는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 10:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 2d는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 20:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 2e는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 40:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 2f는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 60:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 3a는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 가바펜틴 및 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을나타낸 것이다.

도 3b는 당뇨병-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 20:1의 일정용량비로 가바펜틴과 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 (CP-99994)의 배합물을 투여한 지 1 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 4a는 CCI-유도된 정적 이질통의 유지에 대한 가바펜틴의 효과를 나타낸 것이다.

도 4b는 CCI-유도된 정적 이질통의 유지에 대한 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (CI-1021)의 효과를 나타낸 것이다.

도 5a는 CCI-유도된 정적 이질통의 유지에 대해 가바펜틴 및 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (CI-1021)를 투여한 지 2 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 5b는 5:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 2 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 5c는 10:1의 일정용량비로 가바펜틴과 CI-1021의 배합물을 투여한 지 2 시간 후의 용량반응을 나타낸 것이다.

도 6은 기니아피그 새끼에게서의 불안증의 고립-유도된 발성모델에서 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (CI-1021)를 투여한 지 30 분 후의 용량반응을 나타낸 것이다. 결과는 처리하기 전에 채택한 기준선 측정치에 대비한 발성 (calls)의 횟수에 있어서의 평균감소율 % ±SEM으로 나타낸다 [*: P<0.05 대 비히클 그룹; #: P<0.05 대 그들 자신의 비히클 (명확히 하기 위해서 그래프에는 포함시키지 않음); 크루스칼-왈리스 시험 (Kruskall-Wallis test)에 이어서 만-휘트니 시험 (Mann-Whitney test)].

발명의 상세한 설명

본 발명에 따르면, NK₁수용체 길항제는 GABA 유사체와의 배합물로 사용하여 만성통증의 치료가 필요한 환자에게서 만성통증을 치료한다. 화합물은 개별적으로 사용될 수 있거나, 또는 단일제제, 예를 들어 정제, 캅셀제, 시럽, 용액 및 조절방출형 제제로 배합될 수 있다. 바람직한 구체예에서, NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체는 개별적으로 제제화되어 각각을 통상적으로 임상적으로 사용하는 것과 동일한 방식으로 각각을 감소된 용량으로 투여한다. 지금까지 통증 또는 통증성분을 나타내는 질환을 치료하기 위해 사용된 캅사이신과 같은 NK₁수용체 길항제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 특정의 NK₁수용체 길항제는 미합중국특허 제 3,862,114, 3,912,711, 4,472,305, 4,481,139, 4,680,283, 4,839,465, 5,102,667, 5,162,339, 5,164,372, 5,166,136, 5,232,929, 5,242,944, 5,300,648, 5,310,743, 5,338,845, 5,340,822, 5,378,803, 5,410,019, 5,411,971, 5,420,297, 5,422,354, 5,446,052, 5,451,586, 5,525,712, 5,527,811, 5,536,737, 5,541,195, 5,594,022, 5,561,113, 5,576,317, 5,604,247, 5,624,950 및 5,635,510호; 국제특허출원 제 WO 90/05525, WO 91/09844, WO 91/12266, WO 92/06079, WO 92/12151, WO 92/15585, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 92/22569, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01160, WO 93/01165, WO 93/01169, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/10073, WO 93/14084, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309, WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 97/38692, WO 98/02158 및 WO 98/07694 호; 유럽특허출원 제 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 및 591040 호에 기술되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 NK₁수용체 길항제는 미합중국특허 제 5,594,022 호에 기술되어 있으며, 이들 중에서 더욱 바람직한 NK₁수용체 길항제는 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르이다.

통증 또는 통증성분을 나타내는 질환을 치료하기 위해서 지금까지 사용된 GABA 유사체가 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 특정의 GABA 유사체는 본 명세서에 참고로 포함된 미합중국특허 제 4,024,175 및 5,563,175 호에 기술되어 있다. 바람직한 GABA 유사체에는 하기 화학식 I의 사이클릭 아미노산 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 저급알킬이며;

n은 4 내지 6의 정수이다.

특히 바람직한 구체예에서는 가바펜틴이란 일반명으로 공지되어 있는 화합물인 R¹이 수소이고 n이 5인 화학식 I의 GABA 유사체를 이용한다. 그밖의 다른 바람직한 GABA 유사체는 사이클릭 환이 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 알킬에 의해서 치환된 화학식 I을 갖는다. 이러한 화합물의 대표적인 것으로는 (1-아미노메틸-3-메틸사이클로헥실)아세트산, (1-아미노메틸-3-메틸사이클로펜틸)아세트산 및 (1-아미노메틸-3,4-디메틸사이클로펜틸)아세트산이 포함된다.

또 다른 구체예에서, 만성통증을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 방법은 GABA 유사체로서 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이용한다:

상기 식에서,

R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고;

R²는 수소 또는 메틸이며;

R³는 수소, 메틸 또는 카르복실이다.

화학식 II의 화합물의 부분입체이성체 및 에난티오머가 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 방법은 (R), (S) 또는 (R,S) 이성체로 R²및 R³가 둘다 수소이며 R¹은 -(CH₂)_0-2-iC₄H₉인 화학식 II의 화합물을 GABA 유사체로서 사용한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 GABA 유사체로서 3-아미노메틸-5-메틸-헥사노산, 및 특히는 일반적으로 프레가발린으로 공지되어 있는 (S)-3-아미노메틸-5-메틸-헥사노산을 사용한다. 화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 3-(1-아미노에틸)-5-메틸-헵타노산이다.

각각의 약제의 용량은 질병의 중증도, 투여의 빈도, 특정한 약제, 및 사용된 배합물, 및 그밖에 전문주치의에 의해서 일상적으로 고려되는 인자들에 따라 달라진다. NK₁수용체 길항제는 통상적으로 약 0.25 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 대표적으로는 약 3 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 일일용량으로 투여된다. GABA 유사체는 통상적으로 1일에 약 5 ㎎ 내지 약 2500 ㎎, 더욱 대표적으로는 1일에 약 50 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 용량으로 투여된다. 바람직한 GABA 유사체는 가바펜틴이며, 이것은 1일에 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 용량으로 사용된다.

본 발명에서 이용되는 NK₁수용체 길항제에는 NK₁수용체 길항제의 용매화물, 수화물, 약제학적으로 허용되는 염 및 다형체 (polymorph) (다양한 결정성 격자 표시)가 포함된다.

본 발명에서 이용되는 GABA 유사체에는 GABA 유사체의 용매화물, 수화물, 약제학적으로 허용되는 염 및 다형체 (polymorph) (다양한 결정성 격자 표시)가 포함된다.

NK₁수용체 길항제 또는 GABA 유사체의 염을 형성하는 것이 적절한 경우에, 약제학적으로 허용되는 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다 (추가의 참조: "Pharmaceutical salts" by Berge S.M.et al.(1997)J. Pharm. Sci.66: 1-19; 이것은 본 명세서에 참고로 포함됨).

용어 "환자" 및 "개체"는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 의미이다.

본 발명에 따라 만성통증을 예방 및 치료하는 방법을 실시하는데 필요한 것은 단지 상승적 NK₁-GABA 유사체 배합물을 손상된 상태를 예방 또는 치료하는 데, 즉 만성통증을 조절하는데 효과적인 양으로 투여하는 것이다.

본 발명의 추가의 관점에 따르면 상승적 NK₁길항제-GABA 유사체 배합물을 함유하여 만성통증을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물이 제공된다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 배합물의 활성성분들을 단위투여형으로 제제화시켜 본 발명에 따르는 조성물의 약제학적 제제를 생산한다. 본 발명에서 사용된 화합물로부터 약제학적 제제를 제조하는 경우에 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다.

경구투여를 위한 고체투여형에는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이들은 바람직하게는 배합물의 활성성분 5% 내지 약 70%를 함유한다. 이러한 고체투여형에서는 활성성분들을 나트륨시트레이트 또는 디칼슘포스페이트와 같은 적어도 하나의 불활성인 통상적 부형제 (또는 담체), 또는 (a) 예를 들어 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제, (b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, (c) 예를 들어 글리세롤과 같은 희석제 (humectant), (d) 예를 들어 아가-아가, 칼슘카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 컴플렉스 실리케이트 및 나트륨카르보네이트와 같은 붕해제, (e) 예를 들어 파라핀과 같은 용해지연제, (f) 예를 들어 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제, (g) 예를 들어 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 예를 들어 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제, 및 (i) 예를 들어 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 나트륨라우릴설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합시킨다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 함유할 수도 있다.

유사한 형태의 고체조성물은 또한 락토즈와 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충진 젤라틴 캅셀제에서 충진제로서 사용될 수도 있다.

정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제와 같은 고체투여형은 장용피 및 그밖에 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 것과 같은 피복물 및 외피 (shell)을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 또한 장관내의 특정한 부분에서 지연된 방식으로 활성성분을 유리시키는 조성물 형태일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매조성물의 예로는 중합체 성분 및 왁스가 있다. 배합물의 활성성분들은 또한 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 마이크로캅셀화된 형태일 수도 있다.

경구투여를 위한 액체투여형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 배합물의 활성성분 이외에도, 액체투여형은 물 또는 다른 용매와 같이 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜 등과 같은 가용화제 및 유화제를 함유할 수도 있다.

현탁액은 활성성분 이외에도 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 성분의 혼합물 등을 함유할 수도 있다.

직장투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 배합물의 활성성분들을 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융하여 배합물의 활성성분들을 유리시키는 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제왁스와 같은 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.

비경구적 주사에 적합한 조성물은 배합물의 활성성분들의 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 또한 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재조재하기 의한 멸균분말로 이루어질 수 있다. 적합한 액체 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등) 및 이들의 적합한 혼합물이 포함된다.

이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등은 미생물의 작용을 확실히 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 배합물의 활성성분들을 적정량 함유하는 단위용량으로 분할된다. 단위투여형은 패키지화된 제제일 수 있는데, 이 패키지에는 구분된 양의 제제, 예를 들어 바이알 또는 앰플중의 패킷화된 정제, 캅셀제, 및 분말을 함유한다. 단위투여형은 또한 캅셀제, 카세제 (cachet), 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 이것은 적절한 수의 이들 패키지화된 형태일 수도 있다. 단위투여형의 몇가지 예는 하나 또는 약간 더 큰 수의 투여단위를 함유하는 용기 내에 패키지화되고 개개 용량으로 더 세분될 수 있는정제, 캅셀제, 환제, 산제, 좌제, 수성 및 비수성 경구용 용액 및 현탁액, 및 비경구용 용액이다.

전술한 조성물 내의 활성성분들의 백분율은 넓은 범위에서 변화될 수 있으나, 실용적인 목적으로는 고체조성물 내에 적어도 10%의 농도 및 일차적인 액체조성물 내에 적어도 2%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 활성성분이 훨씬 더 큰 비율로, 예를 들어 10 내지 90 중량%의 비율로 존재하는 것이다.

배합물의 활성성분 또는 그들의 각각의 염을 투여하는 경로는 비경구, 또는바람직하게는 경구이다. 예를 들어, 유용한 경구투여량은 GABA 유사체의 질량으로 표현하여 20 내지 800 ㎎이며, 유용한 정맥내 투여량은 5 내지 50 ㎎이다. 투여량은 통증의 치료에 사용된 투여량 범위내이거나, 전문의가 처방하는 것으로서 환자의 필요에 따라서 지시된 양일 수 있다.

본 발명은 NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체의 조성물, 및 치료가 필요한 환자에게 유효량의 NK₁수용체 길항제 및 유효량의 GABA 유사체를 투여하는 것으로 이루어지는 만성통증의 치료방법을 제공한다. 어떠한 NK₁수용체 길항제라도 본 발명에 따라서 GABA 유사체와 배합될 수 있다. 사용하기에 바람직한 GABA 유사체는 학식 I 및 II의 화합물, 특히 가바펜틴 및 프레가발린이다. 조성물에서 사용하기에 바람직한 NK₁수용체 길항제에는 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)아민 및 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르가 포함된다.

GABA 유사체 및 NK₁수용체 길항제가 함께 제제화되는 경우에, 조성물은 약 1 내지 약 1000 중량부의 GABA 유사체 및 약 1000 내지 약 1 중량부의 NK₁수용체 길항제를 함유한다. NK₁수용체 길항제의 부에 대한 GABA 유사체의 중량부로 표현한 두가지 활성성분의 비의 바람직한 범위는 50:1 내지 1:1이다. 두가지 활성성분의 비로 가장 바람직한 범위는 20:1이다. 예를 들어, 가바펜틴과 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르의 대표적인 조성물은 약 400 ㎎의 가바펜틴과 약 20 ㎎의 NK₁수용체 길항제를 함유한다. 이러한 배합물은 성인 환자에게 1일에 약 2회 투여하여 만성통증의 상승적 조절에 도달할 수 있다. 조성물은 상술한 바와 같은 통상적인 약제학적 부형제를 함유할 수도 있다.

본 발명의 NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체의 배합물을 사용하는데 따른 잇점에는 만성통증에 대한 배합물의 선택적 활성, 배합물의 비교적 비독성인 성질, 제조의 용이성, 배합물이 내약성이 좋다는 사실, 및 배합물의 정맥내, 및 특히는 경구투여의 용이성이 포함된다.

만성통증을 예방 또는 치료하는 상승적 NK₁수용체 길항제-GABA 유사체 배합물의 능력은 몇가지 동물모델에서 입증되었다.

본 발명에 이르러 NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체의 배합요법이 만성통증 조절에 있어서 현저한 개선을 나타낸다는 것이 발견되었다. NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체를 함께 투여하면, 이들은 상승적 방식으로 상호작용하여 만성통증을조절할 수 있다. 이러한 예상치 못한 상승작용으로 각각의 화합물의 필요용량을 감소시켜 부작용의 감소 및 화합물의 임상적 유용성의 증대가 이루어지게 된다.

따라서, 본 발명은 치료가 필요한 개체에게 NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체의 상승적 배합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 만성통증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.

바람직하게는, 치료되는 상태는 작열통, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 수술후 또는 외상성 신경병증, 포진후 신경통, 말초신경병증, 함정식 신경병증, 환상지 및 절주 통증, 및 알콜남용, HIV 감염, 다발성 경화증, 갑상선기능저하증 또는 항암화학요법에 의해 야기된 신경병증으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체의 상승적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 만성통증을 예방 또는 치료하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 상승적 유효량을 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

실시예 1

만성통증의 동물모델에서 NK ₁ -수용체 길항제와 GABA 유사체 사이의 상승적 상호작용

스트렙토조신은 실험실 동물에서 실험적 당뇨병을 유발시키는데 사용되는 선택적 췌장 β-세포 독소이다 (Tomlinson K.C.et al., 1992,Pharmacol Rev44: 103-150). 스트렙토조신에 의해서 유도된 내인성 인슐린의 결과적인 손실은 타입 I 또는 인슐린-의존성 당뇨병의 특징을 모사한 것이다. 스트렙토조신-유도된 당뇨병은 최근에 랫트에서 만성통증의 모델로서 간주되고 있다. 스트렙토조신 투여는 기계적, 열적 및 화학적 통각과민 및 기계적 과민증을 야기시키는 것으로 보고되어 있다 (Courteix C.et al., 1993,Pain53: 81-88; Calcutt N.A.et al., 1996,Pain68: 293-299). 당뇨병성 신경병증의 가장 통상적인 증상은 발 또는 하지에서의 자발적인 작열통 및 기계적 과민증인 것으로 보인다.

랫트에서 좌골신경의 만성수축상해 (chronic constriction injury; CCI)에 의해서 유도된 신경손상은 수근관증후군과 같은 함정식 신경병증을 모사하여 임상에서 나타나는 것과 유사한 증상을 발생시키며, 증상은 또한 작열통과 같은 자발적 통증을 불러일으킨다. 유해자극에 대한 증가된 감수성 (통각과민)이 이전의 무해자극에 의한 비정상적인 통증감각 (이질통)과 함께 나타난다 (Bennett G.J. and Xie Y.-K., 1988,Pain33: 87-107; Kim S.H. and Chung J.M., 1992,Pain50: 355-363).

방법

수컷 스프라그 도울리 랫트를 6 마리의 그룹으로하여 사육하였다. 모든 동물들은 사료와 물을 무제한으로 주면서 12-시간 명/암 사이클 (오전 7:00시에 불을 켬) 하에서 유지시켰다. 모든 실험은 관찰자가 약물처리에 관하여 모르도록하고 수행하였다.

랫트에서 당뇨병의 발현

전술한 바와 같이 (Courteixet al., 1993) 스트렙토조신을 1회 복강내 주사 (50 ㎎/㎏)함으로써 랫트 (250-300 g)에서 당뇨병을 유도하였다. 대조동물에게는 등장성 식염수를 유사하게 투여하였다.

랫트에서 만성수축상해의 유도

만성수축상해 (CCI)는 베넷트와 자이 (Bennett and Xie, 1988)에 의해서 기술된 바와 같이 유도되었다. 랫트를 나트륨 펜토바르비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시켰다. 총좌좌골신경 (common left sciatic nerve)은 대퇴이두근을 통해서 둔적박리 (blunt dissection)하여 대퇴의 중간부분에서 노출시켰으며, 좌골삼분기 (sciatic's trifurcation)에 대해 근위로 4개의 결찰 (4.0 편조실크)을 약 1 ㎜간격을 두고 신경 주위에서 느슨하게 묶었다. 근육을 층내에서 밀페시키고, 두개의 창상클립 (wound clip)을 적용하여 피부절개부를 폐쇄시켰다. 만성적인 압박에 기인한 신경손상은 24시간 이내에 나타난다.

정적 이질통의 평가

세미스-와인스타인 폰프레이 (Semmes-Weinstein von Frey) 모발을 사용하여 기계적 과민증을 측정하였다. 동물들을 철망 바닥이 있는 우리에 넣어 그들의 발바닥에 대한 접근이 가능하도록 하였다. 동물들은 실험을 시작하기 전에 이 환경에 익숙하게 하였다. 기계적 과민증은 동물의 우측 뒷발의 발바닥면을 6 s 까지 동안 오름차순의 힘 (0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29 g)으로폰프레이 모발을 사용하여 건드림으로써 시험하였다. 일단 움츠림 반응이 일어나면, 후속단계로서 반응이 일어나지 않을 때 까지 폰프레이 모발을 하향시키는 것으로 시작하여 발을 재시험하였다. 29 g의 최고압력은 반응을 유도하였을 뿐 아니라 발을 들어올렸으며, 따라서 컷오프점 (cut off point)을 나타내었다. 발움츠림역치 (paw withdrawal threshold; PWT)는 반응을 야기시키는데 필요한 최저압력 (그람으로)으로 정되었다.

사용된 약물

[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]는 65℃의 온도에서 포화된 다해당화된 (polyglycolysed) 글리세라이드 (Gelucire™)에 용해시켰으며, 일단 용해되면 45℃에서 유지시켰다. 1-(아미노메틸)사이클로헥산 아세트산인 가바펜틴과 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민을 물에 용해시켰다. 스트렙토조신은 0.9% w/v NaCl 수용액에 용해시켰다. 약물은 1 ㎖/㎏의 용적으로 투여하였다.

결과:

스트렙토조신-유도된 정적 이질통에 대한 가바펜틴과 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르의 상승적 상호작용

시험 1 시간 전에 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (1-30 ㎎/㎏) (도 1a) 또는 가바펜틴 (10-100 ㎎/㎏) (도 1b)을 경구투여하면 용량-의존적으로 정적 이질통의 유지를 차단하였으며, 각각의 최소유효용량 (MED)은 3 및 10 ㎎/㎏이었다.

[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 및 가바펜틴을 1:1, 10:1, 20:1, 40:1 및 60:1의 일정용량비로 투여하였다. 두가지 화합물에 대한 용량반응 데이타를 사용하여 문헌 (Berenbaum M.C., 1989,Pharmacol. Rev.41: 93-141)에 기술된 바와 같이 이론적 상가 라인 (additive line) (도 2b 내지 2f)을 결정하였다. 상이한 비히클의 사용으로 인하여 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르는 가바펜틴 직후에 투여하였다. 1:1의 일정용량비에서 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르와 가바펜틴의 배합물은 정적 이질통의 발생을 차단하였으며, 10:10 ㎎/㎏의 용량에서 완전히 차단되었다 (도 2b). 데이타는 상가적 상호작용을 시사하는 이론적 상가 라인에 매우 근접하였다 (도 2b). 그러나, 10:1, 20:1 및 40:1의 일정용량비에 따르면 정적 이질통은 10 ㎎/㎏ 용량에 의해서 완전하게 차단되었다. 이 용량에서는 화합물 중의 어떤 것도 이 모델에서 단독으로 활성을 나타내지 않았다는 것에 주목하여야 한다 (도 2a). 20:1 비는 이론적 상가 라인에 비해서 약 10 배 더 강력하였으며 (도 2d), 이것은 이 용량비에서의 상승작용을 시사하는 것이다.

스트렙토조신-유도된 정적 이질통에 대한 가바펜틴 및 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민의 상승적 상호작용

시험 1 시간 전에 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 (3-30 ㎎/㎏) 또는 가바펜틴 (10-100 ㎎/㎏)을 경구투여하면 용량-의존적으로 정적 이질통의 유지를 차단하였다 (도 3a).

(2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 및 가바펜틴을 20:1의 일정용량비로 투여하였다. 두가지 화합물에 대한 용량반응 데이타를 사용하여 이론적 상가 라인 (도 3b)을 결정하였다. 20:1의 일정용량비의 배합물을 투여한 랫트에서, 정적 이질통은 10 ㎎/㎏의 용량에서 완전히 차단되었다. 이 용량에서는 또한, 화합물 중의 어떤 것도 이 모델에서 단독으로 이러한 활성을 나타내지 않았다. 20:1 비는 이론적 상가 라인에 비해서 약 3 배 더 강력하였으며, 이것은 이 용량비에서의 상승작용을 시사하는 것이다.

CCI-유도된 정적 이질통에 대한 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르와 가바펜틴의 상승적 상호작용

가바펜틴 (도 4a) 또는 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (도 4b)의 경구투여 (10-100 ㎎/㎏)는 또한 30 ㎎/㎏의 MEDs로 CCI-유도된 정적 이질통의 유지를 용량-의존적으로 차단하였다. [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르의 최고용량은 아니지만 가바펜틴의 최고용량 (100 ㎎/㎏)은 정적 이질통을 완전히 차단시켰다.

[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 및 가바펜틴을 5:1 및 10:1의 일정용량비로 투여하였다. 두가지 화합물에 대한 용량반응 데이타를 사용하여 문헌 (Berenbaum, 상기 참조)에 기술된 바와 같이 이론적 상가 라인을 결정하였다 (도 5b, 5c). 상이한 비히클의 사용으로 인하여 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르는 가바펜틴 직후에 투여하였다. 5:1의 일정용량비로 투여한지 2 시간 후에 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르와 가바펜틴의 배합물은 정적 이질통의 발생을 차단하였으며, 30:6 ㎎/㎏의 용량에서 완전한 차단을 나타내었다 (도 5b). 이 용량 수준에서 가바펜틴은 단독으로 유의적인 효과를 나타내지만 완전한 차단을 나타내지 못하는 반면에, [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르는 효과를 나타내지 않는다 (도 5a). 5:1 비는 이론적 상가 라인에 비해서 약 3 배 더 강력하였으며 (도 5b), 이것은 이 용량비에서의 온건한 상승작용을 시사하는 것이다. 그러나, 10:1의 일정용량비로 투여한 경우에는, 10:1 ㎎/㎏의 용량으로 투여한지 2 시간 후에 정적 이질통은 완전히 차단되었다 (도 5c). 이들 용량에서는 어떠한 화합물도 단독으로는 이 모델에서 활성을 나타내지 않았다는 점에 주목하여야 한다 (도 5a). 10:1 비는 이론적 상가 라인에 비해서 약 10 배 더 강력하였으며 (도 5c), 이것은 이 용량비에서의상승작용을 시사하는 것이다.

따라서, 가바펜틴 또는 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르는 단독으로 투여하는 경우에 스트렙토조신- 및 CCI-유도된 정적 이질통의 유지를 차단할 수 있다. 그러나, 10:1, 20:1 또는 40:1의 배합비으로 함께 투여한 경우에 두개의 화합물은 상승적 방식으로 상호작용하여 두가지 신경병증성 통증모델 둘다에서 통증을 차단할 수 있다. 상승작용은 또한 가바펜틴 및 (2-메톡시-벤질)-((2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민과 같은 다른 NK₁수용체 길항제 사이에도 존재한다. 각각의 화합물의 필요용량의 감소는 부작용의 감소를 유도하며, 화합물의 임상적 유용성을 증대시킨다.

실시예 2

기니아-피그 새끼의 고립-유도된 발성 (isolation-induced vocalization)에 있어서의 NK ₁ -수용체 길항제와 GABA 유사체 사이의 상승적 상호작용

방법:

기니아피그 새끼 (2-14일령)의 조난발성 (distress vocalization)은 5-분 고립기간에 정량하였으며, 그후에 어미와 새끼를 다시 합사시켰다. 시험우리는 백색 인테리어 및 백색 조명이 있는 소음박스 (sound-attenuating box)로 구성된다. 발성은 마이크와 디지탈 오디오테이프 (digital audio tape; DAT) 기록계를 이용하여 기록한다. 새끼들을 우선, 연속 3일 동안의 3회의 전시험을 한 후에 최소 500 발성을 발하는 기준을 사용하여 선택한다. 시험일에 새끼들은 전처리 (기준선) 측정을 한다. 그후, 각각의 새끼들에게 시험화합물을 경구투여하고, 어미를 분리시키기 전에 30 분 동안 원래의 우리에 복귀시킨다.

상이한 배합비의 용량을 동물의 그룹 (n=9-10/그룹)에게 투여한다. 각각의 배합비에 대하여 최소 총 3회의 용량을 시험한다. 처리 전 및 후에 나온 발성 (call)의 횟수에 있어서의 차이를 스파이크2 (Spike2) 소프트웨어를 사용하여 계산하고; 외침의 수에 있어서의 감소율은 비히클 및 상이한 처리 사이에서 크루스칼-왈리스 시험 (Kruskall-Wallis test)에 이은 만-휘트니 시험 (Mann-Whitney test)을 사용하여 분석한다. 예를 들어, [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 (0.01-10.0 ㎎/㎏ 경구, 시험 30분 전에 겔루시어 (Gelucire™) 비히클 중)는 1.0 ㎎/㎏의 MED로 발성을 용량-의존적으로 차단하였다 (도 6). NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체의 용량의 상이한 배합비에서, 상가 라인으로부터 왼쪽으로 유의적인 이동이 이루어진 경우에 상승적 상호작용이 있는 것으로 판단된다.

이하의 실시예는 본 발명에 의해서 제공된 대표적인 제제를 예시한 것이다.

실시예 3

정제 제제

성 분 양 (㎎)

[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일) 5

-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]

가바펜틴 100

락토즈 95

옥수수전분 (혼합용) 20

옥수수전분 (페이스트) 20

마그네슘스테아레이트 (1%) 10

총 250

벤조푸라닐-메틸 에스테르, 가바펜틴, 락토즈 및 옥수수전분 (혼합용)을 균일하게 혼합시킨다. 옥수수전분 (페이스트용)을 물 400 ㎖에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성시킨다. 페이스트를 사용하여 혼합된 분말을 과립화시킨다. 습윤 과립을 8호 수동식 체 (hand screen)에 통과시키고 건조시킨다. 건조 과립을 1% 마그네슘스테아레이트로 윤활제로 처리하고 정제로 타정한다. 이러한 정제는 인간에게 만성통증의 치료를 위해서 1일에 1 내지 4회 투여할 수 있다.

실시예 4

경구용 용액의 제조

성 분 양

[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일) 20 ㎎

-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]

프레가발린 400 ㎎

소르비톨 용액 (70% N.F.) 40 ㎖

나트륨벤조에이트 20 ㎎

사카린 5 ㎎

적색염료 10 ㎎

체리향 20 ㎎

증류수 적량을 가해 100 ㎖

소르비톨 용액을 증류수 40 ㎖에 가하고, 여기에 프레가발린 및 벤조푸라닐메틸 에스테르를 용해시킨다. 사카린, 나트륨벤조에이트, 향료 및 염료를 가하고 용해시킨다. 증류수를 사용하여 용적을 100 ㎖로 조정한다.

실시예 5

비경구용 용액

프로필렌글리콜 700 ㎖ 및 주사용수 200 ㎖의 용액에 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)] 0.5 g 및 프레가발린 10 g을 가한다. pH를 6.5로 조정하고, 주사용수로 용적을 1000 ㎖로 만든다. 제제를 멸균시키고, 각각 2.0 ㎖를 함유하는 5.0 ㎖ 앰플에 충진시키고, 질소하에서 밀봉시킨다.

Claims

치료가 필요한 환자에게 NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체의 상승적 배합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성통증을 예방 또는 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서, NK₁수용체 길항제에 대한 GABA 유사체의 비가 중량부로 표현하여 50:1 내지 1:1인 방법.
제 1 항에 있어서, NK₁수용체 길항제에 대한 GABA 유사체의 비가 중량부로 표현하여 20:1인 방법.
제 1 항에 있어서, NK₁수용체 길항제가 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]인 방법.
제 1 항에 있어서, GABA 유사체가 가바펜틴인 방법.
제 1 항에 있어서, GABA 유사체가 프레가발린인 방법.
제 1 항에 있어서, [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]와 가바펜틴을 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서, [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]와 프레가발린을 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서, 치료되는 상태가 작열통, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 수술후 또는 외상성 신경병증, 포진후 신경통, 말초신경병증, 함정식 신경병증, 환상지 및 절주 통증, 및 알콜남용, HIV 감염, 다발성 경화증, 갑상선기능저하증 또는 항암화학요법에 의해 야기된 신경병증으로부터 선택되는 방법.
NK₁수용체 길항제와 GABA 유사체의 상승적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물.
제 10 항에 있어서, NK₁수용체 길항제에 대한 GABA 유사체의 비가 중량부로표현하여 50:1 내지 1:1인 조성물.
제 10 항에 있어서, NK₁수용체 길항제에 대한 GABA 유사체의 비가 중량부로 표현하여 20:1인 조성물.
제 10 항에 있어서, NK₁수용체 길항제가 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]인 조성물.
제 10 항에 있어서, GABA 유사체가 가바펜틴인 조성물.
제 10 항에 있어서, GABA 유사체가 프레가발린인 조성물.
제 10 항에 있어서, [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]와 가바펜틴을 사용하는 조성물.
제 10 항에 있어서, [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-(1-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤조푸란-2-일메틸 에스테르 [R-(R^*,S^*)]와 프레가발린을 사용하는 조성물.
만성통증을 예방 또는 치료하는 데 유용한 약제를 제조하기 위한, NK₁수용체 길항제 및 GABA 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 상승적 유효량을 함유하는 조성물의 용도.