KR20020060163A - 클로니딘 및 프라미펙솔을 함유하는 활성제의 배합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 물질의 배합물에 관한 것이다. 이러한 배합물은 하지불안 증후군의 치료를 위한 클로니딘 및 프라미펙솔으로 이루어진다.

Description

클로니딘 및 프라미펙솔을 함유하는 활성제의 배합물{Combination of active agents, said combination containing clonidine and pramipexol}

본 발명은 보다 효과적인 하지불안 증후군(RLS) 치료를 위한, 프라미펙솔 및 클로니딘으로 이루어진 새로운 활성 물질 배합물에 관한 것이다.

하지불안 증후군은 주로 자통, 견인통, 열리, 소양증, 작열통, 경련 또는 통증과 같은 하지의 감각 장애로서 나타나며, 이를 앓는 사람에게서 불가항력의 강박적 동작을 유발하는 신경 장애이다. 흔히, 이들 장애는 이를 앓는 사람이 휴식중 일때 발생한다. 특히, 밤에 수면 중에, 이들 감각 장애 및 이로 인한 강박적 동작이 안절부절증 및 수면 장애를 일으킨다.

RLS는 모든 연령층에서 발생하며, 보다 고령층일수록 그 빈도가 증가한다. 총 인구에서의 유병율은 약 5%이다. 증상의 특성 때문에, RLS는 수면 문제의 가장 일반적인 원인 중의 하나이다. RLS는 20세 내지 40세 연령에서 7%, 40세 내지 60세 연령에서 18% 및 60세를 넘는 연령에서 33%로 수면 문제 및 각성 문제를 일으키는 원인이다.

환자의 수면 또는 생활의 질이 RLS에 의해 점차 영향을 받거나 또는 이러한 환자가 주간에 피로감으로 고생하는 경우에는 치료가 필요하다. 일반적으로 40 내지 50세 연령에서 치료가 요망된다.

지금까지, 허용적인 약물 치료가 이용될 수 없었다. 치료요법 시험에서, 도파민 길항제, 아편제, 벤조디아제핀, 카르바마제핀 또는 클로니딘에 의한 단독 치료, 또는 도파데카복시라제 억제제와 함께 병용 투여된 레보도파(L-DOPA)가 어느 정도는 성공적이었다. 대부분의 연구는 RLS에서 L-DOPA를 사용하여 수행하였다. 장기간의 치료시, 생활 및 수면의 질이 향상되면서 불만이 현저하게 경감되었다. 그러나, L-DOPA 치료요법의 단점은 다수의 환자에서 효능이 감소되며/되거나 RLS 문제가 오전(반동) 또는 오후(증대)로 옮겨진다는 점이다.

각각의 도파민 효능제에 대하여, 단기간의 치료 시험을 수행하였다. 조사된 도파민 효능제로는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔 및 로피니롤이 포함된다. 이들 모든 도파민 효능제가 효과적인 것으로 밝혀졌다. 도파민 효능제를 사용한 장기간의 치료 시험의 결과는 아직 확인할 수 없기 때문에, 장기간 사용한 후의 활성 상실(속성내성)의 문제에 대하여는 아직 대답할 수 없다.

도파민 효능제의 단점은 구역, 구토, 현기증, 저혈압, 변비 및 불면증과 같은 부작용의 발생이며, 이는 일반적으로 초기에, 용량-의존적으로 발생한다.

RLS 치료용 항-파킨스 약물인 파라미펙솔, (S)-2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸, D2/D3 효능제(도파민 효능제)의 용도는, 본원에서 이의 전문이 참조로 인용되는 WO 98/31362에 기재되어 있다.

벤조디아제핀 및 아편제도 또한 RLS에서 효과적이다. 그러나, 의존성 및 내성 증가의 위험성 때문에, 이들 물질은 제한적으로만 치료에 이용될 수 있다.

카르바마제핀은 몇몇 부분적으로 공개된 시험에서 RLS에 대하여 시험된 바 있다. 이는 불만을 단지 부분적으로만 경감시키며, 현재 RLS를 치료하는데 적합한 약물로서 고려되지 않는다.

본래는 항고혈압제 및 동공 축소제로서 개발된 클로니딘, 2-(2,6-디클로로아닐리노)-4,5-디하이드로이미다졸의 RLS의 치료 효능은 4회의 공개 시험, 2회의 이중맹검법, 위약-조절된 시험 및 단독 사례 연구에서 연구되었다. 1일 투여량은 0.1 내지 0.9mg이였다. 환자는 주간에 감각이상, 강박적 동작 및 피로감과 같은 감각 증후군이 (통계적으로 유의적으로) 감소되었음을 보고하였다. 객관적인 수면다원검사 측정 매개변수에 따르면, 수면 잠복기는 실제로 단축되지만, 수면의 질, 각성 빈도, 또는 수면중의 주기적인 하지 동작(PLMS)은 영향받지 않았다. 단독 치료제로서 보다 효과적인 물질이 이용될 수 있기 때문에, 현재 클로니딘은 특정 상황하에 단지 대안적인 치료제로서 권장될 뿐이다.

대부분의 단독 치료의 또 다른 단점은 치료학적 성공을 보장하기 위해 당해 활성 물질의 양을 시간이 경과함에 따라 증가시켜야 한다는 점이다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 프라미펙솔 또는 이의 염산염과 함께 클로니딘 또는 이의 염산염의 병용 투여가, RLS 증상의 억제 관점에서 예기치 않은 상승효과를 가져온다는 것이 밝혀졌다. 실제로, 병용시, 2개의 활성 물질은 각각 단독 치료에서 사용되는 경우보다 현저하게 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 병용 치료시, RLS 환자의 상태는, 상응하는 단독 치료요법이 장기간에 걸쳐서 상당히 고 투여량으로 수행된다 해도 이러한 단독 치료요법에 의해 개선되는 것 보다 더 단시간내에 보다 현저하게 개선된다

본 발명은, 클로니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 하지불안 증후군을 치료하기 위한 활성 물질의 배합물로서, 종래의 기술부터 공지된 단독 치료요법의 단점을 극복하는 배합물에 관한 것이다.

본 발명의 잇점중 하나는, 클로니딘의 병용 투여가 도파민 효능제 프라미펙솔의 효능에 그 활성을 증가시킴으로써 상승적으로 영향을 주므로(또는 역으로), 2개의 활성 물질의 투여량이 소량이더라도 환자의 쾌적감을 개선시키기에 충분하며 어떠한 허용될 수 없는 부작용을 수반하지 않는다는 것이다. 또한, 클로니딘과 프라미펙솔을 병용 투여하는 경우, RLS를 지닌 환자에서 보다 양호한 반응과 보다 높은 반응 속도가 유발된다. 클로니딘의 추가적 투여가, 치료제의 사용에 의해 일어날 수 있는 어떠한 속성내성을 극복할 수 있는 정도에 대하여는 아직 알려지지 않았으나, 이에 대한 의혹이 있다.

바람직하게는, 두 개의 활성 물질, 클로니딘 및 프라미펙솔은 염산염으로서 사용된다. 그러나, 다른 약제학적으로 허용되는 염 또는 중성 화합물도 사용될 수있다. 그러나, 본 발명에 따른 활성 물질 배합물의 경우에, 두 개의 활성 물질 모두를 염의 형태로, 특히 동일한 염(예: 염산염)의 형태로 사용할 필요는 없다. 또한, 두 개의 활성 물질은 중성 화합물로서 및 두 개의 상이한 염으로서 또는 어느 하나의 활성 물질의 염과 다른 하나의 활성 물질의 중성 형태의 배합물로서 모두 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 물질의 배합물을 종래의 기술로부터 공지된 현재의 약제학적 방법에 따라 제형화하여, 경구, 척추, 항문 또는 정맥내 경로로, 흡입에 의해, 피하 또는 경피로 투여할 수 있다. 경구 및 경피 제제가 바람직하다.

당해 제제는 정제, 산제, 캡슐(예: 경질 젤라틴 캡슐)중의 분말, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 척추, 정맥내 및 피하 적용의 경우, 본 발명에 따른 활성 물질의 배합물은 액제로서 투여된다. 제제는 좌제로서 항문으로 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 활성 물질의 배합물은 산제, 수용액제 또는 수성-에탄올성 용액제로서 투여되거나 추진 가스 제형을 사용하여 투여할 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 물질은 연고 또는 크림으로서 피부에 적용될 수 있으나, 바람직하게는 플라스터(plaster)를 사용하여 적용한다.

플라스터의 경우, 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물이 피부의 외층으로 직접 방출되거나, 또는 예컨대, 중합체 매트릭스중에 봉입된 액제 또는 겔제 형태의 경피 플라스터를 사용하여 피부의 각질층을 침투하는 미세-핀 또는 미세-커터를 통해 피부의 내층으로 직접 방출된다. 이러한 종류의 미세-핀 또는 미세-커터를 갖는 경피 플라스터는 국제 출원 제WO 97/03718호에 기재되어 있다. 국제 출원 제WO91/07998호에는 피부를 특정 pH로 조정함으로써 활성 물질을 보다 만족스럽게 경피로 적용할 수 있는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,112,842호 또는 상응하는 유럽 특허 제0428038호에는 프라미펙솔 투여용 경피 플라스터가 기재되어 있다. 경피 플라스터를 사용하여 본 발명에 따른 활성 물질의 배합물을 적용할 수 있는 방법을 제시하기 위해, 본원에서 3개의 특허의 내용이 모두 참조로서 명백히 인용된다.

상기한 두가지 유형의 플라스터(미세커터 또는 미세핀을 갖거나 갖지 않는 플라스터)는 피부상으로 또는 피부내로 활성 물질을 지속적으로 방출시키므로, 집중 피크 및 이와 관련된 가능한 부작용을 피할 수 있다. 당해 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물은 수동적 또는 능동적으로 방출될 수 있다. 능동적 전달은 순수하게 기계적, 전기적, 삼투적 또는 이온이동적 수단에 의해 달성될 수 있다. 경우에 따라, 방출은 임의로는, 플라스터내에 통합되어 있거나 이와 연계되는 센서 또는 마이크로센서에 의해 혈장 수준을 모니터링하여 전기적으로 조절할 수 있으며, 그 결과 혈장 수준을 의도적으로 조절하여 각각의 요구를 충족시킬 수 있기 때문에 일정한 방출이 절대적으로 필수적인 것은 아니다.

모든 경우에, 두 개의 활성 물질은 별개로(예를 들어, 캡슐 또는 정제로) 제형화되거나, 단일 제형이지만 서로 분리된 형태(예를 들어, 2개 이상의 챔버를 갖는 캡슐), 또는 단일 제형중에 함께 혼합된 형태(예를 들면, 단지 하나의 챔버를 갖는 정제 또는 캡슐 형태)로 제형화될 수 있다.

두 개의 활성 물질이 서로 독립적으로 제형화되는 경우, 두 개의 제형물은병합 팩(키트)으로 공급될 수 있다.

2개의 활성 물질을 반드시 동일한 투여 경로에 의해 투여할 필요는 없으며; 차라리, 제형물의 배합물을 사용할 수 있으며 이때 두 개의 활성 물질은 별도의 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 클로니딘은 경구로 투여될 수 있으며, 한편 프라미펙솔은 예를 들어 상기한 경피 플라스터를 사용하여 경피로 투여될 수 있다. 그러나, 두 개의 활성 물질이 동일한 경로에 의해 투여되는 제형물이 바람직하다. 두 개의 활성 물질은 하나의 제제로서 함께 투여되는 것이 유리하다.

경피 플라스터의 경우, 두 개의 활성 물질은, 예를 들면 별도의 플라스터, 또는 두 개의 활성 물질이 플라스터내에 따로 저장되어 있거나 이들 물질이 하나의 플라스터내에서 함께 혼합될 수 있는 접합 플라스터로서 투여될 수 있다. 이는 상기한 기타 투여 형태에도 또한 적용된다.

본 발명에 따르는 활성 물질 제형물은 투여 방법에 따라 종래의 기술로부터 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있기 때문에, 당해 분야에 공지되어 있는 제형 성분을 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 약제학적, 활성 물질 또는 향장용 첨가제를 함유할 수도 있다.

투여 방법과는 무관하게, 활성 물질은 바람직하게는 동시에 또는 중복 시기 범위(overlppping time frame)내에서 투여된다. 경구 투여의 경우, 이들은 서로 1시간 이내에, 바람직하게는 15분 이내에 투여되어야 한다.

1회 투여량당, 클로니딘을 기준으로, 본 발명에 따른 제형물의 클로니딘 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양은 0.01 내지 1.0mg, 바람직하게는 0.05 내지0.5mg, 가장 바람직하게는 0.075 내지 0.3mg의 경구 투여량에 상응한다.

1회 투여량당, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 0.05 내지 2.0mg, 바람직하게는 0.08 내지 1.0mg, 가장 바람직하게는 0.088 내지 0.7mg의 경구 투여량에 상응한다.

경피투여의 경우, 지속적 투여 방법이 사용되기 때문에, 효과적인 혈장 농도를 상응하게 수득하기 위하여는 상이한 양이 투여될 수 있다. 활성 물질의 정확한 양은 투여 방법에 따라 간단한 시험에 의해 측정될 수 있다.

RLS를 지닌 2명의 환자(55세 남성 및 67세 여성)를 프라미펙솔과 클로니딘의 병용 치료요법을 사용하여 치료한다.

1. 치료학적 내력:

2명의 환자는 15년이 넘게 심각한 수면 장애로 고생하고 있으며, 이전에 L-DOPA, 벤조디아제핀(브로티졸람, 옥사제팜), 카르바마제핀 및 브로모크립틴 또는 페르골리드로 치료를 받은 적이 있다. 증상(하지의 불쾌감, 경련 및 통증, 강박적 동작, 취침 및 숙면 문제, 주간의 피로감 및 탈진감)은 상당히 개선되었으나, 2명의 환자는 결코 증상이 완치되지 않았다. 2명의 환자에서, L-DOPA의 경우 이들이 도파민 효능제로 전환되면, 존재하지 않게 되므로, 주간 동안에 통상 증대시켜야 했다. 구역, 위장 문제 및 현기증과 같은 부작용 때문에 페르골리드 또는 브로모크립틴의 투여량을 추가로 증가시킬 수 없었다. 브로티졸람 및 옥사제팜은 특히취침 및 숙면을 개선시켰으나, 이들 2개의 활성 물질은 의존성의 위험 때문에 제한적으로만 처방될 수 있었다.

이전의 치료요법을 서서히 줄여, 완전히 종료한 후, 2명의 환자를 취침 2시간 전에 0.088mg 양의 프라미펙솔로 치료하였다. 남성 환자의 경우, 1일 투여량을 1주 간격으로 0.36mg으로 증가시켰으며, 여성 환자의 경우 이를 0.27mg으로 증가시켰다. 증상은 2명의 환자 모두에서 확실히 개선되었으나, 이들 2명의 환자는 기존의 치료요법과의 어떠한 차이점도 보고하지 않았다.

2명의 환자 모두에서 프라미펙솔을 서서히 감소시켜 최종적으로 중단하고, 클로니딘을 사용하는 치료요법 시험을 시작하였다. 마찬가지로, 클로니딘을 처음에는 취침 2시간 전 0.075mg의 1회 투여량으로서 처방하고, 3일 간격으로 0.075mg을 증가시켰다. 취침 전에 클로니딘 염산염을 1회 투여량으로서, 남성 환자에게 0.225mg 투여하고 여자 환자에게 0.45mg 투여하였으며; 2명의 환자는, 이들이 어떠한 감각이상도 거의 느끼지 않았으며 강박적 동작도 개선되었으나, 수면의 질 및 밤중에 이들이 깨는 횟수는 변하지 않았다고 진술했다. 구내 건조, 현기증 및 변비와 같은 몇몇 허용될 수 없는 부작용의 결과로서, 2명의 환자는 모두 이들이 클로니딘 투여를 중단할 수 있는지를 문의하였다.

2. 클로니딘 및 프라미펙솔의 병용 치료요법에 의한 치료

클로니딘 치료요법을 서서히 감소시켜, 완전히 중단하고, 약 1주일 동안 치료-부재 기간 후, 2명의 환자 모두를 프라미펙솔 0.088mg과 클로니딘 0.075mg의 배합물로 치료하였다. 첫날 밤부터 바로 두 환자는 모두 이들의 증상이 현저하게 경감되었음을 보고하였다. 7일 후, 취침 2시간 전에, 프라미펙솔의 투여량을 0.18mg으로 증가시키고 클로니딘의 투여량을 0.15mg으로 증가시켰다. 치료기간의 두번째주의 말에 2명의 환자는, 하지의 자통, 경련, 통증, 밤 동안의 하지 불안, 취침 및 숙면에 대한 문제와 같은 거의 모든 자각 증상이 더 이상 나타나지 않았거나 허용될 수 있는 최소한으로 감소되었기 때문에, 일상 생활의 질이 더이상 손상되지 않았다고 보고하였다. 프라미펙솔과 클로니디의 병용 투여는 활성이 약 3개월의 관찰 기간의 끝까지 어느 환자에서도 감소되지 않은 것으로 나타났다.

Claims (11)

1. 클로니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진, 하지불안 증후군 치료용 활성 물질 배합물.
2. 제1항에 있어서, 클로니딘을 기준으로 하여 1회 투여량당, 클로니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 0.01 내지 1.0mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.5mg, 가장 바람직하게는 0.075 내지 0.3mg의 경구 투여량에 상응하는 것을 특징으로 하는 활성 물질 배합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중성 화합물을 기준으로 하여 1회 투여량당, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 0.05 내지 2mg, 바람직하게는 0.08 내지 1.0mg, 가장 바람직하게는 0.088 내지 0.7mg의 경구 투여량에 상응하는 것을 특징으로 하는 활성 물질 배합물.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개의 활성 물질이 개개의 정제로서 각각 제형화되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개의 활성 물질이 단일 정제내에 제형화되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개의 활성 물질이 캡슐내에서 함께 혼합되거나 서로 별개로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 경피 플라스터중의 액제 또는 겔제로서 각각 제형화되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
8. 제1항, 제2항, 제3항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개의 활성 물질이 단일 경피 플라스터중에 함께 저장되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
9. 제1항, 제2항, 제3항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개의 활성 물질이 단일 경피 플라스터중에 서로 별도로 저장되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
10. 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개의 활성 물질 중 하나가 정제 또는 캡슐제로서 제형화되고, 다른 하나가 플라스터로서 제형화되는 것을 특징으로 하는, 활성 물질 배합물.
11. 하지불안 증후군 치료용 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 활성 물질 배합물의 용도.