KR20020059790A

KR20020059790A - 치주병 치료제

Info

Publication number: KR20020059790A
Application number: KR1020027006686A
Authority: KR
Inventors: 오우치나오토; 모토이에히로유키; 이와이다카야; 요시노다이지; 가노히로유키
Original assignee: 오노다 마사요시; 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1999-11-25
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2002-07-13
Also published as: CA2386979A1; WO2001037842A1; US6682718B1; EP1232751A1; AU1549001A; CN1191833C; CN1420778A

Abstract

본 발명은, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 치조 점막 자입법에 따른 국소 주사용 치조골 흡수 억제제; 및 투여 부위인 사람 치주 조직의 국소 자극성이 허용할 수 있을 정도로 낮으며, 또한 국소 주사에 의해 치조골 흡수 억제 작용을 발현하기에 충분한 농도의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 사람의 치주 조직 국소 주사용 치조골 흡수 억제제에 관한 것이다.

Description

치주병 치료제{Remedies for periodontosis}

치주병은 만성 치육염이 진행되어, 염증이 치육 이외의 치주 조직으로 파급되는 질환으로서, 치주 조직의 진행성 파괴를 동반한다. 임상적으로는 치육의 만성 염증, 치주 포켓에서의 출혈, 치조골 흡수 등을 확인할 수 있으며, 파괴가 진행됨에 따라 치아의 동요나 이동이 발생하며, 종국적으로는 치아가 자연 탈락하거나 발치의 필요가 발생하는 것으로 공지되어 있다. 치주병의 치료로서는 원인 물질인 프라그 및 치석의 제거, 치육 재부착을 목적으로 하는 루트 플래닝(root planing)이나 치주 외과수술에 의한 변성 괴사 조직의 제거 등이 시행되고 있다[참조: Periodontal Therapy(2nd edition), pp. 215-226 (1992), Ishiyaku Shuppan 발행]. 치주병에 대한 약물 치료에는 치주염 관련 세균의 제거를 목적으로 하여 테트라사이클린계 항생물질이 주로 사용되고 있다. 그러나, 치주병의 중요한 임상 현상인 치조골 흡수에 직접 작용하는 약제는 현재로서는 존재하지 않으며, 이러한 작용을갖는 약제는 치주병의 신규 치료약으로서의 유효성이 기대된다.

비스포스포네이트(bisphosphonate; 이하, BP)는 생체내에서 안정된 피로인산의 구조 유연체이며, 이소성 석회화 억제 작용이나 골 흡수 억제 작용 등의 생물학적 작용을 가진다. BP는 악성 종양에 동반되는 고칼슘혈증, 골 파제트병, 골 다공증 등의 치료약으로서 이미 임상에서 사용되고 있지만, 이의 약리 작용에 의해 치주병에 의한 치조골 흡수에 대한 작용도 기대된다. BP는 래트에서 치주 조직 파괴 억제 작용이 보고되어 있는 것[참조: J. Dent. Res. 11, 1430-1433 (1988)] 이외에도, 제2세대의 BP인 알렌드로네이트가 원숭이 및 개 치주병 모델에서 경구 투여에 의해 치조골 파괴를 억제하는 것으로 최근에 보고되어 있다[참조: J. Periodontol. 63, 825-830 (1992); J. Periodontol. 66(3), 211-217 (1995)]. 또한, 인카드론산이나트륨(Incadronate disodium; 화학명: 이나트륨 사이클로헵틸아미노메틸렌디포스포네이트 모노하이드레이트(disodium cycloheptylaminomethylenediphosphonate monohydrate); 이하, 인카드로네이트라고 약칭한다)은 강력한 골 흡수 억제 작용을 갖는 제3세대의 BP이며[참조: 일본 특허공보 제(평)7-629호], 햄스터 치주병 모델에서 치조골 퇴축 억제 작용[참조: Dentistry Basic Medicine Journal, 36(5), 510-519 (1994)], 또한 개 치주병 모델에서 치조골 퇴축 억제 및 어태치먼트 레벨 개선 작용을 각각 피하 또는 경구 투여에 의해 발현하는 것으로 이미 보고되고 있다[참조: J. Periodont. Res. 33, 196-204 (1998)].

이러한 경구 투여, 피하 주사 및 정맥 주사 등의 전신 투여의 경우에는 치조골 환부에 약효를 발현하는 농도의 BP가 이행함으로써, 골 흡수 억제 작용이 발현된다고 사료되지만, 동시에 다른 조직에도 동일하게 BP가 이행함으로써, 특히 전신의 골 조직에서도 동일하게 골 흡수 억제 작용을 발현하며, 바람직하지 않은 작용이 발현될 가능성이 있다.

한편, BP를 국소에 투여하는 시도가 이루어지고 있으며, 예를 들면, 리세드로네이트의 제1 구치에 인접한 골막 부근에 국소 투여 및 파미드로네이트의 구개측 점막하에서의 국소 투여가 래트의 구치의 실험적 이동 모델에 효과적인 것으로 보고되어 있다[참조: J. Dent. Res. 73(8) 1478-1484 (1994); Orthod. Waves 57(5) 307-317 (1998)].

그러나, 현재까지 사람에게 임상적으로 이용할 수 있는 BP의 국소 투여용 치조골 흡수 억제제는 전혀 보고되어 있지 않다. 실제로, 래트와 사람에게는 치주 조직의 형상, 크기, 자극성 등에 차이가 있으며, 상기한 래트의 발견으로부터 사람의 치주 조직 주변에 대한 적합한 국소 투여 농도, 투여량, 투여 방법 등을 예측하는 것은 곤란하다.

제WO 93/11774호 공보에는 안드로네이트의 치주병 치료제가 개시되어 있지만, 이의 주된 투여 방법은 경구 또는 정맥 주사에 의한 전신 투여이다. 국소 투여에 대해서는 치아 및 치육의 염증 부위에 직접 첨부할 수 있는 취지의 기재가 있지만, 투여량, 투여 부위 등의 구체적 개시는 전혀 없으며, 단순히 가능성을 시사하고 있는데 지나지 않는다. 또한, 이러한 치아 및 치육의 염증 부위에 직접 첨부하는 방법에서는 치조골로의 BP 이행성이 낮을 뿐 아니라, 타액과 함께 경구적으로 전신 투여될 가능성이 시사되며, 치조골 선택적인 투여는 도저히 기대할 수 없다.

또한, 아미노 그룹을 갖는 BP는 국소 자극성을 가진다는 보고도 있으며[참조: Lancet, 348, NO. 9023, 345-346 (1996); Br. Med. J., 295, No. 6609, 1301-1305 (1987)], 즉 사람에게 BP의 치주 조직 주변의 국소 투여에 의한 치주병 치료를 실제로 할 수 있는지의 여부는 전혀 분명하지 않다.

치조골 선택적인 골 흡수 억제 작용을 가지며, 투여 방법이 간편하며, 사람에게 임상적 실용성이 높은 BP를 유효 성분으로 하는 치주병 치료제로서 유용한 국소 투여용 의약의 창제가 절실하게 요구되고 있다.

본 발명은 의약, 특히 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 치주 조직 국소 주사용인 치주병 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

도 1은 치육 주변 조직의 모식도를 나타낸다.

도 2는 실시예 1에서 치조골능의 높이의 평가 방법을 도시한 도면이다. 도면 내의 기호는 다음의 의미를 가진다.

라인 a: P4와 P3의 치관능부를 연결한 선, 라인 b 및 라인 c: P4 치관부의 최근심측 및 P3 치관부의 최원심측을 통과하는 라인 a에 대한 수선, b 및 c: 라인 a와 라인 b 및 라인 c의 교점(기준점) 및 b' 및 c': 치조골능과 라인 b 및 라인 c의 교점.

도 3은 실시예 1에서 치조골 퇴축에 대한 인카드로네이트의 작용을 도시한 도면이다. 도면은 사 결찰 후의 치조골 퇴축 길이의 평균치±표준 오차를 경시적으로 나타낸다. 범례 중의 ( )는 각 그룹의 예의 수를 나타낸다. * 및 **는 대조군에 대한 유의차를 나타낸다(*p< 0.05, ** p< 0.01, 던넷의 다중 비교 검정).

본 발명자들은 사람과 유사한 치주 조직을 갖는 개 치주병 모델에서 경구 투여에 의한 치주병 치료 작용이 확인되고 있는 인카드로네이트를 사용하여, 국소 투여용 치주병 치료제에 대해서 검토한 바, 의외로 치과 영역에서 마취약을 주사하는 방법으로서 종래부터 사용되고 있는 치조 점막 자입법(刺入法)을 사용하여 BP를 국소 주사하면, 치조골 선택적으로 BP를 이행시킬 수 있으며, 양호한 치조골 흡수 억제 작용 및 치주병 치료 작용을 발현할 수 있는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다. 또한, 이러한 투여 방법은 조작이 간편하여 환자의 부담도 적으며, 임상적 실용성이 높은 국소 투여 방법이다.

즉, 본 발명은 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 사람의 치주병 치료용 의약 조성물이며, 치조 점막 자입법에 의한 국소 주사용임을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 치조 점막자입법에 의한 국소 주사용인 의약 조성물의 투여 부위 1개소당 주사량은 100 내지 300㎕가 바람직하다. 또한, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염이 인카드론산 또는 이의 염인 의약 조성물이 바람직하며, 3.33 내지 100㎍/mL 농도의 인카드론산 또는 이의 염인 의약 조성물이 보다 바람직하다. 인카드론산 또는 이의 염의 투여 부위 1개소당 투여량은 0.5 내지 15㎍이 적합하다.

또한, 본 발명자들의 실험에 따르면, 개의 치주 조직은 BP에 의한 국소 자극성의 영향을 받기 쉬우며, 전신 투여시의 치조골 농도와 동등한 치조골 농도를 부여하는 국소 투여량을 달성하는 농도에서는, 국소 자극성 때문에 양호한 치료 효과를 수득할 수 없으며, 개와 동일한 치주 조직을 갖는 사람에서는 이러한 국소 자극성 때문에 BP를 함유하는 치주병 치료제의 치주 조직에 대한 국소 투여는 곤란할 것으로 예상된다.

그러나, 본 발명자들이 다시 검토한 바, 전신 투여시의 치조골 농도로부터 예상되는 투여량보다 훨씬 적은 양의 인카드로네이트의 치주 조직에 대한 국소 주사에 의해 의외로 양호한 치조골 흡수 억제 작용을 발현할 수 있는 것을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명의 별도 형태는 투여 부위인 사람 치주 조직의 국소 자극성이 허용할 수 있을 정도로 낮으며, 또한 국소 주사에 의해 치조골 흡수 억제 작용을 발현하기에 충분한 농도의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염, 구체적으로는 3.33 내지 100㎍/mL의 인카드론산 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 사람의 치주 조직 국소 주사용인 치주병 치료용 의약 조성물이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 의약 조성물을 함유하는 치과용 카트리지에 관한 것이다.

또한, 유효량의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염을 치조 점막 자입법에 의해 투여함을 특징으로 하는, 환자의 치주병의 치료 방법, 3.33 내지 100㎍/mL 농도의 인카드론산 또는 이의 염을 함유하는 주사액을 환자의 치주 조직에 투여 부위 1개소당 100 내지 300㎕로 국소 주사함을 특징으로 하는, 환자의 치주병의 치료 방법, 및 치조 점막 자입법에 의한 국소 주사용 치조골 흡수 억제제의 제조를 위한, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염의 용도도 본 발명의 바람직한 양태이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 「비스포스폰산 유도체 또는 이의 염」이란 생체내에서 안정된 피로인산의 구조 유연체이며, 2개의 포스폰산 잔기를 가지며, 골 흡수 억제 작용을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염을 의미한다. 골 흡수 억제제로서 기존의 비스포스폰산 유도체로서는, 예를 들면, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트, 파미드로네이트, 인카드로네이트, 알렌드로네이트, 올파드로네이트, EB-1053, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트, YM529[1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산] 및 이들의 염을 들 수 있다. 바람직하게는, 인카드로네이트, 알렌드로네이트, 올파드로네이트, EB-1053, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트, YM529이며, 특히 바람직하게는 인카드로네이트이다.

본 발명에서 「인카드론산 또는 이의 염」은 인카드로네이트(인카드론산이나트륨)을 함유하는 인카드론산과 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물이다. 또한, 이들 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 바람직하게는 인카드로네이트이다.

본 발명자들은 인카드로네이트를 사용하여, BP를 치조골 선택적으로 이행할 수 있는 실용적인 투여 방법에 대해서 검토하였다. 통상적으로 치주병 치료약에서 채용되고 있는 투여 방법, 예를 들면, 치육에 대한 첨포, 첩부는 치조골로의 BP의 이행성이 낮고, 치육 자극성이 염려되며, 또한 치주 포켓내 투여는 또한 치조골로부터 거리가 있으므로 보다 이행성이 낮으며, 또한 포켓내에서 구강내로 약제가 누출될 염려가 있어, 실용성이 결여된다.

본 발명자들은 치조골로 약제를 가장 잘 이행시킬 수 있는 방법으로서, 치조골 주변의 치주 조직, 즉 치육, 치조 점막, 설하 점막, 구개부 등으로의 국소 주사가 가장 바람직한 것을 밝혀내었다. 그러나, 실제로 약제를 국소 주사할 수 있는 치조골 근방의 치주 조직은 매우 작으며, 이의 투여할 수 있는 용량에 한계가 있으며, 또한 환자에 대한 통증도 염려되므로, 투여 방법의 추가의 개선이 요구된다.

따라서, 본 발명자들은 치과 영역의 침윤 마취법 이외에는 전혀 이용되고 있지 않은 치조 점막 자입법을 채용함으로써, 치조골의 근방에 1개소당 100 내지 300㎕의 BP 함유 치주병 치료제를 용이하게 국소 주사할 수 있게 되는 것과, 또한 하기한 바와 같이 치조골 선택적으로 유효량의 BP를 이행시킬 수 있으며, 또한 조작이 간편하여 환자에 대한 부담도 적으며, 양호한 치조골 흡수 억제 효과 또는 치주병 치료 효과가 수득되는 것을 밝혀내었다. 즉, 치조 점막 자입법은 임상적 실용성이 높으며, 세계에서 최초로 BP 함유 치주병 치료제의 사람 치주 조직에 대한 국소 투여 방법인 것을 밝혀내었다.

본 발명에서 「치조 점막 자입법」이란, 치육과 인접한 가동성의 구강 점막(도 1에 도시된 치조 점막 또는 설하 점막) 부분, 바람직하게는 치육과의 경계 부근에 바늘을 수직이 아니게 눕혀 자입하여, 치조골의 골막과 치조 점막 사이에 약액을 주입하는 방법을 의미한다. 구체적으로는, 치아의 협측에 주사를 수행하는 경우에는 도 1에 도시된 치조 점막, 바람직하게는 치육 치조 점막 경계 부근에, 설측에서는 설하 점막, 바람직하게는 악골에 가까운 부분에 각각 바늘을 눕혀 자입하여 약액을 주입한다. 바늘을 자입하는 각도는 가능한 범위에서 보다 수평에 가까운 편이 환자에게 통증을 주기 어려우며, 또한 약액을 주입하기 쉬워 유리하다. 바람직하게는, 점막 부위에 대해 10도 이하로 눕힌 상태로 자입할 수 있다. 단, 상악의 구개측에서는 치조 점막 또는 이와 유사한 가동성의 점막은 없으므로, 치악부에서 대략 1cm 떨어진 부위에 바늘을 자입하여 약제를 주입하게 되지만, 본 발명에서는 이것도 본 발명의 치조 점막 자입법의 한가지 형태로서 포함한다.

이러한 치조 점막 자입법은 수평법 또는 점막하 주사법이라고 호칭되며, 치과 영역에서 사용되는 침윤 마취법의 1종으로서 종래부터 사용되고 있는 공지된 주사 방법이다. 이러한 방법은 마취약을 치육이 아닌 치육-볼 이행 부분 등의 가동성이 있는 치조 점막하에 주입하므로, 매우 간편한 방법으로서, 시간도 걸리지 않으며, 통증도 최초 자입시의 잠깐뿐이므로, 실시하는 의사나 환자에게도 부담이 적은 방법으로서 공지되어 있다[참조: Periodontal Therapy (2nd edition), pp. 325-326 (1992), Ishiyaku Shuppan 발행]. 당해 침윤 마취법의 1종으로서 실시되고 있는 치조 점막 자입법, 수평법 또는 점막하 주사법이라고 호칭되는 주사 방법은 본 발명의 「치조 점막 자입법」의 바람직한 양태이다.

문헌[참조: Periodontal Therapy (2nd edition), pp. 325-326 (1992), Ishiyaku Shuppan 발행]에 치조 점막 자입법의 바람직한 조작 방법이 개시되어 있으므로, 이의 기재를 이하에 발췌하며, 본 발명의 치조 점막 자입법은 이러한 기재에 조금도 한정되는 것은 아니다.

「실시에 있어서는 우선 입술 또는 볼을 손가락이나 거울로 압배하여 구강 전정을 노출시켜, 결합 조직의 부드러운 가동성의 점막(치조 점막)에 바늘을 수직이 아닌 수평으로 눕혀서 단지 수 mm만 자입한다. 여기서 액의 방출을 천천히 개시하여, 우선 점막하에 수포를 형성시키며, 다시 바늘을 눕힌 채 원심으로 진행하면서 방출을 계속하면 제방상의 팽융이 형성된다. (중략) 설측에서는 설하 점막의 악골 가까운 부분에 자입하여 동일한 팽융을 형성시킨다. 또한, 상악의 구개측에서는 가동 점막은 없으므로, 치악부에서 대략 1cm 떨어진 부위에 1cm 간격으로 통상적인 침윤 마취를 실시한다.」

본 발명자들은 먼저 개 치주병 모델에서 인카드로네이트의 경구 투여가 용량 의존적으로 치조골 흡수 억제 작용을 가지고 있는 것을 확인하고, 이의 적절한 투여량은 1.0mg/kg인 것을 밝혀내었다[참조: J. Periodont. Res. 33, 196-204 (1998)]. 또한, 이때의 치조골내의 약물 농도가 약 4㎍/g인 것을 확인하였다.

또한, 래트 이빨의 이동 모델에서 10 또는 100㎍/50㎕/kg(약물 농도 200 또는 2000㎍/mL)의 인카드로네이트 치육내(실질적으로는 치육 근방) 투여에서 10㎍/50㎕/kg 그룹(치조골내의 농도 평균: 0.6㎍/g)에서는 효과가 나타나지 않으며, 100㎍/50㎕/kg 그룹(치조골내의 농도 평균: 14㎍/g)에서는 양호한 치아의 퇴축 억제 작용을 가지며, 또한 국소 자극성도 육안으로 관찰되지 않는 것을 발견했다.

그러나, 상기한 발견에 반하여, 사람과 유사한 치주 조직을 갖는 개의 모델을 사용한 시험에 있어서 후기 시험예에 기재된 바와 같이 경구 투여와 동일한 정도의 치조골내의 농도를 부여하는 50㎍ 또는 150㎍/150㎕/site(site: 투여 부위 1개소당; 약물 농도 333 또는 1000㎍/mL)의 치주 조직 국소 주사에서는 치조골 흡수 억제 작용을 발현할 수 없다. 또한, 후자에서는 현저한 국소 자극성이 관찰되며, 이것은 인카드로네이트의 국소 자극성에서 유래한다고 생각된다. 실제로, 치주 조직은 미소하여 주입할 수 있는 약제의 양은 제한되므로, 국소 자극성을 일으키지 않는 저농도의 주사제로 상기한 치조골내 약물 농도를 달성하는 것은 곤란할 것으로 예상된다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 의외로 경구 투여시의 치조골내 농도를 달성하는 양보다 훨씬 적은 투여량의 인카드로네이트를 치조 점막 자입법으로 국소 주사한 바, 양호한 치조골 흡수 억제 작용을 발현할 수 있는 것을 밝혀내었다. 즉, 이러한 국소 자극성이 임상적으로 허용될 수 있을 정도로 낮으며, 또한 충분한 치조골 흡수 억제 작용이 발현되는 BP 농도(인카드로네이트에서는 0.5 내지 15㎍/150㎕, 즉 약물 농도 3.33 내지 100㎍/mL)가 존재하는 것을 밝혀내었다. 이러한 최적 BP 농도는 인카드로네이트 이외의 BP에서도 개나 원숭이 등의 사람과 유사한 치주 조직을 갖는 동물 모델을 사용하는 BP의 국소 주사, 바람직하게는 치조 점막 자입법에 의한 국소 주사 시험에 의해 국소 자극성과 치조골 흡수 억제 작용을 확인함으로써 밝혀낼 수 있다. 또한, 이때의 투여 회수 및 투여 간격은 국소 자극성의 발현에 관여하므로, 적절하게 고려되어야 할 것이다.

본 발명의 바람직한 형태의 하나인 인카드로네이트에 있어서는 3.33 내지 100㎍/mL, 보다 바람직하게는 10 내지 80㎍/mL, 더욱 바람직하게는 25 내지 75㎍/mL이며, 이의 국소 자극성이 임상적으로 허용될 수 있을 정도로 낮으며, 또한 국소 주사로 충분한 치조골 흡수 억제 작용이 발현되는 최적 농도이며, 당해 농도의 인카드로네이트를 투여 부위 1개소당 100 내지 300㎕, 바람직하게는 150 내지 200㎕로 국소 주사할 수 있다. 투여는 치료할 치아 1개당, 협측과 설측의 어느 한쪽, 바람직하게는 양쪽(2개소)에 수행하는 것이 바람직하다. 이것을 1회 또는 1일 내지 수주일 간격으로 2 내지 10회 투여한다. 바람직하게는, 3일 내지 14일 간격으로 2 내지 10회 투여하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 투여 형태는 약물 농도에 따라 적절하게 선택되어야 하며, 저농도의 경우에는 투여 간격을 좁게, 회수를 많게, 한편 고농도의 경우에는 투여 간격을 길게, 회수를 적게 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 1.5㎍/150㎕-200㎕/site를 치료할 치아 1개당 2개소 투여하는 경우에는 1주일 간격으로 3 내지 9회 투여, 5㎍/150㎕-200㎕/site를 치료할 치아 1개당 2개소 투여하는 경우에는 1주일 간격으로 3 내지 6회 투여, 또한 15㎍/150㎕-200㎕/site를 치료할 치아 1개당 2개소 투여하는 경우에는 2주일 간격으로 2 내지 3회 투여하는 것이 바람직하다.

국소 주사 방법으로서는 상기 치조 점막 자입법이 적합하지만, 치간 유두 자입법 등의 기타 치주 조직 주사 방법을 사용하는 경우에도 투여 부위 1개소당 100 내지 300㎕의 주사가 가능한 방법이면, 당해 농도에서 유효성은 발현된다. 따라서, 이러한 주사 방법도 본 발명의 국소 주사에 포함된다.

본 발명의 국소 주사용 치조골 흡수 억제제는 무균의 수성 또는 배수성의 액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 액제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 액제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제, 등장화제(예: 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에틸렌 글리콜)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화될 수 있거나 무균하에 제조된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하며, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다. 본 발명의 치조골 흡수 억제제는 특히 치과용 카트리지 제제로 제공되는 것이 임상적인 사용상 바람직하다.

이하, 본 발명의 치주병 치료용 의약 조성물의 효과 및 처방예를 실시예에 제시한다. 또한, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 조금도 한정되지 않는다.

실시예 1:개 치주병 모델 시험

(방법)

사 결찰의 전날부터 게인즈 파켄(AGF)에 의해 물을 함유시킨 연이(soft diet)를 제공한 암컷 비글견(1 내지 2세, 그룹 분류시 체중 7.9-13.7kg) 30마리를 사용한다. 크실라진 염산염(Bayer) 및 펜토바르비탈 마취하에 하악 좌우의 제2 전구치(이하, P2)/제3 전구치(이하, P3)사이, P3/제4 전구치(이하, P4) 사이, P4/제1구치(이하, M1) 사이의 치육을 메스로 절개하고, 골막 박리자로 P3 및 P4에 치주 포켓을 제작한다. P3 및 P4의 치경부에 견사(수술용 봉합사; Nescosuture(3-0), Morita)를 이중 결찰하여, 치주병 모델을 제작한다. 이때, P4의 치육 가장자리 부분의 치관의 협측 및 설측에 치과용 드릴로 고정점을 제작한다. 치주 국소 상태(치석 부착 상황 및 치주 상태)가 거의 균일하므로, 치석 제거법 및 브러싱을 실시하지 않고, 전신 상태(체중 및 연령)에 따라 각 동물을 하기의 5그룹으로 분류한다. 1) 대조군: 생리 식염수, 2) 인카드로네이트 0.5㎍/site 그룹, 3) 인카드로네이트 1.5㎍/site 그룹, 4) 인카드로네이트 5.0㎍/site 그룹 및 5) 인카드로네이트 15㎍/site 그룹.

각 그룹에 있어서 수술 직후부터 투여를 개시한다. 인카드로네이트[주사액, 제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.]는 생리 식염수로 용해 및 희석하며, 투여액 양이 150㎕/site가 되도록 조제한다. 투여는 사 결찰 직후, 사 결찰 후 1주 및 2주 이후에 총 3회 실시한다. 투여는 유리제의 미세주사에 27G의 주사 바늘을 부착하여 치조 점막 자입법을 사용하여 실시한다. 결찰한 치아의 치조 점막과 치육의 경계부(치육 치조 점막 경계)와 약간 가까운 치조 점막 부위에 수평하게 주사 바늘을 삽입하며, 치조골의 골막 위와 치조 점막 사이에 약제를 150㎕ 주입한다. 투여를 협측 및 설측에 함께 실시한다(1악당 총 4개소, 총 600㎕). 최종 투여 후 13주 이후에 방혈 치사시켜 좌우 P3 및 P4를 포함하는 하악 및 늑골을 채재하여 골내 농도 측정에 제공한다.

(규격 X선 촬영에 의한 치조골 퇴축 억제의 평가)

피사체에 대한 X선의 조사 방향과 필름의 위치를 항상 일정하게 유지하며, 동일한 개체의 동일 부위를 반복 촬영해도 항상 동일한 조건의 X선 사진을 수득하기 위해, 규격 X선 촬영법[참조: J. Periodontol. 33, 164-171 (1962)]을 채용한다. 이번에 좌우 P3 및 P4의 치조골의 퇴축을 평가하기 위해, 좌우 하악골의 절치와 M1 사이에 아크릴제 수지를 사용하여 캡을 형성시키며, 이러한 캡에 필름 홀더를 조합하여 고정구를 제작한다.

동물을 크실라진 염산염 및 케타민 염산염(Ketalar, Sankyo) 마취하에 고정구 위의 필름 홀더에 치과용 필름(Ultra Speed DF58: Kodak)을 장착하여 치과용 X선 촬영 장치(Super Max 70, HD-1형, Morita Seisakusho)로 촬영한다.

또한, 치조골능의 높이는 도 2에 나타낸 평가 방법을 사용하여 측정한다. 즉, X선 필름을 실체 현미경(대물×1, 접안×10)하에서 계측하며, X선 필름에 OHP 시트를 덮고, 세라믹 나이프를 사용하여 OHP 시트 위에 라인 a, 라인 b 및 라인 c를 기입함으로써, 라인 b 및 라인 c 위의 각 2점, b, b' 및 c, c'점을 획득한다. b-b' 및 c-c'간 거리를 각각 기준점(b 및 c점)에서 치조골능까지의 거리라고 정의한다. 치조골 퇴축의 길이는 개체별의 각 주의 시점에서 b-b' 및 c-c'간 거리의 합으로부터 사 결찰 시점에서 b-b' 및 c-c'간 거리의 합을 차감하여 평균한 값으로 나타낸다.

(임상 스코어의 측정)

(1) 포켓의 깊이[프로빙 깊이(Probing Depth; PD)]

치주 포켓의 깊이 측정 방법은 문헌[참조: J. Clin. Periodontol. 4, 173-190 (1977)]에 따라서 4점 측정법에 의해 실시한다.

(2) 치육 퇴축

치육 퇴축의 길이는 개체별의 각 주의 시점에서 P4의 협측과 설측의 2개소에 대하여 사 결찰시에 제작한 치관 위의 고정점으로부터 치육 가장자리까지의 거리를 계측하며, 이의 평균치로 한다.

(3) 어태치먼트 레벨(Attachment Level; AL)

어태치먼트 레벨은 치육 저부(포켓 저부)가 어디에 위치하는가를 측정하는 지표이며, 포켓 저부로부터 치관 위의 고정점까지의 거리로 나타낸다. 즉, 포켓의 깊이와 치육 퇴축의 길이를 더한 것을 어태치먼트 레벨로 한다.

(4) 치육염 지수(Gingival index; GI)

문헌[참조: J. Periodontol. 38, 602-610 (1967)]에 따라서 치육의 염증 부위와 증상 정도를 평가한다.

(치조골내 농도 및 늑골내 농도의 측정)

좌측 제4 구치에 대해 펜치로 치근을 뽑고, 악골과 치조골을 포함하는 전체를 상하로 2분할하여, 상부 1/2을 치조골로 한다. 또한, 늑골내 농도는 해부 후 -40℃로 동결 보존한 늑골 골 말단부를 사용한다. 이들로부터 칼슘 침전법을 사용하여 인카드로네이트를 추출한 다음, HPLC법으로 골내의 농도를 측정한다.

(결과)

각 데이터 모두 좌우의 치아를 각각 별도의 값으로서 계산한다. 전체 통계 해석에는 SAS(EXSAS-STAT)를 사용한다.

치조골 퇴축 억제 작용의 결과를 도 3에 나타낸다. 사 결찰 후 대조군에서는 대부분 경시적인 치조골의 퇴축이 확인되며, 인카드로네이트를 투여한 그룹에서는 모두 이것을 억제하며, 이의 작용은 5㎍/site의 용량에서 가장 강하다.

또한, 인카드로네이트를 투여한 그룹에서는 치주병의 임상 스코어의 악화가 억제된다. 임상 스코어는 다음과 같다.

(1) 포켓의 깊이

대조군에서는 사 결찰 후 2주 이후를 피크로 하는 일과성의 포켓의 깊이의 항진이 확인된다. 인카드로네이트는 사 결찰 후 2주 및 4주 이후에 포켓의 깊이의 항진을 1.5㎍/site 이상의 용량으로 유의적으로 억제한다.

(2) 치육 퇴축

대조군에서는 경시적으로 사 결찰에 의한 치육 퇴축의 항진이 확인된다. 인카드로네이트는 사 결찰 후 4주 이후에 치육 퇴축의 항진을 5㎍/site 이상의 용량에서 유의적으로 억제하며, 1.5㎍/site 용량에서는 사 결찰 후 15주 이후에서만 유의적으로 억제한다.

(3) 어태치먼트 레벨

대조군에서는 대부분 경시적으로 사 결찰에 의한 어태치먼트 레벨의 저하가 확인된다. 인카드로네이트는 사 결찰 후 2주 이후에 어태치먼트 레벨의 저하를 5㎍/site 이상의 용량으로 유의적으로 억제하며, 1.5㎍/site의 용량에서는 사 결찰 후 4주 및 15주 이후에 유의적으로 억제한다.

(4) 치육염 지수

대조군에서는 사 결찰 후 2주 이후를 피크로 하는 일과성의 치육염 지수의 악화가 확인된다. 인카드로네이트는 사 결찰 후 2주 이후에 치육염 지수의 악화를 1.5 ㎍/site 이상의 용량으로 유의적으로 억제한다.

(치조골내 농도 및 늑골내 농도)

결과를 표 1에 기재한다. 5 내지 15㎍/site 투여군에서는 늑골내의 인카드로네이트의 농도는 치조골내 농도의 거의 1/10이며, 본 발명의 주사제가 치조골 선택적인 BP의 이행을 달성하는 것으로 확인된다.

투여량(㎍/site)	예의 수	치조골내 농도(㎍/g 골)	늑골내 농도(㎍/g 골)
0.5	6	0.058±0.008	N.D.
1.5	6	0.174±0.011	N.D.
5	5	0.356±0.070	0.033±0.003
15	6	1.035±0.313	0.091±0.016
N.D.는 검출 한계(0.025㎍/g) 이하를 나타낸다.

비교예 1: 개 치주병 모델에서 고용량 국소 투여 시험

(방법)

비글견(3 내지 6세, 그룹 분류시 체중 6.1-12.9kg) 26마리를 사용하여, a) 대조군: 생리 식염수, b) 인카드로네이트 50㎍/site 그룹 및 c) 인카드로네이트 150㎍/site 그룹에 대해 개 치주병 모델에서 국소 투여 시험을 실시한다. 투여를 사 결찰 직후, 사 결찰 후 2주 및 4주 이후에 총 3회 실시하며, 최종 투여 후 8주 이후에 하악 및 늑골을 채재하여, 골내 농도 측정에 제공하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 시험을 실시한다.

(결과)

치조골 퇴축 억제 작용, 임상 스코어 모두 대조군과 인카드로네이트 투여군에서 유의적인 차이는 확인되지 않는다. 인카드로네이트의 치조골내 농도는 5.67 및 4.28㎍/g 골이다. 이러한 점은 인카드로네이트 1.0mg/kg을 26주간의 경구 투여 종료시[참조: J. Periodont. Res. 33, 196-204 (1998)]의 치조골내의 약물 농도 약 4㎍/g과 동등하다.

또한, 투여 부위의 점막 고유층에서 국소 자극성을 관찰한 바, a) 대조군에서는 경도의 단핵 세포 침윤이 일부에서 확인되며, b) 인카드로네이트 50㎍/site 그룹에서도 경도의 단핵 세포 침윤이 일부에서 확인되며, 이의 출현율 및 정도는 대조군보다 높다. 한편, c) 인카드로네이트 150㎍/site 그룹에서는 최종 투여 후 1주 이후에 출혈, 피브린 석출, 염증성 세포 침윤, 타액선 및 근조직 장애가 전체 예에서 관찰되며, 일부 치육 점막의 궤양을 동반하는 등의 현저한 조직 장애가 확인된다.

종래의 경구 투여와 동일한 정도의 치조골내 약물 농도를 부여하는 국소 주사에서는 치조골 퇴축 억제 작용 및 치주병의 임상 스코어의 악화 억제 작용 모두 확인되지 않는다. 또한, 투여 부위에서의 염증이 관찰되는 점으로부터 이러한 국소 염증에 기인하는 골 흡수가 발생하고 있을 가능성이 사료되며, 인카드로네이트의 치조골 흡수 억제 작용이 당해 국소 염증에 의해 상쇄되고 있을 가능성이 시사된다.

실시예 2: 처방예

처방예 1

인카드로네이트 3.3, 10.0, 33.3 또는 100㎍을 생리 식염수에 용해시켜 1mL로 하고, 이것을 1mL용 치과용 카트리지에 충전하여 본 발명의 의약 조성물을 함유하는 치과용 카트리지를 수득한다.

처방예 2

인카드로네이트 3.3, 10.0, 33.3 또는 100㎍과 등장화제로서 크실리톨 42.6mg, 만니톨 51mg, 소르비톨 51mg 또는 글리신 염산염 21mg의 어느 하나를 주사용 증류수에 용해시켜 1mL로 한다. 이것을 1mL용 치과용 카트리지에 충전하여 본 발명의 의약 조성물을 함유하는 치과용 카트리지를 수득한다.

처방예 3

인카드로네이트 7.5, 25 또는 75㎍과 등장화제로서 크실리톨 42.6mg, 만니톨 51mg, 소르비톨 51mg 또는 글리신 염산염 21mg의 어느 하나를 주사용 증류수에 용해시켜 1mL로 한다. 이것을 1mL용 치과용 카트리지에 충전하여 본 발명의 의약 조성물을 함유하는 치과용 카트리지를 수득한다.

본 발명의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 치주병 치료용 의약 조성물은 종래의 전신 투여를 대신하여 치조 점막 자입법으로 국소 주사함으로써, 치조골 선택적으로 BP가 이행되며, 전신성의 부작용이 적은 치주병 치료제로서 유용하다.

따라서, 치주병에 동반되는 치조골 흡수를 양호하게 억제하며, 치조골 흡수에 동반하여 발생하는 치조골 골능의 퇴축, 치조골 밀도의 저하를 억제하며, 또한 치육염, 출혈, 치주 포켓의 깊이, 어태치먼트 레벨의 저하 등의 치주병의 임상 스코어의 악화를 방지한다.

또한, 3.33 내지 100㎍/mL 농도의 인카드론산 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 사람의 치주 조직 국소 주사용인 치주병 치료용 의약 조성물은 국소 자극성도 낮으며, 양호한 치조골 흡수 억제 작용을 가지며, 최초로 치조 점막 경계 등의 치주 조직에 대한 국소 투여를 할 수 있게 하는 BP를 함유하는 치주병 치료용 의약 조성물로서 유용하다.

Claims

비스포스폰산 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 사람의 치주병 치료 의약 조성물로서, 치조 점막 자입법(刺入法)에 의한 국소 주사용임을 특징으로 하는 의약 조성물.
제1항에 있어서, 투여 부위 1개소당 주사량이 100 내지 300㎕인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염이 인카드론산 또는 이의 염인 의약 조성물.
제3항에 있어서, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염이 3.33 내지 100㎍/mL 농도의 인카드론산 또는 이의 염인 의약 조성물.
제4항에 있어서, 인카드론산 또는 이의 염의 투여 부위 1개소당 투여량이 0.5 내지 15㎍인 의약 조성물.
3.33 내지 100㎍/mL 농도의 인카드론산 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 사람의 치주 조직 국소 주사용인 치주병 치료용 의약 조성물.
제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 인카드론산 또는 이의 염이 인카드론산이나트륨인 의약 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 의약 조성물을 함유하는 치과용 카트리지.
유효량의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염을 치조 점막 자입법에 의해 투여함을 특징으로 하는, 환자의 치주병의 치료 방법.
3.33 내지 100㎍/mL 농도의 인카드론산 또는 이의 염을 함유하는 주사액을 환자의 치주 조직에 투여 부위 1개소당 100 내지 300㎕로 국소 주사함을 특징으로 하는, 환자의 치주병의 치료 방법.
치조 점막 자입법에 의한 국소 주사용 치주병 치료제의 제조를 위한, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 염의 용도.