KR20020043557A - 조직 증대 물질 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 연질 조직 증대를 위한 영구적인 생혼화성 물질에 관한 것이다. 상기 생혼화성 물질은 서로 근접해있거나 접촉된 상태의 부드럽고 둥글며, 미분화된 실질적인 구형의 생혼화성 세라믹 물질의 입자의 매트릭스를 포함하며, 증대 부위에서 자가발생적인 3차원적의 무작위로 배향된, 무흔 연조직 성장을 위한 골격 또는 래티스를 제공한다. 증대 물질은 다당류를 포함하는 생혼화성 재흡수성 윤활성 겔 담체에 균질하게 현탁될 수 있다. 이는 증대가 요망되는 조직 부위에 증대 물질을 주사하여 전달하는 것을 개선한다. 상기 증대 물질은 요도 괄약근 증대, 요실금의 치료, 연조직 공백의 충전, 연조직 수포의 생성, 일측성 성대 마비의 치료 및 유방 이식에 특히 적합하다. 상기 물질은 피내 주사, 피하 주사되거나, 이식될 수 있다.
Description
성형외과 또는 재건외과의 시술에서 연부 조직 증대에 사용되는 것으로 제안된 생체적합성 재료의 예로는 콜라겐, 젤라틴 비드, 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 천연 또는 합성 중합체의 비드, 실리콘 고무, 및 폴리아크릴로니트릴-폴리아크릴아미드 히드로겔과 같은 다양한 히드로겔 중합체가 포함된다.
대체로, 생체 물질은 이 생체 물질 현탁액의 주사 가능성을 향상시키는 윤활제로 작용하는 생체적합성 유체 및 상기 생체 물질을 포함하는 주사용 조성물에 의해 증대가 필요한 조직 부위에 전달된다. 주사용 생체 물질 조성물은 인간 또는 다른 포유동물에 피부내 주사 또는 피하 주사에 의해 주사기로부터 조직 부위에 도입되어 연부 조직을 증대시키거나, 선천성 이상, 후천성 결함 또는 미용상의 결함을 교정할 수도 있다. 또한, 생체 물질은 실금의 치료시 괄약근을 형성하는 조직과 같은 내부 조직을 증대시키고 일측성 성대 마비를 치료하기 위해 그러한 조직에 주사할 수도 있다.
어섹 (Ersek) 등의 영국 특허 출원 제2,227,176호는 재건외과 수술에서 함몰된 흉터의 기저부, 함몰된 피부 영역의 아래쪽, 및 뼈와 연골의 표면이 불규칙한 연골막이나 골막의 아래쪽과 같은 예정된 부위에 적합한 생리적 비히클 및 피하용 주사바늘과 주사기로 주사 가능한 약 20 내지 3,000 ㎛의 미세입자를 이용하여 함몰된 흉터, 비대칭 안와하벽 및 뼈의 표면 결함을 채우는 미세이식 방법에 관한 것이다. 실리콘, 폴리테트라플루오로에틸렌, 세라믹 또는 다른 삽입 물질을 비롯한 감촉있는 (textured) 미세입자를 사용할 수 있다. 경질 물질이 요구되는 경우, 히드록시아파타이트 또는 결정형 물질을 비롯한 칼슘염과 같은 생체적합성 재료, 생체적합성 세라믹, 스테인레스 강철 입자와 같은 생체적합성 금속, 또는 유리가 사용될 수 있다. 식염수, 다양한 전분류, 다당류, 및 유기 오일 또는 유체를 비롯하여 적합한 생리적 비히클이 제안되었다.
월리스 (Wallace) 등의 미국 특허 제4,803,075호는 입자형 생체적합성 천연 또는 합성 중합체의 수성 현탁액과 생체 물질 현탁액의 주사 가능성을 향상시키는 윤활제를 포함하는, 연부 조직을 증대시키기 위한 주사형 이식 조성물에 관한 것이다.
버그 (Berg) 등의 미국 특허 제4,837,285호는 연부 조직 복구용 증대를 위한 콜라겐계 조성물에 관한 것이며, 여기서 콜라겐은 평균 공극 크기가 약 50 내지 350 ㎛인 재흡수 가능한 매트릭스 비드의 형태이고, 콜라겐은 비드 부피의 약 10％이하를 차지한다.
야나스 (Yannas) 등의 미국 특허 제4,280,954호는 콜라겐과 점액다당류가 반응 산물을 형성하여 이후에 이 반응 산물이 공유결합에 의해 가교결합되는 조건 하에서 콜라겐을 점액다당류와 접촉시킴으로써 형성된 외과 용도의 콜라겐계 조성물에 관한 것이다.
림 (Lim)의 미국 특허 제4,352,883호는 pH 변화와 같은 변화에 노출되거나 칼슘과 같은 다가 양이온에 노출됨으로써 겔화 되어 형상 보유 물체를 형성할 수 있는 다당류 고무의 캡슐 형성에 의해 생조직 또는 개별 세포의 형태로 코어 물질을 캡슐화하는 방법을 개시하고 있다.
나미끼의 문헌 [Namiki, "Application of Teflon Paste for Urinary Incontinence-Report of Two Cases", Urol. Int., Vol. 39, pp. 280-282 (1984)]은 피하 영역에 폴리테트라플루오로에틸렌 페이스트를 주사하여 요실금을 치료하는 용도를 개시하고 있다.
드로벡 등의 문헌 [Drobeck et al., "Histologic Observation of Soft Tissue Responses to Implanted, Multifaceted Particles and Discs of Hydroxylapatite", Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, pp. 143-149 (1984)]은 쥐에 피하 이식되고 개에 피하 및 골막하 이식된 세라믹 히드록실아파타이트의 장기 및 단기 이식체의 연부 조직에 대한 효과를 개시하고 있다. 이 발명은 다양한 크기와 형상의 히드록실아파타이트를 7일 내지 6년의 다양한 기간동안 이식하여 이동 및(또는) 염증이 나타나는지 여부를 측정하는 것으로 이루어져 있다.
미시엑 등의 문헌 [Misiek et al., "Soft Tissue Responses to Hydroxylapatite particles of Different Shapes", Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, pp. 150-160 (1984)]은 구강 연부조직 낭에서 가장자리가 날카로운 입자 또는 가장자리가 둥근 입자 형태의 히드록실아파타이트 이식이 상기 2가지 입자 형태 모두에서 이식 부위에 염증 반응을 생성했음을 개시하고 있다. 각 입자의 중량은 0.5 g이었다. 그러나, 가장자리가 둥근 히드록시아파타이트 입자로 이식된 부위에서 더 빠른 속도로 염증이 없어졌다.
시미즈의 문헌 [Simizu, "Subcutaneous Tissue Response in Rats to Injection of Fine Particles of synthetic Hydroxyapatite Ceramic", Biomedical Research, Vol. 9, No. 2, pp. 95-111 (1988)]은 직경이 약 0.65 내지 수 ㎛인 히드록시아파타이트의 미세 입자를 피하 주사하여 조직에 흩뿌리면 매우 이른 단계에 대식세포에 의해 식세포 작용이 일어남을 개시하고 있다. 이와는 반대로, 직경이 수 ㎛인 큰 입자에 대해서는 식세포 작용이 일어나지 않았으나, 무수한 대식세포 및 다핵 거대 세포들에 의해 둘러싸였다. 또한, 히드록시아파타이트 입자에 대한 작은 조직의 반응은 본질적으로는 세포 또는 조직에 대한 손상이 전혀 없이 외부 물체에 비특이적인 반응임을 관찰하였다.
아펠의 문헌 [R. A. Appell, "The Artificial Urinary Sphincter and Periurethral Injections", Obstetrics and Gynecology Report Retort Vol. 2, No. 3, pp. 334-342 (1990)]은 크기가 약 4 내지 100 ㎛의 부정형인 폴리테트라플루오로에틸렌 미세중합체 입자와 같은 주사 가능한 물질을 글리세린 및 폴리소르베이트와 함께 사용하는 것을 비롯한, 요도 괄약근성 부전증을 치료하는 다양한 방법을 개시하는 측정 물품에 관한 것이다. 요도 주위에 주사 가능한 다른 방법은, 글루타르알데히드로 가교결합되고 인산염-완충 생리 식염수에 분산된 고도로 정제된 소의 피부 콜라겐으로 이루어진다.
폴리타노 등의 문헌 [Politano et al, "Periurethral Teflon Injection for Urinary Incontinence", The Journal of Urology. Vol. 111, pp. 180-183 (1974)]은 요실금을 앓고 있는 여성 및 남성 환자에서 요도 및 요도 주위 조직에 벌크를 가하여 요실금 제어를 회복하기 위한, 상기 조직에 주사된 폴리테트라플루오로에틸렌 페이스트의 용도를 개시하고 있다.
말리지아 등의 문헌 [Malizia et al, "Migration and Granulomatous Reaction After Periurethral Injection of Polytef (Teflon), "Journal of the American Medical Association, Vol. 251, No. 24, pp. 3277-3281, June 22-29 (1984)]은 환자가 폴리테트라플루오로에틸렌 페이스트를 요도 주위에 주사하여 요실금이 성공적으로 치료되었더라도 실금 동물에서의 연구는 폴리테트라플루오로에틸렌 입자가 조사 부위로부터 이동했음을 증명하였다.
클래스 등의 문헌 [Claes et al, "Pulmonary Migration Following Periurethral Polytetrafluoroethylene Injection for Urinary Incontinence", The Journal of Urology, Vol. 142, pp. 821-22, (1989년 9월)]은 요도 주위 주사 후에 폴리테트라플루오로에틸렌 페이스트가 폐로 이동하는 임상적으로 중요한 경우를 보고하여 말리지아의 발견을 확인해 주었다.
어섹 등의 문헌 [Ersek et al, "Bioplastique: A New Textured Copolymer Microparticle Promises Permanence in Soft-Tissue Augmentation", Plastic and Reconstructive Surgery, Vol. 87, No. 4, pp. 693-702, (1991년 4월)]은 플라스돈 히드로겔과 혼합된, 완전히 중합되어 가황 처리된 메틸메틸폴리실록산으로 만들어졌으며, 구순열, 수두의 함몰된 흉터, 및 지방흡입술, 미간의 찌푸린 주름 및 얇은 입술의 연부 조직 증대에서 기인하는 만입의 재건에 사용되는 이상성 (biphasic) 공중합체의 용도를 개시하고 있다. 이상성 공중합체 입자는 이동하지도 않고 신체에 흡수되지도 않으며, 감촉이 있고, 입도가 100 내지 600 ㎛이다.
렘펄 등의 문헌 [Lemperle et al., "PMMA Microspheres for Intradermal Implantation: Part I. Animal Research", Annals of Plastic Surgery, Vol. 26, No. 1, pp. 57-63, (1991)]은 입경이 10 내지 63 ㎛이며 피부 진피 내에서 작은 결함을 교정하여 주름 및 여드름 흉터를 치료하는데 사용되는 폴리메틸메타크릴레이트 마이크로스피어의 용도를 개시하고 있다.
크레사 등의 문헌 [Kresa et al, "Hydron Gel Implants in Vocal Cords", Otolaryngology Head and Neck Surgery, Vol. 98. No. 3, pp. 242-245, (1988년 3월)]은 미리 유리질의 단단한 상태로 건조된 친수성 겔의 성형된 이식체를 성대에 도입하는 것을 포함하는, 성문이 충분히 닫히지 않은 채로 성대가 조정되는 질병을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
히라노 등의 문헌 [Hirano et al, "Transcutaneous Intrafold Injection forUnilateral Vocal Cord Paralysis: Functional Results", Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., Vol. 99, pp. 598-604 (1990)]은 일측성 성대 주름 마비에 의해 생겨나는 성문 부전증의 치료에 이용되는 경피성 인트라폴드 (intrafold) 실리콘 주사 기술을 개시하고 있다. 실리콘 주사는 환자가 반듯하게 누운 채로 (supine position) 국부 마취하여 주사 바늘이 윤상갑상 (cricothyroid) 공간을 통해 삽입되도록 하여 수행한다.
힐 등의 문헌 [Hill et al, "Autologous Fat Injection for Vocal Cord Medialization in the Canine Larynx", Laryngoscope, Vol. 101, pp. 344-348 (1991년 4월)]은 성대 증대에 있어서 비-자가이식성 물질을 대체하는 자가이식성 지방의 용도를 고려하여, 성대 중앙화 (medialization)시 이식 가능한 물질로서 테플론 (등록상표) 콜라겐 대신 자가이식성 지방을 이용하는 것을 개시하고 있다.
미카엘리안 등의 문헌 [Mikaelian et al, "Lipoinjection for Unilateral Vocal Cord Paralysis", Laryngoscope, Vol. 101, pp. 4654-68 (1991년 5월)]은 일측성 성대 마비의 치료시 음성의 질을 향상시키기 위해 테플론 (등록상표) 페이스트를 주사하는 통상적으로 사용되는 방법이, 과다 주사된 테플론 (등록상표)으로부터의 호흡 장애 및 불만족스러운 음성의 질을 비롯한 다수의 결점을 갖는다는 것을 개시하고 있다. 이 방법에서, 복부 벽에서 흔히 얻을 수 있는 지방의 지질주사는 부피가 큰 연부 조직을 주사된 성대에 나누어주는 한편, 성대가 자신의 진동의 질을 보유하도록 해주는 것 같다. 주사된 지방은 과도하게 주사된 경우에 회수할 수 있는 자가이식성 물질이다.
스트란스닉 등의 문헌 [Strasnick et al, "Transcutaneous Teflon Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: An Update", Laryngoscope, Vol. 101, pp. 785-787 (1991년 7월)]은 마비성 발성장애의 경우에 성문의 능력을 회복하기 위한 테플론 (등록상표) 주사 방법을 개시하고 있다.
<발명의 개요>
본 발명에 따라, 연부 조직 증대를 위한 영구적인 생체적합성 재료 및 이를 사용하기 위한 방법이 제공된다. 또한, 본 발명에 따라 원하는 조직 증대 부위에 생체적합성 재료를 투여하는데 특히 유리한 겔 담체가 제공된다.
생체적합성 재료는 부드럽고, 둥근 모양이며, 실질적으로 구형이고, 미분된 생체적합성 세라믹 재료의 입자가 서로 가까이 있거나 접촉하여, 증대 부위에서 내생성이고 3차원적이며 무작위로 배향되고 흉터가 없는 연부 조직 증식을 위한 스캐폴드 또는 격자를 형성하는 매트릭스를 포함한다. 증대 물질은, 예를 들어 생체적합성이고 재흡수가능한 윤활성 겔 담체 (예를 들면, 다당류) 중에 균일하게 현탁될 수 있다. 이는 증대가 필요한 조직의 부위에 주사에 의한 증대 물질의 전달을 향상시키는 작용을 한다. 증대 물질은 요도 괄약근 증대에 특히 적합하고, 실금을 치료하는데, 연부 조직의 공극을 채우는데, 연부 조직 수포를 생성하는데, 일측성 성대 마비를 치료하는데, 및 유방을 이식하는데 특히 적합하다. 증대 물질은 피부내 또는 피하 주사되거나, 또는 이식될 수 있다.
본 발명은 연부 조직 증대를 위한 생체적합성 조성물, 더욱 구체적으로는 실금 치료용 요도 괄약근 증대를 위한, 연부 조직 공간을 채우거나 연부 조직 수포를 생성하기 위한, 유방 이식을 위한, 및 일측성 성대 마비를 치료하기 위한 생체적합성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 생체적합성 조성물을 위한 겔 담체에 관한 것이다.
첨부된 도면에서,
도 1은 부드럽고 둥근 모양인 칼슘 히드록시아파타이트 입자를 40배 배율로 관찰한 광학현미경 사진이고;
도 2는 토끼 조직의 조직학적 단면을 50배 배율로 관찰한 현미경 사진으로 섬유아세포성 침윤을 보여주며;
도 3은 멸균 이전과 이후에 겔 및 증대 배지의 점도를 나타내는 그래프이다.
여성의 스트레스성 실금 또는 남성의 전립선 절제 수술 이후의 실금과 같은 요실금의 경우, 요도를 압박함으로써 괄약근이 닫히는 것을 도와 방광으로부터 소변이 누출되는 것을 막아야 한다.
본 발명의 연조직 증대 물질은 용적 (bulk)을 더하는 데 사용될 수 있고 괄약근/요도에 압박을 집중시킬 수 있는 주사 시스템을 포함하며, 그에 의해 증대 물질을 1회 이상 주사함으로써 관강 (lumen) 크기를 감소시키고, 그에 따라 남녀의 부전 괄약근으로 인한 복압성 요실금을 감소시키거나 제거한다.
또한 증대 물질은 반점 자국이나 흉터와 같은 연조직 결점을 채우고 제거하는 데 사용될 수 있다. 또한 증대 물질의 용도는 성대의 연조직 덩어리의 모양을 변화시키기 위한 후두 발성기의 성대 주사용일 수 있다. 상기 과정은 증대 물질을 치료 부위로, 바람직하게는 주사에 의해 운반하는 것을 포함한다. 또한 증대 물질 또는 겔은 유방 이식용으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 증대 물질은 매끄러운 원형의, 실질적으로 구형인 세라믹 물질 입자를 포함한다. 용어 "실질적으로 구형"이란, 본 입자의 일부는 구형일 수 있지만본 발명의 입자 대부분은 구형과 유사한 모양, 즉 회전 타원체임을 의미한다. 도 1은 이들 회전 타원체 또는 실질적으로 구형인 특성에 대한 모식도이다. 본원에서 사용된 용어 "원형의" 또는 "매끄러운, 원형의"란, 본 입자가 완전한 구형은 아니지만 날카롭거나 각진 어떠한 모서리도 없음을 의미한다. 하기 추가로 논의되는 바와 같이, 입자는 식균작용을 피할 수 있을 만큼 충분하게 커야 한다. 상한선으로서 입자는 목적 연조직 증대 물질로 적합한 어떠한 크기든 가능하다. 그러나, 주사에 의한 주입을 위해 입자의 상한선은 사용되는 특정 주사 기구에 의해 명기될 것임을 이해한다. 즉, 입자는 주사되었을 경우 응집되고 주사기를 막는 것을 피할 수 있을 만큼 충분히 작아야 한다. 주사를 위한 통상적인 범위는 약 35 내지 150 미크론이며, 바람직하게는 약 35 미크론 미만에 걸친 좁은 입자 크기 범위 내에, 더 바람직하게는 약 10 내지 30 미크론 미만에 걸친 입자 크기 범위 내에 있고, 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는 것이 가장 바람직하다. 예를 들어, 세라믹 물질은 약 35 내지 65 미크론, 또는 75 내지 100 미크론이나 100 내지 125 미크론의 균일한 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 이는 예를 들기 위한 것이며, 제한하는 것이 아니다. 전반적으로 35 내지 150 미크론의 크기 범위 내에 있는 다른 좁은 입자 크기 범위도 사용할 수 있다. 이들 범위를 논하는 데 있어서, 실제적인 문제로서, 바람직한 범위 외의 입자 소량이 본 증대 물질의 시료 중에 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 소정의 시료 중에 입자의 대부분이 목적 범위 내에 있어야 한다. 바람직하게는 입자의 90％가 목적 범위 내에 있고, 가장 바람직하게는 95 내지 99％가 그 범위 내에 있다.
정밀하게 나뉘어진 세라믹 증대 물질은 실질적으로 비-분해성이므로 반복적인 교정이 필요하지 않다. "실질적으로 비-분해성"이란, 시간이 지남에 따라 증대 물질의 일부 분해가 일어날 수 있지만 이는 생장하는 조직 세포로 대체될 수 있을 만큼 충분히 느리다는 것이다. 콜라겐 및 피브리노겐에서와 같은 아미노산이 없기 때문에 항원 반응도 없다. 세라믹 물질은 생체적합성이 매우 높고 18 게이지 이하의 개방형 주사기를 통해 주사할 수 있다.
바람직한 세라믹 물질은 염기성 정인산염 칼슘으로도 알려진 칼슘 수산화인회석 (히드록시아파타이트, hydroxyapatite) 또는 칼슘 수산화인회석 (히드록실아파타이트, hydroxylapatite)이며, 이는 치아 및 뼈의 천연 무기질 상이다. 이식 물질로서, 인산 칼슘의 소결된 다결정 합성물인 과립상 칼슘 수산화인회석이 조직에서 적합성이 높다는 것이 증명되었다.
칼슘 수산화인회석과 같이 고밀도의, 원형 또는 실질적으로 구형인 세라믹 입자를 제조하기 위한 방법 중 하나로 미크론 단위 미만의 입자 크기를 갖는 칼슘 수산화인회석 약 20 내지 40 중량％의 슬러리를 분무 건조시키는 것이 있다. 이 물질은 시판되고 있거나 저온 결정화 방법, 열수 결정화 방법, 고체-고체 반응 등과 같이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 상기 슬러리는 습윤제 및 결합제와 같은 가공 첨가물을 약 1 내지 5 중량％ 정도 포함할 수 있다. 적합한 습윤제로는 폴리소르베이트, 옥살산 나트륨, 암모늄 고분자 전해질이 포함된다. 적합한 결합제로는 폴리비닐 알코올, 덱스트린 또는 카르보왁스가 포함된다.
상기 슬러리는 노즐을 통해 분무되어 소구 (globule)을 형성하고, 이는 습기를 제거하기 위해 가열된 공기 기둥을 통과하게 됨으로써 건조 분무된다. 응집된 입자는 실질적으로 구형으로 건조되고 가열된 공기 기둥의 한 쪽 말단에서 모아지게 된다.
그 후, 실질적으로 구형인 입자는 약 1050 내지 1200℃의 혹독한 온도에서 1시간 이상 동안 소결된다. 추가 응집을 최소화하기 위해, 약 800 내지 1000℃에서 약 1시간동안 예비 소결 작업을 수행할 수 있다.
예비 소결 작업 후, 소구 입자를 교반 또는 요동 (roll)시켜 개개의 입자가 함께 달라붙거나 응집되는 것을 방지할 수 있다. 회전식 소성로가 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 유형의 노(爐)는 회전하여 소결 과정동안 응집된 입자가 서로에 대해 요동하도록 하고, 그에 의해 입자가 함께 응집되는 것을 최소화시킨다. 그러한 분무 건조된 입자의 상품 출처는 콜로라도주 레이크우드 소재의 CeraMed Corp.이다.
고밀도, 구형 입자를 형성하기 위한 별법으로 칼슘 수산화인회석과 같이 정제된, 미크론 단위 미만의 세라믹 입자를 직경 약 3 피트 (0.91440 미터) 이상인 거대 직경 회전 보울 (bowl)에 넣는 회전식 응집법에 의한 것이 있다.
상기 보울은 축 상에서 약 30도의 각을 두고 회전하며, 그 회전 속도 및 각도는 미크론 단위 미만의 입자가 보울의 표면을 따라 요동하도록 조정된다. 그 후, 상기 기술된 바와 같이 결합제 용액의 미세한 분무를 입자가 단지 젖을 정도의 속도로 입자 상에 분출시킨다. 보울의 표면 상에 구르도록 요동 운동을 시키고 결합제 용액을 첨가하는 것은 입자가 작업이 계속됨에 따라 크기가 커지는 소형 요동응집체를 형성하도록 한다. 상기 작업은 언덕 아래로 작은 눈덩이를 굴림으로써 큰 눈덩이를 형성하는 것에 비견된다. 형성된 응집체의 크기와 밀도를 결정하는 보울의 크기, 회전 속도, 회전 각도 및 사용된 분무의 양과 같은 작업 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그 후 응집된 구형 입자는 분무 건조된 응집체와 유사한 방식으로 소결될 수 있다.
그 후 생성된 소결 구형 입자는 특정 크기의 망사 스크린을 통하여 널리 공지된 체질 작업의 방식으로 크기에 의해 분리 및 분류될 수 있다. 또한 입자 크기 분포 및 밀도는 특정한 사용 목적에 적합한지 평가될 수 있다. 그러한 회전식 응집 입자의 상품 출처는 네덜란드 라이덴 소재의 CAM Implants이다.
추가로 볼 밀링 (ball milling)과 같은 밀링 작업에 의해 표면 정련 또는 다듬질 (smoothing)을 수행할 수 있다. 과량의 미분쇄 매질 (mini-grinding media)이 사용될 수 있지만, 오염을 최소화하기 위해 구형 입자들만으로 밀링을 할 수 있다. 이는 표준 자 밀 (jar mill) 또는 경사 회전 밀에서 입자에 정제수 충분량을 첨가하여 입자가 서로 고르게 요동하도록 함으로써 수행될 수 있다. 이는 원형 응집체 표면이 매끄럽게 되도록 긴 기간동안, 예를 들어 수일동안 수행될 수 있다. 출발 응집체가 원형이 아닌 경우, 이는 매끄럽게 될 수는 있지만 요동에 의해 원형으로 될 수는 없다. 불규칙한 모양의 응집체는 비록 매끄러운 표면을 가지고 있어도 조직에 주사할 경우 막히거나, 주사를 방해하거나 주사 바늘 상의 주사 압력을 상당히 증가시킬 수 있다.
또한 응집된 구형 입자는 경사 회전 밀을 이용하여 작은 입자가 없어지도록세척할 수 있다. 이는 응집체를 정제수와 함께 밀에 넣고 충분한 시간, 예를 들어 1시간동안 요동시켜 수행할 수 있다. 그 후, 상청액을 따라 버리고, 정제수를 더 첨가한다. 회전 주기 이후 상청액이 상대적으로 맑아질 때까지 상기 과정을 반복하며, 이는 통상 약 3 내지 4회 작업을 요한다.
상기 기술된 방법은 사용될 수 있는 어떠한 세라믹 물질에 대해서든지 적합하다.
개개의 원형, 구형 입자 상의 매끄러운 표면은 표면 다공성을 감소 및 최소화시키는 데 중요하다. 매끄러운 표면은 표면 밀링 등과 같이 당업계에 공지된 마무리 작업에 의해 얻을 수 있다. 그러한 다듬질 작업은 개개의 입자 상에서 표면의 불규칙성을 최소화하여 40배율 현미경으로 관측시 매끄러운 원형 구슬과 유사한 표면이 나타나도록 할 수 있는 것이 바람직하다. 이는 도 1 (입자 분포가 38 내지 63 미크론인 칼슘 수산화인회석 입자의 광학 현미경 사진)에서 명백하다. 매끄럽고, 원형이고, 실질적으로 구형이며 비-다공성인 표면이 바로 드러나 있다.
세라믹 입자는 그 밀도가 목적 세라믹 물질, 예를 들어 칼슘 수산화인회석의 계산 밀도의 약 75 내지 100％, 바람직하게는 95 내지 100％ 정도인 매끈하고, 딱딱하고, 원형인 입자가 바람직하다. 또한 마무리 작업은 칼슘 수산화인회석 입자의 표면 다공성을 약 30％ 미만, 바람직하게는 약 10％ 미만으로 최소화할 수 있다. 표면 다공성을 최소화함으로써 매끄러운 표면을 가진 입자가 얻어지고, 그에 의해 고르지 못하고 불규칙한 표면을 제거하고 매끈하며 원형인 입자가 서로 접촉할 때 용이하게 유동하는 능력을 극대화시킬 수 있기 때문에, 마무리 작업은 바람직하다.
본 발명이 칼슘 수산화인회석에 의하여 기술되고 있지만, 본원에 유용한 다른 적합 물질로는 인산 칼슘계 물질, 알루미나계 물질 등이 포함되며 이에 한정되지는 않는다. 그 예로는 테트라칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 파이로포스페이트 입자, 트리칼슘 포스페이트 입자, 옥타칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 플루오르아파타이트 입자, 칼슘 카보네이트 아파타이트 및 그의 조합이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 탄산 칼슘 등과 같이, 동등한 다른 칼슘계 조성물도 사용할 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 개개의 세라믹 입자는 보다 거친 다공성 표면이나 구멍이 있고 고르지 못하며, 불규칙한 표면이 있거나 곧은 각이 있는 입자와는 달리 일반적으로 매끄럽고, 원형이며, 바람직하게는 구형이다. 매끄러운 원형은 세라믹 입자가 보다 용이하게 사출되고 연조직 증대 물질이 필요한 조직 부위로의 주사기로부터 감소된 저항으로 유동할 수 있도록 한다. 일단 조직 부위에서는, 세라믹 입자가 내인성 조직 생장을 위한 매트릭스 또는 골격을 제공한다.
상기 언급한 바와 같이, 약 35 내지 150 미크론의 범위 내에 있는 입자 크기는 식균 작용에 의한 입자 이동의 가능성을 최소화하고 주사 능력을 용이하게 하는데 최적화된 것이다. 식균 작용은 15 미크론 이하 정도의 보다 작은 입자가 세포에 의해 포획되며, 증대 물질이 조직 내로, 일반적으로는 주사에 의해 주입된 부위로부터 백혈구 시스템에 의해 제거되는 곳에서 일어난다.
하한선에서, 15 미크론을 초과하고 통상적으로 35 미크론 이상인 입자는 식균 작용이 일어나기에는 너무 크고, 공지된 정립 기술 (sizing technique)에 의해서 용이하게 분리할 수 있는 것이다. 따라서, 좁은 입자 범위로 또는 본 발명의 용도에 가장 바람직하게 동일한 입자 크기 범위로 생산하는 것이 상대적으로 간단하다.
또한 그렇게 매끄럽고, 원형이며, 실질적으로 구형인 입자의 분포는 저항을 감소시키고, 목적 증대 부위에 있는 피부 조직으로의 주사 바늘에 의해 입자가 주사되는 것을 용이하게 한다는 사실로 인해 좁은 범위의 또는 동일한 입자 크기 범위의 세라믹 입자를 사용하는 것이 바람직하다. 이는 저항력을 증가시키며 주사에 의해 전달하는 것이 더욱 어려운, 보다 다공성이고, 거칠며, 불규칙한 모양의 입자를 사용하는 것과 상반된 것이다.
상기 논의된 바와 같이, 세라믹 물질의 입자 크기 분포 또는 입자 크기의 범위가 전반적으로 35 내지 150 미크론 내에 있는 것을 보다 좁은 범위로 또는 동일한 입자 크기 범위를 갖도록 최소화시키는 것이 바람직하다. 이는 증대 물질의 존재에 의해 자극받는 내인성 조직 생장이 일어날 수 있는 곳으로 입자내 공극 부피 (void volume) 또는 틈새 부피 (interstitial volume)를 극대화한다. 다양한 크기 분포를 갖는 입자에 비해서, 동일한 크기의 입자 사이에 보다 큰 틈새 부피가 존재한다. 본 발명의 취지상, 틈새 부피란 서로 가깝거나 접촉된 증대 물질 입자 사이에 존재하는 공극이다.
예를 들어, 면심 입방 구조, 체심 입방 구조 및 단순 입방 구조와 같은 결정 격자 구조에서, 원자 충진률로 알려진 틈새 간극의 백분율은 각각 26％, 33％ 및48％이다. 이는 원자의 직경 또는 본원의 경우 입자의 직경에 대해 독립적이다. 세라믹 입자는 결정 격자 구조 내의 원자와 같이 조밀하게 충진되지 않기 때문에, 공극 부피는 보다 크고, 그에 의해 내인성 조직 생장은 극대화된다. 결정 구조와의 비교를 한 단계 더 확장하면, 틈새 공간은 입자가 구조 내에서 일반적으로 나타내는 공극에 맞을 수 있는 최대 크기를 결정한다. 가장 큰 틈새 공간은 입자 크기 분포에서 평균 세라믹 입자 크기의 약 0.4배이다.
즉, 입도 분포가 약 35 내지 65 미크론이면, 평균 입도는 50 미크론일 것이다. 가장 큰 격자 간격은 50 ×0.4 = 20 미크론일 것이다. 상기 분포에는 20 미크론의 입도는 존재하지 않으므로, 충전이 최소화될 것이다. 마찬가지로, 75 내지 125 미크론의 입도 분포의 경우, 평균 입도는 100 미크론이며, 가장 큰 격자 간격은 100 ×0.4 = 40 미크론일 것이다. 상기 분포에는 40 미크론의 입자는 존재하지 않으므로 충전이 역시 최소화될 것이다. 따라서, 세라믹 입자가 좁은 입도 범위 또는 동일한 크기 분포로 제한되면, 자생적 조직이 성장할 수 있는 공극 부피는 최대화될 것이다.
다른 적합한 입도 분포 범위로는 35 내지 40 미크론, 62 내지 74 미크론 및 125 내지 149 미크론이 있으나, 임의의 다른 대응적으로 좁은 범위 또한 사용될 수 있다.
대조적으로, 넓은 입도 분포의 경우, 더 작은 입자가 더 큰 입자들 사이의 간격으로 이동하거나 무리지는 경향이 있기 때문에, 입자가 조밀하게 충전되려는 경향이 더 커진다. 이로 인해, 섬유모세포 및 연골모세포와 같은 자생적 조직이침윤 및 성장하기 위한 입자들 사이의 이용가능한 격자 간격이 적어진다.
증대 물질이 넓은 입도 분포를 갖는 조직 성장은, 크고 작은 입자들 사이에 발생하는 충전 효과 때문에 더 조밀해지고 더 단단해진다. 반대로, 크기가 같거나, 또는 균일하게 분포된 입자의 좁은 입도 분포를 갖는 입자의 사용은 입자내 공극 부피를 증가시킨다. 이는 자생적 또는 3차원의 무작위로 배향된 무흔(non-scar) 연조직이 성장시 최대량으로 입자들 간의 간격 또는 격자를 침윤시킬 수 있게 한다. 이용가능한 격자 간격이 많을수록, 증대 물질에 의해 제공된 매트릭스 또는 비계 재료로의 증대 물질의 존재에 의해 촉진된 연속 자생적 조직 성장이 증량의 바로 주변 또는 장소에서 원래의 조직과 더 비슷할 것이다.
연조직 증량 방법은 목적하는 세라믹 물질의 목적하는 입도를 포함하는 생체적합성 증대 물질을 목적 증량 부위에서 조직에 주사 또는 이식함으로써 소기포 또는 수포를 형성하여 일으킬 수 있다. 이 증대 물질에 의해 제공된 매트릭스로의 연속 자생적 조직 성장은 구조 및 특성 면에서 둘러싸인 조직과 가장 근접하게 비슷할 것이다. 이는 이물 반응이 발생하는 것으로 공지되어 있는, 전형적으로 육아종이 형성되는 것으로 공지된 테플론(등록상표) 증량을 이용한 공지된 당업계의 방법을 사용하는 것과 대조적이다.
이물 반응은 이물질에 대한 생체 반응이다. 대표적인 이물 조직 반응은 마크로파지 후 물질 주변의 다형핵성 백혈구, 이어서 마크로파지의 출현이다. 물질이 비생체반응성, 예컨대 실리콘인 경우, 얇은 콜라겐성 캡슐화 조직만이 형성된다. 물질이 자극적인 경우, 염증이 발생하고, 이는 궁극적으로 과립 조직 형성을일으킬 것이다. 칼슘 히드록시아파타이트와 같은 세라믹 물질의 경우, 생체적합성이 우수하여, 캡슐화가 최소이거나 실질적으로 없이 입자의 표면 상에 직접적으로 조직 세포 성장을 일으킨다.
본원에서 자생적 조직이란, 그 성장이 연조직 증량이 요구되는 부위에서 생체적합성 증대 물질의 매트릭스의 존재에 의해 촉진되는, 체내 특정 위치에서의 임의의 조직으로서 정의된다. 예컨대 요도 괄약근의 영역의 증량에 의한 자생적 조직은 요도 괄약근의 실존 조직과 비슷할 것이다. 후두의 증량에 의한 자생적 조직은 후두의 성대 기관이 위치하는 성대문의 실존 조직과 비슷할 것이다. 유방 증량에 의한 자생적 조직은 유방 등의 실존 조직과 비슷할 것이다. 진피내 주사의 경우 자생적 조직은 진피와 비슷할 것이다. 유사한 방법으로, 3차원 격자를 제공함으로써 증대 물질은 외과적 절개 또는 손상에 사용하여 선형 층상 수축성 상처 형성을 피할 수 있다.
상기한 바와 같이, 증대 물질로서 사용된 칼슘 히드록시아파타이트 입자는 생체적합성이며 실질적으로 비-재흡수성이다. 따라서, 연조직 증량 절차는 영구적이다. 또한, 칼슘 히드록시아파타이트의 사용은 냉동을 요구하는 콜라겐과 같은 다른 증대 물질을 사용할 때 저장, 적재 및 항원성 시험이 필수적인 엄격한 주의사항을 요구하지도 않는다.
둥근 구형의 매끄러운 칼슘 히드록시아파타이트 입자는 입자 매트릭스로의 자생적 조직 반응에 대한 생체적합성을 강화하고, 실질적으로 석회화 가능성을 제거한다. 들쭉날쭉하거나 불규칙적인 입자는 조직을 자극하고 석회화를 일으킬 수있다. 또한, 약 30 부피％ 이상의 표면 다공도 또한 입자 중 세공이 비교적 안정적이기 때문에 석회화를 일으킬 수 있다. 매끄럽고 둥근, 실질적으로 비다공성인 입자는 조직에서의 움직임을 유지한다. 즉, 움직임이 유지되는 입자 매트릭스 내에서 성장한 자생적 조직은 석회화되지 않는다. 대조적으로, 개별 입자의 다공성 영역은 상기 입자에 비해 정적이며, 따라서 세공으로의 조직 침윤이 움직이지 않아 석회화가 발생할 수 있다.
입상 세라믹 물질은 생체적합성이며 재흡수가능한 윤활제, 예컨대 다당류 겔 중에 현탁되어 증량이 요구되는 조직 부위로 주사에 의한 증대 물질의 운반을 개선시킬 수 있다. 적합한 다당류는 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다. 본 발명에서 이용할 수 있는 다당류로는 예를 들면, 셀룰로스/전분, 키틴 및 키토산, 히알루론산, 소수성 변성계, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로스, 분자내 복합체, 올리고당 및 마크로시클릭계의 다당류 부류 내의 임의의 적합한 다당류가 있다. 4개의 기본 범주로 분류할 수 있는 다당류의 예로는 1. 비이온성 다당류, 예컨대 셀룰로스 유도체, 전분, 구아, 키틴, 아가로스 및 덱스트론; 2. 음이온성 다당류, 예컨대 셀룰로스 유도체, 전분 유도체, 카라기난, 알긴산, 카르복시메틸 키틴/키토산, 히알루론산 및 크산탄; 3. 양이온성 다당류, 예컨대 셀룰로스 유도체, 전분 유도체, 구아 유도체, 키토산 및 키토산 유도체 (키토산 락테이트 포함); 및 4. 소수성 변성 다당류, 예컨대 셀룰로스 유도체 및 알파-에멀산이 있다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 다당류에는 예를 들면, 아가 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스, 산화 셀룰로스, 키틴, 키토산, 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 크산탄 검이 있다.
셀룰로스 다당류 겔은 소위 그의 점탄성적 특성 때문에 특히 유리하다. 이들 특성 중 전단 씨닝(thinning)의 특성이 있다. 즉, 셀룰로스 다당류 겔은 힘을 가할 때 더욱 쉽게 유동할 것이다. 이는 고형 과립이 겔에 첨가되는 경우 혼합을 용이하게 한다. 전단 씨닝은 또한, 그렇지 않은 경우보다 점성 물질의 더욱 용이한 운반을 허용한다. 이 물질의 또다른 특성은 탄성으로서, 변성 후 그 초기 형태를 회복하려는 경향이 있다. 이는 겔의 탄성이 겔이 증대 물질을 실질적으로 무한히 현탁하여 보존 기간을 실질적으로 무기한으로 달성할 수 있게 하므로 매우 중요하다. 비교적 고밀도의 물질이 이 겔에 의해 현탁될 수 있다. 예를 들면, 직경이 75 내지 125 미크론 범위이며 밀도가 3.10 g/cc인 구형 히드록실아파타이트 과립이 글리세린 14.53 부, 물 82.32 부 및 NaCMC 3.15 부의 조성을 갖는 겔 중에 무한히 현탁될 수 있다.
본 발명에 따른 겔의 탄성 특성은, 조직 증대 물질 및 셀룰로스 다당류 겔이 겔 담체에 대한 역충격 없이 종래의 혼합 장치를 사용하여 혼합되어 조직 증대 물질이 겔 중에 현탁될 수 있기 때문에 더 유리하다. 즉, 겔 담체는 파괴되거나 그 탄성 특성을 손실하지 않을 것이다. 이들 방법은 일단 수화된 겔이 형성되는 순간 발생하는 겔 탄성 특성의 회복율에 의해 강화된다. 탄성으로 인한 이와 같은 빠른 형태 회복은 또한 생조직에 이식된 경우 물질의 배치 및 유지를 위해 매우 중요하다. 더 점성인 특성의 회복은 일단 사출력이 제거되면 상기 물질 대신에 유지를 도와 삼출을 최소화한다.
셀룰로스 다당류 겔에 적합한 임의의 용매가 본 발명에 이용될 수 있다. 예를 들면, 겔은 수성 셀룰로스 다당류 겔일 수 있다. 이와는 달리, 용매는 수성 알콜, 예를 들면, 글리세롤, 이소프로필 알콜, 에탄올 및 에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 겔 담체에 대해 적합한 다른 용매는 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다. 당업계의 숙련가들에게 명백한 계면활성제, 안정제, pH 완충제 및 기타 첨가제 또한 유용하다. 제약학적 활성제, 예컨대 성장인자, 항생제, 진통제 등 또한 유용하게 혼입될 수 있으며 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다.
또한, 본원에 세라믹 조직 증대 물질에 관해 기재되어 있으나, 본 발명의 셀룰로스 다당류 겔 담체는 다른 조직 증대 물질에 대한 담체로서 이용될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 셀룰로스 다당류 겔 담체는 비-세라믹 조직 증대 물질, 예컨대 유리, 폴리메틸메타크릴레이트, 실리콘, 티탄 및 기타 금속 등에 대한 담체로서 이용될 수 있다. 본 발명의 담체를 사용하여 현탁될 수 있는 기타 적합한 비-세라믹 조직 증대 물질은 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다.
겔의 형성은 다수의 인자, 예컨대 1) 다당류의 분자량, 치환도 및 기타 특성, 2) 사용된 용매계, 및 3) 증대 물질의 특정 적용에 요구되는 최종 특성에 의존한다. 일반적으로 셀룰로스 다당류의 용매에 대한 비율은 약 0.5 내지 10:95.5 내지 90의 범위일 수 있다. 예를 들면, 85:15 물:글리세린 혼합물의 경우, 상기 비율은 각각 바람직하게는 약 1.5 내지 5:98.5 내지 95, 가장 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5:97.5 내지 96.5이다.
바람직하게는 겔은 물, 글리세린 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 겔은 세라믹 입자가 사용되는 무기간, 더욱 구체적으로 적어도 약 6개월 동안 침강하지 않고 현탁 상태로 남을 수 있도록 한다. 당업계에 공지된 다른 적합한 윤활 조성물 또한 사용할 수 있다.
일반적으로, 겔 중의 물 (또는 다른 용매, 예를 들어, 식염수, 링거액 등)의 글리세린에 대한 비율은 각각 약 10 내지 100:90 내지 0, 바람직하게는 약 20 내지 90:80 내지 10, 가장 바람직하게는 약 85:15의 범위일 수 있다.
겔의 점도는 RU#7 스핀들을 갖는 브룩필드 점도계로 25 ℃에서 16 rpm으로 측정시 약 20,000 내지 약 350,000 센티포이즈, 바람직하게는 약 150,000 내지 약 250,000 센티포이즈, 더욱 바람직하게는 200,000 초과 내지 약 250,000 센티포이즈의 범위일 수 있다. 약 20,000 센티포이즈 미만의 겔 점도로는 입자가 현탁 상태로 남을 수 없으며, 약 350,000 센티포이즈 초과의 겔 점도로는 겔이 용이하게 혼합하기에는 지나치게 점성이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
다당류가 나트륨 카르복시메틸셀룰로스인 본 발명의 바람직한 구현예에서, 겔 내에 포함된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스는 높은 점도를 갖는다. 더욱 구체적으로, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스는 [Hercules/Agualon Division Brochure 250-10F EV. 7-95 2M, "Sodium Carboxymethylcellulose Physical and Chemical Properties," pp. 26-27]에 기재된 절차에 따라 1 ％ 수용액 중에서 약 1000 내지 4000 센티포이즈, 바람직하게는 약 2000 내지 3000 센티포이즈의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 카르복시메틸셀룰로스 함량은 겔중에 혼합된 물(85 부) 및 글리세린(15 부)의 약 0.25 내지 5 중량％, 바람직하게는 2.50 내지 3.50 중량％의범위일 수 있다.
본 발명의 셀룰로스 다당류 겔 담체를 바람직한 소듐 카르복시메틸셀룰로스 겔 담체와 관련하여 논의하였다. 그러나, 상기한 바와 같이, 임의의 적합한 다당류 겔이 실질적으로 무한한 기간 동안 조직 증대 물질을 균일하게 현탁시키고 상기한 전단 묽음성 및 탄성을 소유하는 한, 임의의 적합한 다당류 겔이 본 발명에 따른 담체로서 유용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 다당류 겔 담체는 바람직하게는 하기의 전단 묽어짐 및 탄성을 가진다. 1) 200 파스칼의 전단 응력을 가하였을 때 점도 1 내지 5,000,000 센티포이즈 및 500 Pa의 전단 응력을 가하였을 때 점도 300,000 내지 1,000,000 cps; 2) 1 헤르츠에서 측정한 최대 힘 100 Pa 하에서 탄성계수 50 내지 1000 Pa; 3) 1 헤르츠에서 최대 힘 100 Pa 하에서 측정하였을 때 점도 계수 대 탄성 계수의 비 0.2 내지 1.0; 4) 120초 동안 변형 힘 100 Pa에 노출시킨 후 변형 회복률 5 내지 75％; 및 5) (4)에서 변형 회복률 대부분은 2 내지 10초 내에 일어남. 상기 측정은 제어된 응력 유량계, 예를 들면 응력 램프, 진동 및 크리프/회복 모드로 작동되는 2 cm 평행 판이 있는 해아케 (Haeake) RS100으로 수행될 수 있다. 상기한 전단 묽어짐 및 탄성의 실제 수치는 분산된 미립자의 목적하는 적용 및 특성 (예를 들면, 크기, 밀도 등)에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 조직 증대 물질 및 방법에서, 셀룰로스, 아가 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스, 산화 셀룰로스, 키틴, 키토산, 알긴산, 소듐 알기네이트, 잔탄 검 및 다른 동등물과 같은 다른 다당류가 또한 포함될 수 있거나 또는 개별적으로 사용될 수 있다.
예상치 못하게, 본 발명의 증대 물질 입자를 제형하면, 특히 칼슘 히드록시아파타이트를 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 제형하면, 입자의 표면 형태가 변하여 물질의 물성 및 생체적합성이 강화된다고 생각된다.
바람직한 제형 중의 글리세린은 여러 이점을 제공한다. 첫째, 글리세린이 존재하면 조성물은 보다 미끄럽다. 둘째, 다당류 겔 형성재가 소정의 함량인 경우, 순수한 수성 겔과 비교하여 일부 글리세린이 있을 경우 실질적으로 점도가 강화된다. 셋째, 글리세린이 존재하면 탈수에 의한 겔의 수분 손실이 최소화된다.
겔은 모든 성분이 용액 상태가 될 때까지 주변 조건에서 겔 성분을 혼합하여 제조한다. 철저하게 혼합된 용액이 수득될 때까지 글리세린 및 NaCMC 성분을 먼저 함께 합치는 것이 바람직하다. 이어서, 모든 성분이 용액 상태가 될 때까지 글리세린/NaCMC 용액을 물과 함께 혼합하여 겔을 형성한다. 겔 성분을 철저히 혼합한 후, 겔을 최소한 4 시간 동안 방치하면, 그후 겔이 목적하는 점도이도록 점도 수치를 취한다.
임의의 윤활제 또는 담체가 사용될 수 있는 반면, 특정 물질, 예를 들면 폴리소르베이트 계면활성제, 펙틴, 콘드로이틴 설페이트 및 겔라틴은 무한의 시간 동안 세라믹 입자를 현탁할 수 없고 바람직한 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 동일한 방식으로 추가로 가공되거나 또는 용이하게 주입될 수 없다는 것을 발견하였다. 따라서, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 물질이 바람직하다.
바람직한 다당류 겔은 생체적합성이며 증대 물질을 포함하는 세라믹 미립자/겔 조성물이 사용하기 전에 혼합할 필요가 없도록 실질적으로 영구 상태의 현탁물이 되게 하는 세라믹 물질의 입자를 유지시킬 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 다당류 겔의 윤활 특성은 주입으로 증대 물질을 주사기로부터 조직 부위로 전달할 때 발생하는 마찰력을 감소시킨다.
또한, 다당류는 아미노산 함유 생성물과 같이 항원 방응을 발생시키지 않는다. 다당류 겔은 주변 조건에서 용이하게 멸균될 수 있고 안정하여 저장 및 수송을 위하여 냉동시킬 필요가 없으며, 이는 콜라겐 함유 물질을 사용되는 시스템과 대조적이다.
멸균은 약 30분 내지 1시간 동안 약 115℃ 내지 130℃, 바람직하게는 약 120℃ 내지 125℃ 정도의 온도에서 가압함으로써 통상적으로 달성된다. 감마선은 겔을 파괴할 수 있으므로 멸균을 위해 적합하지 않다. 또한, 본 발명자들은 멸균이 일반적으로 점도의 저하를 유발한다는 것을 발견하였다. 그러나, 겔의 점도가 상기한 점도 범위에 유지되는 한, 멸균은 현탁물 및 주사기를 통한 증대 물질의 압출력 또는 현탁물 중의 칼슘 히드록시아파타이트 입자를 보유하는 겔의 능력에 불리한 영향을 주지 않는다.
증대 물질이 조직 중에 주입된 후, 다당류 겔은 조직에 무해하게 재흡수되고, 재흡수되지 않는 칼슘 히드록시아파타이트 매트릭스가 특정 영역 또는 둥근 영역에서 적소에 남게 되고, 신체의 다른 영역으로 이동하지 않는다는 것을 발견하였다. 일반적으로 다당류가 완전히 재흡수되는 데 평균 약 2주가 소요된다.
도 2는 38 내지 63 마이크론의 균일한 입자 크기가 분포된 칼슘 히드록시아파타이트 입자의 주입 결과로서 무작위로 배향되고 자발적인 3차원인 비손상 연부근육 조직이 침윤되어 있는 50배 확대된 토끼의 10 개의 조직의 조직 절개부를 나타낸다. 현미경 사진은 12주 후 성장을 나타낸다. 조직 절개부는 또한 이물질의 반응이 최소이거나 또는 실질적으로 없이 입자의 표면 상에서 세포가 성장하여 칼슘 히드록시아파타이트의 생체적합성을 증명한다.
본 발명자들은 증대 물질 중의 칼슘 히드록시아파타이트 입자의 양이 겔 및 세라믹 입자를 포함하는 전체 증대 물질의 약 15 부피％ 내지 50 부피％, 바람직하게는 약 25 부피％ 내지 47.5 부피％, 가장 바람직하게는 약 35 부피％ 내지 45 부피％로 다양할 수 있다는 것을 발견하였다.
세라믹 입자가 50 부피％를 초과하는 제제는 점성이 있어 주입 장치의 선택에 주의를 기울여야 한다. 하한치로서, 본 발명의 증대 물질은 자발 조직 성장을 위한 유효 염기를 제공하도록 충분한 부피의 세라믹 입자를 분명하게 함유하여야 한다. 대부분의 적용에서, 15 부피％ 이상이다. 부피％를 약 35 내지 45％로 유지시킴으로써, 약 1:1의 보정 인자가 달성될 수 있다. 즉, 조직의 자발 성장의 부피는 도입되는 입자의 부피와 대략 동일하며 연부 조직 증량의 부위에서 수축 또는 팽창이 일반적으로 발생하지 않는다.
또한, 이들 매개변수 내에서, 증대 물질은 18 게이지 이하의 주사기를 통해 피내 또는 피하로 용이하게 주입될 수 있다. 주입으로 생체적합성 증대 물질을 목적하는 조직 부위로 전달하는 데 필요한 감소된 마찰력 때문에, 생체적합성 증대 물질을 전달하거나 또는 주입하는 데 사용되는 주사기의 크기는 상당히 감소될 수 있다. 이는 주입 바늘을 뺀 후 주입 부위로부터 증대 물질이 누수될 수 있는 바늘자국이 생성될 수 있는 가능성을 실질적으로 제거한다. 따라서, 증대 물질을 주입하는 데 사용되는 주사기는 구멍이 직경 1,000 마이크론 미만 내지 약 178 마이크론 이하로 감소될 수 있다.
예를 들어, 직경이 약 838 마이크론인 18 게이지 주사기 또는 직경이 약 584 마이크론인 20 게이지 주사기 또는 직경이 약 406 마이크론인 22 게이지 주사기 및 심지어 직경이 약 178 마이크론인 28 게이지 주사기가 사용될 수 있으며, 이는 증량을 필요로 하는 조직 부위에 따라 좌우된다.
증대 물질의 윤활성 현탁물은 균일한 균질 현탁액이 수득될 때까지 목적하는 양의 세라믹 입자를 윤활성 겔과 단순히 혼합함으로써 제조된다. 윤활성 겔 중에 현탁하는 세라믹 입자의 컨시스턴시는 딸기잼과 유사하며, 모든 실질적인 목적을 위하여 딸기의 종자 및 다른 고형분은 세라믹 입자와 유사하며 젤리 잼 매트릭스에 실질적으로 영구히 현탁된다.
윤활성 겔 중의 세라믹 물질의 현탁물은 500g 정도의 원심력, 즉 중력의 500 배가 일반적으로 현탁물의 안정성에 영향을 미치지 않거나 또는 현탁물을 침강시키지 않을 정도로 안정하다. 설사 있다고 해도, 일정 시간 동안 입자를 침강시키는 경향은 125 마이크론 이상 정도의 보다 큰 입자 크기에서 보다 크게 발생할 것이다. 따라서, 주입 또는 이식의 시간에서 증강재를 다시 혼합하는 것은 통상적으로 필요하지 않다. 또한, 다당류 겔은 현탁 세라믹 입자를 매끄럽게 하므로 주사기 상의 주입력은 증대 물질을 주입할 때 최소화될 수 있다.
본 발명에 따른 조직 증대 물질은 골다공증 치료 또는 관련 병리학적 치료,예를 들면 외상 또는 외과 절개에 의한 대퇴부 또는 뼈 결함 치료에 특히 유리하다. 이들 적용에서 이들 물질의 이점은 생체적합성, 용이한 적용성, 및 현재 사용하는 다른 물질과 비교하였을 때 우수한 결과를 포함한다.
특히, 물질은 미세한 카테터 및 바늘을 통해 주입될 수 있기 때문에, 뼈 부위에서 4.5 mm 미만의 구멍과 같은 작은 절개 부위가 사용될 수 있어, 골주의 직접 유실을 최소화한다. 즉, 의도된 것보다 긴 기간의 반대가 결과된다. 본 발명에 따라 조직 증대 물질을 사용하는데 필요한 바늘이 보다 작기 때문에, 구멍 직경은 크게 감소될 수 있고 깊이 또한 크게 감소할 수 있다.
입자는 액체 환경에서 조차 겔 담체에 의해 일정 시간 동안 본 발명에서 함께 유지된다. 뼈 부위에서, 겔은 일정 기간 동안 입자를 고정하는 수단을 제공할 것이다.
또한, 미립자는 상대적으로 작기 때문에, 미립자는 주입을 통해 목적하는 부위에 보다 넓게 분포된다. 겔 담체의 점도는 "묽고 흐르는" 컨시스턴시 매질 또는 "진하고 강건한" 컨시스턴시로 목적하는 대로 제조할 수 있다. 이는 예를 들어 글리세린 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 포함하는 조성물의 다른 성분의 함량을 조절함으로써 수행될 수 있다.
조직 증대 물질 중의 세라믹 미립자의 입자 크기는 이번 적용에서 감소될 수 있다. 즉, 사용될 수 있는 물질은 37 내지 63㎛ CaHA 미립자일 것이다. 연질 조직 중의 입자 크기가 보다 큰 크기의 주요 이점은 미립자를 먼 기관 부위로 이송할 수 있는 세포 메카니즘에 의해 이동이 결여되게 한다. 그러나, 이러한 발생의 확률은 예를 들어 지주 골 공동 내에 함유된 미립자의 경우 크게 감소될 것이다. 또한, 뼈에 결합되는 것으로 공지된 CaHA는 이동의 정도를 추가로 감소시킨다.
또한, 본 발명자들은 본 발명에 따른 조직 증대 물질이 이식 분야에서 유용한 독정 물질의 주성분일 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조직 증대 물질은 공기 중에 노출되어 건조될 경우, 일부 놀라운 특성이 발현된다는 것을 발견하였다. 주사기로부터 직접 또는 바늘 또는 카테터를 통해 압출될 경우, 놀라운 점착성 및 유연성이 있는 입자의 "스트링"이 공기로의 노출 후 발생할 것이다. 물질은 실질적으로 탈수되고 원할 경우 다양한 형상의 물질을 시트로 형성하는 것이 가능하다는 것은 명백하다. 물질은 점토와 같이 성형되고 형상화되거나 또는 적절한 장치로 조각되어 이식을 위한 예비 형상으로 제조될 수 있다. 이들 물질의 이점으로는 점착성, 성형성 및 단위 부피 당 고농도의 미립자가 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특성 실시양태를 나타낸다. 모든 부 및 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량에 관한 것이다.
<실시예 1>
겔의 제조
글리세린 15 ％, 물 85 ％(물과 글리세린의 합쳐진 중량을 기준으로 함) 및 NaCMC 3.25 ％(다시, 액체 성분들의 총량을 기준으로 함)의 혼합물을 하기 방식으로 제조하였다.
글리세린 9.303 g 및 NaCMC 2.016 g을 용기에서 합쳤다. 그 후, 혼합물을배치 크기에 대해 충분히 큰 용기에서 교반용 물 52.718 g에 서서히 가하고, 전기 혼합기를 사용하여 중간 속도에서 30분 동안 혼합하였다. 겔을 최소 4시간 동안 두었다.
<실시예 2>
증대 조성물의 제조
수성 글리세린/NaCMC 겔(44.04 g, 실시예 1에서 제조된 것)을 배치 크기에 대해 충분히 큰 혼합 용기에 위치시켰다. 75 내지 125 ㎛의 균일한 입도를 갖는 평탄하고 둥근 실질적으로 구형인 CaHA 입자(55.99 g)를 모든 입자가 겔중에 균일한 현탁액으로 균질하게 분포될 때까지 전기 혼합기를 사용하여 저속으로 5분 동안 철저하게 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 3 cc 폴리술폰 카트리지로 패키징하고 121℃의 오토클레이브에서 60분 동안 멸균하였다.
<실시예 3>
증대 조성물의 특성
실시예 1에서 제조된 겔 및 실시예 2에서 제조된 증대 매질을 평행판 레오미터(해아케(Haeake) RS 100)에 의해 검사하였다. 시험에는 가해진 응력(응력 램프), 일정한 응력 및 그 후 0 응력의 회복시 변형(크리프/회복율)의 함수로서의 유변학적 특성의 측정 및 조성물의 점탄성 한계내에서 진동 응력(주파수 스위프)을 이용한 복합 모듈러스의 측정이 포함되었다. 그 결과는 겔 및 증대 조성물의 거동이 멸균 전 및 후 모두 동일하다는 것을 입증하였다. 예를 들어, 이는 10 내지 1000 Pa의 가해진 응력의 함수로서 멸균 전 및 후의 겔 및 증대 물질의 점도를 나타내는 도 3에서 입증되었다. 곡선들의 형태는 유사하였고 이 물질의 전단 약화 특성을 입증하였다. 다른 측정값들을 하기 표에 나타내었다. 점도는 응력 램프 측정에서 500 Pa에서 측정하였다. 탄성 모듈러스는 1 헤르츠에서 100 Pa의 진동력하에서 측정하였다. 탄성 모듈러스에 대한 비탄성 모듈러스의 비율인 tanδ는 1 헤르츠에서 100 Pa의 진동력하에서 측정하였다. 최대 편향도인 γmax'는 120초의 일정한 100 Pa의 인가 응력후에 측정하였다. ％ 회복율은 120초의 일정한 100 Pa 인가 응력에 이어서 200초의 이완후 측정하였다.
| 2 cm 평행판을 사용한 해아케 RS100 제어 응력 레오미터상에서 얻어진 겔 및 증대 물질의 유변학적 결과 | |||
| 제조된 겔 | 제조된 증대 조성물 | 멸균된 증대 조성물 | |
| 500 Pa 응력에서의 점도(Cp) | 603,000 | 4,610,000 | 4,340,000 |
| 탄성 모듈러스(1Hz에서 100 Pa) | 408 | 2520 | 2684 |
| tanδ(1Hz에서 100 Pa) | 0.461 | 0.453 | 0.429 |
| γmax' | 2.227 | 0.367 | 0.345 |
| ％ 회복율 | 44.99 | 45.50 | 46.96 |
<실시예 4>
겔의 제조
글리세린 25 ％, 물 75 ％ 및 NaCMC 2.25 ％(물과 글리세린의 합쳐진 중량을 기준으로 함)의 혼합물을 하기 방식으로 제조하였다.
글리세린 87.90 g 및 NaCMC 7.91 g을 총 질량을 혼합하기에 충분히 큰 용기에서 합쳤다. 그 후, 혼합물을 배치 크기에 대해 충분히 큰 용기에서 교반용 물 263.71 g에 서서히 가하고, 전기 혼합기를 사용하여 중간 속도에서 30분 동안 혼합하였다. 겔을 최소 4시간 동안 두었다.
<실시예 5>
증대 조성물의 제조
수성 글리세린/NaCMC 겔(38.52 g, 실시예 1에서 제조된 것)을 배치 크기에 대해 충분히 큰 혼합 용기에 위치시켰다. 37 내지 63 ㎛의 균일한 입도를 갖는 평탄하고 둥근 실질적으로 구형인 CaHA 입자(74.86 g)를 모든 입자가 겔중에 균일한 현탁액으로 균질하게 분포될 때까지 전기 혼합기를 사용하여 저속으로 5분 동안 철저하게 블렌딩하였다.
<실시예 6>
대부분의 경우, 다당류 겔/입자상 칼슘 히드록시아파타이트 현탁액을 포함하는 증대 조성물은 비교적 저항력이 존재하지 않기 때문에 공기중으로 사출 또는 압출시키는데 비교적 힘을 들지 않았다. 그러나, 증대 조성물을 조직중으로 사출시키는데는 더 큰 힘이 필요하였고 이 힘은 입자상 물질의 형상에 의해 상당히 영향을 받았다. 이는 실시예 2의 과정에 따라 상이한 형상을 갖는 다양한 부피％의 칼슘 히드록시아파타이트 입자와, 물 75％, 글리세린 25％ 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 2.25％(물과 글리세린의 합쳐진 중량을 기준으로 함)로 이루어진 다당류 겔의 멸균된 현탁액을 제조함으로써 예시되었다. 제조된 현탁액을 표준 3 cm3주사기에 위치시켰다. 그 후, 다당류 겔/입자 현탁액을 1 인치/분의 속도로 18 게이지 바늘을 통해 압출시키기 위해 플런저에 가해진 힘을 측정하였다. 또한, 임상적으로 사용되는 유사물로서 칠면조 사낭 조직중으로 삽입된 바늘의 경우 힘을 측정하였다. 칼슘 히드록시아파타이트의 분무 건조된 입자는 그의 형상에 관계없이 40배 배율의 현미경 검사하에 평탄하고 균일한 외관을 가졌다. 입자를 입도 범위내에서 균일하게 분포시켰다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 겔중의 칼슘 히드록시아파타이트 입자 | 힘, lbs | |||
| 크기, ㎛ | 입자 형상 | 부피, ％ 고체 | 공기 | 조직 |
| 38 내지 63 | 구형/평탄 | 35 | 4.5 | 6.0 |
| 38 내지 63 | 구형/평탄 | 40 | 5.9 | 7.2 |
| 38 내지 63 | 불규칙 | 40 | 8.0* | 9.6* |
| 74 내지 100 | 불규칙/평탄 | 37 | 5.5 | >30 |
| 74 내지 100 | 불규칙/평탄 | 41 | >30 | >30 |
| 74 내지 100 | 구형/평탄 | 42 | 4.8 | 5.5 |
| *시험시 산발적으로 발생되는 바늘의 완전한 장애로 인한 평균 불일치 결과임, 바늘의 대체가 필요함 |
이 자료는 심지어 ％ 고체가 25 부피％ 미만으로 감소되거나 16 게이지 바늘이 사용된 경우에서도 불규칙적인 입자를 조직중으로 사출시키는 것이 불가능한 동물 실험과 상관되었다.
<실시예 7>
일련의 지정된 입도 범위를 사용하여 다당류 겔/입자상 칼슘 히드록시아파타이트 현탁액의 멸균된 시료를 제조하였다. 입자의 분포는 각각의 입도 범위내에서 균일하였다. 입자는 평탄하고 둥근 칼슘 히드록시아파타이트이었고, 겔은 실시예 1과 동일한 구성을 가졌다. 칼슘 히드록시아파타이트 입자는 현탁액의 36 부피％를 차지하였다. 각각의 지정된 입도 범위를 갖는 각각의 현탁액에 대해 공기중으로의 압출력을 실시예 6과 동일한 방식으로 표준 3 cm3주사기를 사용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었고, 입도가 균일하고 좁은 분포 범위로 유지되는 한 입도가 증가함에 따라 압출력의 차이가 거의 일어나지 않는다는 것을 입증하였다.
| 크기 분포, ㎛ | 압출력, lbs |
| 40 내지 60 | 2.3 |
| 62 내지 74 | 2.0 |
| 40 내지 74 | 2.6 |
| 82 내지 100 | 2.3 |
| 100 내지 125 | 2.2 |
| 125 내지 149 | 2.4 |
| 100 내지 149 | 2.4 |
<실시예 8>
다양한 중량％의 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 물 및 글리세린을 상이한 비율을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 과정에 따라 4종의 상이한 겔로 제조하였다. 그 후, 각각의 겔을 38 내지 63 ㎛의 분포를 갖는 약 40 부피％ 칼슘 히드록시아파타이트 입자와 블렌딩하였다. 그 후, 겔/입자 블렌드를 18 게이지, 20 게이지 및 22 게이지 바늘이 장착된 표준 3 cm3주사기에 위치시켰다. 블렌드의 공기중으로의 압출력은 실시예 3에서와 동일한 방식으로 측정하였다. 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 중량％ | 힘, lbs | ||||
| ％ NaCMC* | 글리세린 | 물 | 18 게이지 | 20 게이지 | 22 게이지 |
| 1.0 | 60 | 40 | 3.6 | 6.4 | 7.7 |
| 1.5 | 50 | 50 | 4.0 | 5.8 | 8.2 |
| 2.0 | 30 | 70 | 4.1 | 6.3 | 7.7 |
| 2.0 | 40 | 60 | 4.8 | 7.0 | 9.2 |
| *나트륨 카르복시메틸셀룰로스. 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 중량％는 글리세린과 물의 총 중량을 기준으로 함. |
<실시예 9>
폴리스티렌 마이크로비드를 사용한 증대 조성물의 제조
글리세린 4.93 ％, 물 93.60 ％ 및 NaCMC 1.48 ％로 이루어진 겔을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 입도 범위가 100 내지 500 ㎛인 구형 폴리스티렌 비드(12.79 g)를 모든 입자가 28.43 g의 겔중에 균일한 현탁액으로 균질하게 분포될 때까지 전기 유성 혼합기를 사용하여 저속으로 5분 동안 철저하게 블렌딩하였다. 폴리스티렌 비드의 밀도는 헬륨 비중계로 측정할 때 1.07 g/cc이었다. 블렌딩된 물질을 10 cc 폴리프로필렌 주사기 카트리지로 패키징하고 121℃의 오토클레이브에서 60분 동안 멸균하였다. 폴리스티렌 비드는 겔 담체내에서 균질하게 분포된 상태로 남아 있었다. 유변학적 특성을 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정하였다. 점도를 응력 램프 측정에서 100 Pa에서 측정하였다. 탄성 모듈러스는 1 헤르츠에서 20 Pa의 진동력하에서 측정하였다. 탄성 모듈러스에 대한 비탄성 모듈러스의 비율인 tanδ는 1 헤르츠에서 20 Pa의 진동력하에서 측정하였다. 최대 편향도인 γmax'는 120초의 일정한 10 Pa의 인가 응력후에 측정하였다. ％ 회복율은 120초의 일정한 10 Pa 인가 응력에 이어서 200초의 이완후 측정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 2 cm 평행판을 사용한 해아케 RS100 제어 응력 레오미터를 사용하여 얻어진 겔 및 폴리스티렌 증대 물질의 유변학적 결과 | |||
| 제조된 겔 | 제조된 증대 조성물 | 멸균된 증대 조성물 | |
| 100 Pa 응력에서의 점도(Cp) | 2,050 | 47,900 | 9,630 |
| 탄성 모듈러스(1Hz에서 20 Pa) | 11 | 31 | 16 |
| tanδ(1Hz에서 20 Pa) | 1.348 | 1.320 | 2.067 |
| γmax'(10 Pa에서) | 27.406 | 5.717 | 47.873 |
| ％ 회복율 | 22.4 | 23.4 | 1.6 |
<실시예 10>
폴리메틸메타크릴레이트 마이크로비드를 사용한 증대 조성물의 제조
글리세린 9.80 ％, 물 88.24 ％ 및 NaCMC 1.96 ％로 이루어진 겔을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 100 내지 180 ㎛의 균일한 입도를 갖는 구형 폴리메틸메타크릴레이트 비드(12.78 g)를 모든 입자가 28.84 g의 겔중에 균일한 현탁액으로 균질하게 분포될 때까지 전기 유성 혼합기를 사용하여 저속으로 5분 동안 철저하게 블렌딩하였다. 폴리메틸메타크릴레이트 비드의 밀도는 헬륨 비중계로 측정할 때 1.21 g/cc이었다. 블렌딩된 물질을 10 cc 폴리프로필렌 주사기 카트리지로 패키징하고 121℃의 오토클레이브에서 60분 동안 멸균하였다. 폴리메틸메타크릴레이트 비드는 겔 담체내에서 균질하게 분포된 상태로 남아 있었다. 유변학적 특성을 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정하였다. 점도를 응력 램프 측정에서 100 Pa에서 측정하였다. 탄성 모듈러스는 1 헤르츠에서 20 Pa의 진동력하에서 측정하였다. 탄성 모듈러스에 대한 비탄성 모듈러스의 비율인 tanδ는 1 헤르츠에서 20 Pa의 진동력하에서 측정하였다. 최대 편향도인 γmax'는 120초의 일정한 20 Pa의 인가 응력후에 측정하였다. ％ 회복율은 120초의 일정한 20 Pa 인가 응력에 이어서 200초의 이완후 측정하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| 2 cm 평행판을 사용한 해아케 RS100 제어 응력 레오미터를 사용하여 얻어진 겔 및 폴리메틸메타크릴레이트 증대 물질의 유변학적 결과 | |||
| 제조된 겔 | 제조된 증대 조성물 | 멸균된 증대 조성물 | |
| 100 Pa 응력에서의 점도(Cp) | 58,700 | 482,000 | 22,200 |
| 탄성 모듈러스(1Hz에서 20 Pa) | 58 | 212 | 42 |
| tanδ(1Hz에서 20 Pa) | 0.785 | 0.705 | 1.934 |
| γmax | 2.895 | 1.111 | 0.211 |
| ％ 회복율 | 53.1 | 48.2 | 20.9 |
<실시예 11>
증대 조성물의 제조
유리 마이크로비드의 사용
실시예 1에 기술된 방법으로 글리세린 14.56%, 물 82.52% 및 NaCMC 2.91%로 이루어진 겔을 제조하였다. 30 내지 90 미크론의 균일한 입도를 갖는 구형 유리 비드 30.42 g을 전기 유성 혼합기를 사용하여 5분 동안 저속으로 철저히 블렌딩하여 모든 입자가 겔 29.27 g 중의 균일한 현탁액으로 균질하게 분포되도록 하였다. 겔 비드의 밀도는 헬륨 비중법으로 측정시 2.54 g/cc이었다. 블렌딩된 물질을 10 cc 폴리프로필렌 주사기 카트리지에 패키징하고 오토클레이브에서 121 ℃에서 60분 동안 멸균하였다. 유리 비드는 겔 담체내에 균질하게 분포된 채로 있었다. 유변학적 특성을 실시예 3에 기술한 바와 같이 측정하였다. 점도는 응력 램프 측정법으로 500 Pa에서 측정하였다. 탄성 모듈러스는 1 헤르츠에서 100 Pa의 진동력하에 측정하였다. 탄성 모듈러스에 대한 비탄성 모듈러스의 비율, tan δ는 1 헤르츠에서 100 Pa의 진동력하에 측정하였다. 최대 편향도 γmax'는 일정한 100 Pa 인가 응력 120초 후에 측정하였다. 일정한 100 Pa 인가 응력 120초에 이어서 200초간 완화후 % 회복율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타낸다. 멸균된 증대 물질을 3 cc 주사기 카트리지에 채우고 3.5 인치 게이지 나선형 바늘로 압출하였다. 평균 압출력은 표준편차 0.09 파운드에서 14.63 파운드였다.
| 2 cm 평행판을 사용하는 해아케 (Haeake) RS100 제어 응력 레오미터를 사용하여 얻어진 겔 및 유리 증대 물질의 유변학적 결과 | |||
| 제조된 상태의 겔 | 제조된 상태의 증대 조성물 | 멸균된 증대 조성물 | |
| 500 Pa 응력에서의 점도 (Cp) | 135,000 | 803,000 | 569,000 |
| 탄성 모듈러스 (1 Hz에서 100 Pa) | 256 | 699 | 570 |
| tan δ(1 Hz에서 100 Pa) | 0.545 | 0.557 | 0.692 |
| γmax' | 4.302 | 1.195 | 3.259 |
| % 회복율 | 36.3 | 37.7 | 24.7 |
<실시예 12>
증대 조성물의 제조
스테인리스 스틸 마이크로비드의 사용
실시예 1에 기술된 방법으로 글리세린 4.76%, 물 90.48% 및 NaCMC 4.76%로 이루어진 겔을 제조하였다. 혼합 시간은 이 조성물의 경우 30분에서 1시간으로 연장하였다. 60 내지 120 미크론의 균일한 입도를 갖는 구형 스테인리스 스틸 비드 95.19 g을 전기 유성 혼합기를 사용하여 5분 동안 저속으로 철저히 블렌딩하여 모든 입자가 겔 28.69 g 중의 균일한 현탁액으로 균질하게 분포되도록 하였다. 스테인리스 스틸 비드의 밀도는 헬륨 비중법으로 측정시 7.93 g/cc이었다. 블렌딩된 물질을 10 cc 폴리프로필렌 주사기 카트리지에 패키징하고 오토클레이브에서 121 ℃에서 60분 동안 멸균하였다. 스테인리스 스틸 비드는 겔 담체내에 균질하게 분포된 채로 있었다. 유변학적 특성을 실시예 3에 기술한 바와 같이 측정하였다.점도는 응력 램프 측정법으로 500 Pa에서 측정하였다. 탄성 모듈러스는 1 헤르츠에서 100 Pa의 진동력하에 측정하였다. 탄성 모듈러스에 대한 비탄성 모듈러스의 비율, tan δ는 1 헤르츠에서 100 Pa의 진동력하에 측정하였다. 최대 편향도 γmax'는 일정한 100 Pa 인가 응력 120초 후에 측정하였다. 일정한 100 Pa 인가 응력 120초에 이어서 200초간 완화후 % 회복율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타낸다. 멸균된 증대 물질을 3 cc 주사기 카트리지에 채우고 3.5 인치 20 게이지 나선형 바늘로 압출하였다. 평균 압출력은 표준편차 0.37 파운드에서 30.84 파운드였다.
| 2 cm 평행판을 사용하는 해아케 (Haeake) RS100 제어 응력 레오미터를 사용하여 얻어진 겔 및 스테인리스 스틸 증대 물질의 유변학적 결과 | |||
| 제조된 겔 | 제조된 증대 조성물 | 멸균된 증대 조성물 | |
| 500 Pa 응력에서의 점도 (Cp) | 8,150,000 | 42,400,000 | 23,600,000 |
| 탄성 모듈러스 (1 Hz에서 100 Pa) | 1663 | 8411 | 5085 |
| tan δ(1 Hz에서 100 Pa) | 0.335 | 0.366 | 0.400 |
| γmax' | 0.336 | 0.110 | 0.197 |
| % 회복율 | 62.8 | 64.5 | 54.3 |
<실시예 13>
증대 조성물의 제조
크산탄 검 겔 포머의 사용
실시예 1에 기술된 방법으로 글리세린 13.8부, 물 78.2부 및 크산탄 검 다당류 8부로 이루어진 겔을 제조하였다. 브룩필드 레오미터를 사용하여 측정한 겔의 점도는 51,250 cp이었다. 직경이 75 내지 125 미크론 범위인 칼슘 히드록시아파타이트 과립을 전기 유성 혼합기를 사용하여 5분 동안 저속으로 철저히 블렌딩하여 모든 입자가 겔 중의 균일한 현탁액으로 균질하게 분포되도록 하였다. 블렌딩된 물질을 폴리프로필렌 주사기 카트리지에 패키징하고 오토클레이브에서 121 ℃에서 60분 동안 멸균하였다. 입자상 히드록시아파타이트는 겔 담체내에 균질하게 분포된 채로 있었다. 1016 x g의 힘에서 5분 동안 IEC 클리니칼 원심분리기 (모델 0M428)로 카트리지를 원심분리하여도 겔 담체중에 입자가 침강하지 않았다. (이러한 결과는 겔의 탄성 한계가 초과되지 않을 것이기 때문에 입자가 연장된 기간에 걸쳐서도 침강하지 않으리라는 것을 제안한다.) 증대 물질은 1.5 인치 길이의 18 게이지 바늘을 통해 주사기 카트리지로부터 압출하였다. 요구되는 압출력은 3.90 파운드였다.
<실시예 14>
증대 조성물의 제조
크산탄 검 겔 포머 및 이소프로필알코올의 사용
실시예 1에 기술된 방법으로 이소프로필알코올 64.4부, 물 27.6부 및 크산탄 검 다당류 8부로 이루어진 겔을 제조하였다. 브룩필드 레오미터를 사용하여 측정한 겔의 점도는 37,500 cp이었다. 직경이 75 내지 125 미크론 범위인 칼슘 히드록시아파타이트 과립을 전기 유성 혼합기를 사용하여 5분 동안 저속으로 철저히 블렌딩하여 모든 입자가 겔 중의 균일한 현탁액으로 균질하게 분포되도록 하였다. 블렌딩된 물질을 폴리프로필렌 주사기 카트리지에 패키징하고 오토클레이브에서 121 ℃에서 60분 동안 멸균하였다. 입자상 히드록시아파타이트는 겔 담체내에 균질하게 분포된 채로 있었다. 1016 x g의 힘에서 5분 동안 IEC 클리니칼 원심분리기 (모델 0M428)로 카트리지를 원심분리하여도 겔 담체중에 입자가 침강하지 않았다. (이러한 결과는 겔의 탄성 한계가 초과되지 않을 것이기 때문에 입자가 연장된 기간에 걸쳐서도 침강하지 않으리라는 것을 제안한다.) 증대 물질은 1.5 인치 길이의 18 게이지 바늘을 통해 주사기 카트리지로부터 압출하였다. 요구되는 압출력은 7.34 파운드였다.
<실시예 15>
실시예 1에 따라 겔을 제조하고 실시예 2에 따라 증대 매질을 제조하였다. 이어서, 환자를 적절히 마취시킨 후, 보다 큰 대퇴돌기의 연질 해면부에서 대퇴골의 목, 머리 및 대퇴돌기 영역으로의 진입점에 구멍 (18 게이지 바늘 보다 직경이 큼)을 뚫었다. 길이가 3.5 인치인 18 게이지 바늘을 루어 (Luer) 맞물림 연결을 사용하여 증대 매질을 함유하는 주사기에 연결하였다. 이어서, 증대 매질을 뼈의 구멍을 통해 주입하였다. 충분한 물질이 주입되어 뼈 형성 및 대퇴돌기 강화 입자와 대퇴골의 대퇴 머리 사이의 뼈 성장을 위한 뼈대로서 작용하도록 하여 골절 위험이 감소되도록 하였다.
본 발명을 그의 바람직한 실시양태와 관련하여 기술하였지만, 많은 다른 변화 및 변형 그리고 다른 용도는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 명세서의 특정한 개시사항에 의해 제한되는 것이 아니라 첨부되는 청구의 범위에 의해서만 제한되어야 한다.
Claims (56)
- 200,000 내지 약 350,000 센티포이즈의 점도를 갖는 다당류 겔을 포함하며, 상기 다당류 겔은 희망하는 조직 부위의 증대에 앞서, 및 희망하는 부위로 조직 증대 물질을 도입하는 도중 조직 증대 물질 내에 균질하게 현탁된 생체 물질을 유지하는, 조직 증대 물질 내에 생체 물질을 현탁시키기 위한 생혼화성 재흡수성 윤활성 담체.
- 제 1 항에 있어서, 다당류 겔이 수성 다당류 겔인 것인 담체.
- 제 1 항에 있어서, 다당류 겔이 셀룰로스 다당류, 전분, 키틴, 키토산, 히알루론산, 소수성 개질 다당류, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로스, 다당류, 올리고당류 및 마크로시클릭 다당류의 분자내 착체로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류를 포함하는 것인 담체.
- 제 3 항에 있어서, 다당류 겔이 셀룰로스 다당류를 포함하는 것인 담체.
- 제 4 항에 있어서, 셀룰로스 다당류가 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 아가 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스 및 산화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 담체.
- 제 5 항에 있어서, 셀룰로스 다당류가 소듐 카르복시메틸셀룰로스인 것인 담체.
- 제 1 항에 있어서, 다당류 겔이 물과 수성 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 담체.
- 제 7 항에 있어서, 수성 알콜이 수성 글리세롤, 수성 이소프로필 알콜, 수성 에탄올, 수성 에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 담체.
- 제 2 항에 있어서, 글리신을 추가로 포함하는 것인 담체.
- 제 9 항에 있어서, 물 및 글리세린이 약 20 내지 90:80 내지 10 의 비율로 수성 다당류 겔에 존재하는 것인 담체.
- 제 10 항에 있어서, 물 및 글리세린이 약 85:15 의 비율로 겔에 존재하는 것인 담체.
- 제 1 항에 있어서, 생체 물질이 세라믹, 플라스틱 및 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 담체.
- 제 12 항에 있어서, 생체 물질이 세라믹인 것인 담체.
- 제 13 항에 있어서, 세라믹이 원형, 실질적인 구형의, 생혼화성, 실질적인 비-재흡수성 미분 세라믹 입자를 포함하는 것인 담체.
- 제 14 항에 있어서, 세라믹 입자가 칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 실리케이트 입자, 칼슘 카보네이트 입자 및 알루미나 입자로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 담체.
- 제 15 항에 있어서, 세라믹 입자가 칼슘 포스페이트 입자인 것인 담체.
- 제 16 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 입자가 칼슘 히드록시아파타이트 입자, 테트라칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 파이로포스페이트 입자, 트리칼슘 포스페이트 입자, 옥타칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 플루오르아파타이트 입자, 칼슘 카보네이트 아파타이트 입자 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 담체.
- 제 17 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 입자가 칼슘 히드록시아파타이트 입자인 것인 담체.
- 제 1 항에 있어서, 희망하는 조직 부위가 골부위인 것인 담체.
- 제 19 항에 있어서, 희망하는 조직 부위가 골다공증 상태의 골부위인 것인 담체.
- 희망하는 조직 부위를 증대시키기 위한 생체 물질 및 생체 물질을 위한 생혼화성 재흡수성 윤활성 담체를 포함하며, 상기 담체는 200,000 내지 약 350,000 센티포이즈의 점도를 갖는 다당류 겔을 포함하고, 상기 담체는 희망하는 조직 부위의 증대에 앞서, 및 희망하는 부위로 생혼화성 조성물을 도입하는 도중 생혼화성 조성물 내에 균질하게 현탁된 생체 물질을 유지하는, 조직을 증대시키기 위한 생혼화성 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 다당류 겔이 수성 다당류 겔인 것인 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 다당류 겔이 셀룰로스 다당류, 전분, 키틴, 키토산, 히알루론산, 소수성 개질 다당류, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로스, 다당류, 올리고당류 및 마크로시클릭 다당류의 분자내 착체로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류를 포함하는 것인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 다당류 겔이 셀룰로스 다당류를 포함하는 것인 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 셀룰로스 다당류가 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 아가 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스 및 산화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 25 항에 있어서, 셀룰로스 다당류가 소듐 카르복시메틸셀룰로스인 것인 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 다당류 겔이 물과 수성 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 조성물.
- 제 27 항에 있어서, 수성 알콜이 수성 글리세롤, 수성 이소프로필 알콜, 수성 에탄올, 수성 에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 글리신을 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제 29 항에 있어서, 물 및 글리세린이 약 20 내지 90:80 내지 10 의 비율로 수성 다당류 겔에 존재하는 것인 조성물.
- 제 30 항에 있어서, 물 및 글리세린이 약 85:15 의 비율로 수성 다당류 겔에 존재하는 것인 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 생체 물질이 세라믹, 플라스틱 및 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제 32 항에 있어서, 생체 물질이 세라믹인 것인 조성물.
- 제 33 항에 있어서, 세라믹이 원형, 실질적인 구형의, 생혼화성, 실질적인 비-재흡수성 미분 세라믹 입자를 포함하는 것인 조성물.
- 제 34 항에 있어서, 세라믹 입자가 칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 실리케이트 입자, 칼슘 카보네이트 입자 및 알루미나 입자로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 35 항에 있어서, 세라믹 입자가 칼슘 포스페이트 입자인 것인 조성물.
- 제 36 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 입자가 칼슘 히드록시아파타이트 입자, 테트라칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 파이로포스페이트 입자, 트리칼슘 포스페이트입자, 옥타칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 플루오르아파타이트 입자, 칼슘 카보네이트 아파타이트 입자 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 37 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 입자가 칼슘 히드록시아파타이트 입자인 것인 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 희망하는 조직 부위가 골부위인 것인 조성물.
- 제 39 항에 있어서, 희망하는 조직 부위가 골다공증 상태의 골부위인 것인 조성물.
- 조직을 증대시키기 위한 생혼화성 조성물 내에, 희망하는 조직 부위를 증대시키기 위한 생체 물질 및 생체 물질을 위한 생혼화성, 재흡수성, 윤활성 담체를 포함하며, 200,000 내지 약 350,000 센티포이즈의 점도를 갖는 다당류 겔 담체를 포함하며, 상기 담체는 희망하는 조직 부위의 증대에 앞서, 및 희망하는 부위로 생혼화성 조성물을 도입하는 도중 생혼화성 조성물 내에 균질하게 현탁된 생체 물질을 유지하는, 조직을 증대시키기 위한 생혼화성 조성물.
- 현탁 매질이 이식 조성물 내에 현탁된 생체 물질을 유지시키기 위한 탈수화 다당류 겔을 포함하는, 희망하는 조직 부위를 증대시키기 위한 생체 물질 및 생체물질을 위한 탈수화 생혼화성 재흡수성 현탁 매질을 포함하는 실질적으로 탈수된 생혼화성 조성물.
- 제 42 항에 있어서, 조성물이 희망하는 조직 부위로의 이식을 위한 예비 성형체로 성형된 것인 조성물.
- 제 42 항에 있어서, 다당류 겔이 셀룰로스 다당류, 전분, 키틴, 키토산, 히알루론산, 소수성 개질 다당류, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로스, 다당류, 올리고당류 및 마크로시클릭 다당류의 분자내 착체로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류를 포함하는 것인 조성물.
- 제 44 항에 있어서, 다당류 겔이 셀룰로스 다당류를 포함하는 것인 조성물.
- 제 45 항에 있어서, 셀룰로스 다당류가 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 아가 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스 및 산화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 46 항에 있어서, 셀룰로스 다당류가 소듐 카르복시메틸셀룰로스인 것인 조성물.
- 제 42 항에 있어서, 생체 물질이 세라믹, 플라스틱 및 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제 48 항에 있어서, 생체 물질이 세라믹인 것인 조성물.
- 제 49 항에 있어서, 세라믹이 원형, 실질적인 구형의, 생혼화성, 실질적인 비-재흡수성 미분 세라믹 입자를 포함하는 것인 조성물.
- 제 50 항에 있어서, 세라믹 입자가 칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 실리케이트 입자, 칼슘 카보네이트 입자 및 알루미나 입자로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 51 항에 있어서, 세라믹 입자가 칼슘 포스페이트 입자인 것인 조성물.
- 제 52 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 입자가 칼슘 히드록시아파타이트 입자, 테트라칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 파이로포스페이트 입자, 트리칼슘 포스페이트 입자, 옥타칼슘 포스페이트 입자, 칼슘 플루오르아파타이트 입자, 칼슘 카보네이트 아파타이트 입자 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제 53 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 입자가 칼슘 히드록시아파타이트 입자인 것인 조성물.
- 희망하는 조직 부위를 증대시키기 위한 생체 물질 및 생체 물질을 위한 생혼화성 재흡수성 윤활성 담체를 포함하는 생혼화성 조성물을 건조하는 단계를 포함하며, 상기 담체는 약 20,000 내지 약 350,000 의 점도를 갖는 다당류 겔을 포함하는, 희망하는 조직 부위로의 이식을 위한 실질적인 탈수화 생혼화성 조성물의 제조 방법.
- 제 55 항에 있어서, 실질적으로 탈수된 생혼화성 조성물을 희망하는 조직 부위로 이식하기 위한 예비 성형체로 성형하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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| JP5774190B1 (ja) * | 2014-12-12 | 2015-09-09 | ジーンメディカル株式会社 | 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法 |
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| KR102196242B1 (ko) * | 2020-03-31 | 2020-12-30 | (주)메드파크 | 골 이식재 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2021110908A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Device and process for tissue-engineering and regenerative medicine |
| CN111166941A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-19 | 上海贝奥路生物材料有限公司 | 组织缺陷修复剂及其制备方法和使用方法 |
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