[go: up one dir, main page]

KR20020040901A - 섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 및 예방을 위한 의약제조에서 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도 - Google Patents

섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 및 예방을 위한 의약제조에서 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20020040901A
KR20020040901A KR1020027005042A KR20027005042A KR20020040901A KR 20020040901 A KR20020040901 A KR 20020040901A KR 1020027005042 A KR1020027005042 A KR 1020027005042A KR 20027005042 A KR20027005042 A KR 20027005042A KR 20020040901 A KR20020040901 A KR 20020040901A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
diseases
dipyridamole
microcirculatory
pyrimido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020027005042A
Other languages
English (en)
Inventor
아이제르트볼프강
Original Assignee
클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 클래스 하인츠-게르트, 베링거 잉겔하임 파르마 카게 filed Critical 클래스 하인츠-게르트
Publication of KR20020040901A publication Critical patent/KR20020040901A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

디피리다몰, 모피다몰 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 피리미도-피리미딘을 함유하는 유효량의 약제학적 조성물을 하기 치료를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 동물 체내에 투여함을 포함하여, 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 섬유소-의존성 미세순환 질환, 예를 들어 대사 질환, 염증 반응 또는 자가면역 질환으로 야기되는 미세순환 질환, 추가로 말초성 미세순환 질환 또는 증가된 세포 분열과 관련된 미세순환 질환을 치료하기 위한 치료 방법 및 상응하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 상기 피리미도-피리미딘의 용도에 관한 것이다.

Description

섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 및 예방을 위한 의약 제조에서 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도{Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders}
디피리다몰 {2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘}은 치환된 피리미도-피리미딘과 밀접하게 관련되어 있고, 이의 제조는 예를 들어, 미국 특허 제3,031,450호에 기술되어 있다. 추가로 관련된 치환된 피리미도-피리미딘 및 이의 제조는 예를 들어, 영국 특허 제1,051,218호에, 특히 화합물 모피다몰 {2,6-비스-(디에탄올아미노)-4-피페리디노피리미도[5,4-d]피리미딘}이 기술되어 있다. 디피리다몰은 1960년대 초에 관상 혈관 확장제로서 도입되었다. 또한 이는 아데노신 흡수의 억제로 인한 혈소판 응집 억제제의 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이어서, 디피리다몰은 토끼 모델의 뇌의 동맥 순환 연구에서, 혈전 형성을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 조사는 항혈전제로서 이의 용도를 야기했다; 이는 곧 뇌졸중 예방, 관상 동맥 회로 및 판막 치환의 개방 유지와 같은 적용 뿐만 아니라 관상 혈관 형성술에 앞선 처치를 위하여 선택된 치료법이 되었다.
추가로, 유럽 뇌졸중 예방 학회 2 (European Stroke Prevention Study 2)[참고: ESPS-2; J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19]에서 디피리다몰 단독 치료는 뇌졸중 위험의 감소에 있어서 저-투여량의 아스피린 만큼 효과적이었고, 디피리다몰과 아스피린의 병용 치료법은 아스피린 단독일 때보다 2배 이상 효과적이었음이 증명되었다.
디피리다몰은 다중 기작을 통해서 혈전증을 억제하는 것으로 나타난다. 초기 연구에서는 이것이 아데노신의 흡수를 억제함을 밝혔고, 이로써 효능있는 내인성 항혈전 화합물인 것으로 발견되었다. 또한 디피리다몰은 사이클릭 AMP 포스포디에스테라제를 억제하고, 이로 인하여 세포내의 c-AMP를 증가시키는 것으로 나타났다.
혈관의 복합 생리학을 반영하는 실험용 모델에 의해서, 맥관계는 수동 도관이 아니지만, 혈관 사고 후에, 본래의 상태를 보호하기 위해서 점검 및 평형의 복잡한 시스템을 통하여 혈액과 깊게 상호작용하는 것으로 나타났다. 그러므로, 내피는 효능있는 응고 억제제, 프로스타사이클린을 생산한다. 정상적 내피는 혈전형성성이 아니고, 혈소판의 부착을 방해한다. 다양한 자극제는 내피-유도된 이완 인자(EDRF)의 방출을 촉진시키고, 이는 혈소판 유착 및 응집을 억제한다. 동시에, cGMP의 세포내 증가는 니트로 화합물의 투약 후에 평활근 세포의 이완을 야기하는 것으로 나타났다. 그러므로 내피는 하나는 프로스타사이클린 및 c-AMP에 의해서, 다른 하나는 EDRF 및 c-GMP에 의해서 중재되는, 두가지 별개의 기작에 의해 혈전 형성을 억제할 수 있다. 디피리다몰은 이의 아데노신-절약 효과 이외에, 상기와 같은 혈관 벽의 항혈전 기작 둘다를 증강시키는 것으로 나타난다. 이는 cAMP의 세포내 수준을 증가시키는 것에 의해서 프로스타사이클린 생성을 자극하고, cGMP를 증가시키는 것에 의해서 항혈전 산화 질소 시스템을 강하게 증강시킨다.
또한 디피리다몰은 이의 항혈전 효과에 기여할 수 있는 항산화제 성질을 갖는다[참고문헌: Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247]. 산화되는 경우, 저밀도 지단백질은 대식 세포상에 스캔빈저 수용체에 의해 인지되고, 이는 죽상 경화증의 발생에서 필요한 단계인 것으로 간주된다[참고문헌: Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25].
디피리다몰에 의한 유리 라디칼 형성의 억제는 실험용 간 섬유증에서 섬유소 생성을 억제하는 것으로 나타났고[참고문헌: Hepatology 1996; 24: 855-864], 아미노뉴클레오사이드 신병증을 갖는 실험용 동물에서 산소 라디칼 및 단백뇨를 억제하는 것으로 나타났다[참고문헌: Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226]. 또한 지질 과산화의 억제는 사람 비신생물성 폐 조직에서 관찰되었다[참고문헌: Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859].
모피다몰은 항혈전 및 추가적으로 항전이 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
발명의 요약
놀랍게도 본 발명에 이르러, 디피리다몰 및 모피다몰은 혈관 벽에 보호적인 영향을 미쳐서, 혈관 벽과 응집계 섬유소 경로의 상호 작용에 강한 영향을 미침으로써, 혈병 형성을 자극한 후에 섬유소 축적의 필수적인 감소를 야기하는 것으로 밝혀졌다.
프로트롬비나제 복합체는 세포막의 음으로 하전된 인지질에 부착될 경우, 더욱 현저히 효능있게 되므로, 혈관 손상이 섬유소 축적을 가속화시키는 것은 공지되어 있다. 세포막을 안정화시키는 것으로, 음으로 덜 하전된 포스파디딜세린은 외부 세포막에 접촉될 수 있고, 프로트롬비나제 복합체가 인지질과 결합하는 기회가 거의 제공되지 않으며, 이로 인하여 프로트롬비나제 복합체가, 섬유소원을 섬유소로 전환시키는데 관여하는 트롬빈으로 프로트롬빈을 바꾸는데 완전한 전환률로 작용하는 것이 방지된다.
혈소판 유착 및 섬유소 축적은 혈병 형성과 관련된 기본적인 경로이다. 시간 경과에 따른 이들 두가지 경로는 본질적으로 다르게 나타났고[참고문헌: Thromb. Haemost. 1993; 69 (Abstr.): 569], 두가지 기작이 예상했던 것만큼 엄격하게 연관되지 않는 것을 입증한다. 혈소판 응집 억제제로서 디피리다몰 및 모피다몰의 활성은 잘 공지되어 있지만, 추가적으로 이들 제제가 혈관 벽의 세포 막을안정화시키는 능력에 의해 중재되는 섬유소 축적 억제제라는 것은 새로운 발견이다. 이 효과는 혈관 벽의 표면적 대 혈액량과의 비율이 높은, 소형 혈관 또는 모세 혈관에서 특히 중요하고, 섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 또는 예방을 위한 새로운 접근을 제공한다. 그러므로 디피리다몰 및 모피다몰은 중형 및 소형 혈관의 진행성 기능부전과 관련된 다양한 질병에서 치료적 효능을 가질 수 있다.
공지된 디피리다몰의 혈관 확장 활성은 일반적으로, 보다 큰 혈관 및 급성 상태의 단기간 치료 또는 예방 측면에서 더 중요하다고 간주되었다. 스트레스 시험제로서 디피리다몰을 사용하는 경우, 디피리다몰의 단기간 고-투여량의 주입으로, 혈관 자동 조절은 느려지고, 이로 인하여 불균형 관류가 나타나는 것으로 공지되었다. 이는 핵 영상 또는 심초음파술로, 건강한 순환의 영역에서는 혈류가 더 크게 증가하는 것과 비교하여, 협착 후의 영역에서 보다 적게 증가하는 것을 식별하는데 사용된다. 장기간의 경구 치료의 경우, 혈장 디피리다몰 뿐만 아니라 이와 연관된 아데노신의 수준은 자동 조절계가 상쇄되도록 수시간 동안 증가하고, 이로 인하여 "스트레스 시험" 상태하에서 디피리다몰 혈장 수준 뿐만 아니라 아데노신 수준은 4분 이내에 최고치에 이른다. 본 발명에 따르는 치료는 소형 혈관 또는 모세 혈관에서 지속적인 효과를 제공하고, 이로 인하여 미세순환의 지속적인 향상을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
또한 디피리다몰 및 모피다몰이 혈관 벽을 통하여 섬유소 축적의 상당한 억제 효과 및 세포막의 안정화 효과를 갖는다는 발견은, 혈소판 응집 억제제, 예를 들어, 아세틸살리실산(ASA), 클로피도그렐(clopidogrel) 또는티클로피딘(ticlopidine) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 섬유소원 수용체 길항제(압식시맙(Abciximab), RDGS-펩타이드, 합성 정맥 또는 경구 섬유소원 길항제, 예를 들어 프라다피반(fradafiban), 레프라다피반(lefradafiban) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 헤파린 및 헤파리노이드 또는 항트롬빈과 같은 다른 항혈전제와의 병용 치료용 또는 ACE 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, Ca-길항제와 같은 추가적인 심혈관 치료제 또는 스타틴과 같은 지질-저하제를 사용한 병용 치료를 위한 근거를 제공한다.
ASA는 혈소판에 대한 직접 영향으로, 보다 상세히, 혈소판 사이클로옥시게나제의 비가역적 아세틸화에 의해서, 강한 혈전성인 트롬복산의 생성을 억제함으로써 응집을 억제한다. 그러나 고-투여량에서, 아스피린은 내피 세포내로 교차통과하여[참고문헌: N. Eng. J. Med. 1984; 311: 1206-1211], 여기에서 혈소판 응집의 효능있는 천연 억제제이자 "아라키돈산 연쇄증폭반응" 의 부산물인 프로스타사이클린의 생성을 막는다[참고문헌: N. Engl. J. Med. 1979; 300: 1142-1147]. 이런 관찰 기록은 프로스타사이클린의 손실을 최소화하면서 트로복산의 억제를 최대화하기 위하여, ASA를 사용한 저-투여량의 항혈소판 치료법의 개념을 가져왔다[참고문헌: Lancet 1981; 1: 969-971]. 또한 본 발명에 따른 디피리다몰 또는 모피다몰과의 병용에서, 저-투여량의 ASA 개념이 바람직하다.
한가지 측면에서 고려하는 경우, 본 발명은 섬유소-의존성 미세순환 질환 또는 이러한 미세순환 질환과 관련된 질병 상태의 치료 또는 예방을 위하여, 사람 또는 사람이 아닌 동물체, 바람직하게는 포유 동물체의 치료 방법을 제공하고, 상기방법은 포유동물 체내에 임의의 한가지 이상의 다른 항혈전제와 함께, 디피리다몰, 모피다몰 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피리미도-피리미딘, 바람직하게는 디피리다몰을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서 고려하는 경우, 본 발명은 섬유소-의존성 미세순환 질환 또는 이러한 미세순환 질환과 관련된 질병 상태의 치료 또는 예방을 위하여, 사람 또는 사람이 아닌 동물체, 바람직하게는 포유 동물체의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 한가지 이상의 다른 항혈전제와 임의로 배합된, 디피리다몰, 모피다몰 및 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된, 바람직하게는 디피리다몰인 피리미도-피리미딘의 용도를 제공한다.
본 발명은 활성 성분으로서 디피리다몰 또는 모피다몰을 사용하여 섬유소-의존성 미세순환 질환을 치료하는 방법, 치료 중에 미세순환의 지속적인 향상을 제공하는 방법 및 상응하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도에 관한 것이다.
도 1: 토끼의 공통 경동맥의 혈관 형성술 후, 1분 간격으로99Tc 표지된 혈소판 및123I-표지된 섬유소원의 동시 검출. 대조군(치료하지 않음) 그룹(N=6)은 손상 후, 혈소판의 빠른 증가 및 섬유소원의 점진적 축적을 나타냈다. 헤파린(100U/kg후 25U/kg/h 일시 주사)의 치료는 혈소판 뿐만 아니라 섬유소원 유착의 감소를 나타냈다. 손상되지 않은 경우의 측정은 일정한 방사능을 나타냈다.
도 2: 디피리다몰(0.25mg/kg이후 0.45mg/kg/hr)로 치료 후, 혈관 형성술 부위에서, 방사능 표지된 혈소판(99Tc) 및 섬유소원(123I)의 침착. 혈관 형성술 후 처음 4시간 동안, 혈소판 침착은 감소되지만, 섬유소원 유착은 거의 완전하게 차단된다.
본 발명은 중형 및 소형 혈관의 진행성 기능부전과 관련된 섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 및 예방을 위한 신규 접근법을 제공하고, 이는 디피리다몰, 모피다몰 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 피리미도-피리미딘을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
섬유소-의존성 미세순환 질환은 섬유소 침착이 중형 또는 소형 혈관의 기능부전의 병인 또는 진행과 관련되어 다양한 임상상을 초래하는 질환임을 의미한다. 진성 당뇨병과 같은 대사 질환이 상기의 미세순환 질환을 야기하는 것은 공지되어있지만, 염증성 반응도 염증의 조직 부위로부터 국소 섬유소원의 방출로 인하여 미세순환 질환을 야기할 수 있다. 추가로 미세순환 질환은 자가면역 반응에 의해서 야기될 수도 있다고 추측된다.
"섬유소-의존성 미세순환 질환"라는 용어는 비제한적 방식으로, 혈관 손상과 관련된 대사 질환으로 야기되는, 당뇨성 혈관증, 특히 당뇨성 미세혈관증, 예를 들어 당뇨병 괴저, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증 또는 하퇴궤양과 같은 미세순환 질환; 염증 반응에 의해서 야기되는 크론병과 같은 미세순환 질환; 자가면역 질환에 의해 야기되는, 자가면역 만성-활성 간염(특발성 간염), 원발성-담즙성 간경변 또는 (자가면역과 관련된)다발성 경화증과 같은 미세순환 질환; 레이노병, 귀울림 또는 청각의 갑작스런 손실과 같은 말초성 미세순환 질환; 증가된 세포 분열과 관련된, 종양 질병 또는 혈전성-혈소판 감소 자반증(TTP)과 같은 미세순환 질환; 또는 추가로 신경화증, 전신성(prerenal) 고혈압, 용혈-요독성 증후군(HUS), 동맥 고혈압, 혈관 치매, 알쯔하이머 질환, 수데크 질환, 눈의 중추-독성의 혈전증, 허혈성 시력 신경병증, 호모시스틴-유도된 맥관 장애, 허혈성 또는 관상 동맥성 심질환, 심근 경색 또는 경색재발의 예방 및 죽상 경화증의 치료 또는 예방을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 "섬유소-의존성 미세순환 질환"이라는 용어는 상응하는 심근 질환을 포함한다. 그러므로 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 사람, 예를 들어 허혈성 또는 관상 동맥성 심질환을 앓고 있는 사람에게 심근의 혈액 공급을 향상시키기 위한 방법 뿐만 아니라 심근 경색 또는 경색재발의 예방을 위한 방법을 제공한다.
추가로 본 발명은 디피리다몰 또는 모피다몰 투여가 혈관을 공급하는 미세순환을 향상시키거나 또는 회복시키도록 지지 또는 도움을 주기 때문에, 죽상 경화증의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본원에 언급했던 바와 같이, 디피리다몰, 모피다몰 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료를 위해, 단일제제 단독으로 사용하거나, 다른 항혈전제와 함께 병용하여 사용될 수 있다.
디피리다몰 또는 모피다몰의 혈장 수준을 약 0.2 내지 5μmol/L, 바람직하게는 약 0.4 내지 5μmol/L, 특히 약 0.5 내지 2μmol/L, 또는 특히 약 0.8 내지 1.5μmol/L를 유지하는 것이 이롭다. 이는 시판되는 서방성 또는 즉효성의 임의의 경구 디피리다몰 또는 비경구 제제, 바람직하게는 서방성 제제의 사용으로 달성할 수 있고, 예를 들면 상품명 Persantin로 시판되는 것 또는 상품명 Asasantin또는 Aggrenox로 시판되는 제제를 저-투여량의 ASA와 함께 사용하는 것으로 달성할 수 있다. 또한 디피리다몰 서방성 제제는 제EP-A-0032562호에 기술되어 있고, 즉효성 제제는 제EP-A-0068191호에 기술되어 있고, 디피리다몰과 ASA의 병용은 제EP-A-0257344호에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 인용되어 있다. 모피다몰의 경우도, 경구 서방성, 즉효성 또는 비경구 제제, 예를 들어, 참조로 인용되어 있는 제GB 1,051,218호 또는 제EP-A-0,108,898호에서 기술되어 있는 것이 사용될 수 있고, 서방성 제제가 바람직하다.
디피리다몰 또는 모피다몰은 1일 투여량으로 25 내지 450mg, 바람직하게는 50 내지 240mg, 가장 바람직하게는 75 내지 200mg으로 경구 투여될 수 있다. 장기간 치료용으로 디피리다몰의 서방성 또는 임의의 다른 즉효성 방출 제제의 25mg의 투여량을 1일 3 내지 4회와 같이 반복해서 투여하는 것이 이롭다. 비경구 투여용으로, 디피리다몰은 24시간 동안 느린(0.2mg/min보다 빠르지 않은) 정맥내 주입으로 0.5 내지 5mg/체중kg, 바람직하게는 1 내지 3.5mg/체중kg의 투여량으로 투여될 수 있다.
디피리다몰 또는 모피다몰은 저-투여량의 ASA와 병용하여, 1일 투여량으로 50 내지 300mg의 디피리다몰 또는 모피다몰, 바람직하게는 80 내지 240mg의 디피리다몰 또는 모피다몰과 함께 10 내지 30mg의 ASA를, 예를 들어 1 대 5 내지 1 대 12의 중량비로, 가장 바람직하게는 1 대 8의 중량비, 예를 들어 200mg의 디피리다몰 또는 모피다몰과 함께 25mg의 ASA을 경구 투여할 수 있다.
다른 항혈전제 화합물은, 1일 투여량 25 내지 450mg, 바람직하게는 50 내지 240mg, 가장 바람직하게는 75 내지 200mg의 디피리다몰 또는 모피다몰과 함께, 임상적으로 기술된 투여량(예를 들어, Rote Liste1999; fradafiban, lefradafiban: EP-A-0483667)의 0.1 내지 10배, 바람직하게는 0.3 내지 5.0배, 가장 바람직하게는 0.3 내지 2.0배로 투여될 수 있다.
디피리다몰 또는 모피다몰을 ACE 억제제와 함께 사용하는 병용 치료용으로, 당해 분야에 공지된 임의의 ACE 억제제, 예를 들어 베나제프릴(benazepril), 캡토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 에나라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril),트란도라프릴(trandolapril) 또는 페린도프릴(perindopril)이 적합하고, 당해 분야에 공지된 투여량, 예를 들어 Rote Liste1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf에 기술된 바와 같이 사용한다.
디피리다몰 또는 모피다몰을 안지오텐신 Ⅱ 길항제와 함께 사용하는 병용 치료용으로, 당해 분야에 공지된 임의의 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 예를 들어 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 올메사르탄(olmesartan) 또는 타소사르탄(tasosartan)과 같은 사르탄(sartan)이 적합하고, 당해분야에 공지된 투여량, 예를 들어 Rote Liste1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf에 기술된 바와 같이 사용한다.
디피리다몰 또는 모피다몰을 Ca-길항제와 함께 사용하는 병용 치료용으로, 당해 분야에 공지된 임의의 Ca-길항제, 예를 들어 니페디핀(nifedipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니솔디핀(nisoldipine), 닐바디핀(nilvadipine), 이스라디핀(isradipine), 페로디핀(felodipine) 또는 라시디핀(lacidipine)이 적합하고, 당해 분야에 공지된 투여량, 예를 들어 Rote Liste1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf에 기술된 바와 같이 사용한다.
디피리다몰 또는 모피다몰을 스타틴과 함께 사용하는 병용 치료용으로, 당해 분야에 공지된 임의의 스타틴, 예를 들어 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin),플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin) 또는 세리바스타틴(cerivastatin)이 적합하고, 당해 분야에 공지된 투여량, 예를 들어 Rote Liste1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf에 기술된 바와 같이 사용한다.
상기 언급된 바와 같이, 상승된 유리 세포 막 영역이 프로트롬비나제 복합체를 활성화시키기 때문에, 증가된 세포 분열과 관련된 이러한 미세순환 질환이 특히 섬유소 축적을 촉진시키는 것은 주지되어야 한다. 이러한 미세순환 질환, 예를 들어 종양 질환 또는 혈전성-혈소판 감소 자반증은 바람직하게는 고-투여량의 디피리다몰 또는 모피다몰을 사용하여 치료된다. 이는 디피리다몰 또는 모피다몰의 혈장 수준이, 바람직하게는 느린 정맥내 주입에 의하여, 약 0.2 내지 50μmol/L, 바람직하게는 약 0.5 내지 20μmol/L, 특히 약 0.5 내지 10μmol/L으로 유지되어야 함을 의미한다. 이들 질환의 경구 치료용으로, 디피리다몰 또는 모피다몰은 약 150 내지 1000mg, 바람직하게는 200 내지 800mg, 가장 바람직하게는 200 내지 600mg의 1일 투여량으로 투여되어야 한다.
또한 증가된 세포 분열과 관련된 미세순환 질환은 디피리다몰 또는 모피다몰을 저-투여량의 ASA와 함께 병용하여 치료할 수 있고, 이때 상기 언급된 고-투여량의 디피리다몰 또는 모피다몰을 1일 경구 투여량 약 10 내지 30mg의 ASA, 바람직하게는 약 25mg의 ASA와 함께 사용한다.
디피리다몰에 의한 섬유소 축적 억제를 연구하기 위해서, 다음의 실험을 수행하였다.
생체 내에서 방사능 표지된 혈소판 및 섬유소원을 사용한 연구
디피리다몰 및 헤파린의 효과를99Tc로 방사능 표지된 혈소판 및123I로 방사능 표지된 섬유소원을 사용하여 연구하였다. 본 방법은 문헌[참고문헌: Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A. 1994, 353: 448-452]에 기술되어 있다. 에너지-민감성 고체-상태 방사선 검출기는 토끼의 각각의 경동맥 주위에 설치하였다. 풍선 혈관 형성술을 통하여 손상을 유발한 후에, 혈소판 및 섬유소원의 유착을 4시간 동안 관찰하였다. 혈소판 및 섬유소원의 유착은 시간 경과에 따라 상이한 것으로 발견되었다. 유착은 손상 30분 후에 주입된 방사능 표지된 혈소판에서 검출되지 않았다; 분명히 혈관 형성술 부위는 내인성 혈소판 유착에 의해 수동화되었다. 대조적으로, 섬유소원 유착은 4시간 후에도 대조군 또는 치료된 동물에서 고조에 이르지 못했고, 이는 다른 자극 또는 유발이, 손상 후 다양한 시간 지점에서 섬유소원을 조절할 수 있다는 것을 나타낸다(도1). 헤파린 치료는 혈소판 및 섬유소원 둘다의 축적을 감소시켰다. 또한 디피리다몰의 치료는 혈소판 응집의 감소를 가져왔고, 이는 헤파린에서 보여졌던 것과 유사했다; 그러나, 섬유소원 유착의 감소는 헤파린 보다 디피리다몰이 더 컸다(도2).

Claims (12)

  1. 디피리다몰, 모피다몰 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 피리미도-피리미딘을, 임의로 하나 이상의 다른 항혈전제 또는 임의로 ACE 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, Ca-길항제 또는 지질-저하제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 사람 또는 사람이 아닌 동물의 체내에 투여하는 것을 포함하여, 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 섬유소-의존성 미세순환 질환 또는 이러한 미세순환 질환과 관련된 질병 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 피리미도-피리미딘이 디피리다몰임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 섬유소-의존성 미세순환 질환이, 혈관 손상과 관련된 대사 질병으로 야기되는, 당뇨성 혈관증, 특히 당뇨성 미세혈관증, 예를 들어 당뇨성 괴저, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증 또는 하퇴궤양과 같은 미세순환 질환; 염증 반응에 의해서 야기되는 크론병과 같은 미세순환 질환; 자가면역 질환에 의해 야기되는, 자가면역 만성-활성 간염(특발성 간염), 원발성-담즙성 간경변 또는 (자가면역과 관련된)다발성 경화증과 같은 미세순환 질환; 레이노병, 귀울림 또는 청각의 갑작스런 손실과 같은 말초성 미세순환 질환; 증가된 세포 분열과 관련된, 종양 질병 또는 혈전성-혈소판 감소 자반증(TTP)과 같은 미세순환 질환; 및 추가로, 신경화증, 전신성(prerenal) 고혈압, 용혈-요독성 증후군(HUS), 동맥 고혈압, 혈관 치매, 알쯔하이머 질환, 수데크 질환, 눈의 중추-독성의 혈전증, 허혈성 시력 신경병증, 호모시스틴-유도된 맥관 장애, 허혈성 또는 관상 동맥성 심질환, 심근 경색 또는 경색재발의 예방 및 죽상 경화증의 치료 또는 예방으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 피리미도-피리미딘을 약 0.2 내지 5μmol/L의 혈장 수준으로 유지함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 피리미도-피리미딘을 경구 서방성, 즉효성 또는 비경구 제제를 사용하여 투여함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 피리미도-피리미딘을 25 내지 450mg의 1일 투여량으로 경구로 또는 24시간 동안 0.5 내지 5mg/체중kg의 투여량으로 비경구로 투여함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 다른 항혈전제로서 아세틸살리실산(ASA)과 함께 피리미도-피리미딘을 포함하고, 1일 투여량 50 내지 300mg의 피리미도-피리미딘을 10 내지 30mg의 ASA와 함께 경구로 투여함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 증가된 세포 분열과 관련된 미세순환 질환의 치료를 위하여, 디피리다몰 또는 모피다몰의 혈장 수준을 약 0.2 내지 50μmol/L로 유지함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 1일 경구 투여량 약 10 내지 30mg의 ASA를 추가적으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
  10. 섬유소-의존성 미세순환 질환 또는 이러한 미세순환 질환과 관련된 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 다른 항혈전제, ACE 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, Ca-길항제 또는 지질-저하제와 임의로 배합된 디피리다몰, 모피다몰 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 피리미도-피리미딘의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 피리미도-피리미딘이 디피리다몰임을 특징으로 하는 용도.
  12. 제10항에 있어서, 섬유소-의존성 미세순환 질환이, 혈관 손상과 관련된 대사 질병으로 야기되는, 당뇨성 혈관증, 특히 당뇨성 미세혈관증, 예를 들어 당뇨성 괴저, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증 또는 하퇴궤양과 같은 미세순환 질환; 염증 반응에 의해서 야기되는 크론병과 같은 미세순환 질환; 자가면역 질환에 의해 야기되는, 자가면역 만성-활성 간염(특발성 간염), 원발성-담즙성 간경변 또는 (자가면역과 관련된)다발성 경화증과 같은 미세순환 질환; 레이노병, 귀울림 또는 청각의 갑작스런 손실과 같은 말초성 미세순환 질환; 증가된 세포 분열과 관련된, 종양 질병 또는 혈전성-혈소판 감소 자반증(TTP)과 같은 미세순환 질환; 및 추가로, 신경화증, 전신성(prerenal) 고혈압, 용혈-요독성 증후군(HUS), 동맥 고혈압, 혈관 치매, 알쯔하이머 질환, 수데크 질환, 눈의 중추-독성의 혈전증, 허혈성 시력 신경병증, 호모시스틴-유도된 맥관 장애, 허혈성 또는 관상 동맥성 심질환, 심근 경색 또는 경색재발의 예방 및 죽상 경화증의 치료 또는 예방으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
KR1020027005042A 1999-10-22 2000-10-14 섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 및 예방을 위한 의약제조에서 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도 Ceased KR20020040901A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121121A EP1093814A1 (en) 1999-10-22 1999-10-22 Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders
EP99121121.0 1999-10-22
PCT/EP2000/010123 WO2001030353A1 (en) 1999-10-22 2000-10-14 Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020040901A true KR20020040901A (ko) 2002-05-30

Family

ID=8239263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027005042A Ceased KR20020040901A (ko) 1999-10-22 2000-10-14 섬유소-의존성 미세순환 질환의 치료 및 예방을 위한 의약제조에서 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20030149058A1 (ko)
EP (2) EP1093814A1 (ko)
JP (1) JP2003512431A (ko)
KR (1) KR20020040901A (ko)
CN (2) CN100411620C (ko)
AR (1) AR026197A1 (ko)
AU (1) AU784124B2 (ko)
BG (1) BG106609A (ko)
BR (1) BR0014946A (ko)
CA (1) CA2387486C (ko)
CZ (1) CZ20021487A3 (ko)
EA (1) EA200200448A1 (ko)
EE (1) EE200200214A (ko)
HK (1) HK1048597A1 (ko)
HR (1) HRP20020342A2 (ko)
HU (1) HUP0203249A3 (ko)
IL (1) IL148974A0 (ko)
MX (1) MXPA02003901A (ko)
NO (1) NO20021784L (ko)
NZ (1) NZ518525A (ko)
PE (1) PE20010747A1 (ko)
PL (1) PL354591A1 (ko)
SK (1) SK7112002A3 (ko)
TR (1) TR200201089T2 (ko)
WO (1) WO2001030353A1 (ko)
YU (1) YU30002A (ko)
ZA (1) ZA200203156B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1093814A1 (en) * 1999-10-22 2001-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma KG Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders
US7064130B2 (en) * 2001-04-20 2006-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders
DE10119680A1 (de) * 2001-04-20 2002-11-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Radikalfänger-Verbindungen zur Behandlung und Verhinderung von no-abhängigen Störungen der Mikrozirkulation
BR0213100A (pt) 2001-10-05 2004-11-30 Combinatorx Inc Combinações para o tratamento de distúrbios imuniinflamatórios
MY131170A (en) 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
EP1594503A2 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders
DE10306179A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
KR20060007034A (ko) * 2003-04-24 2006-01-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 혈전색전증 질환 및 트롬빈의 과형성 및/또는 트롬빈수용체의 상승된 발현에 의해 유발된 질환 및 장애를치료하고 예방하기 위한, 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도
JP2005060359A (ja) * 2003-08-13 2005-03-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 血管系病態の治療及び予防のためのジピリダモール、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンｉｉ拮抗薬の使用
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2566081A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dipyridamole for treatment of resistance to platelet inhibitors
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
AU2006337643A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
AU2013388034B2 (en) 2013-04-30 2019-08-15 Aspeya US Inc. Dry powder formulations and methods of use
TW201503900A (zh) * 2013-07-29 2015-02-01 ren-zheng Lin 增強治療急性中風之抗血小板藥物之遞送方法及其組合物
CN115282152A (zh) * 2015-01-28 2022-11-04 瑞采生技有限公司 用于增强PPARγ表现及核转位之化合物及其医疗用途
KR101736832B1 (ko) 2017-02-28 2017-05-17 초당약품공업 주식회사 디피리다몰을 유효 성분으로 함유하는 신장 질환 치료용 의약 조성물
CN111346228B (zh) * 2018-12-21 2022-01-14 广州市妇女儿童医疗中心 胃肠道疾病的免疫机制及治疗药物
CN114432451B (zh) * 2018-12-21 2024-02-09 广州市妇女儿童医疗中心 胃肠道疾病的免疫机制及治疗药物
CN115770219B (zh) * 2023-02-13 2023-06-02 智泽童康(广州)生物科技有限公司 一种双嘧达莫干混悬剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3031450A (en) * 1959-04-30 1962-04-24 Thomae Gmbh Dr K Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines
DE2735830A1 (de) * 1977-08-09 1979-03-01 Thomae Gmbh Dr K Antithrombotische arzneimittelkombination und verfahren zu ihrer herstellung
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
JPS6153271A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Kaken Pharmaceut Co Ltd ローダニン誘導体
ATE50497T1 (de) * 1984-07-21 1990-03-15 Hoechst Ag Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung.
DE3627423A1 (de) * 1986-08-13 1988-02-18 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung
US5242921A (en) * 1988-04-27 1993-09-07 Yale University Compositions and methods for treating cutaneous hyperproliferative disorders
SU1685450A1 (ru) * 1989-03-10 1991-10-23 Московский медицинский стоматологический институт им.Н.А.Семашко Способ лечени скаленус-синдрома при шейном остеохондрозе
IT1239064B (it) * 1990-05-14 1993-09-20 Fidia Spa Uso terapeutico del dipiridamolo
US5639482A (en) * 1993-11-10 1997-06-17 Crary; Ely J. Composition for control and prevention of diabetic retinopathy
CN1111985A (zh) * 1994-05-06 1995-11-22 王志刚 阿司匹林与潘生丁复方多层片的制备方法
US5498613A (en) * 1994-06-07 1996-03-12 The University Of Southern California Dipyridamole and analogs thereof in preventing adhesion formation
US5968983A (en) * 1994-10-05 1999-10-19 Nitrosystems, Inc Method and formulation for treating vascular disease
US5620409A (en) * 1995-09-15 1997-04-15 The Research Foundation Of State University Of New York Method for inhibiting clot formation
CN1152436A (zh) * 1995-12-22 1997-06-25 王介明 一种治疗缺血性脑血管病和脑血栓的康复液及其制法
ID23908A (id) * 1997-06-05 2000-05-25 Lilly Co Eli Metode pengobatan dari penyakit trombosis
CN1108798C (zh) * 1999-01-26 2003-05-21 广东药学院 一种治疗、预防血栓形成及中风的复方制剂及其制备方法
JP2003506394A (ja) * 1999-08-10 2003-02-18 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 視力の保持を容易にするために視神経、脈絡膜、および網膜の血流を増大させるための方法
EP1093814A1 (en) * 1999-10-22 2001-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma KG Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders
DE10011482B4 (de) * 2000-03-09 2004-06-09 Fresenius Hemocare Gmbh Verfahren zum Herstellen eines Adsorbens zum Absenken der Konzentration von Fibrinogen und/oder Fibrin, Adsorbens und Verwendung des Adsorbens zur Herstellung eines Adsorbers
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US7064130B2 (en) * 2001-04-20 2006-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders
US20020187187A1 (en) * 2001-04-21 2002-12-12 Toshimitsu Ohki Fast disintegrating meloxicam tablet
US7064103B2 (en) * 2002-01-04 2006-06-20 Becton, Dickinson And Company Binding protein as biosensors
US20030180282A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Victor Serebruany Method of treatment of thrombotic events
EP1594503A2 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders
KR20060007034A (ko) * 2003-04-24 2006-01-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 혈전색전증 질환 및 트롬빈의 과형성 및/또는 트롬빈수용체의 상승된 발현에 의해 유발된 질환 및 장애를치료하고 예방하기 위한, 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203249A3 (en) 2004-12-28
CN1382052A (zh) 2002-11-27
AR026197A1 (es) 2003-01-29
NZ518525A (en) 2004-04-30
ZA200203156B (en) 2003-08-27
HK1048597A1 (zh) 2003-04-11
HUP0203249A2 (hu) 2003-01-28
PL354591A1 (en) 2004-01-26
MXPA02003901A (es) 2002-12-13
US20030149058A1 (en) 2003-08-07
BG106609A (bg) 2003-02-28
SK7112002A3 (en) 2002-09-10
YU30002A (sh) 2004-12-31
JP2003512431A (ja) 2003-04-02
NO20021784D0 (no) 2002-04-16
CA2387486C (en) 2009-07-21
PE20010747A1 (es) 2001-07-24
EP1093814A1 (en) 2001-04-25
BR0014946A (pt) 2002-06-18
AU1272101A (en) 2001-05-08
EP1225900A1 (en) 2002-07-31
IL148974A0 (en) 2002-11-10
EE200200214A (et) 2003-06-16
EA200200448A1 (ru) 2002-10-31
CA2387486A1 (en) 2001-05-03
AU784124B2 (en) 2006-02-09
HRP20020342A2 (en) 2003-10-31
CN1823780A (zh) 2006-08-30
TR200201089T2 (tr) 2002-09-23
CN100411620C (zh) 2008-08-20
WO2001030353A1 (en) 2001-05-03
US20080113934A1 (en) 2008-05-15
CZ20021487A3 (cs) 2002-10-16
NO20021784L (no) 2002-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080113934A1 (en) Use of dipyridamole or mopidamol for treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders
US20090192123A1 (en) Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of Thrombin and/or by elevated expression of Thrombin receptors
US20050282830A1 (en) Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of MMP-9-dependent disorders
US20080076786A1 (en) Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of no-dependent microcirculation disorders
AU2002338396B2 (en) Use of radical scavenging compounds for treatment and prevention of no-dependent microcirculation disorders
AU2002338396A1 (en) Use of radical scavenging compounds for treatment and prevention of no-dependent microcirculation disorders
MXPA03007462A (es) Uso de dipiridamol, acido acetilsalicilico y un antagonista de la angiotensina ii para el tratamiento y la prevencion de eventos vasculares.

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20020419

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20051014

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20061028

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20070112

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20061028

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I