KR20020038112A

KR20020038112A - 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR20020038112A
Application number: KR1020000068165A
Authority: KR
Inventors: 이소영; 김영돈; 정인화; 최승배
Original assignee: 손 경 식; 제일제당주식회사
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2020-11-16
Also published as: KR100432425B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 더 구체적으로는 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 유도체 또는 그 염을 얻는 새로운 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 세펨 유도체 중 세포티암 화합물을 제조하는데 유용한 신규의 화합물에 관한 것이다.

화학식 2

화학식 3

화학식 1

상기 식에서,

R₁은 H 또는이고,

R₂은 H 또는

Description

세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법{Novel method for preparation of cephem derivatives or salts thereof}

본 발명은 항생물질로 유용한 하기 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

R₁은 H 또는이고,

R₂은 H 또는이다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 세펨 유도체 중 세포티암 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 신규의 화합물에 관한 것이다.

상기 화학식 1 의 화합물중 (6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산(이하 세포티암이라 함) 2염산염은 미국특허 제4,755,598호에 기재 및 청구되어 있는데, 그람음성균 및 그람양성균에 우수한 항균작용을 나타내며, 동시에 베타락타마제에 대해서도 매우 안정한 항생제로, 이의 합성방법은 대한민국 특허공고 제80-1595호, 제80-1672호, 제83-1415호 및 특허공개 제98-2052호, 제96-31464호 등에 기재되어 있다. 세포티암 2염산염을 제조하기 위한 선행기술들이 이미 공지되어 있지만 이 선행기술들은 제조공정상에 보호기를 사용해야 하는 불편함(특허공고 제80-1595호, 특허공개 제98-2052호)이 있을 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 해야 하므로 공정이 길어(특허공고 제80-1672호, 제83-1415호) 수율 및 함량이 떨어지는 단점을 가지고 있어 문제점이 많은 것으로 나타났다. 대한민국 특허공개 제96-31464호에는 세포티암 2염산염 제조시에 있어서, 포스포러스펜타클로라이드(PCl₅)를 이용하여 유기산으로부터 산염화물을 제조하는 것을 특징으로 하고 있는데 포스포러스펜타클로라이드(PCl₅)는 취급상의 문제점이 많고 수득되는 세포티암 2염산염의 수율 및 함량이 낮아 공정상에 문제가 많은 것으로 나타났다.

또한, 상기 화학식 1 의 화합물 중 (6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산(이하 세프메녹심이라 함) 1/2염산염은 미국특허 제4,098,888호에 기재 및 청구되어 있는데, 그람음성균에 대하여 우수한 약효를 나타내며, 동시에 베타락타마제에 대하여 매우 안정하므로 유용한 항생제로 널리 사용되고 있다.

본 발명의 목적은 하기 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 세펨 유도체 중 세포티암 화합물을 제조하는데 유용한 신규의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 더 구체적으로는 산의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 유도체를 제조하는 단계; 및

하기 화학식 1의 유도체의 염을 만드는 임의의 단계를 포함하는,

화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염을 제조하는 새로운 제조방법에 관한 것이다.

화학식 2

화학식 3

화학식 1

상기 식에서,

R₁은 H 또는이고,

R₂은 H 또는이다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 세펨 유도체 중 세포티암 화합물을 제조하는데 유용한, R₁이 H 인 상기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.

상기 염의 예로서는 염, 산부가염 등이 있으며, 상기 산부가염의 예로서는 2염산염, 1/2염산염 등을 들 수 있다.

본 발명은 산의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하고 있다. 일반적으로는 C-3' 치환반응을 수행한 후 아실화 반응을 통해서 세펨계 목적화합물을 얻고 있다. 이는 C-3' 치환을 아실화 반응 후에 실시할 경우 반응성 및 제품의 함량이 떨어지기 때문이다. 하지만 본 발명에서는 적절한 시약과 반응조건을 검토하여 이러한 문제점을 해결할 수 있었다.

본 발명의 화학식 1의 화합물의 개략적인 제조방법을 하기의 반응식 1 에 도시하였다.

반응식 1

화학식 1

화학식 2 화학식 3

화학식 4

R₁이 H 인 화학식 2의 화합물은 신규한 화합물로서 R₁이 H 인 화학식 1의 화합물, 즉 세포티암 화합물의 제조에 유용하며, 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)과R₁이 H 인 화학식 4의 화합물의 아실화 반응으로부터 제조될 수 있는데, 상기 반응은 트리에틸아민, 피리딘, 트리메틸아민 등의 염기조건하에서 진행되며, 더 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다. 바람직한 반응용매는 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 아세톤 등이며, 이중에서 아세토니트릴이 더 바람직하다. 반응온도는 -30 ∼ 30℃ 이 적절하며 반응시간은 1 ∼ 4 시간이 적절하다.

화학식 4

R₁이인 화학식 2의 화합물은 세포탁심으로 공지되어 있으므로, R₁이인 경우에는 화학식 2의 화합물로서 상기 공지 화합물인 세포탁심을 사용할 수 있다.

본 발명에서 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물의 C-3' 위치에 화학식 3의 화합물을 도입하는 방법으로 제조할 수 있으며, 이는 매우 신규한 제조방법이다. 또한, 염기의 존재하에서 R₁이 H 인 화학식 4의 화합물과 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)을 아실화 반응시켜 R₁이 H 인 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 아실화 반응은 적절하게는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등의 반응용매를 사용할 수 있으나, 아세토니트릴이 가장 적절하며, 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등이 유용하나 트리에틸아민이 적절하다. 상기 아실화 반응은 적절하게는 -30 ∼ 30℃에서 1∼4 시간 동안 진행하며, 가장 적절한 수율을 얻기 위해서는 -5 ∼ 10℃에서 3시간동안 반응시키는 것이 유용하다.

바람직하게는 아세토니트릴 등의 무수성 유기용매 중에서 산의 존재하에서 위와 같은 방법으로 얻어진 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있으며, 반응조건으로는 30 ∼ 50℃에서 1∼3 시간 동안 반응시키는 것이 유용하고, 40℃에서 2시간 동안 반응시키는 것이 가장 적절하다.

본 발명의 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응시에 사용되는 반응용매의 예로서는 유기용매 등이 있으며, 구체적으로는 아세토니트릴 등의 무수성 유기용매를 포함한다.

본 발명의 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응시에 사용되는 산으로는 보론트리플루오르 이써레이트, 황산, 메탄술폰산 등과 그 혼합물을 사용할 수 있으며 이들중 보론트리플루오르 이써레이트가 가장 효과적이다. 즉, 보론트리플루오르 이써레이트는 C-3' 치환을 위한 수율, 반응성 등의 면에서 가장 유용한 시약이다. 또한 보론트리플루오르 이써레이트를 메탄술폰산과 함께 사용하면 반응물의 용해성이 증가되어 반응성이 증가한다.

R₁이이고, R₂가 H 인 상기 화학식 1의 유도체(세프메녹심)를제조하기 위해서는, 보론트리플루오르 이써레이트의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 R₁이인 상기 화학식 2의 화합물과 R₂가 H 인 화학식 3의 화합물을 반응시키는 것이 바람직하다.

또한, R₁이 H 이고, R₂가인 상기 화학식 1의 유도체(세포티암)를 제조하기 위해서는, 보론트리플루오르 이써레이트 및 메탄술폰산의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 R₁이 H 인 상기 화학식 2의 화합물과 R₂가인 상기 화학식 3의 화합물을 반응시키는 것이 바람직하다.

바람직한 구체예로서, 보론트리플루오르 이써레이트와 메탄술폰산의 존재하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 40℃에서 2시간동안 반응시켜서 화학식 1의 유도체를 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻기 위한 C-3' 치환 반응시 사용되는 반응용매의 예로는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 아세톤 및 이들의 혼합용액 등이 유용하나 이에 한정되는 것은 아니며, 이 중 아세토니트릴의 사용이 더 바람직하다.

세포티암 화합물을 제조하는 경우에, 상기 화학식 1의 화합물을 생성하는 C-3' 치환 반응이 완결된 후 염산을 이용하여 용액의 pH를 0.8 ∼ 1.5 로 조절하여 세포티암 2염산염을 얻는다. 이때 사용되는 염산은 2 ∼ 5 N 염산이 바람직하며,2.5N 염산이 가장 적절하다.

세프메녹심 화합물을 제조하는 경우에, C-3' 치환 반응이 종료되면 물을 첨가하고 유기용매를 제거한 후 2∼8 N HCl을 가하여 1/2염산염 형태로 쉽게 백색 결정 형태의 화학식 1의 유도체의 염을 얻을 수 있으며, 결정을 얻기 위한 적절한 pH의 범위는 0.5 ∼ 2 이고 더 바람직하게는 1.2 ∼ 1.5 이며, 반응온도는 0 ∼ 15 ℃가 적절하다.

본 명세서내 각 반응에서, 생성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의하여 반응계로부터 분리 및/또는 정제될 수 있다. 분리 및 정제방법의 예로는, 증류(대기압하 증류 및 감압증류를 포함), 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 상 분리, 용매 추출, 세척 등을 이용할 수 있다. 정제는 각 반응후마다, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.

하기에서 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하겠지만, 하기 실시예는 예시의 목적으로만 제공된 것이며, 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-아미노티아졸-4-일 아세트산 염산염의 제조

3구 플라스크에 2-아미노티아졸-4-일 아세트산 12g을 물 16ml에 현탁시키고 40℃로 가온한 후 12N 염산 12ml를 첨가했다. 70∼80℃로 가온하여 2∼3시간동안반응시키고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 아세톤 100ml를 첨가하고 10분동안 교반시킨 후 고체를 여과하고 20ml의 아세톤으로 세척한 후 건조하여 표제화합물 14g(92%)을 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, 300MHz) δ 6.98(s, 1H), 3.65(s, 2H)

[실시예 2]

2-아미노티아졸-4-일 아세틸클로라이드 염산염(화학식 4의 화합물)의 제조

3구 플라스크에 아세토니트릴 56ml를 투입하고 0∼5℃로 냉각시켰다. 여기에 포스포러스옥시클로라이드 13ml를 첨가하고 N, N-디메틸포름아미드 9ml를 온도를 유지하면서 천천히 첨가한 후 30분 정도 교반시켰다. 여기에 2-아미노티아졸-4-일 아세트산 염산염 14g을 0℃를 유지하면서 천천히 첨가한 후 같은 온도에서 3시간동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 20ml로 세척 및 건조하여 표제화합물 13g(85%)을 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, 300MHz) δ 6.97(s, 1H), 3.62(s, 2H)

[실시예 3]

3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸아미노]-세펨-카르복실산(화학식 2의 화합물)의 제조

3구 플라스크에 아세토니트릴 40ml를 투입하고 0∼5℃로 냉각시켰다. 여기에 7-아미노세팔로스포란산 100g을 투입한 후 물 20ml를 첨가했다. 온도를 유지하면서 트리에틸아민 6ml를 적가하여 용해시켰다. 여기에 2-아미노티아졸-4-일 아세틸클로라이드 염산염 13g을 온도를 유지하면서 천천히 첨가한 후 120분간 교반시켰다. 반응이 완결되면 12N 염산 4ml를 가하여 pH를 1.5 정도로 조절했다. 생성된 고체를 여과하고 10ml의 아세톤으로 세척, 건조하여 표제화합물 12g(95%)을 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, 300MHz) δ 6.97(s, 1H), 5.12(d, J=6.8Hz, 1H), 4.83(d,

J=7.2Hz, 1H), 4.21(m, 2H), 3.89(s, 3H),

3.62(s, 2H), 3.72(m, 2H)

[실시예 4]

(6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산(세포티암; R₁이 H 이고 R₂가인 화학식 1의 화합물) 2염산염의 제조

3구 플라스크에 아세토니트릴 50ml를 투입하고 0∼5℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오르 이써레이트 14ml를 첨가하고 메탄술폰산 12ml를 천천히 첨가했다. 여기에 5-메르캅토-1H-(2-디메틸아미노에틸)-테트라졸 6.7g을 투입하였다. 그 후 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸아미노]-세펨-카르복실산 12g을 투입하고 30℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액의 온도를 20℃로 조절하고 물 25ml를 가한 후에 20분동안 교반시켰다. 반응액에 암모니아수 20ml를 가하여 용액의 pH를 3.0 ∼ 3.5로 조절한 후 생성된 고체를 여과하여 백색의 결정을 수득하였다. 수득된 백색결정을 물 10 ml 에 희석시키고 진한 염산 5 ml을 가하여 pH 를 1.0 으로 조절한 후 100 ml 의 아세톤을 천천히 적가하여 백색의 결정을 석출시키고 이를 여과, 건조하여 표제화합물 14g(98%)을 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, 300MHz) δ 6.97(s, 1H), 5.13(d, J=6.8Hz, 1H), 4.86(t,

J=10.2, 4.8Hz, 2H), 4.83(d, J=7.2Hz, 1H), 4.21(q,

2H), 3.81(t, J=7.8, 6.7Hz, 2H), 3.72(q, 2H),

3.65(s, 2H), 3.01(s, 6H)

[실시예 5]

(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산(세프메녹심; R₁이이고 R₂가 H 인 화학식 1의 화합물) 1/2염산염의 제조

3구 플라스크에 아세토니트릴 100ml를 투입하고 온도를 0∼5℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오르 이써레이트 14ml 및 메탄술폰산 10ml를 투입하고 10분동안 교반시켰다. 여기에 1-아미노-5-메르캅토-1H-테트라졸 60g을 첨가하고 30분동안 교반시켰다. 완전하게 용해된 후에 세포탁심(하기 화학식 5의 화합물) 45g을 투입하고 40℃에서 60분동안 교반시켰다.

화학식 5

반응이 완결되면 10∼15℃로 냉각시키고 냉각수 30ml를 첨가했다. 30분동안 교반시킨 후 트리에틸아민 30 ml를 적가하여 pH를 3.3 으로 조절하여 백색의 결정을 수득하였다. 수득된 백색결정을 50 ml의 물에 희석시킨 후 진한 염산 18 ml를 적가하여 pH를 1.1로 조절하여 완전히 용해시켰다. 아세톤 300 ml를 천천히 용해액에 적가하여 회백색의 결정을 얻었다. 생성된 고체를 여과하여 (6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산 1/2염산염 50g(89%)을 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, 300MHz) δ 6.98(s, 1H), 5.75(d, J=7.2Hz, 1H), 5.12(d,

J=6.8Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.85(d,

J=7.1Hz, 2H)

본 발명에 따르면, 하기 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법이 제공된다.

특히 세프메녹심을 제조하는 경우에는 기존의 항생제(세포탁심)를 이용하여 다른 항생제를 제조할 수 있다는 공업적인 장점이 있으며 이런 측면에서 경제적인 효과가 크다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 1의 세펨 유도체 중 세포티암 화합물을 제조하는데 유용한 신규의 화합물이 제공된다.

Claims

산의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 유도체를 제조하는 단계; 및

하기 화학식 1의 유도체의 염을 만드는 임의의 단계를 포함하는,

화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 제조방법:

화학식 2

화학식 3

화학식 1

상기 식에서,

R₁은 H 또는이고,

R₂은 H 또는이다.
제1항에 있어서,

보론트리플루오르 이써레이트의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 R₁이인 상기 화학식 2의 화합물과 R₂가 H 인 화학식 3의 화합물을 반응시켜 R₁이이고 R₂가 H 인 상기 화학식 1의 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서,

보론트리플루오르 이써레이트 및 메탄술폰산의 존재하 30∼50℃에서 1∼3 시간동안 R₁이 H 인 상기 화학식 2의 화합물과 R₂가인 상기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 R₁이 H 이고, R₂가인 상기 화학식 1의 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서,

유기용매 중에서 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 반응시켜서 상기 화학식 1의 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 제조방법.
제4항에 있어서, 아세토니트릴 중에서 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 반응시켜서 상기 화학식 1의 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 제조방법.
제1항에 있어서,

염기의 존재하에서 R₁이 H 인 하기 화학식 4의 화합물과 7-아미노세팔로스포란산을 아실화반응시켜서 R₁이 H 인 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는,

화학식 1의 세펨 유도체 또는 그 염의 제조방법:

화학식 4

화학식 2

상기 식에서,

R₁은 H 이다.
R₁이 H 인 하기 화학식 2의 화합물:

화학식 2

상기 식에서,

R₁은 H 이다.