KR20020038469A

KR20020038469A - 퀴놀리논 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20020038469A
Application number: KR1020010059675A
Authority: KR
Inventors: 서정진; 최장식; 최동옥
Original assignee: 김용옥; 건일제약 주식회사
Priority date: 2001-09-26
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2021-09-26
Also published as: KR100413172B1

Abstract

본 발명은 소화성 궤양 치료작용을 갖는 하기 구조식(1)로 표시되는 2-(벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 유도체를 제조하는 신규제조방법에 관한 것으로, 제조원가가 저렴하고 반응부산물의 생성없이 목적물을 고수율로 얻을 수 있는 방법이다.

상기식에서, R은 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-메톡시페닐이다.

Description

퀴놀리논 유도체의 제조방법{A process for the preparation of quinolinone derivatives}

본 발명은, 하기 구조식(1)로 표시되는 퀴놀리논 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 하기 구조식(2)로 표시되는 벤조일 아미노시아노아세트산알킬에스터와 구조식(3)으로 표시되는 4-할로메틸-1H-퀴놀린-2-온을 반응시켜 구조식(4)으로 표시되는 2-(벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산에스터를 제조한 다음, 이 화합물(4)을 가수분해하고, 선택적으로 탈탄산화 시켜 구조식(1)로 표시되는 2-(벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

위 구조식 중, R은 페닐, 4-클로로 페닐 또는 4-메톡시 페닐을 의미하고, R₁은 시아노와 메틸 또는 에틸에스터를 의미하며, X는 염소 또는 브롬을 의미한다.

본 발명의 구조식(1)의 화합물은 소화성 궤양치료에 매우 유용한 물질이다.

본 발명의 목적물질중 하나인 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산을 제조하는 종래의 기술로는, 반응식 1과 같은 방법이 알려져 있다(GB 2,123,825, 대한민국특허 공보(B1) 제90-0006401호).

<반응식 1>

퀴놀리논 유도체 합성시 기존 특허방법의 경우, 4-브로모메틸-1H-퀴놀린-2-온(3)과 디에틸 아세트아미도말로네이트(5)를 무수 에탄올 용매 하에 소디움 메탈을 사용, 환류하여 구조식(6)의 화합물을 얻는다. 다음 얻어진(6)화합물에 20% 염산 과량을 사용하고 장시간동안 반응하여 구조식(7)의 아미노 유도체를 얻고, 이것을 아세톤/물 혼합용매 하에 염기로 탄산칼륨을 사용하여 4-클로로벤조일 클로라이드와 반응시켜 약 67% 수득율로 목적화합물(1)을 합성하였다.

기존 특허방법의 경우, 화합물(6)을 얻기 위하여 사용되는 디에틸 아세트아미도말로네이트(5)의 가격이 고가인 단점이 있다. 또 퀴놀리논 아미노산 유도체인 화합물(7)을 합성하기 위해서 20% 강산을 과량(반응물질 1 g당 30볼륨의 염산사용) 사용할 뿐만 아니라 장시간(약 9시간) 동안 반응하여야 한다. 그리고 위에서 얻은 아미노산 유도체를 아실화하여 최종화합물(1)을 얻을 때 수득율이 대체로 낮으며, 위에서 언급한 합성방법 외에 수산화나트륨(34∼55%), DCC(21%), 트리에틸아민(55%), 믹스드 언하이드라이드(45%) 반응 및 기타 반응(10%)과 같은 합성방법들이 있지만, 이들 방법 또한 수득율이 매우 저조하다. 그리고 반응의 부산물이 생성되어 쉽게 재결정이 되지 않아 의약품 규격에 맞는 원료로 정제하는데 어려움 많다는 단점이 있다.

따라서, 본 발명은 상기와 같은 결점을 해소하고 목적물을 고수율로 얻을 수 있는 신규한 방법을 제공하고자 하는 것으로, 본 발명의 경우 위 기존 특허에서 사용한 디에틸 아세트아미도말로네이트 대신 원료가 저렴한 시아노 아세트산 알킬에스터(8)로부터 구조식(2)의 벤조일 아미노시아노아세트산알킬에스터를 높은 수득율로 합성하였다. 구조식(2)와 같은 화합물의 장점은 기존 반응에 사용되고 있는 디에틸 아세트아미도말로네이트 보다 훨씬 저렴하게 합성이 가능하며, 이로부터 구조식(4)화합물을 고수득율로 얻을 수 있다. 뿐만 아니라 위 기존 특허방법의 경우 아미노 유도체를 만든 다음 다시 아실화 반응을 진행하여 2단계를 거쳐 최종물질(1)을 얻지만, 본 발명자가 합성한 구조식(2)의 화합물을 사용할 경우 1단계로 합성이 완료되고, 얻어진 구조식(4)화합물의 시아노기를 염이나 산에서 가수분해한 다음 선택적으로 탈탄산화 시켜 최종화합물(1)을 아주 효과적으로 얻을 수 있다. 또한 기존 특허방법과 같이 아실화하여 반응할 경우 수득율이 10∼67% 내외지만 본 반응의 경우 생성되는 부산물도 없이 거의 정량적(80% 이상)으로 목적물을 쉽게 얻을 수 있는 큰 장점이 있다.

본 발명은, 하기 구조식(1)로 표시되는 퀴놀리논 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 하기 구조식(2)로 표시되는 벤조일 아미노시아노아세트산알킬에스터와 구조식(3)으로 표시되는 4-할로메틸-1H-퀴놀린-2-온을 반응시켜 구조식(4)으로 표시되는 2-(벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4--릴)프로피온산에스터를 제조한 다음, 이 화합물(4)을 가수분해하고 선택적으로 탈탄산화 시켜 구조식(1)로 표시되는 2-(벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적화합물(1)은 하기반응식 2와 같은 방법에 의하여 합성된다.

<반응식 2>

상기 구조식 중, R은 페닐, 4-클로로 페닐 또는 4-메톡시 페닐을 의미하고, R₁은 시아노와 메틸 또는 에틸에스터를 의미하며, X는 염소 또는 브롬을 의미한다.

본 발명의 퀴놀리논 유도체의 제조방법을 공정별로 요약하면,

가) 보조단계 : 시아노아세트산알킬에스터(8)로부터 구조식(2)화합물의 합성공정,

나) 제 1단계 : 퀴놀리논 아미노 유도체의 전구체(4) 합성공정, 및

다) 제 2단계 : 가수분해 및 선택적인 탈탄산화 반응공정으로 이루어진다.

본 발명의 각 단계 반응에 대하여 하기와 같이 구체적으로 설명한다.

보조단계 : 시아노아세트산알킬에스터(8)로 부터 구조식(2)화합물의 합성.

<반응식 3>

상기 반응식 3에서, R 및 R₁은 반응식 2에서 정의한 바와 같다.

구조식(2)화합물 합성은 빙초산과 물 혼합용매에 시아노아세트산알킬에스터(8)을가해준다. 여기에 소디움나이트라이트를 소량씩 가하여 먼저 2-하이드록시아미노시아노 유도체(중간체)를 만든다. 이것을 빙초산 존재 하에 환원제를 가하여 아민으로 바꾼 다음 벤조일 유도체를 붙여 구조식(2)화합물을 만든다.

이 때 사용되는 적절한 용매로는 물, 빙초산, 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있다.

적절한 벤조일 유도체는 벤조일, 4-클로로 벤조일 또는 4-메톡시 벤조일 등이 사용될 수 있다.

적절한 환원제로는 수소화붕소 나트륨, 수소화리튬 알루미늄, 라네이 니켈 또는아연 등이 사용될 수 있다. 환원제의 사용량은 벤조일 유도체의 경우 1∼5당량이 적당하며, 바람직하기로는 2∼3당량이 적당하다. 반응온도는 0∼60℃가 적당하며, 바람직하기로는 40∼50℃가 적당하다.

제 1단계 : 퀴놀리논 아미노 유도체의 전구체(4) 합성

<반응식 4>

상기 반응식 4에서 R 및 R₁은 반응식 2에서 정의한 바와 같다.

2-(벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산에스터(4)화합물은 구조식(2)화합물과 소디움 메탈을 무수 알콜에 용해한 다음, 여기에 구조식(3)화합물을 가하고, 환류하여 생성물을 얻는다.

이때 적절한 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류 등이 사용될 수 있다.

적절한 염기성 물질로서는 소디움아마이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 또는 소디움 메탈등이 사용될 수 있다. 이 때 반응온도는 실온에서 150℃가 적당하며, 바람직하기로는 80∼110℃가 적당하다. 반응시간은 2∼10시간이 적당하며, 바람직하기로는 4∼5시간이 적당하다.

제 2단계 : 가수분해 및 선택적인 탈탄산화 반응

<반응식 5>

상기 반응식 5에서 R및 R₁은 반응식 2에서 정의한 바와 같다.

2-(벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산(1)화합물의 경우, 화합물(4)에 적당량의 염기와 산을 가하여 시아노기를 가수분해한 다음, 탈탄산화시켜 목적화합물(1)을 얻는다.

이 때 적절한 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼슘등이 사용될 수 있다. 적절한 산으로는 염산 또는 황산 등이 사용될 수 있다. 이 때 반응온도는 20∼150℃가 적당하며, 바람직하기로는 70∼120℃가 적당하다. 반응시간은 1∼10시간이 적당하며, 바람직하기로는 3∼5시간이 적당하다.

실시예들을 하기에 기재하나, 본 발명은 이들 실시 예에만 국한되는 것은 아니다.

<참고예 1> (4-클로로벤조일아미노)시아노 아세트산 에틸에스터의 제조

에틸 시아노아세테이트 18mL에 빙초산 30mL 와 물 40mL를 가한 다음 얼음수조를 이용하여 반응 용액을 5℃로 냉각시킨다. 여기에 소디움나이트라이트 32g을 서서히 가해준다. 소디움나이트라이트를 다 가하고 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 반응용액을 에테르 50mL로 추출한다. 이 용액에 빙초산 100mL를 가해준 다음 아연 39g을 서서히 가해준다. 다시 여기에 4-클로로벤조일 클로라이드 20mL를 가해주고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 중에 생성된 무기물은 여과하고 에테르 50mL로 씻어주었다. 추출한 에테르를 물과 소금물로 각각 씻어준 다음 무수망초로 탈수하였다. 탈수한 에테르 용액을 감압증류하고 결정화하여 24g(60%)의 (4-클로로벤조일아미노)시아노 아세트산 에틸에스터를 얻었다.

m.p. 109∼111℃

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.38(3H, t), 4.39(2H,q,J=7.2 ), 5.70(1H, d), 7.4∼7.8(4H, m); IR(KBr, cm¹): 3290, 1740, 1650, 1640 cm^-1.

<실시예 1> 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 에틸에스터의 제조

무수에탄올 75 mL에 (4-클로로벤조일아미노)시아노 아세트산 에틸에스터 6.7g과소디움 메탈 0.75g을 가해준 다음 완전히 용해시킨다. 여기에 4-브로모메틸-1H-퀴놀린-2-온 6g을 가한다. 이 반응용액을 3시간 동안 환류시켜준 다음 감압증류 하고, 물을 가하여 8.3g(78%)의 2-(4-클로로벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 에틸에스터를 얻었다.

m.p. 253∼258℃

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 0.93(3H, t), 3.70∼3.98(4H, m), 6.64(1H, s), 7.19∼8.0(8H, m), 9.88(1H, s), 12.92(1H, s); IR(KBr, cm¹) : 3350, 1760, 1660, 1650 cm¹.

<실시예 2> 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산의 제조

2-(4-클로로벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 에틸에스터 3.25g과 수산화나트륨 0.6g을 물 13.5 mL에 현탁시킨 다음 2시간 동안 환류시킨다. 반응용액이 완전히 녹아 맑은 용액이 되면 3N 염산 4mL를 다시 가하여 30분동안 환류하여 고체 생성물 2.25g(80%)의 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산을 얻었다.

m.p. 288∼290℃

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ3.2∼3.6(2H, m), 4.7∼4.8(1H, m), 6.48(1H, s), 7.4∼7.9(8H, m), 8.95(1H, d), 11.7(1H, s); IR(KBr, cm^-1) : 3300, 1720, 1640 cm^-1.

본 발명에 따르면, 제조원가가 저렴하고, 전구체나 목적물을 고수율로 얻을 수 있었으며, 반응부산물의 생성이 없는 우수한 발명이다.

Claims

하기 구조식(2)로 표시되는 벤조일 아미노시아노아세트산알킬에스터와 구조식(3)으로 표시되는 4-할로메틸-1H-퀴놀린-2-온을 반응시켜 구조식(4)으로 표시되는 2-(벤조일아미노)-2-시아노-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산에스터를 제조한 다음, 이 화합물을 가수분해하고, 선택적으로 탈탄산화 시켜 구조식(1)로 표시되는 2-(벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-릴)프로피온산 유도체를 제조하는 방법.

상기 구조식에서, R은 페닐, 4-클로로 페닐 또는 4-메톡시 페닐을 의미하고, R₁은 시아노와 메틸 또는 에틸에스터를 의미하며, X는 염소 또는 브롬을 의미한다.
제 1항에 있어서, 구조식(4)화합물을 합성하는 과정에서 사용되는 용매는 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항에 있어서, 구조식(4)를 합성하는 과정에서 사용되는 염기는 소디움아마이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 소디움 메탈 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항에 있어서, 구조식(1)을 합성하는 탈탄산화 과정에서 사용되는 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼슘 중에서 선택사용하고, 산은 염산 또는 황산 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항에 있어서, 구조식(1)을 합성하는 반응의 온도는 70∼120℃인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
시아노아세트산알킬에스터(8)을 빙초산/물 혼합용매에 용해 후 소디움나이트라이트를 가해 반응 중간체인 2-하이드록시 아미노시아노 유도체를 만든 다음, 환원제를 사용하여 아민으로 바꾸고 벤조일 유도체를 붙여 구조식(2)를 얻는 제조 방법.

상기 구조식에서, R및 R₁의 정의는 제1항과 같다.
제 6항에 있어서, 구조식(2)의 화합물을 합성하는 과정에서 사용되는 용매는 물, 빙초산, 에테르, 디클로로메탄, 디클롤로에탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 6항에 있어서, 구조식(2)의 화합물을 합성하는 과정에서 사용되는 환원제는 수소화붕소 나트륨, 수소화리튬 알루미늄, 라네이 니켈 또는 아연 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.