KR20020037292A

KR20020037292A - 호르몬 대체요법용 식물에스트로겐 조성물

Info

Publication number: KR20020037292A
Application number: KR1020010070361A
Authority: KR
Inventors: 권승룡
Original assignee: 권승룡
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-11-13
Publication date: 2002-05-18

Abstract

본 발명은 에스트로겐 활성(estrogenic effect)을 나타내는 새로운 호르몬요법용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산형과(Apiaceae)에 속하는 페룰라 테누이섹타(Ferula tenuisecta)의 추출물을 유효성분으로 하는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 페룰라 테누이섹타 추출물은 자궁 내막의 증식 촉진, 자궁의 발달, 여성의 2차 성징발현 촉진, 황체형성호르몬 및 배란을 위한 여포자극호르몬의 합성 및 분비를 촉진하는 활성을 가지므로 성호르몬의 부족으로 인한 각종 증상, 예를 들어 폐경기 여성의 에스트로겐 분비 감소로 인한 안면 홍조, 골다공증, 아테롬성 심장질환, 무력감, 불면증 등에 대한 호르몬 대체요법용으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

호르몬 대체요법용 식물에스트로겐 조성물{Composition of phytoestrogens for hormone replacement therapy including the treatment of menopausal women}

본 발명은 에스트로겐 활성을 나타내는 새로운 호르몬요법용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산형과(Apiaceae)에 속하는 페룰라 테누이섹타(Ferula tenuisecta)의 추출물을 유효성분으로 하는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 조성물에 관한 것이다.

뇌하수체에서 분비되는 성선자극호르몬(gonadotropin)이 생식기관에 신호를 전달하면 월경주기를 조절하고 임신을 가능케 하는 호르몬인 난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone; FSH)과 황체형성호르몬 (Lutenizing hormone; LH)이 분비되고, 이는 다시 난소에 작용하여 에스트로겐 (estrogen)과 프로게스테론 (progesterone)을 분비하게 한다. 에스트로겐은 월경주기 전반부에 자궁내막을 자극해 수정란이 착상할 수 있도록 자궁내막이 두꺼워지도록 하고 혈액공급량을 증가시키며, 후반부에는 프로게스테론이 분비되어 자궁내막이 착상을 이루는데 보다 좋은 상태가 되도록 한다. 즉, 에스트로겐은 유방의 성장, 자궁의 형성 등에 관여하는 대표적인 여성호르몬이고, 프로게스테론은 수정란을 자궁에 착상시키고 보호하는 호르몬이다.

여성은 태어날 때 수백만 개의 난자를 가지고 태어나며, 이 수는 나이가 들수록 점차 줄어들어 50세가 되면 100개 이내로 감소한다. 더 이상 성장할 난자가 없어지면 월경이 사라지고 이에 따라 여성호르몬의 생성 및 분비도 급격히 낮아진다. 이처럼 배란이 중단되어 월경이 사라지는 것을 폐경이라 하며, 폐경 또는 그 이전에 호르몬의 감소로 인한 증상이 나타날 수 있는데 이를 폐경기 증상이라 한다.

에스트로겐은 생리주기의 조절뿐만 아니라 신체의 다른 여러 부위에도 영향을 미치므로 에스트로겐의 분비 감소는 신체 전반에 걸쳐 큰 영향을 미치게 되는데, 이것이 폐경기 여성 질환의 주된 원인이라 할 수 있다. 대표적인 폐경기 증상으로는 안면 홍조, 심리적 변화, 피부와 상피세포의 변화, 골다공증, 아테롬성 심장질환 등이 있다.

폐경기 또는 그 이전에 여성에게 나타나는 심장혈관의 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis)에 대한 감수성을 낮추기 위해서는 높은 혈중 에스트로겐 농도가 요구된다고 알려져 있다(Stout D.W., 1982). 또한, 아테롬성 동맥경화증을 나타내는 실험 토끼에서 에스트로겐은 혈액중의 지질 함량을 낮추고(hypolipidemic) 항 아테롬성(antiatherosclerotic) 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Ivanova L.V., 1996; Numanoet al., 1971). 한편, 이들을 콜레스테린(cholesterin) 합성의 저해제로 사용하는 것도 보고되어 있다(Ekzoesterol, etinilestradiol,premarin; P.A. Nussbaumer, Hunkler F., 1967).

합병증을 갖는 아테롬성 동맥경화증은 혈중 에스트로겐 농도의 감소와 난소 기능의 감소 또는 상실로 인해 나이가 든 여성에게서 잘 발생하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 일부 연구자들은 폐경기에 이들 호르몬을 이용하여 장기간 호르몬 요법을 사용할 것을 권하고 있으며, 임상 연구 결과들은 에스트로겐의 긍정적인 효과에 대해 보고하고 있다(Myasnikov L.A., 1961; Kraznai I.et al., 1963; Patrono V., 1972). 또한, 심장의 아테롬성 동맥경화증을 합병증으로 가진 심근경색을 앓는 50-70세의 남성의 치료에서도 상기와 같은 결과가 얻어진 바 있다(Statut R.U., 1985).

현재까지는 이러한 폐경기 증상의 치료를 위한 방법으로 호르몬 대체요법 (hormone replacement therapy; HRT)이 널리 이용되고 있는데, 이는 폐경기 증상의 원인이 에스트로겐의 분비 감소에서 기인함에 착안하여 에스트로겐 또는 에스트로겐과 프로게스테론의 혼합물을 인위적으로 투여하는 방법이다. 구체적으로는 에스트로겐 단독 투여, 프로게스테론의 단독 투여 또는 에스트로겐과 프로게스테론의 병용 투여 방법이 주로 이용된다. 그러나, 에스트로겐의 단독 투여시 자궁암 또는 유방암의 발생률을 높인다는 연구결과가 보고되면서 자궁적출을 한 여성의 경우를 제외하고는 일반적으로 병용요법이 많이 이용되어 왔다. 상기 호르몬 제제의 투여는 정제 형태로 경구 투여하거나 피부에 접착시키는 패취형 또는 국소적 적용을 위한 크림제 등에 의해 적용된다.

한편, 상기와 같은 호르몬 대체요법에 사용되는 합성 에스트로겐의 대체물로서 에스트로겐과 같은 활성을 갖는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)을 찾고자 하는 연구가 진행되어 왔으며, 현재까지 많은 식물성 에스트로겐이 식물로부터 추출, 정제되어 에스트로겐 대체물질로 널리 사용되어 왔다.

식물성 에스트로겐은 에스트로겐 활성을 갖는, 식물 내에 존재하는 여러 종류의 화합물을 통칭하는 것으로, 화학적 구조의 공통적인 골격으로 두 개의 페놀고리를 갖는다. 식물성 에스트로겐은 크게 이소플라본(isoflavone), 쿠메스탄 (coumestan), 리그난(lignan)의 3 종류로 나뉜다. 이소플라본은 식물 내에서는 바이오카닌 A(biochanin A)와 포르모노네틴(formononetin)의 비활성형 배당체로서 존재하며, 사람의 체내로 흡수되어 글루코시다제(glucosidase)에 의해 각각 에스트로겐과 유사한 구조를 갖는 제니스타인(genistein)과 다이드제인(daidzein)으로 변환되어 에스트로겐과 같은 활성을 나타내게 된다. 이처럼 식물성 에스트로겐들은 인체 내에서 장내 효소에 의해 헤테로싸이클릭 페놀(heterocyclic phenol)을 형성하는데 이처럼 활성형으로 전환된 식물성 에스트로겐은 작용을 한 후 내인성 에스트로겐(endogenous estrogen)과 유사하게 간에서 분해되어 소변과 담즙으로 배설되는 과정을 거치게 된다.

식물성 에스트로겐을 함유하는 식물로는 주로 콩을 포함한 콩 가공식품(두유, 두부, 된장 등)과 각종 곡류나 과일류, 알팔파, 클로버 등이 있으며, 이소플라본의 경우 주로 콩과 식물에, 리그난의 경우 주로 곡류에 많이 함유되어 있는 것으로 알려져 있다.

식물성 에스트로겐의 활성효과는 체내에서 생성되는 내인성 에스트로겐에 비해 1/100∼1/1000에 불과하지만, 함유량이 훨씬 많으므로 결과적으로는 충분한 에스트로겐 효과를 얻을 수 있다. 공지의 식물성 에스트로겐의 대표적인 활성으로는 골소실을 방지하고 골밀도를 증가시키는 효과와 폐경 여성에게 투여 시 FSH와 LH의 감소 및 폐경기 증상의 완화에 효과가 있음이 알려져 있으며, 이소플라본 중 하나인 제니스타인(genistein)은 세포의 단백질 타이로신 인산화효소 (protein tyrosine kinase)를 억제하여 암세포의 성장을 억제하는 항암효과가 있음이 보고된 바 있다. 아울러 콜레스테롤 수치를 낮추어 아테롬성 심장질환 등에 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.

이상과 같이 다양한 식물체로부터 분리된 식물성 에스트로겐은 폐경기 여성에서의 골다공증의 예방과 치료에 사용될 수 있음은 물론, LDL(low density lipid)을 낮추고 HDL(high density lipid)을 높이며, 자궁내막과 유방에서는 항암효과를 보이는 에스트로겐 작용제 또는 길항제로 역할을 함으로써 폐경기 증상의 예방 및 치료를 위한 호르몬 대체요법에 이용될 수 있는 물질로 주목받고 있다.

이에 본 발명자들은 새로운 식물성 에스트로겐을 찾아 그 활성을 조사하고 호르몬 대체요법에 사용될 수 있는지에 대해 연구를 거듭한 결과, 아피아스과에 속하는 페룰라 테누이섹타의 추출물이 에스트로겐과 유사한 활성을 나타냄을 확인하였다. 또한, 이들이 발정주기에 미치는 영향, 착상과 임신에 미치는 영향, 성호르몬 LH와 FSH의 합성과 분비에 미치는 영향 및 에스트로겐 수용체와의 상호작용 등을 조사하였으며, 이들이 중추신경계의 기능이나 동맥혈압 등에는 영향을 미치지않음을 확인하여 호르몬 대체요법용 조성물로 사용될 수 있음을 보임으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 호르몬 대체요법에 이용될 수 있는 새로운 식물성 에스트로겐 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 각종 부작용이 최소화되고 에스트로겐 활성은 에스트로겐 자체 또는 공지의 에스트로겐 대체 호르몬과 비슷하거나 그보다 우수한 식물성 에스트로겐 조성물을 제공하는 것이다.

나아가, 본 발명은 안면 홍조, 심리적 변화, 골다공증 및 아테롬성 심장질환 등의 폐경기 증상의 예방 및 치료에 효과가 있으며, 그밖에 성호르몬의 합성, 분비 또는 기능 이상으로 인하여 발생하는 증상에 대해 효과를 나타내는 식물성 호르몬 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페룰라 테누이섹타의 추출물을 유효성분으로 하는, 폐경기 증상 또는 성호르몬 이상으로 인한 증상의 예방 및 치료를 위한 호르몬 대체요법용 식물성 에스트로겐 조성물을 제공한다.

본 발명의 식물성 에스트로겐 조성물은 폐경기 증상 또는 성호르몬 이상으로 인한 증상의 예방 및 치료를 위한 호르몬 대체요법용으로 사용될 수 있는 것을 특징으로 한다. 상기에서, 폐경기 증상은 안면 홍조, 심리적 변화, 골다공증, 심혈관계 질환 등 일반적으로 에스트로겐의 농도가 낮아져서 발생하는 각종 질환을 포함한다. 또한, 성호르몬 이상에 의한 증상은 난소의 기능부전, 자궁내막염, 무월경증, 자궁형성부전증, 비정상적 자궁 출혈, 자궁내막 유착증 절개수술후의 증후군 등을 포함한다.

본 발명의 식물성 에스트로겐 조성물은 산형과에 속하는 식물로부터 추출되며, 보다 바람직하게는 페룰라 테누이섹타로부터 추출된다. 상기 식물체로부터 본 발명의 식물성 에스트로겐 조성물을 추출하는 방법은, 일반적인 열수 추출, 알코올 등 유기 용매에 의한 추출 등 공지의 방법이 모두 적용될 수 있다. 구체적으로 본 발명에서는 페룰라 테누이섹타로부터 에탄올을 이용하여 얻은 추출물을 물에 현탁한 다음, 클로로포름 및 헥산과 에틸 아세테이트 혼합물로 크로마토그래피를 수행하였다.

한편, 본 발명은 상기 식물성 에스트로겐 조성물을 유효성분으로 하는 폐경기 증상 치료용 식물성 호르몬 제제를 제공한다. 또한, 상기 식물성 에스트로겐 조성물을 유효성분으로 하는 지혈증(lipidemies) 치료용, 골다공증 치료용, 성호르몬 이상에 따른 증상 치료용 식물성 호르몬 제제를 제공한다.

상기 식물성 호르몬 제제는 상기 페룰라 테누이섹타 추출물만으로 구성될 수도 있으나, 치료의 목적 및 증상 등에 따라서는 추가적으로 에스트로겐, 프로게스테론, 또는 에스트로겐과 프로게스테론의 혼합물 및 공지에 알려진 식물성 에스트로겐들 중에서 선택되는 1종 이상의 성호르몬 또는 그 유사체를 포함할 수도 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 페룰라 테누이섹타 추출물을 제조하였고, 추출물의 에스트로겐 효과를 확인하기 위하여 상기 추출물이 자궁 및 난소에 미치는 영향을 조사하였다. 0.1∼10 mg/kg의 범위로 마우스에 추출물을 투여한 결과, 자궁 질량이 크게 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 0.1 mg/kg을 투여한 경우 난소를 제거한 마우스의 50%에서 발정이 관찰되었으며, 1 mg/kg을 투여한 경우 모든 실험 동물에서 발정이 관찰되었다.

본 발명의 다른 실시예에서는 상기 추출물이 동물의 발정주기에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, 추출물을 투여한 래트의 경우 전체적으로 성주기가 길어졌으며, 그 중 발정기는 길어지고 휴지기(diestrus)는 단축되는 효과를 보였다. 한편, 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg의 추출물을 각각 5일간 투여한 후 3-4일 경과된 발정기의 암컷을 수컷과 함께 우리에 넣은 다음, 수정과 배발생에 미치는 추출물의 영향을 조사하였다. 그 결과, 대조군의 경우 수정에까지 7~8일이 소요되는 반면, 추출물을 투여한 실험군의 경우 훨씬 단축된 2∼5일 내에 80% 이상의 래트가 수태되었으며, 나아가 태아가 모두 정상적으로 성장하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 수정 이전에 본 발명에 따른 추출물을 투여함으로써 수태 및 임신에 걸리는 시간을 단축할 수 있으며, 태아의 발생과 성장에는 나쁜 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.

한편, 생물학적 주기를 포함하여 인간과 동물의 생물학적 리듬에 있어 내분비계가 중요한 역할을 함은 잘 알려져 있다. 동물의 번식 기능에 영향을 미치는많은 요인들 중 계절은 다양한 기후와 지리적 영역에서 서로 다른 영향을 미친다. 다른 계절에 있어서의 에스트로겐의 활성을 명확히 함으로써 본 발명에 따른 식물성 에스트로겐 조성물의 처방에 있어 보다 합리적인 결론을 내릴 수 있게 된다. 이에 본 발명의 또 다른 실시예에서는 내분비계의 계절적인 변화를 측정하기 위해, 페룰라 테누이섹타 추출물의 약리학적 효과와 계절간의 상관관계를 조사하였다. 비교군으로는 널리 사용되는 공지의 합성 에스트로겐인 헥세스트롤(Hexestrol)을 에반스(Evance)의 방법에 따라 30일령의 미성숙 암컷 래트에 대해 적용하여 사용하였으며, 상기 추출물과 헥테스트롤을 하루에 한번 1 mg/kg씩 7월을 제외한 각 달의 중간에 3일 동안 투여하였다. 본 발명에 따른 제제에 대한 자궁의 반응은 자궁의 질량과 전체 단백질양에 의해 측정하였다. 이는 상기 성분의 실질적인 증가가 상당 부분 에스트로겐 활성에 기인하기 때문이다. 그 결과, 추출물과 헥세스트롤 투여군 모두에서 자궁의 질량, 전체 단백질양 및 글리코겐 양이 증가하였으며, 대조군의 자궁 질량이 가장 작은 5월과 11월에 제제의 효과가 가장 뚜렷하였다. 즉, 5월에는 자궁의 질량과 단백질 양이 약 4.5배 증가하였으며, 11월에는 약 5.1배 증가하였다. 한편, 제제의 효과가 가장 작은 달은 2월과 8월로 나타났다. 따라서, 11월 내지 2월 및 5월 내지 8월에는 제제의 효과가 점진적으로 감소하고 2월 내지 5월 및 8월 내지 11월에는 그 영향이 증가함을 알 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 추출물이 혈장과 뇌하수체의 LH와 FSH의 합성 및 분비에도 영향을 미치는지 조사하였다. 그 결과, 추출물을 D-2(diestrus-2)기 9:00시에 투여한 경우, LH의 혈장 농도는 투여 후 3 및 24시간 후에 상당히 증가하는 것을 볼 수 있었다. 따라서, 뇌하수체로부터 LH의 분비과정은 발정주기의 핵심기간 초기에 추출물을 투여함으로써 강화되며, 최초 6시간 이내에 동물의 시상하부에서 LH의 분비과정을 활성화하고 그 합성을 자극함을 알 수 있다. 한편, 이러한 현상은 D-2기의 오전시간에 투여한 경우에만 관찰되는 것으로 P(proestrus)기의 오전 9:00시에 투여한 경우에는 초기 6시간 이내에 뇌하수체에 LH가 축적되기는 하지만 혈장에서의 변화는 관찰되지 않았다. 발정주기의 핵심기간에 가까울수록 추출물 주입에 의한 LH 및 FSH의 분비과정을 억제하는 효과가 크며, 특히 내인성 에스트로겐 분비 곡선 이후에 주입하면 18 및 24시간 후에는 영향을 미치지 않지만 48시간 후에는 그 농도가 증가하였다.

한편, 추출물을 1 mg/kg의 투여량으로 D-2기 및 P기의 15:00시에 투여하면 전기간에 걸쳐 혈중 프로게스테론(progesterone) 농도가 현저히 감소하며, 보다 많은 양(10 mg/kg)을 투여한 경우에는 투여 후 P기와 D-2기에 호르몬 농도가 증가하였다. 추출물이 혈중 에스트라디올(estradiol) 농도에 미치는 영향은 초기(투여 후 3시간 후)에는 촉진효과를 나타내다가 투여 후 6시간 및 24시간 후에는 감소하는 저해효과를 나타낸다. 이상의 결과로부터 난소 및 자궁에서 관찰되는 추출물의 효과는 내인성 에스트로겐에 의해 매개되는 것이 아니라 추출물 자체의 에스트로겐 효과(estrogenic effect)에 기인함을 알 수 있다.

또한, 지혈증(lipimedies) 치료에 본 발명에 따른 페눌라 테누이섹타 추출물이 효과를 나타내는지를 확인하기 위하여, 티록사콜 형태의 트리톤 WP-1339를 투여하여 내인성 고지혈증을 일으킨 래트와 비타민-콜레스테롤 혼합물을 투여하여 비타민-콜레스테롤 고지혈증을 유발시킨 래트에 상기 추출물을 투여한 후 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도 변화를 관찰하였다. 그 결과, 추출물을 투여한 경우 콜레스테롤 양은 약 47% 감소하거나 정상화되었으며, 트리글리세라이드 양은 약간 증가하거나 변화가 거의 없었다. 따라서, 추출물은 콜레스트롤의 농도를 낮추는 효과를 가지므로 폐경기 증상 중 하나인 아테롬성 동맥경화증의 치료 등에 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.

본 발명에서는 또한 상기 페룰라 테누이섹타 추출물을 유효성분으로 함유하는 폐경기 증상, 지혈증(lipidemies), 골다공증 또는 성호르몬 이상에 따른 증상 치료용 호르몬 제제를 제공한다. 상기 호르몬 제제는 임상투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 호르몬 제제는 실제 임상투여시에 주로 경구로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.

또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 그밖에도 일반적인 호르몬 대체요법의 경우와 마찬가지로 피부패취형으로 제작될 수도 있으며, 국소적인 적용을 목적으로 하는 크림제 등의 형태로 제제화할 수도 있다.

상기 호르몬 제제에서 추출물의 유효용량은 0.005∼0.05 g/일이고, 바람직하기로는 0.01∼0.02 g/일이며, 하루 2~3 회씩 8∼20일간 투여될 수 있다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 범위가 이에 한정되지 않음은 당업자에게 자명할 것이다.

<실시예 1>

페룰라 테누이섹타 추출물의 제조

건조된 페룰라 테누이섹타(중앙아시아산)의 뿌리 100 ㎏을 분쇄한 다음, 95% 알코올 200 ㎖씩 4회 처리하여 상온에서 48시간 방치하였다. 이후, 60℃에서 4시간동안 감압농축하여 농축물질을 얻었다. 상기 농축물질을 증류수 50 ℓ로 용해시켜 추출액을 제조하였다. 이후, 상기 추출액에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 100 ℓ를 2시간 동안 처리하였다. 상기 에틸 아세테이트가 처리된 추출액 100 ℓ에 5% Na₂CO₃200 ㎖를 6시간 동안 처리한 후, 두 층으로 분리된 용액에서 하층액을 수득하였다. 이후, 상기 하층액에 1% NaOH 200 ℓ를 처리하여 6시간 동안 방치하였다. 이후, 10% H₂SO₄용액을 처리하여 pH 4.0 내지 4.5로 상기 추출액을 중화시킨 후, 에틸 아세테이트 50 ℓ를 처리하였다. 그리고 나서, 50㎏ 실리카겔이 충진된 크로마토그래피 컬럼에 상기 추출액을 로딩시킨 후, 클로로포름을 상기 컬럼에 통과시켜 활성성분이 함유된 클로로포름 용액을 수득하였다. 상기 활성성분이 함유된 클로로포름 용액을 다시 실리카겔 5㎏이 충진된 컬럼에 로딩하여, 헥산: 에틸 아세테이트=3:1의 혼합액을 이용하여 활성성분을 용출시켰다. 이후, 상기 활성성분을 60℃, 0.6mm의 기압 하에서 1시간 동안 감압농축하여 노란색의 활성물질을 수득하였다. 상기 추출물의 성질을 조사한 결과, 클로로포름 및 에탄올에는 가용성, 물에는 불용성임을 확인할 수 있었다.

<실시예 2>

추출물이 마우스의 자궁 및 난소의 질량 증가에 미치는 영향 조사

상기 실시예 1에서 제조된 페룰라 테누이섹타 추출물을 에탄올에 용해시켜 각각 0.1 내지 10 mg/kg의 투여량으로 마우스에 투여한 다음 자궁을 적출하여 질량 변화를 측정하였다. 그 결과, 표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 추출물의 농도가 증가함에 따라 마우스의 자궁 및 난소의 질량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 난소를 제거한 마우스에서 추출물의 발정촉진효과를 측정한 결과, 0.1 mg/kg의 추출물을 투여한 경우에는 10마리 중 5마리에서 발정이 관찰되었으며, 1 mg/kg을 투여한 경우 모든 실험 마우스에서 발정이 관찰되었다.

	투여량(㎎/㎏)	미성숙 마우스의 질량 증가	난소제거 마우스 중 발정한 쥐의 수(%)
	투여량(㎎/㎏)	자궁증가(%)	난소제거 마우스 중 발정한 쥐의 수(%)	P	난소증가(%)	P
추출물	10	94	0.001	8.7	> 0.25	100
	1	64	0.001	9.7	> 0.02	100
	0.1	28	< 0.05	3.7	> 0.5	50

<실시예 3>

추출물이 래트의 발정주기에 미치는 영향 조사

추출물이 발정 주기에 미치는 영향은 성숙한 래트를 이용하여 조사하였다. 난소의 기능적인 상태는 성주기의 분리된 상태의 지속여부에 의해 결정하였다. 추출물을 0.1 및 1 mg/kg로 투여하여 발정주기를 조사한 결과, 하기 표 2에 기재된 바와 같이, 발정주기가 길어짐으로써 성주기가 파괴됨을 볼 수 있었다. 불연속적으로 상기 추출물을 투여한 경우에는 발정후기(metestrus)와 휴지기(diestrus)의 변화가 유발되었다. 3-4일째부터 시작하여 발정주기는 점차 회복되었으며, 6일째에는 정상을 회복하였다.

추출물이 래트의 발정주기에 미치는 영향

	투여량(mg/kg)	일(day)단위
	투여량(mg/kg)	성주기	발정기	휴지기
대조군	-	6±0.03	1.2±0.00	2.34±0.06
추출물 투여	0.1	7.75±0.25	3.28±0.29	1.21±0.24
P		< 0.001	< 0.001	< 0.02
대조군	-	6.3±0.2	1.18±0.18	2.34±0.06
추출물 투여	1	7.85±0.38	3.23±0.25	2.27±0.27
P		< 0.01	< 0.001	> 0.5

<실시예 4>

추출물이 수정과 배발생에 미치는 영향 조사

추출물을 5일간 각각 0.1 및 1 mg/kg의 투여량으로 암컷의 래트에 투여하였으며, 투여를 시작한지 3-4일째에 발정기의 암컷을 수컷과 함께 우리에 넣었다. 이후, 암컷의 자궁 도말표본을 조사한 결과, 우리에 넣은 후 2-5일째에 80%의 래트의 자궁 도말표본에서 정자가 발견되는 것을 확인할 수 있었다. 대조군의 경우, 수정(insemination)까지에 소요되는 시간은 7-8일로 보다 길게 나타났다. 19일째에 래트를 안락사시켜 조사한 결과, 자궁에서 정자가 발견된 래트들은 임신한 것으로 나타났다. 태아는 모두 살아있었으며, 정상적으로 성장하였다. 이로부터, 수정되기 이전에 추출물을 투여하면 수정 및 임신에 걸리는 시간을 단축시키며, 이들의 상태에는 나쁜 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

또한, 하기 표 3에서 볼 수 있듯이, 추출물을 하루에 0.1 mg/kg의 투여량으로 장기간 투여했을 때, 배들은 전 임신기간을 통해 정상적으로 성장하여 상기 추출물은 태아의 발생과 성장에 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 조사되었다.

추출물이 수정란의 착상 전 또는 착상 후 배의 사멸에 미치는 영향(수)

투여량	투여일	임신 래트	황체	착상수정란	착상전 사멸	착상후 사멸	생존태아
0.1 mg/kg	1-20	8	75	73(97.3)	2(2.7)	1(1.36)	72(98.6)
	13-19	10	101	101(100)	0(0)	4(4.9)	96(95.0)
	대조군	102	992	935(94.2)	57(5.74)	86(9.2)	849(85.9)
1 mg/kg	1-7	10	117	107(91.4)	10(8.54)	107(100)	0
	4-20	11	119	39(67.2)	80(32.7)	39(100)	0
	7-15	8	94	66(70.2)	28(30.0)	11(16.6)	55(83.3)
	대조군	42	474	441(93.0)	33(6.96)	71(16.0)	370(83.9)

* 괄호 안은 퍼센트를 의미함

<실시예 5>

추출물이 임신상태의 유지에 미치는 영향 조사

추출물이 임신상태의 유지에 미치는 영향을 조사한 결과, 대조군에서는 임신상태가 20-22일간 유지되었으며, 추출물을 투여한 실험군에서는 임신상태의 평균 유지기간이 20-21일로서, 본 발명에 따른 추출물은 임신상태의 유지에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 또한, 태아의 수의 경우 대조군과 실험군 모두 동일하여 본 발명에 따른 추출물의 악영향이 없음을 확인할 수 있었다. 상기 두 그룹에서 전체적인 래트 새끼의 물리적 상태는 동일하였다. 즉, 귀는 태어나서 5-6일째에 열렸으며, 눈은 16-19일째, 자궁은 45-50일째에 완전히 성숙하였다. 다른 실험에서 10마리의 발정기 암컷 래트에 대해 임신 기간동안 각각 0.1과 1 mg/kg의 추출물을 투여한 다음 수컷 래트와 섞어 둔 결과, 모든 암컷 래트에서 수정이 이루어졌으며 임신하였다. 이들 래트의 태아는 물리적으로 어떠한 비정상인 점도 보이지않았고, 제 2세대에서도 본 발명의 추출물에 의한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다.

또한, 상기 표 3에 기재된 바와 같이, 임신 후 1-7번째 그리고 4-20번째 날에 1 mg/kg의 추출물을 투여한 래트의 경우 자궁 내에 수정란이 착상하지 못하였으며, 난소에서 황체의 수가 증가하였다. 이러한 결과로부터 수정란은 추출물에 대한 민감도가 증가하며, 특히 임신 초기에 그러함을 알 수 있다. 임신 말기에 치사량(2000 mg/kg) 또는 그 이상의 추출물을 한 번 투여한 경우에는 태아의 발달에 영향을 미치지 않았다.

<실시예 6>

추출물의 에스트로겐 활성의 계절적 변화 조사

내분비계의 계절적인 변화를 측정하기 위해, 추출물의 약리학적 효과와 계절간의 상관관계를 조사하였다. 비교군으로는 널리 사용되는 공지의 합성 에스트로겐인 헥세스트롤(Hexestrol)을 에반스(Evance)의 방법에 따라 30일령의 미성숙 암컷 래트에 대해 투여하였다. 본 발명에 따른 추출물과 공지의 합성 에스트로겐인 헥테스테롤을 하루에 한번 1 mg/kg씩 7월을 제외한 각 달의 중간에 3일 동안 투여한 후, 액체 성분을 제외한 자궁의 질량과 전체 단백질 양에 의해 측정하여 자궁의 반응을 조사하였다. 이는 상기 성분의 초기의 실질적인 증가는 상당 부분 에스트로겐에 기인하기 때문이다(Lyashenkova S.K., 1973). 제제의 약리학적 효과는 하기 식에 의해 계산하였다.

약리효과 = (X₀-X_C)/X_C×100

상기에서, X₀은 실험 동물에서의 자궁크기의 산술평균과 전체 단백질양의 산술평균을 나타내고, X_C은 대조군의 것을 나타낸다.

추출물과 헥세스테롤을 투여함에 따라 전기간에 걸쳐 자궁의 질량, 전체 단백질양 및 글리코겐양이 증가하였다. 그러나, 발정촉진효과의 정도는 달에 따라 달랐다. 추출물을 투여한 래트의 자궁 질량이 가장 작은 경우는 5월과 11월로 그 값은 각각 18.4 ±0.74 mg와 18.5 ±2.5 mg이었으며, 상기 달에 추출물 및 헥세스트롤의 효과가 가장 뚜렷하였다. 즉, 5월에는 자궁의 질량과 단백질양이 4.5배 증가하였으며, 11월에는 5.1배 증가하였다. 가장 높은 초기 자궁 질량은 2월과 8월의 36.6 ±4.8 mg과 28.1 ±2.3 mg이었으며, 전체 단백질양 또한 4.5 ±0.49 mg와 3.39 ±0.48 mg로 높았다. 상기 2월과 8월에는 자궁의 질량이 각각 2.8배와 3.4배 증가하고 전체 단백질양 또한 3.6배 증가하여 추출물과 헥세스트롤의 효과가 가장 덜 뚜렷했다. 따라서, 상기 약리적 효과들을 볼 때, 제제의 아크로페이즈(acrophase)는 2-8월과 5-11월임을 알 수 있다. 아크로페이즈(acrophase) 사이, 즉 11-2월과 5-8월에는 제제의 효과가 점진적으로 감소하고, 2-5월 및 8-11월에는 그 영향이 증가한다.

<실시예 7>

추출물이 LH 및 FSH 농도에 미치는 영향 조사

동물의 발정주기 중 핵심기간인 휴지기(diestrus; D-2)와 발정전기 (proestrus; P) 동안 추출물을 1회 경구 투여한 다음, LH와 FSH의 농도에 미치는 추출물의 영향을 조사하였다.

a) 추출물 투여 후 LH 양 측정

먼저, 상기 추출물을 핵심기간의 초기(D-2기와 P기 오전 9:00시)에 10 mg/kg의 양으로 투여한 후, 3, 6 및 24시간 되었을 때 LH의 양을 측정하였다. 그 결과, 추출물을 D-2기 9:00시에 투여한 경우, LH의 혈장 농도가 상당히 증가하였으며, 투여 후 3 및 24시간 후에 83.7 ±4.6 ng/㎖, 42.0 ±14.7 ng/㎖로 명확하게 증가하는 것으로 관찰되었는데, 이는 대조군의 61.5 ±8.7 ng/㎖과 42.0 ±10.1 ng/㎖보다 현저히 높은 수치이다. 따라서, 뇌하수체로부터 LH의 분비과정은 발정주기의 중요시기 초기에 추출물을 투여함으로써 강화됨을 알 수 있다. 뇌하수체에서의 상기 호르몬의 양과 더불어 샘조직에서의 양도 현저히 증가하였다. 결국, 추출물은 최초 6시간 내에 동물의 시상하부에서 LH의 분비과정을 활성화하고, 그 합성을 자극함을 알 수 있다. 이러한 현상은 추출물을 D-2기의 아침시간에 투여한 경우에만 관찰되었으며, P기의 오전 9:00시에 투여한 경우에는 초기 6시간 내에 뇌하수체에서 LH가 축적되기는 하지만 혈장에서의 변화는 관찰되지 않았다.

또한, 추출물을 혈중 LH의 전배란 곡선의 발달과 보다 가까운 D-2기의 15:00시에 투여한 다음(1 및 10 mg/kg), 18, 24 및 42시간 후에 나타나는 추출물의 효과, 즉 혈장과 뇌하수체에 존재하는 두 종류의 성선자극호르몬인 LH의 농도를 정량하였다. 그 결과, 추출물 10 mg/kg을 D-2기 15:00시, 즉 LH의 전배란 곡선의 발달단계에서 주입하면 호르몬의 분비를 억제하고 뇌하수체에 LH가 축적되는 것을 관찰할 수 있었다. 즉, 오후 3:00시에 투여한 경우 18 및 24시간 후에는 혈장 내의 LH 농도에 상당한 영향을 미치지 않지만 투여 후 42시간 후에는 증가한다. 반면, 뇌하수체에서의 호르몬 농도는 전기간을 걸쳐 증가하는 것으로 나타났다.

결국, 초기에 추출물을 10 mg/kg 로 주입하면 뇌하수체에서의 LH의 합성이 많아지고, 그 분비가 활성화된다. 특히 이러한 현상은 추출물을 혈장내 LH의 전배란 곡선보다 오래 전인 D-2기 아침에 투여한 경우에 잘 나타난다. 발정주기의 핵심기간에 가까울수록 추출물의 주입은 분비과정을 억제하며, 특히 내인성 에스트로겐 곡선 이후에 주입하면 18 및 24 시간 후 LH의 농도에 영향을 미치지 않지만 48시간 후에는 그 농도가 증가하게 된다.

상기 추출물을 D-2기 15:00시에 보다 낮은 농도(1 mg/kg)로 주입하면 주입 후 18시간 후에는 성선자극호르몬의 분비가 증가하지만(200.9 ±16.9 ng/㎖), 42시간 후에는 2.9 ±3.2 ng/㎖로 매우 낮아졌다. 뇌하수체에서의 LH 평균 농도는 감소하였다가 42시간 내에 회복되었다. 내인성 에스트로겐 분출의 임계 곡선 후, 즉 P기의 15:00시에 투여한 다음(24 및 42시간 후) 내인성 에스트로겐의 분비는 18시간 후에 감소하였다(20.8 ±2.3 ng/㎖, 대조군은 57.1 ±2.3). 또한, 앞서의 실험에서와 같이, 뇌하수체의 LH 농도는 15:00시의 전발정기에 추출물을 투여한 뒤 24시간내의 간격(interval)에 상당히 감소한 것을 제외하고는 크게 변화하지 않았다.

b) 추출물 투여 후 FSH의 양 측정

본 발명에 따른 추출물 1 ㎎/㎏를 D-2기(9:00시)에 투여하고, 10 ㎎/㎏를 D-2기 15:00시에 투여하여 혈중 FSH 농도를 측정하였다. 그 결과, D-2에서 1 mg/kg를 투여한지 18시간 후에 혈중 FSH 농도는 58.2 ±5.7 ng/㎖에서 98.9 ±12.4 ng/㎖까지 증가하였으며, 뇌하수체의 FSH 농도는 1.5배 증가하였다. FSH의 혈액으로의 유출은 193.1 ±7.1 ng/㎖(P < 0.001)까지 증가하였고, 추출물을 10 mg/kg로 보다 이른 시기(D-2, 15:00시)에 투여하였을 때 뇌하수체에서의 합성이 증가하였다. 이 시기의 FSH의 혈중 농도는, 24시간 후에는 77.4 ±5.8 ng/㎖에서 169.9 ±7.8 ng/㎖(P < 0.001), 42시간 후에는 61.5 ±4.6 ng/㎖에서 181.3 ±11.1 ng/㎖(P < 0.001)로 증가하였다. 따라서, 본 발명에 따른 추출물은 FSH의 합성 및 분비에 보다 촉진효과를 나타냄을 알 수 있다.

<실시예 8>

추출물이 프로스타글란딘과 에스트라디올 농도에 미치는 영향 조사

본 발명에 따른 추출물이 프로스타글란딘과 에스트라디올 농도에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, 추출물을 1 mg/kg의 투여량으로 D-2 및 P기 15:00시에 투여하면, 전기간에 걸쳐 혈중 프로게스테론(progesterone) 농도가 현저히 감소하며, 특히 10 mg/kg을 투여하였을 때에는 투여 후 24 및 42시간 후인 P기와 투여 후 10 및 42시간후인 D-2기에 호르몬 농도는 증가하였고, 더 오랜 시간 후에는 이러한 효과가 관찰되지 않았다. 또한, 상기 추출물을 1 mg/kg로 투여하면 혈중 프로게스테론 농도는 대부분의 경우 감소하는 것을 볼 수 있었다. 반대로, 10 mg/kg을 투여하였을 경우에는 프로게스테론 농도에 대하여 발정촉진효과를 보이지 않았다. 대개 투여 후 18시간 후인 첫 번째 시기에는 혈중 호르몬 농도가 감소한 반면, 24 및 48시간 후에는 D-2기 15:00시에 투여한 경우에는 증가하였고, P기 15:00시에 투여한 경우에는 감소하였다.

한편, 추출물이 혈중 에스트라디올 농도에 미치는 영향은 정상적인 4일 주기의 발정주기를 갖는 자성 래트로 실험하였다. 그 결과, 10 mg/kg를 D-2기 9:00시에 투여한 후 3시간 후인 초기에는 혈중 에스트라디올 농도가 11마리 중 4마리에서 증가하여 평균 320.0 ±74.5 ng/㎖에 달하였다. 상기 농도는 11마리 중 6마리에서 29.8 ±9.6 ng/㎖까지 감소한 반면, 대조군에서는 81.9 ±16.5 ng/㎖에 달하였다. 이러한 효과는 본 발명의 추출물이 초기에는 촉진효과를 나타내다가 저해효과로 변화하는 것으로 보인다. 이러한 예상은 투여 후 6 및 24시간 후에 혈중 호르몬 농도가 20.9 ±3.2 ng/㎖과 25.5 ±4.8 ng/㎖로 각각 감소하는 사실로부터 어느 정도 확인될 수 있었다.

결국, 에스트로겐 효과를 가진 본 발명의 추출물은 D-2기에 난소로부터의 내인성 에스트로겐의 분비를 현저히 감소시킨다. 실험 동물에서 혈중 에스트로겐 농도가 전발정기인 아침에는 증가되지만, 혈중 에스트라디올 농도는 10 mg/kg의 추출물을 투여한 후에도 전혀 증가되지 않았다. 상기 결과들로부터 난소 및 자궁에서 관찰되는 추출물의 효과는 내인성 에스트로겐에 의해 매개되는 것이 아니라 추출물의 발정촉진효과에 독립적으로 기인함을 알 수 있다. 추출물이 LH 및 FSH의 합성 및 분비에 미치는 영향이 다소 다르지만 LH와 FSH의 방출에만 관련하여 살펴볼 때,LH와 FSH 생산에 대한 추출물의 효과는 뇌하수체에 영향을 미침을 알 수 있다. 그러나 이러한 사실은 추출물이 시상하부에도 영향을 미칠 수 있는 가능성을 배제하는 것은 아니다.

<실시예 9>

아테롬성 동맥경화증(atheroclerosis)에 미치는 영향 조사

추출물이 아테롬성 동맥경화증에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 24시간 동안 단식시켜 고지혈증을 유발시킨 웅성 래트에 대해 실험을 수행하였다. 티록사콜(tiloksakol) 형태의 트리톤 WP-1339 225 mg/kg을 복강투여하여 내인성 고지혈증을 유발한 것과, 4일간 비타민 D2와 콜레스테롤을 각각 80,000 ed/100 g과 20 mg/100g씩 투여하여 비타민-콜레스테롤 고지혈증을 일으킨 것을 사용하였다. 이후, 티록사콜을 투여한지 18시간 후 및 비타민과 콜레스테롤 혼합물을 투여한 뒤 24시간 후 지질(콜레스테롤 및 트리글리세라이드)의 양을 측정하였다. 추출물은 고지혈증을 일으키기 전에 4일간 그리고 실험동물을 안락사시키기 3시간 전에 1 mg/kg의 양으로 투여하였다. 추출물을 1 mg/kg의 양으로 5회 투여한 경우, 고지혈증에 대해 효과를 나타내었다.

즉, 내인성 고지혈증의 경우, 초기 콜레스테롤 농도는 1.18 ±0.05 mmol/ℓ, 트리글리세라이드 양은 0.32 ±0.004 mmol/ℓ였으나, 고지혈증의 유발에 의해 혈장의 콜레스테롤과 트리글리세라이드 농도는 각각 1.63 ±0.05 mmol/ℓ과 0.42 ±0.02 mmol/ℓ(38.1% 및 31.2%)로 증가하였으며, 추출물을 투여한 경우 0.61±0.04 mmol/ℓ(48.3%; P < 0.001)과 0.22 ±0.013 mmol/ℓ(-31.2%; P < 0.001)로 각각 크게 감소하였다. 또한, 간에서는 각각 3.5 ±0.3 mg/g과 5.4 ±0.4 mg/g 였던 것이 고지혈증 유발 후 5.3 ±0.5 mg/g(51.4%)과 15.5 ±2.3 mg/g으로 증가하였으나, 추출물을 처리함으로써 간에서의 트리글리세라이드 농도는 6.2 ±0.8 mg/ℓ(60%)까지 감소하였으며, 처리하지 않은 래트의 초기 농도와 크게 달라지지 않았다. 또한, 티록사콜을 투여하였을 때, 혈중 트리글리세라이드 양은 7.9 ±0.39 mmol/ℓ로 24배 증가하였으며, 콜레스테롤양은 5.79 ±0.3 mmol/ℓ로서 5배 증가하였다. 반면 추출물을 투여한 경우, 콜레스테롤 양은 3.06 ±0.37 mmol/ℓ(47.2%)로 감소하였으나, 혈중 트리글리세라이드 양은 변화하지 않았다(8.14 ±0.51 mmol/ℓ).

한편, 비타민-콜레스테롤 고지혈증의 경우, 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 혈중 농도는 초기농도에 비해 2.5배 증가하였으나(콜레스테롤 초기농도 1.18 ±0.06 mmol/ℓ, 고지혈증 유발 후 2.97 ±0.27 mmol/ℓ; 트리글리세라이드 초기농도 0.320 ±0.004 mmol/ℓ, 고지혈증 유발 후 0.844 ±0.0 6mmol/ℓ), 추출물을 투여한 경우, 콜레스테롤의 양은 정상화되었으며(1.16 ±0.19 mmol/ℓ), 트리글리세라이드 양은 증가하였다(1.500 ±0.05 mmol/ℓ).

상기 실험결과로부터 본 발명에 따른 추출물은 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도를 낮추는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

<실시예 10>

독성 실험

추출물이 중추신경계에 미치는 영향을 조사한 결과, 상기 추출물(0.1∼10 mg/kg)은 래트 및 쥐의 중추 신경계의 기능에 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있었다. 즉, 크로랄리 하이드라스(chlorali hydras)와 헥사날럼(hexanalum)에 의해 유발되는 수면시간이 변화하지 않았다. 또한, 코라졸럼(corazolum)과 니코틴(nicotine) 및 아레콜린진전성 경련(arecoline tremor)을 유발하지 않았다.

또한, 상기 추출물 1∼5 mg/kg을 우레탄으로 인한 혼수상태의 고양이와 모르핀-우레탄 혼수상태의 개에 정맥투여하여 급성독성 실험을 수행한 결과, 약 5분간의 짧은 시간동안 약한 동맥혈압의 상승(5∼10%)이 일어났으며 아드레날린의 동맥자극(arythmogen) 효과가 다소 강해지는 경향을 나타내었지만, 히스타민과 아세틸콜린을 투여한 후에는 동맥압의 반응이 변화하지 않았다. 이로부터, 본 발명에 따른 추출물이 급성독성을 일으키지 않고, 중주신경계의 기능 등에 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

본 발명의 호르몬 대체요법용 식물성 에스트로겐 조성물은 질의 점액질 및 자궁내막의 증식을 강화하며, 자궁의 발달과 여성의 2차 성징발현을 촉진하고, 성호르몬의 합성, 분비 및 기능의 이상으로 인한 각종 증상을 완화하고, LH 및 FSH의 합성 및 분비를 촉진한다. 따라서, 성호르몬의 이상으로 인한 각종 질병-예를 들어, 난소의 기능부전, 자궁내막염, 무월경증, 자궁형성부전증, 비정상적 자궁 출혈, 자궁내막 유착증 절개수술후의 증후군-과, 특히 폐경기 증상-예를 들어, 안면 홍조, 심리적 변화, 골다공증, 심혈관계 질환-의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims

페룰라 테누이섹타(Ferula tenuisecta)의 추출물을 유효성분으로 하는, 폐경기 증상 또는 성호르몬 이상으로 인한 증상의 예방 및 치료를 위한 호르몬 대체요법용 식물성 에스트로겐 조성물.
제 1항에 있어서, 폐경기 증상은 안면 홍조, 심리적 변화, 골다공증 또는 심혈관계 질환인 것을 특징으로 하는, 폐경기 증상 또는 성호르몬 이상으로 인한 증상의 예방 및 치료를 위한 호르몬 대체요법용 식물성 에스트로겐 조성물.
제 1항에 있어서, 성호르몬 이상에 의한 증상은 난소의 기능부전, 자궁내막염, 무월경증, 자궁형성부전증, 비정상적 자궁 출혈 또는 자궁내막 유착증 절개수술후의 증후군인 것을 특징으로 하는, 폐경기 증상 또는 성호르몬 이상으로 인한 증상의 예방 및 치료를 위한 호르몬 대체요법용 식물성 에스트로겐 조성물.
제 1항의 조성물을 유효성분으로 하는 폐경기 증상 치료용 식물성 호르몬 제제.
제 1항의 조성물을 유효성분으로 하는 지혈증(lipidemies) 치료용 식물성 호르몬 제제.
제 1항의 조성물을 유효성분으로 하는 골다공증 치료용 식물성 호르몬 제제.
제 1항의 조성물을 유효성분으로 하는 성호르몬 이상에 따른 증상 치료용 식물성 호르몬 제제.
제 7항에 있어서, 성호르몬 이상에 따른 증상은 난소의 기능부전, 자궁내막염, 무월경증, 자궁형성부전증, 비정상적 자궁 출혈 또는 자궁내막 유착증 절개수술후의 증후군인 것을 특징으로 하는 식물성 호르몬 제제.
제 4항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 에스트로겐, 프로게스테론, 또는 에스트로겐과 프로게스테론의 혼합물 및 식물성 에스트로겐들 중에서 선택되는 1종 이상의 성호르몬 또는 그 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 식물성 호르몬 제제.