KR20020031297A

KR20020031297A - 레티놀 및 이의 제조용 중간체 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20020031297A
Application number: KR1020010064207A
Authority: KR
Inventors: 다까하시도시야; 세꼬신조; 기무라가즈따까; 도이노리유끼; 곤야나오또
Original assignee: 고사이 아끼오; 스미또모 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2002-05-01
Also published as: US6660888B2; EP1199303A1; CN1208316C; US20040082814A1; US6784321B2; CN1356317A; DE60105729D1; US20020058844A1; EP1199303B1; DE60105729T2; CN1660799A

Abstract

하기 화학식 1 의 디술폰 화합물, 이의 제조 방법, 이의 중간체 화합물 및 디술폰 화합물을 통한 레티놀(retinol)의 제조 방법이 개시되어 있다:

[식중, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선(波線)은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다].

Description

레티놀 및 이의 제조용 중간체 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING RETINOL AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 의약, 사료 첨가제 또는 식품 첨가제의 제조용으로 유용한 중간체 화합물 예컨대 레티놀인 술폰 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한 레티놀의 제조 방법에 관한 것이다.

아래 나타낸 화학식 6 의 술폰을 리날룰(linalool)로부터 유도된 C10 알데히드 화합물과 다수의 단계들로 반응시켜 C20 히드록시 술폰 화합물을 수득하고, 다수의 단계들로 이를 유도시킴으로써 레티놀을 제조하는 방법이 개시되어 있다(US 4,825,006). 그러나, 레티놀 제조를 위해 추가로 향상된 산업적 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.

본 발명에 있어서, 신규한 술폰 화합물 및 용이하게 이용가능한 C5 알릴 할라이드 화합물의 이용으로 레티놀을 용이하게 수득할 수 있다.

본 발명은 하기를 제공한다:

1. 하기 화학식 1 의 디술폰 화합물:

[화학식 1]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고, 파선은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다];

2. 알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기의 존재하에, 하기 화학식 2 의 알릴술폰을 하기 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물과 반응시키고, 임의로 탈보호시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 1 의 디술폰 화합물의 제조 방법:

[식중, Ar 및 파선은 상기 화학식 1 과 관련되어 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[식중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R 은 히드록실기의 보호기를 나타내고파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다];

3. 하기 화학식 1 의 디술폰 화합물을 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기와 반응시키고, 임의로 탈보호시키는 것을 포함하는 레티놀의 제조 방법:

[화학식 1]

[식중, Ar, R¹및 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다];

4. 하기 화학식 2 의 알릴술폰 화합물:

[화학식 2]

[식중, Ar 및 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다];

5. 팔라듐 촉매의 존재하에, 하기 화학식 4 의 술폰 화합물을 하기 화학식 5 의 아릴술피네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 2 의 알릴술폰 화합물의 제조 방법:

[식중, R, Ar 및 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다],

ArSO₂M

[식중, Ar 은 화학식 1 과 관련하여 상기 정의된 동일한 의미를 갖고, M 은 알칼리 금속을 나타낸다]; 및

6. 알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속 히드라이드로부터 선택된 염기의 존재하에, 하기 화학식 6 의 술폰을 하기 화학식 3 의 알킬 할라이드 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 4 의 술폰의 제조 방법:

[식중, Ar 은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 3]

[식중, X, R 및 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다].

화학식 1 내지 6을 통해 치환기를 더욱 자세히 기재할 것이다.

본 명세서에서 R¹또는 R 로 나타낸 보호기의 예는, 예를 들어, 아실기, 실릴기, 테트라히드로피라닐기, 알콕시메틸기(예. 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기 등), 1-에톡시에틸기, p-메톡시벤질기, t-부틸기, 트리틸기, 및 알콕시 카르보닐기 예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐 등을 포함한다.

아실기의 예는, 예를 들어, 할로겐 원자나 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-C6 알카노일기, 및 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아세톡시기, 니트로기 등으로 치환될 수 있는 벤조일기를 포함한다.

할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.

할로겐 원자 또는 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-C6 알카노일기의 특정예는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 에톡시아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 브로모아세틸, 디브로모아세틸, 트리브로모아세틸, 프로피오닐, 2-클로로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 부티릴, 2-클로로부티릴, 3-클로로부티릴, 4-클로로부티릴, 2-메틸부티릴, 2-에틸부티릴, 발레릴, 2-메틸발레릴, 4-메틸발레릴, 헥사노일, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 포함한다.

할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아세톡시기, 니트로기 등으로 치환될 수 있는 벤조일기의 예는, 예를 들어, 벤조일, o-클로로벤조일, m-클로로벤조일, p-클로로벤조일, o-히드록시벤조일, m-히드록시벤조일, p-히드록시벤조일, o-아세톡시벤조일, o-메톡시벤조일, m-메톡시벤조일, p-메톡시벤조일 및 p-니트로벤조일기를 포함한다.

실릴기의 예는, 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴기 등을 포함한다.

바람직한 보호기는 아실기(예. 아세틸기 등)이다.

"Ar" 로 나타내는 비치환 또는 치환 아릴기의 예는, 예를 들어, 페닐기 및 나프틸기, 및 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 등으로 치환되는 페닐 또는 나프틸기를 포함한다.

C1-C5 알킬기의 예는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, sec-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, t-아밀기 등을 포함한다.

C1-C5 알콕시기의 예는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 이소부톡시기, n-펜톡시기, t-아밀옥시기 등을 포함한다.

비치환 또는 치환 아릴기의 특정예는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-요오도페닐, m-요오도페닐, p-요오도페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐,o-니트로페닐, m-니트로페닐 및 p-니트로페닐 등을 포함한다. 바람직하게는 페닐기, 톨릴기 등이다.

화학식 1 의 디술폰 화합물을, 예를 들어, 알칼 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기의 존재하에 화학식 2 의 알릴술폰 화합물을 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물과 반응시키는 방법으로 수득할 수 있다.

화학식 3에서 X 로 나타내는 할로겐 원자의 예는 전형적으로 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 포함한다.

화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물의 특정예는, 예를 들어, X 가 브롬 원자이고, R 이 아세틸기인 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물을 포함한다.

알킬 리튬의 예는, 예를 들어, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, t-부틸 리튬 등을 포함한다.

알칼리 금속 알콕시드의 예는, 예를 들어, 알칼리 금속의 C1-C5 알콜레이트 예컨대 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 리튬 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 리튬 t-부톡시드, 나트륨 t-아밀레이트, 칼륨 t-아밀레이트 등을 포함한다.

알칼리 금속 아미드의 예는, 예를 들어, 리튬 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등을 포함한다.

알칼리 금속 히드라이드의 예는, 예를 들어, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드, 리튬 히드라이드 등을 포함한다.

알칼리 금속 히드록시드의 예는, 예를 들어, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함한다.

알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 임의 염기를 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 나트륨 t-부톡시드 및 나트륨 히드록시드를 함께 사용할 수 있다. 더욱이, 나트륨 t-부톡시드를 자체로 반응 혼합물에서 나트륨 히드라이드와 t-부탄올의 조합으로부터 제조할 수 있고, 리튬 디이소프로필 아미드를 디이소프로필아민과 n-부틸 리튬의 조합으로부터 제조할 수 있다.

반응에서 사용될 수 있는 염기의 양은 화학식 2 의 알릴술폰 화합물 1 몰당 통상 0.5 내지 3 몰이다.

반응을 통상 유기 용매중에 실시할 수 있다. 사용될 수 있는 유기 용매의 예는, 예를 들어, 비양성자성 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 등, 에테르 용매 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 아니솔 등, 탄화수소(지방족 또는 방향족) 용매 예컨대 n-헥산, 시클로헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌을 포함한다. 용매를 단독 또는 이의 혼합물로서 사용할 수 있다.

반응 온도는 -78 ℃ 내지 사용된 용매의 비등점 범위내로 설정할 수 있다.

필요한 경우, 임의 적당한 상전이 촉매를 사용하여 반응을 촉진시킬 수 있다.

상전이 촉매의 예는, 예를 들어, 4차 암모늄염, 4차 포스포늄염, 술포늄염 등을 언급할 수 있다. 바람직하게는 4차 암모늄염이다.

4차 암모늄염의 예는 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 클로라이드, 테트라헥실암모늄 클로라이드, 테트라헵틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 클로라이드, 테트라헥사데실암모늄 클로라이드, 테트라옥타데실암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 1-메틸피리디늄 클로라이드, 1-헥사데실피리디늄 클로라이드, 1,4-디메틸피리디늄 클로라이드, 테트라메틸-2-부틸암모늄 클로라이드, 트리메틸시클로프로필암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 브로마이드, 테트라헵틸암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 테트라헥사데실암모늄 브로마이드, 테트라옥타데실암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸피리디늄 브로마이드, 1-헥사데실피리디늄 브로마이드, 1,4-디메틸피리디늄 브로마이드, 테트라메틸-2-부틸암모늄 브로마이드, 트리메틸시클로프로필암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라옥틸암모늄 요오다이드, t-부틸에틸디메틸암모늄 요오다이드, 테트라데실트리메틸암모늄 요오다이드,헥사데실트리메틸암모늄 요오다이드, 옥타데실트리메틸암모늄 요오다이드, 벤질트리메틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 요오다이드 및 벤질트리부틸암모늄 요오다이드 등을 포함한다.

4차 포스포늄염의 예는 트리부틸메틸포스포늄 클로라이드, 트리에틸메틸포스포늄 클로라이드, 메틸트리페녹시포스포늄 클로라이드, 부틸트리페닐포스포늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸포스포늄 클로라이드, 헥사데실트리부틸포스포늄 클로라이드, 헥사데실디메틸에틸포스포늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 클로라이드, 트리부틸메틸포스포늄 브로마이드, 트리에틸메틸포스포늄 브로마이드, 메틸트리페녹시포스포늄 브로마이드, 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸포스포늄 브로마이드, 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드, 헥사데실디메틸에틸포스포늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 트리부틸메틸포스포늄 요오다이드, 트리에틸메틸포스포늄 요오다이드, 메틸트리페녹시포스포늄 요오다이드, 부틸트리페닐포스포늄 요오다이드, 테트라부틸포스포늄 요오다이드, 벤질트리페닐포스포늄 요오다이드, 헥사데실트리메틸포스포늄 요오다이드 등을 포함한다.

술포늄염의 예는 디부틸메틸술포늄 클로라이드, 트리메틸술포늄 클로라이드, 트리에틸술포늄 클로라이드, 디부틸메틸술포늄 브로마이드, 트리메틸술포늄 브로마이드, 트리에틸술포늄 브로마이드, 디부틸메틸술포늄 요오다이드, 트리메틸술포늄 요오다이드 및 트리에틸술포늄 요오다이드 등을 포함한다.

사용될 수 있는 상기 상전이 촉매의 양은 알릴술폰 화합물 2 의 1 몰당 통상 약 0.01 내지 약 0.2 몰, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.1 몰이다.

반응을 바람직하게는 산소의 부재하, 예를 들어, 질소 기체 또는 아르곤 기체의 불활성 대기에서 실시한다. 사용될 수 있는 용매를 바람직하게는 사용전에 탈기(脫氣)시킨다. 산화방지제 예컨대 3,5-디-t-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2- & 3-t-부틸-4-히드록시아니솔(BHA), 비타민 E, 에톡시퀸(ethoxyquin) 등을 바람직하게는 반응에 첨가할 수 있다.

반응 완결 후, 화학식 1 의 디술폰 화합물을 통상적 후처리 예컨대 추출, 결정화, 각종 크로마토그래피 등으로 단리시킬 수 있다. 보호기 R 예컨대 아실기를 반응 동안 제거시키면서, R¹이 수소 원자인 화학식 1 의 디술폰 화합물을 알칼리 히드록시드의 반응으로 제조할 수 있다. 대신, 필요한 경우, 레티놀 제조에 대해 하기 기재된 적합한 공정으로 보호기를 임의로 탈보호시킬 수 있다.

화학식 1 의 디술폰 화합물을 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기와 반응시키고, 임의로 탈보호시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 1 의 디술폰 화합물을 레티놀로 전환시킬 수 있다.

화학식 1 의 디술폰 화합물의 제조 방법에 대해 상기 기재된 동일한 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 및 알칼리 금속 히드록시드를 본 반응에서 사용할 수 있다.

사용될 수 있는 염기의 양은 화학식 1 의 디술폰 화합물 1 몰당 통상 2 내지 40 몰, 바람직하게는 5 내지 30 몰이다. 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드를 사용한다. 바람직하게는 미력한 알칼리 금속 히드록시드를 사용한다.

대신, 화학식 1 의 디술폰 화합물과 염기의 반응을 바람직하게는 저급 알콜 또는 상기 기재된 상전이 촉매의 존재하에 실시한다.

바람직한 상전이 촉매는 4차 암모늄염이고, 상전이 촉매의 적당량은 화학식 1 의 디술폰 화합물 1 몰당 0.01 내지 0.2 몰이다.

저급 알콜의 예는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부틸 알콜, s-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등을 포함한다.

사용될 수 있는 저급 알콜의 양은 화학식 1 의 디술폰 화합물 1 몰당 통상 0.1 내지 3 몰이다.

상기 언급된 반응에서, 화학식 1 의 디술폰 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 유기 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 기재된 탄화수소 용매이다.

반응 온도는 통상 -30 ℃ 내지 사용된 용매의 비등점 범위이고, 바람직하게는 약 0 내지 약 50 ℃ 범위이다.

반응을 바람직하게는 산소의 부재하, 예를 들어, 질소 기체 또는 아르곤의 불활성 대기에서, 그리고 빛으로부터 차단되어 실시한다. 사용될 수 있는 용매를 바람직하게는 사용 전에 탈기시킨다. 산화방지제 예컨대 3,5-디-t-부틸-4-히드록시톨루엔(BHT), 2- & 3-t-부틸-4-히드록시아니솔(BHA), 비타민 E, 에톡시퀸 등을 바람직하게는 반응에 첨가한다.

반응 완결 후, 레티놀을 통상적 후처리, 또는 보호된 히드록시기를 갖는 레티놀의 임의 탈보호를 수행함으로써 단리시킬 수 있다.

예를 들어, R¹으로서 아실기를 갖는 화학식 1 의 디술폰과 염기 예컨대 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 히드라이드 등의 반응으로 레티놀을 수득할 수 있다.

대신, 예를 들어, 보호된 히드록시기를 갖는 수득된 레티놀로부터 보호기 R을 제거시키기 위한 적당한 탈보호 공정으로 레티놀을 수득할 수 있고, 상기 공정은 산 또는 염기 처리, 실리기를 제거시키기 위한 테트라알킬암모늄 플루오라이드 처리, 또는 전체 개시를 여기에서 참조로 삽입되는 Protective Groups in Organic Synthesis [Greene, T.W. 제3판, Wiley] 에 개시된 유사 방법을 포함한다.

필요한 경우, 레티놀을 결정화, 각종 크로마토그래피 등에 의해 보호된 형태로 전형적으로 정제시킨다. 임의 적당한 보호기 예컨대 아세틸기 등을 종래 방식(예. JP4-3391B, 또는 상기 기재된 참조문)으로 도입시킴으로써 보호된 레티놀을 제조할 수 있다.

그 다음 화학식 1 의 디술폰 화합물의 제조에 사용될 수 있는, 화학식 2 의 알릴술폰 화합물을 제조 방법을 기재할 것이다. 화학식 2 의 알릴술폰 화합물의 제조 방법은 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 4 의 술폰 화합물을 화학식 5 의아릴술피네이트와 반응시키는 것을 포함한다.

화학식 5 의 아릴술피네이트에서, M 으로 나타내는 알칼리 금속의 예는, 예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 포함한다.

화학식 5 에서 Ar 로 나타내는 치환 또는 비치환 아릴기를 상기한다.

아릴술피네이트의 예는, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 또는 칼륨 아릴술피네이트를 포함하고, 이의 특정예는, 예를 들어, 나트륨 벤젠술피네이트, 나트륨 1-나프탈렌술피네이트, 나트륨 2-나프탈렌술피네이트, 나트륨 o-, m- 또는 p-톨루엔술피네이트, 나트륨 o-, m- 또는 p-메톡시벤젠술피네이트, 나트륨 o-, m-, 또는 p-클로로벤젠술피네이트, 나트륨 o-, m-, 또는 p-브로모벤젠술피네이트, 나트륨 o-, m-, 또는 p-요오도벤젠술피네이트, 나트륨 o-, m-, 또는 p-플루오로벤젠술피네이트, 나트륨 o-, m-, 또는 p-니트로벤젠술피네이트, 및 상기 기재된 나트륨 술피네이트의 나트륨 자리에 리튬 또는 칼륨을 갖는 술피네이트염을 포함한다.

바람직하게는 나트륨 벤젠술피네이트, 칼륨 벤젠술피네이트, 나트륨 p-톨루엔술피네이트, 칼륨 p-톨루엔술피네이트 등이다. 결정수를 함유하는 아릴술피네이트염을 반응에서 사용할 수 있다.

화학식 5 의 아릴술피네이트의 양은 술폰 4 의 1 몰당 통상 약 1 내지 약 3 몰이다.

팔라듐 촉매의 예는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 알릴 클로라이드 팔라듐 이량체, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 옥시드, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 히드록시드, 팔라듐 프로피오네이트, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)팔라듐, 디클로로(η-1,5-시클로옥타디엔)팔라듐, 디클로로(η-2,5-노르보르나디엔)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로비스(N,N-디메틸포름아미드)팔라듐, 비스(아세틸아세토나토)팔라듐, 팔라듐 목탄 등을 포함한다.

팔라듐 촉매의 양은 화학식 4 의 술폰 화합물 1 몰당 통상 0.001 몰% 내지 20 몰% 이다.

적당한 리간드를 반응에 사용할 수 있다. 리간드의 예는, 예를 들어, 인 리간드 예컨대 포스핀 리간드, 포스파이트 리간드 등을 포함한다.

포스핀 리간드의 예는, 예를 들어, 치환체를 가질 수 있는, 트리아릴포스핀, 트리알킬포스핀 및 트리스(디알킬아미노)포스핀 등을 포함한다. 포스파이트 리간드의 예는, 예를 들어, 트리알킬포스파이트, 트리아릴포스파이트 등을 포함한다.

이의 특정예는, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 디시클로헥실-o-톨릴포스핀, 디시클로헥실-m-톨릴포스핀, 디시클로헥실-p-톨릴포스핀, 디시클로헥실-o-아니실포스핀, 디시클로헥실-o-비페닐포스핀, 디아다만틸-n-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-m-톨릴포스핀, 트리-p-톨릴포스핀 및 트리스(디메틸아미노)포스핀, 트리페닐포스파이트, 트리-p-톨릴포스파이트, 트리-m-톨릴포스파이트, 트리-o-톨릴포스파이트, 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 트리이소프로필포스파이트, 트리-t-부틸포스파이트, 트리스(트리데실)포스파이트, 트리스(2,4-디-t-부틸페닐)포스파이트 등을 포함한다. 인 리간드를 함유하지 않는 팔라듐 촉매에 인 리간드를 별도로 첨가할 수 있다.

사용될 수 있는 인 리간드의 양은 팔라듐 금속 1 몰당 통상 1 몰% 내지 20 몰% 범위이다.

본 방법에서 염기 화합물 또는 산 화합물을 바람직하게는 보조제로서 사용하여 반응을 더욱 부드럽게 촉진시키고, 이에 의해 값비싼 팔라듐의 양을 감소시킬 수 있다.

아민의 예는, 예를 들어, 모노-, 디-, 또는 트리-(C2-C6)알킬 아민, 2차 또는 3차 고리형 아민, 1차, 2차 또는 3차 아릴 아민을 포함한다.

이의 특정예는, 예를 들어, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, sec-부틸아민, t-부틸아민, n-펜틸아민, n-헥실아민, 시클로헥실아민, 아닐린, o-, m-, 또는 p-아니시딘, 4-n-부틸아닐린, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디-n-헥실아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-n-부틸아닐린, N-메틸-p-아니시딘, 디페닐아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-n-펜틸아민, 트리-n-헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 트리페닐아민, 및 에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 포함한다.

산 화합물의 예는, 카르복실산(예. C1-C3 카르복실산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 등), 할로치환 또는 니트로치환 벤조산 예컨대 p-니트로벤조산, p-클로로벤조산 등을 포함한다.

상기 반응에서, 유기 용매를 통상 사용한다. 사용되는 용매의 예는, 예를 들어, 에테르 용매 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 아니솔 등, 알콜 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, t-부탄올 등, 비양성자성 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 등, 및 탄화수소(지방족 또는 방향족) 용매 예컨대 n-헥산, 시클로헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함한다. 상기를 단독 또는 이의 혼합물로 사용할 수 있다.

반응 온도를 -78 ℃ 내지 사용된 용매의 비등점 범위에서 임의로 선택할 수 있고, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃ 범위이다. 알릴술폰 유도체 2를, 반응후, 통상적 후처리, 예컨대 물 세척, 추출, 결정화 및 각종 크로마토그래피를 실시함으로써 제조할 수 있다.

알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속 히드라이드로부터 선택된 염기의 존재하에 화학식 6 의 술폰 화합물과 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 4 의 술폰 화합물을 제조할 수 있다.

상기 방법에 대해 기재된 알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속 히드라이드를 본 반응에 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 알킬 리튬(예. n-부틸 리튬, s-부틸 리튬, t-부틸 리튬 등), 알칼리 금속 알콕시드(예. 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드 등)이다.

알칼리 금속 히드라이드를 바람직하게는, 예를 들어, 알콜 예컨대 n-부틸 알콜, s-부틸 알콜, t-부틸 알콜, t-아밀 알콜 등, 아민 예컨대 아닐린, 디이소프로필아민 등, 술폰 예컨대 디메틸술폰 등, 술폭시드 예컨대 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물을 포함하는 보조제와 함께 사용한다. 보조제의 양은 술폰 (6) 의 1 몰당 통상 0.1 내지 3 몰이다. 보조제를 용매로서 사용할 수 있다.

더욱이, 음이온 활성제 예컨대 크라운 에테르, 테트라메틸에틸렌디아민 등을 반응에 첨가할 수 있거나, 알릴 할라이드 활성제 예컨대 나트륨 요오다이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 등을 첨가할 수 있다.

사용될 수 있는 염기의 양은 술폰 (6) 의 1 몰당 통상 약 0.5 내지 약 3 몰이다.

상기 언급된 반응에서, 유기 용매를 통상 사용한다. 화학식 1 의 디술폰 화합물의 제조 방법에 대해 상기 기재된 용매를 본 반응에서 사용할 수 있다.

반응을 바람직하게는 산소의 부재하, 예를 들어, 질소 기체 또는 아르곤의 불활성 대기에서 실시한다. 사용될 수 있는 용매를 바람직하게는 사용 전에 탈기시킨다. 산화방지제 예컨대 3,5-디-t-부틸-4-히드록시톨루엔(BHT), 2- & 3-t-부틸-4-히드록시아니솔(BHA), 비타민 E, 에톡시퀸 등을 바람직하게는 반응에 첨가할 수 있다.

반응의 완결 후, 화학식 4 의 술폰 화합물을 통상적 후처리 예컨대 추출, 결정화, 크로마토그래피 등으로 단리시킬 수 있다.

화학식 6 의 술폰을 Chem. Lett. 479(1975) 의 기재에 따라 용이하게 제조할 수 있고, 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물을 USP 4,175,204 에 기재된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

실시예

본 발명을 실시예로 설명할 것이지만, 본 발명을 여기에 제한하는 것으로 파악해서는 안된다.

실시예 1

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 6 ml 중 칼륨 t-부톡시드 224 mg (2 mmol) 의 용액을 -60 ℃ 로 냉각시킨 후, DMF (4 ml) 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 의 용액을 20 초에 걸쳐 적하하였다. 이어서, DMF (4 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 동일한 온도에서 5 분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연이어 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 황색 오일 조(粗)생성물을 산출하였다. 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 및 (IV) 가 각각 71.2 % 및 15.4 % 의 수율로 수득되었다.

술폰 (III)

술폰 (IV)

실시예 2

DMF 6 ml 중 칼륨 t-부톡시드 224 mg (2 mmol) 의 용액을 -20 ℃ 로 냉각시킨 후, DMF (4 ml) 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 의 용액을 20 초에 걸쳐 적하한 후, 5 분간 유지시키고, 이어서 -60 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, DMF (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 동일한 온도에서 5 분에 걸쳐 이에 적하하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 결과물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연이어 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 후, 용매를 증류 제거하여 황색 오일 조생성물을 산출하였다.

조생성물의 양을 HPLC 로 측정한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 99.5 %였다.

실시예 3

DMF 6 ml 중 나트륨 t-부톡시드 116 mg (1.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, DMF (4 ml) 중 술폰 (I) 876 mg (3 mmol) 의 용액을 20 초에 걸쳐 그에 적하하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 5 분간 유지하고 -20 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, DMF (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 96 %) 의 용액을 동일한 온도에서 5 분에 걸쳐 그에 적하하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 염수로 연이어 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 후, 용매를 증류 제거하여 황색 오일 조생성물을 수득하였다. HPLC 분석한 결과 술폰 (III) 의 수율이 65.9 % 였다.

실시예 4

-60 ℃ 로 냉각시킨 테트라히드로푸란 6 ml 중 술폰 (I) 585 mg 의 용액에 0.96 mol/ℓ 농도의 나트륨 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액 1.16 ml (1.2 mmol) 을 20 초에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 30 분간 유지시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 동일한 온도에서 5 분에 걸쳐 그에 적하하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응액을 포화 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과액을 증발시켜 황색 오일 생성물을 산출하였다. 생성물을 HPLC 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 70.0 % 였다.

실시예 5

상기 실험에서 수득한 황색 오일 생성물의 HPLC 분석 결과, 나트륨 헥사메틸디실라지드의 0.96 mol/ℓ THF 용액을 대신하여 리튬 디이소프로필 아미드의 1.0 mol/ℓ THF 용액이 사용된 것을 제외하고 실시예 4 에서와 유사한 방법으로 실험을 수행하여 술폰 유도체 (III) 의 수율이 59.4 % 였다.

실시예 6

나트륨 히드라이드 (60 % 오일 현탁액) 80 mg (2 mmol) 을 DMF (5 ml) 에 첨가하고, 나트륨 t-부톡시드 88.9 mg (1.2 mmol) 을 그에 첨가하고 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF 3 ml 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 및 3,5-d-t-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT) 4 mg (0.02 mmol) 의 용액을 동일한 온도에서 그에 첨가한 후, 3 분간 교반시킨 후, -20 ℃ 로 냉각시키고, DMF (2 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 1 분간 그에 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과액을 증발시켜 황색 오일 조생성물을 산출하였다. 수득한 조생성물을 HPLC 로 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 59.5 % 였다.

실시예 7

나트륨 히드라이드 (60 % 오일 현탁액) 40 mg (1 mmol) 을 DMF (5 ml) 에 첨가하고, 나트륨 t-부톡시드 99.1 mg (1 mmol) 을 그에 첨가하고 40 ℃ 에서 교반하였다. DMF 3 ml 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 및 3,5-d-t-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT) 4 mg (0.02 mmol) 의 용액을 동일한 온도에서 그에 첨가한 후, 20 분간 교반시킨 후, -20 ℃ 로 냉각시키고, 30 분간 교반하고, DMF (2 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 1 분간 그에 첨가하고 동일한 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과액을 증발시켜 황색 오일 조생성물을 산출하였다. 수득한 조생성물을 HPLC 로 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 59.6 % 였다.

실시예 8

나트륨 히드라이드 (60 % 오일 현탁액) 48 mg (1.2 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (1 ml, DMSO) 에 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. DMSO (6 ml) 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 의 용액을 동일한 온도에서 그에 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (2 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 211 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 1 분간 그에 적하하고, 교반 하에 동일한 온도에서 5 분간 유지시켰다. 반응 후, 물을 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과액을 증발시켜 황색 오일 조생성물을 산출하였다. 수득한 조생성물을 HPLC 로 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 37.6 % 였다.

실시예 9

0 ℃ 로 냉각시킨, DMF (6 ml) 에 용해된 나트륨 t-부톡시드 116 mg (1.2 mmol) 의 용액에 DMF (4 ml) 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 의 용액을 20 초에 걸쳐 적하하고, 15-크라운-5 22 mg (0.1 mmol) 을 그에 첨가하고 5 분간 유지시켰다. DMF (4 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 215 mg (1 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 5 분간 그에 첨가하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과액을 증발시켜 황색 오일 조생성물을 산출하였다. 수득한 조생성물을 HPLC 로 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 69.6 % 였다.

실시예 10

15-크라운-5 를 대신하여 테트라부틸 암모늄 요오다이드 38 mg 을 사용한 것을 제외하고 실시예 9 에서와 유사한 방법으로 실험을 수행하였다. 수득한 조생성물을 HPLC 로 분석한 결과 술폰 화합물 (III) 의 수율이 65.2 % 였다.

실시예 11

-20 ℃ 로 냉각된, DMF (5 ml) 에 용해시킨 나트륨 t-부톡시드 116 mg (1.2 mmol) 의 용액에 DMF (4ml) 중 술폰 (I) 585 mg (2 mmol) 의 용액을 적하하고, 동일한 온도에서 5 분간 교반하였다. -30 ℃ 로 냉각시킨 후, DMF (2 ml) 중 알릴 할라이드 (V) 269 mg (1 mmol) 의 용액을 그에 적하하고, 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 후, 물을 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과액을 증발시켜 황색 오일 조생성물을 산출하였다. 수득한 조생성물을 박막 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 69.5 % 의 수율로 술폰 화합물 (VI) 을 산출하였다.

술폰 (VI)

실시예 12

염화팔라듐 9 mg (0.05 mmol), 및 나트륨 p-톨루엔술피네이트 178 mg (1 mmol) 을 질소 대기 하에 메탄올 2 ml 에 현탁시켰다. 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 술폰 (III) 211 mg (0.5 mmol, 순도 98.3 %) 및 트리페닐포스파이트 62 mg (0.2 mmol) 의 용액을 그에 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 혼합물을 60 ℃ 로 가온하고 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 그에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조생성물을 산출하였다. 상기 생성물을 HPLC 분석한 결과 알릴술폰 화합물 (VII) 의 수율이 89.1 % 였다.

알릴 술폰 유도체 (VII)

실시예 13

염화팔라듐 9 mg (0.05 mmol), 트리페닐포스핀 54 mg (O.2 mmol), 나트륨 p-톨루엔술피네이트 테트라히드레이트 250 mg (1 mmol), 및 술폰 화합물 (III) 211mg (0.5 mmol, 순도 98.3 %) 을 메탄올 3 ml 및 톨루엔 3 ml 에 현탁시키고, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조생성물을 산출하였다. 생성물을 HPLC 분석한 결과 알릴술폰 화합물 (VII) 의 수율이 78 % 였다.

실시예 14

염화팔라듐 9 mg (0.05 mmol), 및 나트륨 p-톨루엔술피네이트 테트라히드레이트 254 mg (1 mmol) 을 메탄올 (1 ml) 에 현탁시켰다. 톨루엔 (3 ml) 중 트리페닐포스핀 52 mg (0.2 mmol), 술폰 화합물 (III) 211 mg (0.5 mmol, 순도 98.3 %) 및 아세트산 60 mg (1 mmol) 의 용액을 그에 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조생성물을 산출하였다. 생성물을 HPLC 분석한 결과 알릴술폰 화합물 (VII) 의 수율이 76.9 % 였다.

실시예 15

염화팔라듐 2.6 mg (0.015 mmol), 트리페닐포스핀 156 mg (0.6 mmol), 및 나트륨 p-톨루엔술피네이트 테트라히드레이트 452 mg (1.8 mmol) 을 메탄올 (1 ml) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 46 mg (0.45 mmol) 및 톨루엔 3 ml 을 그에 첨가하고, 60 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조생성물을 산출하였다. 생성물을 HPLC 분석한 결과 알릴술폰 화합물 (VII) 의 수율이 74 % 였다.

실시예 16

염화팔라듐 4.9 mg (0.028 mmol), 나트륨 p-톨루엔술피네이트 테트라히드레이트 151.6 mg (0.61 mmol), 술폰 화합물 (III) 211.9 mg (99.6 %, 0.5 mmol), 트리스(트리데실)포스파이트 124.3 mg (0.2 mmol) 및 트리에틸아민 16.2 mg (0.16 mmol) 을 메탄올 (1 ml) 및 톨루엔 (3 ml) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조생성물을 산출하였다. 생성물을 HPLC 분석한 결과 알릴술폰 화합물 (VII) 의 수율이 83 % 였다.

실시예 17

DMF (6 ml) 중 나트륨 t-부톡시드 47 mg (0.49 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, DMF (3 ml) 중 알릴 술폰 화합물 (VII) 196 mg (0.38 mmol) 의 용액을 5초간 그에 적하하고, 동일한 온도에서 2 분간 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -60 ℃ 로 냉각시키고, DMF (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 88 mg (0.41 mmol, 순도 96 %) 을 20 초간 그에 적하하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 증발시켜 황색 조생성물을 산출하고, 이를 HPLC 분석한 결과 디술폰 (VIII) 의 수율이 92.8 % 였다.

디술폰 화합물 (VIII)

실시예 18

나트륨 히드라이드 (60 %, 오일 현탁액) 19 mg (0.48 mmol) 을 DMF (6 ml) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. DMF (3 ml) 중 알릴 술폰 화합물 (VII) 190 mg (0.37 mmol) 의 용액을 20 초에 걸쳐 그에 적하하고, 20 분간 유지하였다. 이어서, DMF (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 88 mg (0.41 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 5 분간 그에 적하하고 3 시간 동안 교반 하에 실온에서 정치시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 증발시켜 황색 조생성물을 산출하고, 이를 HPLC 로 분석한 결과 디술폰 (VIII) 의 수율이 94.8 % 였다.

실시예 19

실온에서 DMF (6 ml) 중 나트륨 히드라이드 21 mg (0.53 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 4.5 mg (0.02 mmol) 의 용액에 DMF (3 ml) 중 알릴 술폰 화합물 (VII) 211 mg (0.41 mmol) 의 용액을 20 초간 적하하고, 20 분간 동일한 온도에서 유지하였다. 이어서, DMF (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 88 mg (0.41 mmol, 순도 96 %) 의 용액을 20 초에 걸쳐 그에 적하하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 증발시켜 황색 조생성물을 산출하고, 이를 HPLC 로 분석한 결과 디술폰 (VIII) 의 수율이 60.8 % 였다.

실시예 20

0 ℃ 로 냉각된, DMF (6 ml) 중 수산화칼륨 46 mg (0.82 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 4.5 mg (0.02 mmol) 의 용액에 실온에서 DMF (3 ml) 중 알릴 술폰 화합물 (VII) 211 mg (0.41 mmol) 의 용액을 20 초간 첨가하고, 동일한 온도에서 20 분간 유지하였다. 이어서, DMF (3 ml) 중 알릴 할라이드 (II) 88 mg (0.41 mmol, 순도 96 %) 을 20 초에 걸쳐 그에 적하하고, 3 시간 동안 교반하였다.반응 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 황색 조생성물을 산출하고, 이를 HPLC 로 분석한 결과 디술폰 (VIII) 의 수율이 68.1 % 였다.

실시예 21

톨루엔 (2 ml, BHT 함량: 300 ppm) 중 디술폰 화합물 (VIII) 192 mg (0.3 mmol) 의 용액에 95 % 수산화칼륨 500 mg (9 mmol) 을 첨가하고, 메탄올 19 mg (0.6 mmol), 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 3 mg (0.015 mmol) 을 그에 첨가하고, 30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과 및 증발시켜 적색을 띤 오일로서 조 레티놀을 산출하였다. 수득한 조 레티놀을 통상적인 방법으로 아세틸화하고 HPLC 로 분석한 결과 레티놀 아세테이트 (IX) 의 수율이 63.3 % 였다.

실시예 22

헥산 (2 ml, BHT 함량: 300 ppm) 중 디술폰 화합물 (VIII) 256 mg (0.4mmol) 의 용액에 95 % 수산화칼륨 240 mg (4 mmol), 메탄올 7 mg (0.2 mmol), 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 4 mg (0.02 mmol) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과 및 증발시켜 적색을 띤 오일로서 조 레티놀을 산출하였다. 수득한 조 레티놀을 통상적인 방법으로 아세틸화하고 HPLC 로 분석한 결과 레티놀 아세테이트 (IX) 의 수율이 91.3 % 였다.

실시예 23

톨루엔 (2 ml, BHT 함량: 300 ppm) 중 디술폰 화합물 (VIII) 256 mg (0.4 mmol) 의 용액에 95 % 수산화칼륨 240 mg (4 mmol) 을 첨가하고, 메탄올 27 mg (0.8 mmol) 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 4 mg (0.02 mmol) 을 그에 첨가하고, 40 ℃ 에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과 및 증발시켜 적색을 띤 오일로서 조 레티놀을 산출하였다. 수득한 조 레티놀을 통상적인 방법으로 아세틸화하고 HPLC 로 분석한 결과 레티놀 아세테이트 (IX) 의 수율이 89.3 % 였다.

실시예 24

디이소프로필 에테르 (2 ml, BHT 함량: 300 ppm) 중 디술폰 화합물 (VIII)256 mg (0.4 mmol) 의 용액에 95 % 수산화칼륨 240 mg (4 mmol) 을 첨가하고, 메탄올 27 mg (0.8 mmol), 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 4 mg (0.02 mmol) 을 그에 첨가하고, 30 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 포화 염화나트륨수용액을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과 및 증발시켜 적색을 띤 오일로서 조 레티놀을 산출하였다. 수득한 조 레티놀을 통상적인 방법으로 아세틸화하고 HPLC 로 분석한 결과 레티놀 아세테이트 (IX) 의 수율이 94.7 % 였다.

본 발명의 술폰 화합물은 의약, 사료 첨가제 또는 식품 첨가제의 제조용으로 유용한 중간체 화합물이다.

Claims

하기 화학식 1 의 디술폰 화합물:

[화학식 1]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선(波線)은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다].
알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기의 존재하에, 하기 화학식 2 의 알릴술폰을 하기 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1 의 디술폰 화합물의 제조 방법:

[화학식 1]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는히드록실기의 보호기를 나타내고 파선은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다],

[화학식 2]

[식중, Ar 및 파선은 상기 화학식 1 과 관련되어 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 3]

[식중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R 은 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다].
제 2 항에 있어서, 화학식 1 의 디술폰 화합물을 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기와 반응시키고, 임의로 탈보호시켜, 레티놀(retinol)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
하기 화학식 1 의 화합물을 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 알콕시드, 또는 알칼리 금속 아미드로부터 선택된 염기와 반응시키고, 임의로 탈보호시키는 것을 포함하는 레티놀의 제조 방법:

[화학식 1]

[식중, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다].
하기 화학식 2 의 알릴술폰 화합물:

[화학식 2]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고 파선은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다].
팔라듐 촉매의 존재하에, 하기 화학식 4 의 술폰 화합물을 하기 화학식 5 의 아릴술피네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2 의 알릴술폰 화합물의 제조 방법:

[화학식 2]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고 파선은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다],

[화학식 4]

[식중, R 은 히드록실기의 보호기를 나타내고, Ar 및 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 5]

ArSO₂M

[식중, Ar 은 상기 정의된 동일한 의미를 갖고, M 은 알칼리 금속을 나타낸다].
제 6 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:

(a) 알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기의 존재하에, 하기 화학식 2 의 알릴술폰 화합물을 하기 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1 의 디술폰 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 2]

[식중, Ar 및 파선은 화학식 4 와 관련하여 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 3]

[식중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R 은 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 1]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선은 디술폰 화합물 (1) 이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다]; 및

(b) 화학식 1 의 디술폰 화합물을 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 아미드로부터 선택된 염기와 반응시키고, 임의로 탈보호시켜 레티놀을 제조하는 단계.
알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속 히드라이드로부터 선택된 염기의 존재하에, 하기 화학식 6 의 술폰을 하기 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4 의 술폰의 제조 방법:

[화학식 4]

[식중, R 은 히드록실기의 보호기를 나타내고, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, R 은 히드록시기의 보호기를 나타내고, 파선은 술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다],

[화학식 6]

[식중, Ar 은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 3]

[식중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R 및 파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다].
제 8 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:

(a) 팔라듐 촉매의 존재하에, 화학식 4 의 술폰을 하기 화학식 5 의 아릴술피네이트와 반응시켜 하기 화학식 2 의 알릴술폰을 제조하는 단계:

[화학식 5]

ArSO₂M

[식중, Ar 은 상기 정의된 동일한 의미를 갖고 M 은 알칼리 금속을 나타낸다],

[화학식 2]

[식중, Ar 및 파선은 화학식 4 와 관련하여 정의된 동일한 의미를 갖는다];

(b) 알킬 리튬, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 히드라이드, 또는 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 염기의 존재하에, 화학식 2 의 알릴술폰을 하기 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1 의 디술폰 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 3]

[식중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R 은 히드록실기의 보호기를 나타내고파선은 상기 정의된 동일한 의미를 갖는다],

[화학식 1]

[식중, Ar 은 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고 파선은 디술폰 화합물이 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물임을 의미한다]; 및

(c) 화학식 1 의 디술폰 화합물을 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 아미드로부터 선택된 염기와 반응시키고, 임의로 탈보호시켜 레티놀을 제조하는 단계.
제 3 항, 제 4 항, 제 7 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 상전이 촉매 및 저급 알콜의 존재하에 화학식 1 의 디술폰 화합물이 염기와 반응되는 방법.
제 10 항에 있어서, 상전이 촉매가 4차 암모늄염인 방법.
제 11 항에 있어서, 4차 암모늄염이 벤질트리에틸암모늄 클로라이드인 방법.
제 10 항에 있어서, 저급 알콜이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 8 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드가 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 리튬 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 리튬 t-부톡시드, 나트륨 t-아밀레이트, 또는 칼륨 t-아밀레이트인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 8 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 아미드가 리튬 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 또는 리튬 헥사메틸디실라지드인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 8 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 히드라이드가 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드, 또는 리튬 히드라이드인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 히드록시드가 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 또는 칼륨 히드록시드인 방법.
제 3 항, 제 7 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드가 나트륨 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드인 방법.
제 2 항, 제 3 항, 제 7 항, 제 8 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물의 R 이 아실기인 방법.
제 19 항에 있어서, 화학식 3 의 알릴 할라이드 화합물의 R 이 아세틸기인 방법.
제 6 항, 제 7 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 5 의 아릴술피네이트가 팔라듐 촉매 및 인 리간드의 존재하에 반응되는 방법.
제 21 항에 있어서, 화학식 5 의 아릴술피네이트의 반응이 팔라듐 촉매, 인 리간드 및 아민 화합물의 존재하에 실시되는 방법.
제 21 항에 있어서, 화학식 5 의 아릴술피네이트의 반응이 팔라듐 촉매, 인 리간드 및 산 화합물의 존재하에 실시되는 방법.
제 22 항에 있어서, 아민 화합물이 모노-, 디-, 또는 트리-(C2-C6)알킬 아민, 2차 또는 3차 고리형 아민, 1차, 2차 또는 3차 아릴 아민인 방법.
제 22 항에 있어서, 아민 화합물이 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, sec-부틸아민, t-부틸아민, n-펜틸아민, n-헥실아민, 시클로헥실아민, 아닐린, o-, m-, 또는 p-아니시딘, 4-n-부틸아닐린, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디-n-헥실아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-n-부틸아닐린, N-메틸-p-아니시딘, 디페닐아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-n-펜틸아민, 트리-n-헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 트리페닐아민, 또는 에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민인 방법.
제 23 항에 있어서, 산 화합물이 카르복실산인 방법.
제 26 항에 있어서, 카르복실산 화합물이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 벤조산, p-니트로벤조산 또는 p-클로로벤조산인 방법.
제 21 항, 제 22 항 및 제 23 항중 어느 한 항에 있어서, 아릴술피네이트가 나트륨 페닐술피네이트, 칼륨 페닐술피네이트, 나트륨 p-톨루엔술피네이트 또는 칼륨 p-톨루엔술피네이트인 방법.
제 6항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4 의 화합물의 R 이 아실기인 방법.
제 29 항에 있어서, 아실기가 아세틸기인 방법.