KR20020010711A - 심부정맥의 치료에 유용한 신규 비스피딘 화합물 - Google Patents
심부정맥의 치료에 유용한 신규 비스피딘 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 발명의 상세한 설명에서 주어진 의미를 갖는다.
Description
심부정맥은 심계동(心悸動)의 속도, 규칙성 또는 기시부의 이상 또는 비정상적인 흥분 과정을 유발하는 자극 전도 전도 장애로 정의될 수 있다. 부정맥은 부정맥의 기시부위 (즉, 동맥과 방실을 포함하는 심실상성 부정맥 및 심실성 부정맥) 및(또는) 속도 (즉, 부정서맥 (느림) 및 부정빈맥 (빠름))에 의해 임상적으로 분류될 수 있다.
심부정맥의 치료에 있어서, 주로 자극 전도 속도를 서행시킴으로써 작용하는 "전통적인" 부정맥 치료제 (제I계열 부정맥 치료제)를 임상 실험에서 사용한 결과가 부정적으로 나타났기 때문에 (예를 들어, 문헌 [New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)]에서 보고된 심부정맥 억제 실험 (CAST)의 결과를 참조), 선별적으로 심장 재분극화를 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 치료제 개발이 촉진되었다. 제III계열 부정맥 치료제는 심장 전도에 영향을 주지않으면서 막횡단 작용 전위 지속 (외향 K+전류의 차단에 의해 또는 내향 이온 전류의 증가에 의해 유발될 수 있음) 및 불응 상태를 연장시키는 치료제로 정의될 수 있다.
재분극화를 지연시킴으로써 작용하는 지금까지 공지된 약물 (제III계열 등)의 주요 단점중 하나는 이들 모두가 토르사드 데 프왕트 (torsades de pointes, 비정형적 심실빈박의 발작)로 알려진 독특한 형태의 때로 치명적일 수 있는 프로-부정맥을 나타낸다는 데 있다. 안전성의 관점에서, 이러한 현상 (페노티아진, 트리시클릭 항우울증제, 항히스타민제 및 항생제와 같은 심장약 이외의 약물 투여 결과로서도 일어나는 것으로 밝혀짐)을 최소화하는 것은 효과적인 항부정맥제를 제공함에 있어서 해결해야 하는 주요 문제점이다.
비스피딘계 부정맥 치료제 (3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)은 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405호, 유럽 특허 출원 제306 871호, 제308 843호 및 제655 228호와 미국 특허 제3,962,449호, 제4,556,662호, 제4,550,112호, 제4,459,301호 및 제5,468,858호 뿐만 아니라 특히 문헌 [J. Med. Chem. 39, 2559, (1996)], 문헌 [Pharmacol.Res., 24, 149 (1991)], 문헌 [Circulation, 90, 2032 (1994)] 및 문헌 [Anal.Sci. 9, 429, (1993)]을 포함하는 학술지 논문을 통해 공지된 것이다. 공지된 비스피딘계 부정맥 화합물은 비사라밀 (3-메틸-7-에틸-9α, 4'- (Cl-벤조일옥시)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), 테디사밀 (3',7'-비스(시클로프로필메틸)스피로(시클로펜탄-1,9')-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), SAZ-VII-22 (3-(4-클로로벤조일)-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), SAZ-VII-23 (3-벤조일-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), GLG-V-13 (3-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤조일]-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), KMC-IV-84 (7-[4'-(lH-이미다졸로-1-일)벤젠설포닐]-3-이소-프로필-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 디히드로퍼콜레이트 및 암바실리드 (3-(4-아미노벤조일)-7-벤질-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난)을 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 비스피딘계 화합물의 신규 군이 전기생리학적 활성, 바람직하게는 제III계열 전기생리학적 활성을 보인다는 것을 발견하였고, 따라서 심부정맥의 치료에 유용할 것임을 밝혀내었다.
본 발명은 제약상 유용한 신규 화합물, 특히 심부정맥(心不整脈)의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용 가능한 유도체가 제공되며, 이후 "본 발명의 화합물"로 지칭되는 화합물이다.
식 중,
R1은 C1-12알킬, -(CH2)a-아릴 또는 -(CH2)a-Het1(이 기 모두는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및(또는) C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결 될 수 있음)이고, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Het1은 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 함유할 수 있는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리이고;
X는 O 또는 S이고;
R5a및 R5b는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-4알킬 (하나 이상의 니트로 또는 시아노기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), OR7, N(R7a)R7b, OC(O)R8이거나, 또는 둘이 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고, R7및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 -(CH2)b-아릴 (마지막 두 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및(또는) C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, R7a및 R7b는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고, b는 0, 1, 2, 3또는 4이고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
D는 H, C1-4알킬, -OH 또는 -(CH2)cN(R10)(R11)이고, c는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 H, C1-6알킬, -(CH2)d-아릴, -C(NH)NH2, -S(O)2R13, -[C(O)]eN(R14)(R15), -C(O)R16또는 -C(O)OR17이고, e는 1 또는 2이고, R11은 H, C1-6알킬, -C(O)R18또는 -(CH2)f-아릴 (마지막 두 개의 기는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, R14, R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, C1-6알킬, Het2또는 -(CH2)g-아릴 (마지막 세 개의 기는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, R13은 C1-6알킬, 아릴 또는 -(CH2)h-아릴 (이 모든 기는 할로, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, d, f, g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Het2는 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 함유할 수 있는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리이고;
R6은 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 (-N(H)C(O)OR18a에 의해 종결될 수 있음), C1-6알콕시, -C(O)N(H)R19, -NHC(O)N(H)R20, -N(H)S(O)2R21및(또는) -OS(O)2R22로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고, R19및 R20은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고, R18a, R21및 R22는 독립적으로 C1-6알킬이고;
A는 단일 결합, C1-6알킬렌, -N(R23)(CH2)j-, -O(CH2)j-, -(CH2)jC(H)(OR23) (CH2)k- (마지막 세 개의 기에서 -(CH2)j-기가 비스피딘 질소 원자에 결합하고, 마지막 네 개의 기 모두가 하나 이상의 OH기에 의해 치환될 수 있음)이고;
B는 단일결합, C1-4알킬렌, -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(O)n-, -(CH2)mO- (마지막 세 개의 기에서 D 및 R4와 결합된 탄소 원자에 -(CH2)m-기가 결합함), -C(O)N(R24)- (이 기에서 D 및 R4와 결합된 탄소 원자에 -C(O)-기가 결합함), -N(R24)C(O)O(CH2)m- 또는 -N(R24)(CH2)m- (이 두 개의 기에서 D 및 R4와 결합된 탄소 원자에 N(R24)기가 결합함)이고, j, k 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0, 1 또는 2이고, R23은 H, C1-6알킬 또는 C(O)R25이고, R24는 H 또는 C1-6알킬이고, R25는 H, C1-6알킬, Het3또는 -(CH2)p-아릴 (마지막 두 개의 기는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, Het3은 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 함유할 수 있는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
다만, (a) D가 H 또는 -OH 중 어느 하나이고, R5a및 R5b가 둘 다 H인 경우, R2및 R3중 하나 이상이 OR7, OC(O)R8또는 C1-4알킬 (이 알킬기는 하나 이상의 니트로기 또는 시아노기로 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이며;
(b) D가 -OH이거나, 또는 c가 0인 -(CH2)cN(R10)R11인 경우,
(i) A는 -N(R23)(CH2)j-, -O(CH2)j- 또는
-(CH2)jC(H)(OR23)(CH2)k- (식 중, k는 0)가 아니고(아니거나)
(ii) B가 -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(O)n- 또는 -(CH2)mO-인 경우, m은 0이 아니다.
언급될 수 있는 아릴기에는 페닐, 나프틸 등과 같은 C6-10아릴기가 있다. 언급될 수 있는 옥시아릴기에는 옥시페닐 (페녹시), 옥시나프닐(나프톡시) 등과 같은 C6-10옥시아릴기가 있다. 치환된 경우, 아릴 및 아릴옥시기는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
언급될 수 있는 Het1, Het2및 Het3기는 헤테로원자 (산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택됨) 1 내지 4개를 함유하는 것들을 포함하며 고리계의 총 구성 원자수가 5 내지 10이다. Het (Het1, Het2및 Het3)기는 특성이 전부/부분 방향족일 수 있으며 비시클릭일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로시클릭기는 모르폴리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디옥사닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥세파닐, 벤조모르폴리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 벤조티오페닐, 티오페닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 벤조푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐 등을 포함한다. 언급될 수 있는 Het2로는 피롤리디노닐 (예, 2-피롤리디논-5-일) 등이 있다. Het (Het1, Het2및 Het3)기 상의 치환기는 경우에 따라 헤테로원자를 함유하며 고리계의 어느 원자 상에 위치하여도 무방하다. Het (Het1, Het2및 Het3)기의 결합점은 (경우에따라) 헤테로원자를 포함하여 고리계 내의 어느 원자를 통하여서도 무방하다. 또한 Het (Het1, Het2및 Het3)기는 N- 또는 S-산화 형태로 존재할 수 있다.
제약상 허용 가능한 유도체는 염 및 용매 화합물을 포함한다. 언급될 수 있는 염으로는 산 부가 염이 포함된다. 또한 제약상 허용 가능 유도체에는 C1-4알킬 4급 암모늄 염 및 N-옥사이드가 포함되는데, 다만 N-옥사이드의 경우에는
(a) 어떠한 Het (Het1, Het2및 Het3)기도 비산화된 S-원자를 함유하지 않고,
(b) X는 S가 아니고(아니거나),
(b) B가 -(CH2)mS(O)n-인 경우, n은 0이 아니다.
본 발명의 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체 및 그 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 라세미 혼합물 또는 기타 화합물의 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 별법으로, 적절한 광학 활성 출발 물질을 라세미화 또는 에피머화가 유발되지 않을 조건 하에서 반응시킴으로써 또는 유도체화반응을 시킴으로써, 예를 들어 호모키랄산을 처리하고, 이어서 통상적인 수단 (예를 들어, HPLC,실리카 크로마토그래피)에 의해 부분입체 이성질체 에스테르를 분리하여 목적하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, R7a, R7b, R8, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R18a, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25및 D가 나타낼 수 있는 알킬기, R1, R7, R8, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R25의 치환기일 수 있는 알킬기; 및 R6이 나타낼 수 있는 알콕시기, R1, R7, R8, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R25의 치환기일 수 있는 알콕시기는 직쇄상이거나 충분한 탄소수 (즉, 3개)가 있는 경우, 분지쇄상 및(또는) 시클릭일 수 있다. 나아가, 충분한 탄소수 (즉, 4개)가 있는 경우, 상기 알킬 및 알콕시기는 또한 일부가 시클릭/아시클릭일 수 있다. 또한 이 알킬 및 알콕시기는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 산소가 개재되고(되거나), 하나 이상의 플루오로기에 의해 치환될 수 있다.
A와 B가 나타낼 수 있는 알킬렌기; 및 R1과 R2와 R3(함께), R7, R8, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R25, A, B 및 D가 포함할 수 있는 -(CH2)- 함유기는 직쇄상이거나 충분한 탄소수 (즉, 2개)가 있는 경우, 분지쇄상일 수 있다. 이 알킬렌기 및 -(CH2)- 함유 쇄는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 산소가 개재될 수 있다.
본원에서 사용하는 용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
약어는 본 명세서의 말미에 목록을 기재하였다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 바와 같되 하기의 추가 조건을 충족하는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
(a) A가 -N(R23)(CH2)j- 또는 -O(CH2)j-이면, j는 0 또는 1이 아니고;
(b) D가 -OH이거나, 또는 c가 0인 -(CH2)cN(R10)R11인 경우, B는 -N(R24)C(O)O(CH2)m- 또는 -N(R24)(CH2)m-이 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1이 임의로 치환된 -(CH2)a-페닐 (식 중, a는 0, 1, 2 또는 3) 또는 임의로 치환된, 임의로 불포화된, 직쇄상, 분지쇄상 또는 시클릭, C1-18알킬 (이 기는 산소 원자가 개재될 수도 있음)이고;
R2가 H, OR7, -CH2NO2, -OC(O)R8이거나, 또는 R3과 함께 -O-(CH2)2-O-이고;
R3이 H, OR7, C1-4알킬이거나, 또는 R2과 함께 -O-(CH2)2-O-이고;
R4가 H 또는 C1-2알킬이고;
R5a및 R5b가 둘 다 H이거나 둘 다 메틸이고;
R6이 C1-6알킬, 시아노, 니트로, 아미노 또는 C(O)N(H)R19또는 N(H)S(O)2R21로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고;
X가 O이고;
A가 단일 결합 또는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬렌 (이 기는 또한 O가 개재될 수 있음)이고;
B가 단일결합, C1-4알킬렌, -(CH2)mO- 또는 -(CH2)mN(R24)- (이 두 개의 기에서 m은 1, 2 또는 3)이고;
A와 연결된 비스피딘 질소가 임의로 C1-4알킬기에 연결되어 4급 암모늄 염이 형성된 경우, 이 알킬기는 메틸기인 화합물을 포함한다.
D가 -(CH2)cN(R10)(R11)인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은
c가 0, 1 또는 2이고;
R10이 H, C1-4알킬, -C(O)R16(식 중, R16은 H, C1-3알킬 또는 Het2임), -C(O)OR17(식 중, R17은 C1-5알킬, 페닐 또는 C1-3알킬페닐임), -C(NH)NH2또는 -[C(O)]e-N(H)R15(식 중, R15는 H 또는 C1-3알킬임)이고; R11이 H인 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
R1이 페닐, C1-2알킬페닐 또는 직쇄상 또는 분지쇄상 C2-6알킬 (이 기 모두는 하나 이상의 시아노기, 메틸기 및(또는) 할로기로 치환될 수 있음)이고;
R2가 H, OR7(식 중, R7은 H 또는 C1-2알킬을 나타냄), -CH2NO2또는 -OC(O)R8(식 중, R8은 C1-3알킬 또는 임의로 치환된 페닐)이고;
R3이 H, OR7(식 중, R7은 H 또는 C1-2알킬) 또는 메틸이고;
R4가 메틸 또는 바람직하게는 H이고;
R6이 시아노기, 바람직하게는 B에 대해para위치에 있는 시아노기이고;
A가 단일 결합 또는 C1-2알킬렌 (예, -CH2-)이고;
B가 단일 결합, -(CH2)mN(H)- 또는 -(CH2)mO- (이 두 개의 기에서, m은 1 또는 2)이고;
D가 H, OH, -CH2NH2, -NHR10(식 중, R10은 H, C1-2알킬, -C(O)H, -[C(O)]2NH2, -C(NH)NH2, -C(O)N(H)R15(식 중, R15는 H 또는 C1-2알킬), -C(O)[2-피롤리돈-5-일]또는 -C(O)OR17(식 중, R17은 C1-4알킬 또는 벤질))인 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 본 명세서 후반에 기술된 실시예의 화합물을 포함한다.
제조
또한 본 발명에 따라서 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 제조 방법이 제공된다:
(a) 예를 들어 실온 또는 실온보다 높은 온도에서 적합한 염기 (예, NaOH, K2CO3또는 트리에틸아민 수용액) 및 적절한 유기 용매 (예, CH2Cl2, THF, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 그의 혼합물)의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, L1은 Hal, 이미다졸릴 또는 -OC(O)XR1과 같은 이탈기이며, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R1및 X는 상기 정의돤 바와 같음);
(b) A가 CH2이고 D가 -OH 또는 N(H)R10인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 승온 (예, 60℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 용매 (예, 저급 알킬 알코올 (예, IPA), 아세토니트릴 또는 저급 알킬 알코올과 물의 혼합물)의 존재 하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R1, R2, R3, R5a, R5b및 X는 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, Y는 O 또는 N(R10)이고 R4, R6, R10및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(c) 예를 들어, 승온 (예, 35℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민 또는 K2CO3) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, L2는 이탈기 (예, 메실레이트, 토실레이트 또는 Hal이며, Hal은 상기 정의됨)이고, R4, R6, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음);
(d) D가 H 또는 OH이고 R4가 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 환원제의 존재 하에 적절한 반응조건 하에서, 예를 들어 D가 -OH인 화학식 I의 화합물 형성을 위해서는 온화한 반응 조건, 예를 들어 붕수소화 나트륨과 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에서, 그리고 예를 들어 D가 -H인 화학식 I의 화합물 형성을 위해서는 적절한 시약 (예를 들어, 토실히드라진)를 사용하여 적합한 환원제 (예, 붕수소화 나트륨 또는 시아노붕수소화 나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 저급 알킬 알코올)의 존재 하에서, 화학식 VII의 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, R1, R2, R3, R5a, R5b, R6, A, B 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
(e) R2및 R3이 둘 다 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 VIII 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, R1, R4, R5a, R5b, R6, A, B, D 및 X는 상기 정의된 바와 같고, 가교 정점의 C=O 기는 적절한 시약, 예를 들어 토실히드라진을 사용하여 적합한 환원제 (예, 붕수소화 나트륨 또는 시아노붕수소화 나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 저급 알킬 알코올)의 존재 하에서, 또는 당업자에게 공지된 표준 울프-키쉬너 (Wolff-Kischner) 조건 하에서 활성화시킬 수 있으며; 상기 C=O기가 활성화되면, 실온 내지 환류 온도에서 적절한 유기 용매 (예, 메탄올, 에탄올 또는 IPA와 같은 저급 알킬 알코올)의 존재 하에서 상기 활성화 단계를 수행하며, 그후 상기 환원제를 반응 혼합물에 첨가할 수 있고, 환원은 60℃ 내지 환류 온도에서 수행하며, 적합한 유기산 (예, 아세트산)의 존재 하에 수행하는 것이 유리함);
(f) R2및 R3중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -OH인 화학식 I의 화합물의 경우는, 온화한 환원제, 예를 들어 붕수소화 나트륨 및 적절한 유기 용매 (예, 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올)의 존재 하에서 상기 정의된 화학식 VIII의화합물을 환원시키는 단계;
(g) R2및(또는) R3이 OC(O)R8이며 R8은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어, 상온 (예, 25℃)에서 적합한 커플링제 (예, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드), 적절한 촉매 (예, 4-디메틸아미노피리딘) 및 반응-불활성 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에서 (경우에 따라) R2및(또는) R3이 OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 VIIIA의 화합물과 커플링시키는 단계
(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음);
(h) D가 -(CH2)cNH2인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 적합한 압력 하에서 적합한 촉매 (예, 탄소 상 팔라듐) 및 적절한 용매 (예, 물-에탄올 혼합물)의 존재 하에 대응하는 화학식 IX 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, c, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
(i) D가 -N(R11)C(O)NH(R15)이고 R11및 R15가 상기 정의된 바와 같으나, R11에서 C(O)R18은 제외한 화학식 I 화합물의 경우는, 예를 들어 상온 (예, 25℃)에서 적합한 용매 (예, 벤젠)의 존재 하에, D가 -N(R11)H이고 R11이 상기 정의된 바와 같으나 C(O)R18은 제외하며 R18이 상기 정의된 바와 같은 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R15는 상기 정의된 바와 같음);
(j) D가 -N(H)[C(O)]2NH2인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 -10℃ 내지 25℃에서 적합한 커플링제 (예, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드), 적절한 활성화제 (예, 1-히드록시벤조트리아졸), 적합한 염기 (예, 트리에틸아민) 및 반응-불활성 유기 용매 (예, DMF)의 존재 하에, D가 -NH2인 대응하는 화학식 I 화합물을 옥살산 디아미드와 반응시키는 단계;
(k) D가 -N(R11)C(O)R16이고, R11및 R16이 상기 정의된 바와 같으나 R11에서 C(O)R18은 제외한 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어, 상온 내지 환류 온도에서 적합한 용매 (예, 메탄올 또는 DMSO) 및 (경우에 따라) 적합한 염기 (예, K2CO3또는 TEA)의 존재 하에, D가 -N(R11)H이고, R11이 상기 정의된 바와 같으나 C(O)R18은 제외한 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, Rx는 C1-4알콕시, Hal (예, Cl, Br) 또는 p-니트로페닐과 같은 적합한 이탈기이고, R16은 상기 정의됨);
(l) D가 -N(H)R10이며 R10이 상기 정의된 바와 같으나 H 또는 -C(NH)NH2는 제외한 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서, D가 -NH2인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R10a는 H 또는 -C(NH)NH2를 제외한 상기 정의된 바와 같은 R10이고, L1은 상기 정의된 바와 같음);
(m) 비스피딘-질소 N-옥사이드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 산화제 (예, m-클로로퍼벤조산)의 존재 하에서, 예를 들어 0℃에서 적합한 유기 용매 (예, DCM)의 존재 하에 상응하는 화학식 I 화합물의 대응하는 비스피딘 질소를 산화하는 단계;
(n) C1-4알킬 4급 암모늄 염 유도체이며, 알킬기가 비스피딘 질소에 결합된 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 실온에서 적절한 유기 용매 (예, DMF)의 존재 하에 대응하는 화학식 I 화합물을 비스피딘 질소에서 화학식 XII의 화합물과 반응시키고, 그 후 적합한 카운터이온 공급원 (예, NH4OAc)의 존재 하에서 정제 (예를 들어, HPLC를 사용)하는 단계
(식 중, Ra는 C1-4알킬이고 Hal은 상기 정의된 바와 같음);
(o) D와 R4가 둘 다 H이고, A가 C1-6알킬렌, B가 -N(R24)(CH2)m-이며 m 및 R24는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 40℃에서 적합한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, Aa는 C1-6알킬렌이고, R1, R2, R3, R5a, R5b, R24및 X는 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, R6, m 및 Hal은 상기 정의된 바와 같음);
(p) 예를 들어 적합한 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에서의 환류에 의해 상기 정의된 화학식 II의 화합물과 화학식 XV의 화합물을 반응시키는 단계
(식 중, R1및 X는 상기 정의된 바와 같음);
(q) R2및 R3중 하나는 -NH2이고 다른 것은 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 환원제 (예, LiAlH4)의 존재 하에, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 XVA의 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, R1, R4, R5a, R5b, R6, A, B, D 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
(r) R2및 R3중 하나 또는 둘 다 -N(R7a)R7b이고 R7a및 R7b중 하나 또는 둘 다 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 XVB를 사용하여 (경우에 따라) R2및(또는) R3이 -N(R7a)R7b이고 (경우에 따라) R7a및(또는) R7b는 H인 대응하는 화학식 I 화합물을 알킬화하는 단계
(식 중, R7c는 C1-6알킬이고 L1은 상기 정의된 바와 같음) 또는
(s) 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 R6치환기를 다른 것으로 전환시키는 단계.
화학식 II의 화합물은, 예를 들어 화학식 I 화합물 합성 (제조 단계 (c))을 위해 상기 기술한 대로 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써, 또는 A가 CH2이고 D가 OH 또는 N(R10)H인 화학식 II의 화합물의 경우, 예를 들어 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (b))을 위해 상기 기술한 대로 화학식 V의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R2, R3, R5a및 R5b는 상기 정의된 바와 같다.
R2및 R3이 둘 다 H인 화학식 II의 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
식 중 R4, R5a, R5b, R6, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 화학식 I 화합물의 합성 (제조 단계 (e))을 위해 상기 기술한 대로 토실히드라진과 같은 적절한 시약을 사용하여 C=O기를 활성화시킬 수 있다.
R2가 OH이고 R3이 임의로 치환된 C1-4알킬인 화학식 II의 화합물은 예를 들어 -25℃ 내지 상온에서 적합한 용매 (예, 디에틸 에테르)의 존재 하에 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 XVIIA의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R3a는 C1-4알킬 (하나 이상의 시아노기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)을 나타내고, Hal은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 화학식 I 화합물 합성 (제조 단계 (a))을 위해 상기 기술한 대로, 상기 정의된 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 IV의 화합물은 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (p))을 위해 상기 기술한 대로 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로 R2및 R3이 H인 화학식 IV의 화합물은 예를 들어 화학식 I의 화합물 (제조 단계 (e))을 위해 기술한 대로 대응하는 화학식 XVIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1, R5a, R5b및 X는 상기 정의되고, 가교 정점의 C=O기는 토실히드라진과 같은 적절한 시약을 사용하여 활성화 시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물이
(1) B가 -CH2O-이고 Y가 O인 경우에는 예를 들어 승온 (예, 60℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예, K2CO3및 NaOH)와 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴 또는 톨루엔/물)의 존재 하에, 또는 선행 기술에서 기술하는 대로 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고,
(식 중, R6는 상기 정의된 바와 같음),
(식 중, R4는 상기 정의된 바와 같음);
(2) 별법으로 B가 -CH2O-이고 Y가 O인 경우에는, 예를 들어 실온 내지 승온 (예, 40℃)에서 적합한 염기 (예, K2CO3또는 칼륨 에톡시드) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고,
(식 중, R4는 상기 정의된 바와 같음);
(3) B가 단일 결합이고, Y가 O이고 R4가 H인 경우에는 예를 들어, -15℃ 내지 실온에서 적합한 환원제 (예, NaBH4) 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에서 화학식 XXII의 화합물을 환원시키고, 이어서 예를 들어 실온에서 적합한 염기 (예, K2CO3) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재 하에 상기 생성된 중간체를 내부 치환함으로써 제조할 수 있고,
(식 중, R6은 상기 정의된 바와 같음),
(4) B가 C1-4알킬렌, -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(O)2- 또는 -(CH2)mO- (마지막 세 개의 기에서 m은 1, 2, 3 또는 4)이고 Y가 O인 경우에는 적합한 산화제 (예, m-클로로퍼벤조산)의 존재 하에 예를 들어, 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재 하에서의 환류에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있고,
(식 중, Ba는 단일 결합, C1-3알킬렌, -(CH2)m-1N(R24)-, -(CH2)m-1S(O)2- 또는 -(CH2)m-1O- (마지막 세 개의 기에서 m은 1, 2, 3 또는 4)이고 R24및 R6은 상기 정의된 바와 같음);
(5) B가 -(CH2)mO-, Y가 N(R10)이고 R10은 -S(O)2R13또는 -C(O)OR17인 경우에는 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 수산화 나트륨), 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, 물 또는 그의 혼합물) 및 필요한 경우 상간 이동 촉매 (예, 황산 수소 테트라부틸암모늄)의 존재 하에 화학식 XXIIIA의 화합물의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, R10a는 -S(O)2R13또는 -C(O)OR17이고 m, R4, R6, R13, R17및 L2는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 VI의 화합물은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물이
(1) B가 -(CH2)mO-인 경우에는 상기 정의된 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있고,
(식 중, L4는 적합한 이탈기 (예를 들어, Hal)이고 Hal, m, R4, A, D 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
(2) B가 -C(O)N(R24)-인 경우에는 화학식 XXV의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있고,
(식 중, R6및 R24는 상기 정의된 바와 같음),
(식 중, L4, R4, A, D 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
상기 두 경우 모두, 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행된다.
B가 -(CH2)mS(O)- 또는 -(CH2)mS(O)2-인 화학식 V 및 VI의 화합물은 적합한 산화제 (예, m-클로로퍼벤조산) 및 적절한 유기 용매 적당량의 존재 하에서 B가 -(CH2)mS-이고 m은 상기 정의된 바와 같은 대응하는 화학식 V 및 VI 화합물을 각각 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다 (예, 제조 단계 (a), (b) 또는 (c)를 참조).
별법으로, A가 C2알킬렌을 나타내는 화학식 VII의 화합물은 예를 들어, 실온에서 적합한 유기 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 상기 정의된 바와 같은 대응하는 화학식 IV 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R6및 B는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 IX의 화합물은 예를 들어, -10 내지 25℃에서 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)의 존재 하에 대응하는 화학식 XXVIIA 화합물과 화학식 XXVIIB의 화합물을 반응시키고, 이어서 상온 내지 환류 온도에서 적절한 용매 (예를 들어, DMF) 및 적합한 염기 (예를 들어, NaHCO3)의 존재 하에 적합한 아지드 이온 공급원 (예, 소듐 아지드)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, c, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, X, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음),
(식 중, Ry는 C1-4알킬 또는 아릴 (이 두 개의 기는 C1-4알킬 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)).
별법으로 화학식 IX의 화합물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조를 위해 상기 기술한 것 (제조 단계 (c))과 유사하게 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 화학식 XXVIIC의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, L2, R4, R6, A, B 및 c는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 XIII의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 D 및 R4가 둘 다 H이고 B가 -N(R24)C(O)O(CH2)-이고, A가 Aa이며, Aa는 상기 정의된 대응하는 화학식 I 화합물로부터 임의로 치환된 벤질옥시카보닐 단위를 제거 (예를 들어, 보호기 제거)함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XVA의 화합물은, 예를 들어 승온 (예, 환류 온도)에서 적합한 유기 용매 (예, 메탄올)의 존재 하에 화학식 VIII의 해당 화합물을 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2및 R3이 둘 다 H인 화학식 XVI의 화합물은 적절한 조건 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조 (제조 단계 (e))에 대해 기술한 것과 같은 조건 하에서 화학식 XXVIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R5a및 R5b는 상기 정의된 바와 같음).
R2가 OH이고 R3이 R3a인 화학식 XVI의 화합물은 적절한 조건 (예를 들어, R2가 OH이고 R3이 R3a인 화학식 II의 화합물 제조를 위해 기술한 것과 같은 조건)에서 상기 정의된 대응하는 화학식 XXVIII 화합물을 상기 정의된 화학식 XVIIA의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2및 R3이 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-인 화학식 XVI의 화합물은 적합한 환원제 (예, LiAlH4)의 존재 하에서 당업자에게 공지된 조건 하에 화학식 XXVIIIA의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R2a및 R3a는 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내고 R5a및 R5b는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 XXVIIA의 화합물은 대응하는 화학식 I 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 XXVIIC의 화합물은 화학식 IX의 화합물과 유사한 방식으로 (예를 들어, -(CH2)cOH기를 함유하는 대응 알코올로부터) 제조될 수 있다.
화학식 VIII, XVII, XVIII 및 XXVIII의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물을 포름알데히드 (즉, 파라보름알데히드 또는 포르말린 용액과 같이 포름알데히드의 적절한 공급원)의 존재 하에서 (경우에 따라) (1) 화학식 XXX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나, (2) NH3(또는 그의 보호된 (예, 벤질) 유도체)과 반응시킴으로써 유리하게 제조할 수 있다.
(식 중, Rz는 H 또는 -C(O)XR1이고 R1, R5a, R5b및 X는 상기 정의된 바와 같음).
(식 중, R4, R6, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 VIII, XVII, XVIII 및 XXVIII의 화합물 형성은 예를 들어, (반응물의 농도에 따라) 실온 내지 환류 온도에서 적절한 용매 (예, 에탄올 또는 메탄올)의 존재 및 바람직한 경우 유기산 (예, C1-6카복실산, 특히 아세트산)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화학식 XXVIIIA의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, R2a및 R3a가 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고, R5a및 R5b는 H인화학식 XXVIIIA의 화합물은 예를 들어 120℃에서 화학식 XXXI의 화합물을 인산 및 황산의 혼합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중 R2a'및 R3a'은 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XXX의 화합물은 문헌을 통해 공지되었거나 공지된 기술을 이용하여 용이하게 입수 가능하다. 예를 들어, D가 -OH, R4가 H이고 A가 CH2인 화학식 XXX의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 R4가 H인 화학식 V의 화합물을 수산화암모늄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 III, VIIIA, X, XI, XIA, XII, XIV, XV, XVB, XVIIA, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIIIA, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIB, XXIX 및 XXXI의 화합물 및 그의 유도체는 시판되고 있거나 문헌을 통해 공지되어 있거나 표준 기술에 따라 용이하게 입수 가능한 출발물질로부터 적절한 시약과 반응 조건을 이용하여 본원에서기술한 방법과 유사하게 또는 통상적인 합성 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 명세서에서 정의한 화합물 내의 아릴 (예, 페닐) 및 (경우에 따라) 헤테로시클릭 상의 치환기는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다른 치환기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 니트로벤젠은 환원되어 아미노벤젠이 될 수 있고, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있으며, 알콕시는 가수분해되어 히드록시가 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
당업자는 상기 기술한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 관능기로는 히드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기 (예를 들어,tert-부틸디메틸실릴,tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카보닐옥시기 (예를 들어, 메틸- 및 에틸카보닐옥시기)가 포함된다. 아미노에 적합한 보호기로는 벤질,tert-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이 포함된다. 카복실산에 적합한 보호기로는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다.
관능기의 보호 및 보호기 제거는 상기 기술한 임의의 반응 단계 전후 어느 단계에서든 수행할 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지된 기술과 본원 후반에 기술한 방법에 따라 제거될수 있다.
보호기의 사용에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기술되어 있다.
당업자는 별법으로, 그리고 일부 경우에 있어서는 보다 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여 본명세서에서 언급한 각 개별적인 단계를 순서를 달리해 수행할 수 있고(있거나) 각 개별적인 반응을 전체 경로 중에서 서로 다른 단계에 수행할 수 있음 (즉, 앞선 특정 반응에 관련한 화합물의 여러 중간체에 치환기를 첨가할 수 있고(있거나) 화학적 전환을 수행할 수 있음)을 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기들의 특성, 주요 중간체의 입수 가능성 및 (경우에 따라) 채택한 보호기 전략과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 명백하게, 해당 화합물의 화학적 특성 유형은 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 보호기의 필요성 및 사용 보호기의 유형과 합성의 수행 순서에 영향을 미칠 것이다.
또한 당업자는, 최종 보호기 제거 단계 이전의 화학식 I 화합물의 보호된 특정 유도체가 그 자체로는 약리 활성을 보유하고 있지 않을 수 있지만, 비경구적 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "전구약물"로 기술될 수 있다. 게다가, 본 발명자들은 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 다른화합물에 대한 전구약물처럼 작용할 수 있음도 발견하였다.
화학식 I의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급한 중간체 중 일부는 새로운 것이다. 본 발명은 추가의 측면으로 R5a및 R5b가 둘 다 H이면 D는 H 또는 OH가 아닌, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II, VIII 및 XVII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 제공한다. 추가로 R5a및 R5b가 둘 다 H인 경우, R2및 R3중 하나 이상이 OR7, OC(O)R8또는 C1-4알킬이며, 상기 알킬은 하나 이상의 니트로 또는 시아노기에 의해 치환 및(또는) 종결되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 제공한다.
의학적 및 제약적 용도
본 발명의 화합물은 약리 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다. 따라서 그들은 제약으로서의 용도가 있다.
즉, 본 발명은 추가의 측면으로, 본 발명의 화합물의 제약 용도를 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 실험에서 증명된 것과 같은 심근의 전기생리적 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 부정맥, 특히 심방성 및 심실성 부정맥의 예방과 치료 둘 다에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 심장 질환의 치료 또는 예방이나 허혈성 심장 질환, 급성 심장 마비, 심근경색, 심부전증, 심장 외과 수술 및 혈전 색전성 질환을 포함하여 심부정맥이 주요 역할을 할 것으로 여겨지는 심장 질환에 관련된 증상에 바람직하다.
부정맥의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 심장 재분극화를 선택적으로 지연시켜, 결국 QT 인터발을 연장시키고, 특히 제III계열 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물이 특히 부전증의 치료에서 제III계열 활성을 나타내는 것이 발견되었지만, 그 작용 기전(들)이 이 계열에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 부정맥 증상에 의해 고통받거나 감수성을 가진 사람에게 본 발명의 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 치료 방법을 제공한다.
제약 제제
본 발명의 화합물은 활성 성분을 유리 염기, 제약상 허용 가능한 이온 교환체나 비독성 유기산 또는 무기산 부가 염 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 제약상 허용 가능한 투여량으로 통상 경구적, 피하, 정맥내, 동맥내, 경피적, 흡입에 의한 비강내, 또는 다른 비경구적 경로에 의해 투여될 것이다. 치료 대상이 되는 질환과 환자 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 부정맥 및(또는) 다른 심혈관계 질환의 치료에 유용한 임의의 다른 약물과 병용할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명의 화합물을 제약상 허용 가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.
인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물에 적합한 1일 투여량은 비경구 투여시 단위 체중 당 약 0.05 내지 5.0 mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 심부정맥에 대해 효능이 있다는 잇점이 있다.
또한 본 발명의 화합물은 선행 기술로 공지된 화합물보다 더 효과적이고, 독성이 적고, 보다 넓은 활성 범위 (제I계, 제II계, 제III계 및(또는) 제IV계 활성 (특히 제 III계 활성 뿐만 아니라 제I계, 제II계 및(또는) 제IV계 활성)), 보다 강력하고, 보다 오래 지속되고, 부작용은 덜하고 (토르사 데 프왕트와 같은 전부전증의 낮은 발생률 포함), 보다 용이하게 흡수되고, 다른 유용한 약리 성질을 가질 수 있다.
생물학적 시험
시험 A
마취된 기니 피그 내에서의 1차 전기생리적 효과
체중 660 내지 1100 g의 기니 피그를 사용하였다. 상기 동물은 적어도 실험 1주일 전에 가두어 두고 이 기간동안 음식물과 맹물을 자유롭게 먹도록 하였다.
펜토바르비탈 (pentobarbital) (40 내지 50 mg/kg)을 복강 내에 주사하여 마취를 유도하고 카테터를 하나의 경동맥 (혈압 기록과 혈액 채취용)과 하나의 경정맥 (약물 주입용)에 도입하였다. ECG (제II유도)를 기록하기 위해서 바늘 전극을 사지에 위치시켰다. 서미스터 (thermistor)를 직장에 위치시키고 상기 동물을 가열 패드에 두어 직장 온도가 37.5 내지 38.5℃가 되도록 하였다.
기관절개술을 수행하고 상기 동물을 소형 동물 벤틸레이터 (ventilator)를통해 인위적으로 실내 공기를 주입하여, 혈중 가스를 기니 피그의 정상 범위 내로 유지시켰다. 자율신경계의 영향을 줄이기 위해서 목에 있는 양측 미주 신경을 모두 절단하고, 실험 시작 15분 전에 프로프라놀롤 0.5 mg/kg을 정맥내에 주입하였다.
좌심실 외심막을 좌향 개흉술에 의해 노출시키고, 주문 설계한 단상성 활동 전위 (MAP)기록용 흡입관 전극 (suction electrode)을 좌심실 프리 월 (free wall)에 사용하였다. 상기 전극을 수신 가능한 신호가 기록되는 한 그 위치에 계속 장치하고, 그렇지 않은 경우 새로운 위치로 이동시켰다. 조율 (pacing)용 양극 전극을 좌심방에 고정시켰다. 주문제작한 정전류 자극기 (constant current stimulator)로 조율 (지속 시간 2 ms, 확장기 역치 2회)을 수행하였다. 조사하는 동안 심장을 매 5분마다 1분동안 정상적인 동 (sinus) 속도보다 조금 높은 진동수로 조율하였다.
혈압, MAP 신호 및 제II유도 ECG를 밍고그래프 잉크젯 레코더 (Mingograph ink-jet recorder) (스웨덴 소재 지멘스-엘레마 (Siemens-Elema))에 기록하였다. 모든 신호는 각 조율 진행의 마지막 10초동안 및 동율동의 다음 시간의 마지막 10초동안 PC에 수집하였다 (샘플링 진동수 1000 Hz). 실험 동물에서 측정된 생리 신호의 포착 및 분석을 위해 개발된 주문 제작 프로그램을 이용하여 상기 신호를 프로세싱하였다 (악센보그 (Axenborg)와 히르슈 (Hirsch)의 문헌 [Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)] 참조).
시험 과정은 조율동안과 동율동 동안 둘 다 5분 간격의 기초 대조 기준 기록2회 간격으로 구성되었다. 두번째 대조구 기록 후에, 시험 물질의 첫번째 투여량을 0.2 mL 부피로 30초동안 경정맥 카테터 내로 주입하였다. 3분 후, 조율을 시작하고 새로 기록하였다. 앞서 투여 후 5분만에 다음 시험 물질 투여량을 투여하였다. 6 내지 10회의 연속된 투여량을 각 실험동안 주입하였다.
데이타 분석
본 분석에서 다수의 측정된 변수 중, 활성 화합물의 비교 및 선별을 위해 세을 가장 중요한 것으로 선택하였다. 선택된 상기 세 변수는 조율동안의 75％ 재분극화에서의 MAP 지속시간, 조율 동안의 심방-심실 (AV) 자극 전도 시간 (심방 조율 맥 (pace pulse)과 심실 MAP의 시작 사이의 간격으로 정의됨) 및 심박수 (동율동 동안 RR 간격으로 정의됨)이었다. 수축기와 확장기의 혈압을 측정하여 마취된 동물의 혈행역학적 상태를 판단하였다. 나아가, ECG로 부정맥 및(또는) 형태학상의 변화를 검사하였다.
두 대조 기준 기록의 평균을 0으로 맞추고 시험 물질의 연속적인 투여후 기록된 효과를 상기 값으로부터의 변화 백분율로 표현하였다. 이들 백분율값을 각 기록 전의 누적 투여량에 대해 플롯팅함으로써, 투여량-반응 곡선을 만드는 것이 가능하였다. 이러한 방법으로, 각 실험마다 MAP 지속시간, AV-전도시간 및 동 진동수 (RR 간격)에 대한 세개의 투여량-반응 곡선을 하나씩 만들었다. 시험 물질에 대해 수행한 모든 실험의 평균 곡선을 계산하고, 상기 평균 곡선으로부터 역가를 유도하였다. 이들 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선은 얻어진 데이타 포인트의 선형 연결에 의해 구하였다. 기선으로부터 10％까지의 MAP 지속시간을 연장하는누적 투여량을 연구할 약제의 제III계열 전기생리적 역가를 평가하는 지표로서 사용하였다 (D10).
시험 B
시험 화합물의 대사 안정성
시험관내 스크리닝을 갖추어 본 발명의 화합물에 대한 대사 안정성을 결정하였다.
NADPH가 보조인자로서 존재하는 개, 인간, 토끼 및 쥐 (rat)로부터의 간 S-9 분획을 사용하였다. 분석 시험 조건은 하기와 같다: S-9 (3 mg/mL), NADPH (0.83 mM), Tris-HCl 완충액 (50 mM), pH 7.4 및 시험 화합물 10 μM.
시험 화합물을 첨가하여 반응을 시작하고, 0, 1, 5, 15 및 30분 후 시료의 pH를 10이 넘도록 (NaOH; 1 mM) 상승시킴으로써 반응을 종결시켰다. 용매 추출 후, LC (형광/UV 검출)를 통해 시험 화합물의 농도를 내부 표준에 대해서 측정하였다.
30분 후 잔여 시험 화합물의 백분율 (그에 따른 t1/2)을 계산하고 대사 안정성에 대한 측정값으로서 사용하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
일반적인 실험 방법
질량 분석은 전기분무 인터페이스가 장착된 피니건 (Finnigan) MAT TSQ 700트리플 쿼드루폴 질량분석기 (FAB-MS)와 전기분무 인터페이스가 장착된 VG 플랫폼 (Platform) II 질량분석기 (LC-MS), 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) HP-5-MS GC 컬럼을 통해 휴렛 팩커드 모델 6890 기체 크로마토그래피에 연결된 휴렛 팩커드 모델 5973A 질량분석기, 또는 시마주 (Shimadzu) QP-5000 GC/질량 분석기 (CI, 메탄)를 통해 기록하였다. 브루커 (BRUKER) ACP300과 배리안 (Varian) UNITY plus 400 및 500 분광기를 통해 각각 300, 400 및 500 MHz의1H 주파수와 각각 75.5, 100.6 및 125.7 MHz의13C 주파수에서 실험하여1H NMR 및13C NMR 측정을 수행하였다. 별법으로, 브루커 ACE 200 분광기를 통해 50.3 MHz의 주파수에서13C NMR 측정을 수행하였다.
회전 이성질체는 스펙트럼의 해석에 대한 용이성에 따라 스펙트럼 상에 나타날 수도, 나타나지 않을 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 화학 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 주어진다.
실시예 1
에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체이성질체 1
(i)4-(2-옥시라닐메톡시)벤조니트릴
에피클로로히드린 (800 mL) 및 K2CO3(414 g)을 아세토니트릴 2.0 L 중의p-시아노페놀 (238 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 2시간동안 환류시키고, 그후 고온 상태에서 여과시켰다. 생성된 여액을 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 이를 디-이소-프로필 에테르로부터 결정화시켜 부제 화합물을 75％의 수율로 얻었다.
(ii)3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필아민
IPA (300 mL)을 NH3(500 mL; 농축됨) 중의 4-(2-옥시라닐메톡시)벤조니트릴 (상기 (i)단계로부터 얻음; 100 g; 571 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고 잔여물을 농축시키고 MeCN으로부터 재결정화시켜 부제 화합물을 46％ 수율로 얻었다.
(iii)에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
메탄올 (5 mL) 중의 빙초산 (0.30 g; 5.0 mmol)과 이어서 파라포름알데히드 (0.33 g; 11.0 mmol)를 불활성 환경 (N2) 하에서 3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필아민 (상기 (ii)단계로부터 얻음; 0.96 g; 5.0 mmol)의 교반된 메탄올 현탁액 (5 mL)에 첨가하였다. 온도를 55℃로 높이고, MeOH (5 mL) 중의 1-에톡시카보닐-4-피페리돈 (0.86 g; 5.0 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 용액을 농축하였다. 고체 잔여물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별시켰다. 수성상을 수획하고 pH를 10으로 맞추고 (4M NaOH) CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH; 19:1)로 정제하여 부제 화합물을 30％ 수율로 얻었다.
(iv)에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 1
붕수소화 나트륨 (100 mg; 2.6 mmol)를 MeOH (3 mL)중의 에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iii)단계로부터 얻음; 354 mg; 0.91 mmol)의 냉각되고 (0℃) 교반된 용액에 첨가하였다. 그후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 그 잔여물을 CH2Cl2및 NaHCO3(수용액) 사이에서 분별시켰다. 유기층을 분리하여 건조, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc:MeOH; 35:60:5)를 수행하여 2개의 분리 가능한 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 표제 화합물은 극성이 덜한 부분입체 이성질체를 나타내며 58％의 수율로 단리하였다.
실시예 2
에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 2
상기 실시예 1로부터 보다 극성의 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 24％의 수율로 단리하였다.
실시예 3
tert
-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 1
(i) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 1(iii)에 기술된 방법에 따라 1-에톡시카보닐-4-피페리돈 대신에 1-tert-부톡시카보닐-4피페리돈을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
CI-MS (메탄): m/z = 416 (MH+).
(ii) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 1
상기 실시예 1(iv)에 기술된 방법에 따라 에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 대신에tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥시-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (i)단계로부터 얻음)를 사용하여 제조하였다. 스펙트럼 데이타는 부분입체 이성질체 2로부터 얻은 데이타 (실시예 4에 기술됨)와 일치하였다. 표제 화합물은 극성이 덜한 부분입체 이성질체를 의미한다.
실시예 4
tert
-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 2
표제 화합물을 상기 실시예 3으로부터 보다 극성인 부분입체 이성질체로서 단리하였다.
실시예 5
tert
-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i)3,7-디벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-온
문헌 [J. Org. Chem., 41 (9), 1976, pp. 1593-1597]에 기술된 방법에 따라 부제 화합물을 제조하였다.
(ii)3,7-디벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
디에틸 에테르 (15 mL) 중의 3,7-디벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 (상기 (i)단계로부터 얻음; 2.05 g; 6.4 mmol) 용액을 디에틸 에테르 (8 mL) 중의 메틸 마그네슘 클로라이드 (12.8 mmol)의 교반된 용액에 80 분에 걸쳐 첨가하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 20분동안 교반하고, 그후 HCl (1 M)로 켄칭시켰다. 수성층을 분리하여 농축하고 EtOAc와 NaOH (2 M) 사이에서 분별시켰다. 유기층을 분리하고 그후 이온 교환 수지 (앰버리스트 IRA 400)로 처리하고, 상기 용매를 제거하고 그 잔여물로 컬럼 크로마토그래피 (NH3포화 MeOH가 있는 헥산:EtOAc; 1:1;농도구배 0-32％)를 수행하여 부제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물로서 60％ 수율로 얻었다.
(iii) tert -부틸 7-벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
EtOH (50 mL) 중의 3,7-디벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 (상기 (ii)단계로부터 얻음, 1.0 g, 4.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.98 g, 4.25 mmol)를 Pd/C 상에서 20분동안 수소화시키고, 셀라이트 (Celite, 등록상표) 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물을 40％ 수율로 얻었다.
(iv) tert -부틸 9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
tlc가 반응 종료를 나타낼 때까지 에탄올 수용액 (50 mL of 95％) 중의tert-부틸 7-벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iii)단계로부터 얻음 ; 450 mg, 1.3 mmol)를 5％ Pd/C 상에서 1 기압 하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하여 제거하고, 그 여액을 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(v)4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴
상기 실시예 1(i)에 기술된 방법에 따라, (R)-(-)-에피클로로히드린을 사용하여 부제 화합물을 90％ 수율로 제조하였다.
(vi) tert -부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴 (상기 (v)단계로부터 얻음, 247 mg, 1.4 mmol)을 아세토니트릴:물 (4:1) 중의tert-부틸 9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iv)단계로부터 얻음, 328 mg, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 12시간동안 가열하고, 그후 실온에서 추가로 48시간동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2중에 용해시키고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 다시 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 44％ 수율로 얻었다.
실시예 6
tert
-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-벤조일옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-( tert -부틸디메틸실릴옥시프로필)]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
DMF 중의tert-부틸디메틸클로로실란 (5.39 g, 35.7 mmol),tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(상기 실시예 3(i)로부터 얻음; 13.5 g; 32.5 mmol) 및 이미다졸 (4.86 g; 71.4 mmol) 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(200 mL)로 희석시키고, 그후 물 (2 x 100 mL) 및 포화 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 그후 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 부제 화합물을 77％ 수율로 얻었다.
(ii) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-( tert -부틸디메틸실릴옥시프로필)] -9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
붕수소화 나트륨 (2.66 g; 70.2 mmol)를 메탄올 (75 mL) 중의tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)]-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (i)단계로부터 얻음; 13.3 g; 25.1 mmol)의 냉각되고 (0℃) 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고, 그후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 오일 잔여물을 포화 NaHCO3수용액 100 mL로 희석하고, 그후 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 (Na2SO4)시키고, 그후 농축하여 백색 발포물을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtAc:헥산; 1:1)로 정제하여 부제 화합물을 50％ 수율로 얻었다.
(iii) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시-프로필)]-9-벤조일옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
벤조산 (517 mg; 4.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (811 mg; 4.23 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (35 mg; 0.282 mmol)를 THF 15 mL 중의tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (ii)단계로부터 얻음; 1.5 g; 2.82 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고, 그후 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성된 용액을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 그후 유기층을 분리하여, 건조 (Na2SO4)시키고, 그후 농축하여 오일을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산; 1:5)로 정제하여 부제 화합물을 분리 가능한 부분입체 이성질체로서 총 44％ 수율로 얻었다.
(a) 부분입체 이성질체 1 (극성이 덜한 화합물)
CI-MS (메탄): m/z = 636 (MH+).
(b) 부분입체 이성질체 2 (보다 극성 화합물)
CI-MS (메탄): m/z = 636 (MH+).
(iv) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-벤조일옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 1
상기 (iii)단계로부터의 부분입체 이성질체 1 (200 mg; 0.315 mmol)을 THF (2.0 mL) 중의 테트라부틸암모늄 클루오라이드 (0.47 mL; 0.47 mmol; THF 중의 1.0 M)와 혼합하고, 2시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 및 물 (20 mL)로 분별시키고, 유기층을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 그후 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc; 1:1)로정제하여 부제 화합물을 79％ 수율로 얻었다.
(v) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-벤조일옥시-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 2
상기 (iv)단계의 방법에 따라, 상기 (iii)단계로부터의 부분입체 이성질체 2를 사용하여 부제 화합물을 75％ 수율로 제조하였다.
실시예 7
tert
-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-프로피오닐옥시-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트; 부분입체 이성질체 1
(i) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-( tert -부틸디메틸실릴옥시프로필)]-9-프로피오닐옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 6(iii)의 방법에 따라, 벤조산 대신에 프로피온산을 사용하여 부제 화합물을 69％ 수율로 제조하였다.
CI-MS (메탄): m/z = 588 (MH+).
(ii) tert -부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-( tert -부틸디메틸실릴옥시프로필)] -9-프로피오닐옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 6(iv)의 방법에 따라, 상기 (i)단계로부터의tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)]-9-프로피오닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난3-카복실레이트를 사용하여 부제 화합물을 64％ 수율로 제조하였다.
CI-MS (메탄) m/z = 474 (MH+).
실시예 8
tert
-부틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i) tert -부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
파라포름알데히드 (4.00 g; 127 mmol)를 에탄올 (190 mL) 중의 벤질아민 (13.7 g; 125 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 60℃로 가열하고 에탄올 (160 mL) 중의 아세트산 (15.2 g; 252 mmol) 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 1시간동안 교반한 후, 상기 용액을 실온으로 냉각하였다. 상기 용액을 60℃로 가열된 에탄올 (270 mL) 중의 1-tert-부톡시카보닐-4-피페리돈 (25.5 g; 127 mmol) 및 파라포름알데히드 (4.80 g; 152 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후,상기 용액을 실온으로 냉각하였다. 에탄올을 증발시켜 제거하였다. 톨루엔:물 중에서 추출하여 얻은 물질을 톨루엔:에틸 아세테이트 용매계 중의 실리카로 여과하였다. 그 용출물을 증발시켜 고체 물질을 얻었다 (37.4 g). 순도는 90 면적％ (HPLC)였고 수율은 60％이었다. IPA 중에서 결정화시켜 순도 98 면적％의 화합물을 70％ 수율로 얻었다.
(ii) tert -부틸 7-벤질-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
붕수소화 나트륨 (2.77 g; 73.2 mmol)를 메탄올 (125 mL) 중의tert-부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (i)단계로부터 얻음; 8.01 g; 24.4 mmol)의 냉각되고 (0℃) 교반된 용액에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후 용매를 증발시키고 그 잔여물을 톨루엔 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 그후 생성된 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(iii) tert -부틸 9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 5(iv)의 방법에 따라서,tert-부틸 7-벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 대신에tert-부틸 7-벤질-9-히드록시3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트를 사용하여 부제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다.
(iv)(4-시아노아닐리노)프로판-3-올
4-플로로벤조니트릴 (1.0 g, 8.26 mmol) 및 3-아미노프로판올 (4.54 g, 58.7 mmol) 혼합물을 불활성 환경 (N2) 하에서 15시간동안 환류시켰다. 그후 물 (500 mL) 및 디에틸 에테르 (500 mL)를 첨가하고, 생성된 유기층을 분리하여, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 그 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc; 1:3)로 정제하여 부제 화합물을 84％ 수율로 얻었다.
(v)(4-시아노아닐리노)프로필-3-메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드 (0.33 g, 2.9 mmol)를 디클로로메탄 (35 mL) 중의 (4-시아노아닐리노)프로판-3-올 (상기 (iv)단계로부터 얻음; 0.48 g, 2.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 g, 5.54 mmol)의 냉각되고 (0℃) 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 출발 물질이 소모될 때까지 (tlc에 의해 확인) 실온에서 교반을 계속하였다. NaHCO3용액을 첨가하고, 생성된 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축하여 부제 화합물을 정략적 수율로 얻었다.
(vi) tert -부틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.l]노난-3-카복실레이트
tert-부틸 9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기(iii)단계로부터 얻음; 0.84 g; 3.48 mmol)를 불활성 환경 (N2) 하에서 MeCN (5 mL) 중의 무수 탄산 칼륨 (0.67 g; 4.8 mmol) 및 (4-시아노아닐리노)프로필-3-메탄설포네이트 (상기 (v)단계로부터 얻음; 0.89 g; 3.48 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10시간동안 실온에서 교반하고, 그후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2와 NaHCO3(수용액) 사이에서 분별시키고, 그후 유기층을 분리하여, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 41％ 수율로 얻었다.
실시예 9
이소-프로필 7-[2-아미노-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i)3,7-디벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
문헌 [J. Org. Chem., 41 (1976) 1593-1597]에 기술된 방법에 따라서 N-벤질-N'-메틸비스피돈 대신에 3,7-디벤질-3,7디아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 (상기 실시예 5(i))을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
(ii)3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
상기 실시예 5(iv)의 방법에 따라서tert-부틸 7-벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 대신에 3,7-디벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 (i)단계로부터 얻음)을 사용하여 부제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다.
(iii)이소-프로필 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
이소-프로필클로로포르메이트 (55 mmol) 및 농축된 NaOH (6.0 mL; 10 M)에 이어서 물 10 mL을 CH2Cl2(50 mL) 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 (ii)단계로부터 얻음; 10.8 g; 50 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 상을 분리시켰다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 부제 화합물을 95％ 수율로 얻었다.
(iv)이소-프로필 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 5(iv)의 방법에 따라서tert-부틸 7-벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 대신에 이소-프로필 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iii)단계로부터 얻음)를 사용하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(v)이소-프로필 7-[2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸]-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복실레이트
4-시아노펜아실 브로마이드 (225 mg; 1 mmol)를 MeCN (2 mL) 중의 이소-프로필 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iv)단계로부터 얻음; 212 mg; 1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15분동안 0℃에서 교반한 후, NaBH4(40 mg; 1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2중에 용해시키고 NaHCO3(수용액) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 농축하여 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc:IPA; 50:49:1)로 정제하여 부제 화합물을 35％ 수율로 얻었다.
(vi)이소-프로필 7-[2-(4-시아노페닐)-2-클로로에틸]-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]노난-3-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드 (2.15 mL; 27 mmol)를 CH2Cl2(30 mL) 중의 이소-프로필 7-[2-(4-시아노페닐)-2-히드록시-에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (v)단계로부터 얻음; 7.35 g; 21 mmol)의 냉각되고 (0℃) 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(vii)이소-프로필 7-[2-아지도-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복실레이트
소듐 아지드 (6.5 g; 100 mmol)를 DMF (75 mL) 중의 7-[2-(4-시아노페닐)-2-클로로에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (vi)단계로부터 얻음; 7.73 g; 21 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2와 NaHCO3(수용액) 사이에서 분별시키고, 유기층을 분리하여, 건조시키고 농축하여 부제 화합물을 95％ 수율로 얻었다.
(viii)이소-프로필 7-[2-아미노-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카복실레이트
에탄올 수용액 (85％) 중의 이소-프로필 7-[2-아지도-2-(4-시아노페닐)에틸] -3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (vii)단계로부터 얻음; 7.51 g; 19.5 mmol) 용액을 5％ Pd/C 상에서 1기압 하에 tlc로 반응 완료를 확인할 때까지 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드로 여과시켜 제거하고, 그 여액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 98％ 수율로 얻었다.
실시예 10
이소-프로필 7-[2-카바모일아미노-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
벤젠 (10 mL) 중의 테트라히드로-2-피라닐 이소시아네이트 (382 mg, 3.0mmol) 용액을 벤젠 (35 mL) 중의 이소-프로필 7-[2-아미노-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 실시예 9 참조; 1.07 g; 3.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그후 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 MeOH (27 mL) 및 희석된 HCL (4.5 mL; 0.1 M) 혼합물 중에서 재용해시켰다. 생성된 용액을 3시간동안 환류시키고, 그후 상기 산을 중화 (NaHCO3)시키고, 이를 수획하고 IPA로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 67％ 수율로 얻었다.
실시예 11
이소-프로필 7-[2-카바모일카복스아미도-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
이소-프로필 7-[2-아미노-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 실시예 9 참조; 0.36 g; 1.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.28 g; 2 mmol)를 교반된 DMF (8 mL) 중의 옥살산 디아미드 (0.1 g; 1.1 mmol) 용액에 첨가하였다. pH가 7 내지 8이 될때까지 트리에틸아민을 첨가하고, 그후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (0.23 g; 1.2 mmol)를 첨가하는 동안 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그후상기 반응 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하고, 그후 물 (15 mL)을 첨가하고 DMF를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르와 NaHCO3(수용액) 사이에서 분별시키고, 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 생성된 잔여물을 MeOH 및 디-이소-프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 45％ 수율로 얻었다.
실시예 12
이소-프로필 7-[2-(4-시아노페닐)-2-포름아미도에틸]-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]노난-3-카복실레이트
에틸 포르메이트 (0.5 mL)를 교반된 이소-프로필 7-[2-아미노-2-(4-시아노페닐)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 실시예 9(viii)로부터 얻음; 0.71 g; 2.0 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 상기 용매를 증발시키고 그 잔여물을 디에틸 에테르와 NaOH (2 M) 사이에서 분별시켰다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 그후 생성된 잔여물을 MeOH 및 디-이소-프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 40％ 수율로 얻었다.
실시예 13
tert
-부틸 7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i)벤질 3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필카바메이트
4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (상기 실시예 1(ii) 참조; 30.0 g; 0.156 mol) 및 트리에틸아민 (23.7g; 0.234 mol)을 CHCl3150 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CHCl3150 mL 중에 용해된 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 (42.9 g; 0.172 mol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 DCM 중에 용해시키고 H2O (2 x 250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 부제 화합물 51 g (100％)을 얻었다.
(ii)2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸 메탄설포네이트
벤질 3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필카바메이트 (2 g; 6.1 mmol; 상기 (i)단계로부터 얻음) 및 DMAP 촉매량 (10 몰％)를 무수 피리딘 6 mL 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드 (0.52 mL; 1.1 당량)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 3시간동안 실온에 이르도록 하였다. 상기 피리딘을 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그 용액을 물로 세척하고, 유기층을 분리하여 건조 및 증발시켜 부제 화합물 2.3 g (93％)를 얻었다.
(iii)벤질 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카복실레이트
2-{[(벤질옥시){[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸 메탄설포네이트 (47.7 mg; 0.12 mol; 상기 (ii)단계로부터 얻음), 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트 (4.81 g; 0.014 mol) 및 DCM 290 mL를 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 50％ NaOH 97 mL을 첨가하고, 그 혼합물을 50분동안 격렬하게 교반하였다. 물 500 mL 및 에테르 500 mL을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 부제 화합물 33.13 g (89％)를 얻었다.
(iv) tert -부틸 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트를 THF (600 mL) 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 (상기 실시예 9(ii) 참조; 60 g; 277 mmol) 용액에 서서이 첨가하였다. 출발 물질이 모두 소모될 때까지 (tlc로 확인) 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 그후 용매를 감압 하에서 제거하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(v) tert -부틸 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 5(iv)에 기술된 방법에 따라서tert-부틸 7-벤질-9-히드록시-9-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3카복실레이트 대신에tert-부틸 7-벤질-3,7디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iv)단계로부터 얻음)를 사용하여 부제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다.
(vi) tert -부틸 7-[2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-(4-시아노페녹시)-프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
벤질 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카복실레이트 (1.0 g; 3.2 mmol; 상기 (iii)단계로부터 얻음)를tert-부틸 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (v)단계로부터 얻음; 0.73g; 3.2 mmol) 및 이소-프로판올 30 mL와 혼합하고, 60℃에서 5시간동안 교반하고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 그 조질 산물을 실리카 (DCM:5％ MeOH) 상에서 정제하여 부제 화합물 1.3 g (76％)을 얻었다.
(vii) tert -부틸 7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
tert-부틸 7-[2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-(4-시아노페녹시)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (vi)단계로부터 얻음; 3 g; 5.6 mmol)를 에탄올 (95％) 중에 용해시키고 5％ Pd/C 상에서 1기압 하에 2시간동안 수소화시켰다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하여 상기 촉매를 제거하였다. 잔여물을 증발시키고, 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 10％ MeOH)로 정제하였다. 수율: 2 g (91％).
((R)- 및 (S)- 이성질체를 키랄 4-(2-옥시라닐메톡시)벤조니트릴로부터 제조하였다: 4-(2(R)-옥시라닐메톡시)벤조니트릴은 S형tert-부틸 7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트를 생산하고, 4-(2(S)-옥시라닐메톡시)벤조니트릴은 R형을 생산하였다.)
실시예 14
tert
-부틸 7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i) tert -부틸 7-[2-[(벤질옥시)카보닐]아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
tert-부틸 9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (3.85 g; 15.9 mmol; 상기 실시예 8(iii) 참조)를 이소-프로판올:H20 (8:2) 100 mL 중의 벤질 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카복실레이트 (4.44 g, 14.4 mmol; 상기 실시예 13(iii) 참조)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 24시간동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 그 잔여물을 실리카 크로마토그래피 (톨루엔:에틸 아세테이트:이소-프로판올; 8:8:1)로 정제하였다. 수율 6.21 g (78％).
(ii) tert -부틸 7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
tert-부틸 7-[2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (i)단계로부터 얻음; 6.17 g; 11.2 mmol)을 (56 mL; 85％)중에 용해시키고, Pd/C (5％) 상에서 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 그 조질 산물을 실리카 크로마토그래피 (톨루엔:에틸 아세테이트:이소-프로판올; 8:1;1)로 정제하여 표제 화합물 2.99 g (64％)를 얻었다.
실시예 15
tert
-부틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-히드록시-1,5-디메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(i)3,7-디벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
문헌 [Chem. Heterocycl. Compd., 30 (1994) 353-357]에 기술된 방법에 따라 부제 화합물을 제조하였다.
(ii)3-벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
tlc로 반응 완료를 확인할 때까지 에탄올 (20 mL; 95％) 수용액 중의 3,7-디벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 (i)단계로부터 얻음; 2.71 g, 7.74 mmol) 용액을 5％ Pd/C 상에서 1기압 하에 수소화시켰다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 상기 촉매를 여과시켜 제거하고, 그 여액을 농축하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(iii) tert -부틸 7-벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1노난-3-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트를 THF (5 mL) 중의 3-벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 (ii)단계로부터 얻음; 0.68 g; 2.61 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 출발 물질이 모두 소모될 때까지 (tlc에 의해 확인) 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 부제 화합물을 89％ 수율로 얻었다.
(iv) tert -부틸 1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 (ii)단계에 기술된 방법에 따라서, 3,7-디벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 대신에tert-부틸 7-벤질-1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iii)단계로부터 얻음)를 사용하여 부제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다.
(v) tert -부틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-히드록시-1,5-디메틸-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
tert-부틸 1,5-디메틸-9-히드록시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (iv)단계로부터 얻음; 1.05 g, 3.89 mmol)를 MeCN 10 mL 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.39 g, 3.89 mmol) 및 (4-시아노아닐리노)프로필-3-메탄설포네이트 (상기 실시예 8(v) 참조; 0.99 g, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 72시간동안 60℃에서 교반하고, 그후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그 잔여물을 CH2Cl2및 NaHCO3(수용액) 사이에서 분별시키고, 그후 유기층을 분리하여, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 4％ 수율로 얻었다.
실시예 16
상기 실시예 1 내지 15의 화합물을 상기 시험 A에서 시험하였고 모든 경우에서 D10값이 6.0 초과로 나타나는 것을 발견하였다.
약어
AcOH = 아세트산
aq. = 수성
atm. = 대기압
Bu = 부틸
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
EI = 전자 이온화
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
ESI = 전자분무 인터페이스
FAB = 고속 원자 충돌
h = 시간
IPA = 이소-프로판올
LC = 액체 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래프법
Me = 메틸
MeCN = 아세토니트릴
MeOH= 메탄올
min. = 분
MS = 질량 분석법
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형
NMR = 핵자기공명
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
rt. = 실온
sat. = 포화
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박막 크로마토그래피
접두어n-,s-,i- 및t- 는 각각 노르말, 이소, 2급 및 3급의 일반적인 의미를 갖는다.
Claims (26)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.<화학식 I>식 중,R1은 C1-12알킬, -(CH2)a-아릴 또는 -(CH2)a-Het1(이 기 모두는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및(또는) C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고; a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; Het1은 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 함유할 수 있는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리이고;X가 O 또는 S이고;R5a및 R5b는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-4알킬 (하나 이상의 니트로 또는 시아노기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), OR7, N(R7a)R7b, OC(O)R8이거나, 또는 둘이 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고; R7및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 -(CH2)b-아릴 (마지막 두 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및(또는) C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고; R7a및 R7b는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R4는 H 또는 C1-6알킬이고;D는 H, C1-4알킬, -OH 또는 -(CH2)cN(R10)(R11)이고; c는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R10은 H, C1-6알킬, -(CH2)d-아릴, -C(NH)NH2, -S(O)2R13, -[C(O)]eN(R14)(R15), -C(O)R16또는 -C(O)OR17이고; e는 1 또는 2이고; R11은 H, C1-6알킬, -C(O)R18또는 -(CH2)f-아릴 (마지막 두 개의 기는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고; R14, R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, C1-6알킬, Het2또는 -(CH2)g-아릴 (마지막 세 개의 기는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고; R13은 C1-6알킬, 아릴 또는 -(CH2)h-아릴 (이 모든 기는 할로, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고; d, f, g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; Het2는 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 함유할 수 있는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리이고;R6은 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 (-N(H)C(O)OR18a에 의해 종결될 수 있음), C1-6알콕시, -C(O)N(H)R19, -NHC(O)N(H)R20, -N(H)S(O)2R21및(또는) -OS(O)2R22로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고; R19및 R20은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; R18a, R21및 R22는 독립적으로 C1-6알킬이고;A는 단일 결합, C1-6알킬렌, -N(R23)(CH2)j-, -O(CH2)j-, -(CH2)jC(H)(OR23) (CH2)k- (마지막 세 개의 기에서 -(CH2)j-기가 비스피딘 질소 원자에 결합되고, 마지막 네 개의 기 모두는 하나 이상의 OH기에 의해 치환될 수 있음)이고;B가 단일결합, C1-4알킬렌, -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(O)n-, -(CH2)mO- (마지막 네 개의 기에서, D 및 R4와 결합된 탄소 원자에 -(CH2)m-기가 결합함), -C(O)N(R24)- (이 기에서, D 및 R4와 결합된 탄소 원자에 -C(O)-기가 결합함), -N(R24)C(O)O(CH2)m- 또는 -N(R24)(CH2)m- (이 두 개의 기에서, D 및 R4와 결합된 탄소 원자에 N(R24) 기가 결합함)이고; j, k 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1 또는 2이고; R23은 H, C1-6알킬 또는 C(O)R25이고; R24는 H 또는 C1-6알킬이고;R25가 H, C1-6알킬, Het3또는 -(CH2)p-아릴 (마지막 두 개의 기는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, Het3은 산소, 질소및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 또한 하나 이상의 =O 치환기를 함유할 수 있는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리이고, p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며;다만, (a) D가 H 또는 -OH 중 어느 하나이고, R5a및 R5b둘 다 H인 경우, R2및 R3중 하나 이상이 OR7, OC(O)R8또는 C1-4알킬 (이 알킬기는 하나 이상의 니트로기 또는 시아노기로 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이며;(b) D가 -OH 또는 c가 0인 -(CH2)cN(R10)R11인 경우:(i) A는 -N(R23)(CH2)j-, -O(CH2)j- 또는-(CH2)jC(H)(OR23)(CH2)k- (식 중, k는 0)가 아니고(아니거나)(ii) B가 -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(O)n- 또는 -(CH2)mO-인 경우, m은 0이 아니다.
- 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 -(CH2)a-페닐- (a는 0, 1, 2 또는 3임)이거나 임의로 치환된, 임의로 불포화된, 직쇄상, 분지쇄상 또는 시클릭 C1-18알킬 (이 기는 산소 원자가 개재될 수도 있음)인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H, OR7, -CH2NO2또는 -OC(O)R8이거나 R3과 함께 -O-(CH2)2-O-인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, OR7, C1-4알킬이거나, 또는 R2과 함께 -O-(CH2)2-O-인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 C1-2알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5a및 R5b가 둘 다 H이거나 둘 다 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-6알킬, 시아노, 니트로, 아미노 또는 C(O)N(H)R19또는 N(H)S(O)2R21로부터 선택된 하나 이상의 치환기인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 단일 결합 또는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬렌 (이 기는 O가 개재될 수도 있음)인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가 단일결합, C1-4알킬렌, -(CH2)mO- 또는 -(CH2)mN(R24)- (마지막 두 개의 기에서 m은 1, 2 또는 3)인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, D가 -(CH2)cN(R10)(R11)인 경우, c가 0, 1 또는 2인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, D가 -(CH2)cN(R10)(R11)인 경우, R10이 H, C1-4알킬, -C(O)R16(식 중, R16은 H, C1-3알킬 또는 Het2임), -C(O)OR17(식 중, R17은 C1-5알킬, 페닐 또는 C1-3알킬페닐임), -C(NH)NH2또는 -[C(O)]e-N(H)R15(식 중, R15는 H 또는 C1-3알킬임)인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, D가 -(CH2)cN(R10)(R11)인 경우, R11이 H인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 제약상 허용 가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료용 제약 제제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 제약용 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된, 부정맥의 예방 또는 치료용 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의, 부정맥의 예방 또는 치료용 의약품의 제조에 있어서 활성 성분으로의 용도.
- 제18항에 있어서, 상기 부정맥이 심방 또는 심실 부정맥인 용도.
- 부정맥으로 고통받거나 그러한 증상에 민감한 사람에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료 방법.
- (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 II>(식 중, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B 및 D는 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 III>R1XC(O)L1(식 중, L1은 이탈기이고, R1및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);(b) A가 CH2이고 D가 -OH 또는 N(H)R10인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 IV>(식 중, R1, R2, R3, R5a, R5b및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 V>(식 중, Y는 O 또는 N(R10)이고 R4, R6, R10및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음);(c) 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 VI>(식 중, L2는 이탈기이고, R4, R6, A, B 및 D는 제1항에서 정의된 바와 같음);(d) D가 H 또는 OH이고 R4가 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 VII의 화합물을 환원시키는 단계<화학식 VII>(식 중 R1, R2, R3, R5a, R5b, R6, A, B 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);(e) R2및 R3이 둘 다 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 VIII 화합물을 환원시키는 단계<화학식 VIII>(식 중, R1, R4, R5a, R5b, R6, A, B, D 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);(f) R2및(또는) R3이 OC(O)R8이고 R8은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우는, (경우에 따라) R2및(또는) R3이 OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 VIIIA의 화합물과 커플링시키는 단계<화학식 VIIIA>R8CO2H(식 중, R8은 제1항에서 정의된 바와 같음);(g) D가 -(CH2)cNH2인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 IX 화합물을 환원시키는 단계<화학식 IX>(식 중, c, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);(h) D가 -N(R11)C(O)NH(R15)이고 R11및 R15가 상기 정의된 바와 같으나, R11에서 C(O)R18은 제외한 화학식 I의 화합물의 경우는, D가 -N(R11)H이고 R11은 제1항에서 정의된 바와 같으나 C(O)R18을 제외한 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 X>R15N=C=O(식 중, R15는 제1항에서 정의된 바와 같음);(i) D가 -N(H)[C(O)]2NH2인 화학식 I의 화합물의 경우는, D가 -NH2인 대응하는 화학식 I 화합물을 옥살산 디아미드와 반응시키는 단계;(j) D가 -N(R11)C(O)R16이고, R11및 R16이 제1항에서 정의된 바와 같으나 R11에 서 C(O)R18을 제외한 화학식 I의 화합물의 경우는, D가 -N(R11)H이고, R11은 제1항에서 정의된 바와 같으나 C(O)R18을 제외한 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 XI>R16C(O)Rx(식 중, Rx는 이탈기이고, R16은 제1항에서 정의된 바와 같음);(k) D가 -N(H)R10이며 R10이 제1항에서 정의된 바와 같으나 H 또는 -C(NH)NH2를 제외한 화학식 I의 화합물의 경우는, D가 -NH2인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 XIA>R10aL1(식 중, R10a는 제1항에서 정의된 바와 같으나 H 또는 -C(NH)NH2를 제외한 R10이고, L1은 상기 정의된 바와 같음);(l) 비스피딘-질소 N-옥사이드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 I 화합물의 대응하는 비스피딘 질소를 산화하는 단계;(m) C1-4알킬 4급 암모늄 염 유도체 (알킬기가 비스피딘 질소에 결합됨)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 I 화합물을 비스피딘 질소에서 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 XII>RaHal(식 중, Ra는 C1-4알킬이고 Hal은 Cl, Br 또는 I임);(n) D와 R4가 둘 다 H이고, A가 C1-6알킬렌, B가 -N(R24)(CH2)m-이며 m 및 R24는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 XIII>(식 중, Aa는 C1-6알킬렌이고, R1, R2, R3, R5a, R5b, R24및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 XIV>(식 중, R6, m은 제1항에서 정의되고 Hal은 상기 정의된 바와 같음);(o) 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계<화학식 XV>R1XH(식 중, R1및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);(p) R2및 R3중 하나는 -NH2이고 다른 것은 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XVA의 화합물을 환원시키는 단계<화학식 XVA>(식 중, R1, R4, R5a, R5b, R6, A, B, D 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);(q) R2및 R3중 하나 또는 둘 다 -N(R7a)R7b이고 R7a및 R7b중 하나 또는 둘 다 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XVB를 사용하여 (경우에 따라) R2및(또는) R3이 -N(R7a)R7b이고 (경우에 따라) R7a및(또는) R7b가 H인 대응하는 화학식 I 화합물을 알킬화하는 단계<화학식 XVB>R7cL1(식 중, R7c는 C1-6알킬이고 L1은 상기 정의된 바와 같음);(r) R6치환기를 다른 것으로 전환시키는 단계 또는(s) 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 제조 방법.
- R5a및 R5b둘 다 H인 경우 D가 H 또는 OH가 아닌, 제21항에서 정의된 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
- R5a및 R5b둘 다 H인 경우 R2및 R3중 하나 이상이 OR7, OC(O)R8또는 C1-4알킬이며 이 알킬기는 하나 이상의 니트로 또는 시아노기에 의해 치환 및(또는) 종결된, 제21항에서 정의된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
- R5a및 R5b둘 다 H인 경우 D가 H 또는 OH가 아닌, 제21항에서 정의된 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
- R5a및 R5b둘 다 H인 경우 D가 H 또는 OH가 아닌, 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.<화학식 XVII>(식 중 R4, R5a, R5b, R6, A, B 및 D는 제1항에서 정의된 바와 같음).
- 화학식 XXIX의 화합물을 (경우에 따라) (1) 화학식 XXX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나, (2) NH3(또는 그의 보호된 유도체)와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 VIII, XVII, XVIII 및 XXVIII의 화합물의 제조 방법.<화학식 XXIX>(식 중, Rz는 H 또는 -C(O)XR1이고 R1, R5a, R5b및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음).<화학식 XXX>(식 중, R4, R6, A, B 및 D는 제1항에서 정의된 바와 같음).
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