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KR20020010527A - 기능적 건강 상태를 향상시키기 위한 성장 호르몬분비촉진물질을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

기능적 건강 상태를 향상시키기 위한 성장 호르몬분비촉진물질을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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KR20020010527A
KR20020010527A KR1020010045168A KR20010045168A KR20020010527A KR 20020010527 A KR20020010527 A KR 20020010527A KR 1020010045168 A KR1020010045168 A KR 1020010045168A KR 20010045168 A KR20010045168 A KR 20010045168A KR 20020010527 A KR20020010527 A KR 20020010527A
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KR1020010045168A
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English (en)
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랜드슐츠윌리엄해래스
페트리찰스데이비드
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질, 이의 전구체, 또는 이러한 분비촉진물질 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 기능적 건강 상태의 향상을 필요로 하는 환자의 기능적 건강 상태를 향상시키는 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 하기 화학식 1의 화합물, 이의 전구체, 또는 이러한 분비촉진물질 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다:

Description

기능적 건강 상태를 향상시키기 위한 성장 호르몬 분비촉진물질을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES FOR IMPROVEMENT OF FUNCTIONAL HEALTH STATUS}
본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질, 이의 전구체, 및 이러한 분비촉진물질 및 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는, 기능성 건강 상태의 향상을 필요로 하는 환자의 기능적 건강 상태를 향상시키는 방법을 제공한다. 보다 특정하게는, 성장 호르몬 분비촉진물질이 하기 화학식 1의 특정한 화합물인 상기 방법을 제공한다.
외생성 성장 호르몬을 수여받는 환자는 에너지 수준이 증진되며 의식의 안정감이 향상됨이 보고되어 있었으나, 상기 주장을 지지하기 위한, 위약-제어되고 무작위화된 임상 시도로부터의 객관적인 자료가 소수로 존재한다(맥켄나(S.P. McKenna) 및 도워드(L.C. Doward)의 문헌[PharmacoEconomics, 6(5): 434-441 (1994)]). 다른 한편으로, 성장 호르몬이 결핍된 성인이 재조합 성장 호르몬의 투여에 의해, 선택된 성인 GDH 환자에서 성공적으로 치료될 수 있는 인지된 GH 결핍증 신경정신학적 증후군으로 고생하고 있다(맥가울리(G. McGauley) 등의 문헌[Horm. Res., 45: 34-37 (1996)]; 캐롤(P.V. Carroll) 등의 문헌[European Journal of Endocrinology, 137: 146-153 (1997)]; 및 요겐센(J.O.L. Jorgensen) 등의 문헌[Horm. Res. 42: 235-241 (1994)]).
뇌하수체로부터 분비된 성장 호르몬은 성장할 수 있는 신체의 모든 조직의 성장을 자극한다. 또한, 성장 호르몬은 신체의 대사 과정에 대해 하기 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다: (1) 신체의 모든 세포내에서 단백질 합성율의 증가; (2) 신체의 세포내에서 탄수화물 활용률의 감소; 및 (3) 유리 지방산의 동원 및 에너지를 위한 지방산의 사용 증가. 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 성장 호르몬의 공지되고 잠재적인 용도는 많고도 다양하다. 스트로벨(Strobel) 및 토마스(Thomas)의 문헌[Human Growth Hormone, Pharmacological Reviews, 46, pg. 1-34 (1994)]을 참고할 수 있다. 또한, 성장 호르몬의 이들 다양한 용도가 국제 특허 공개 공보 WO 97/24369 호에 요약되어 있다.
성장 호르몬을 방출하기 위한 다양한 방법이 공지되어 있다(문헌[Recent Progress in Hormone Research, vol. 52, pp. 215-245 (1997)]; 및 문헌[Front. Horm. Res., Basel, Karger, vol. 24, pp. 152-175 (1999)]을 참고할 수 있다). 예를 들면, 아르기닌, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA; L-3,4-dihydroxyphenylalanine), 글루카곤, 바소프레신 및 저혈당증 뿐만 아니라 수면 및 운동과 같은 활동에서 유도되는 인슐린과 같은 화학물질은 시상하부상에서 일부 방식으로 작용함으로써 뇌하수체로부터 성장 호르몬이 방출되어 소마토스타틴 분비를감소시키거나 또는 성장 호르몬 방출 인자(GRF; growth hormone releasing factor) 또는 그렐린 또는 둘 모두의 분비가 간접적으로 증가되도록 한다(문헌[Nature, vol. 402, pp. 656-660 (1999년 12월 9일자)].
성장 호르몬의 수치가 증가될 필요가 있는 경우, 외생성 성장 호르몬을 제공하거나 또는 GRF, IGF-I 또는 성장 호르몬 생산 및/또는 방출을 자극하는 펩티드성 화합물을 투여함으로써 상기 문제가 일반적으로 해결되어져 왔다. 임의의 경우, 화합물의 펩티드성 특성은 주사에 의해 투여될 것을 필요로 하였다. 초기에는, 성장 호르몬의 공급원이 시체의 뇌하수체 추출물이였다. 이는 매우 비싼 제품을 결과로 생성하였고 뇌하수체의 공급원과 관련된 질병이 성장 호르몬의 수여자에게 전달될 수 있는 위험성이 있었다. 재조합 성장 호르몬은 시판되었는데, 질병이 전달될 임의의 어떠한 위험성을 더 이상 가지지 않는다고 해도, 여전히 주사에 의해 투여되어야 하는 매우 비싼 제품이다. 또한, 외생성 성장 호르몬을 투여하면 부종을 포함한 부작용을 일으킬 수 있으며 성장 호르몬의 내생성 방출에서 나타나는 박동성 방출과 일치하지 않았다.
내생성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 특정한 화합물이 개발되어 왔다. 내생성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 것으로 공지되어 있는 펩티드로는 성장 호르몬 방출 호르몬 및 이의 유사물, 성장 호르몬 방출 펩티드, GHRP-6 및 GHRP-1(US 4,411,890 호; 국제 특허 공개 공보 WO 89/07110 호; 및 국제 특허 공개 공보 WO 89/07111 호) 및 GHRP-2(국제 특허 공개 공보 WO 93/04081 호에 기술되어 있다) 뿐만 아니라 헥사렐린(문헌[J. Endocrinol. Invest., 15 (추록 4): 45 (1992)])이 포함된다. 성장 호르몬 분비촉진물질 활성을 갖는 다른 화합물이 본원에 참고로 인용되어 있는 하기 국제 특허원(공개 번호로 나열됨), 허여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허원에 개시되어 있다: WO 98/46569 호, WO 98/51687 호, WO 98/58949 호, WO 98/58950 호, WO 99/08697 호, WO 99/09991 호, WO 95/13069 호, US 5,492,916 호, US 5,494,919 호, WO 95/14666 호, WO 94/19367 호, WO 94/13696 호, WO 94/11012 호, US 5,726,319 호, WO 95/11029 호, WO 95/17422 호, WO 95/17423 호, WO 95/34311 호, WO 96/02530 호, WO 96/22996 호, WO 96/22997 호, WO 96/24580 호, WO 96/24587 호, US 5,559,128 호, WO 96/32943 호, WO 96/33189 호, WO 96/15148 호, WO 96/38471 호, WO 96/35713 호, WO 97/00894 호, WO 97/07117 호, WO 97/06803 호, WO 97/11697 호, WO 97/15573 호, WO 97/22367 호, WO 97/23508 호, WO 97/22620 호, WO 97/22004 호, WO 97/21730 호, WO 97/24369 호, US 5,663,171 호, WO 97/34604 호, WO 97/36873 호, WO 97/40071 호, WO 97/40023 호, WO 97/41878 호, WO 97/41879 호, WO 97/46252 호, WO 97/44042 호, WO 97/38709 호, WO 98/03473 호, WO 97/43278 호, US 5,721,251 호, US 5,721,250 호, WO 98/10653 호, US 5,919,777 호, US 5,830,433 호 및 EP 0995748 호.
또한, 하기 성장 호르몬 분비촉진물질이 당분야에 공지되어 있다: NK-0677, L-162752 및 L-163022[메르크(Merck)]; NN703 및 이파모렐린(IPA; ipamorelin)[노보 노르디스크(Novo Nordisk)]; 헥사렐린[파마시아(Pharmacia)]; GPA-748(KP102, GHRP-2)[아메리칸 홈 프로덕츠(American Home Products)]; 및 LY444711[엘리 릴리(Eli Lilly)]. GHRH/GRF 수용체를 통해 GH 방출을 자극하는 하기약제(GHRH/GRF 유도체, 유사물 및 유사체가 포함된다)가 당분야에 공지되어 있다: 제레프(Geref)[아레스(Ares)/세로노(Serono)]; GHRH(1-44)[바이오네브라스카 (BioNebraska)]; 소마토렐린(GRF 1-44)[후지사와(Fujisawa)/ICN]; 및 ThGRF[테라테크놀로지스(Theratechnologies]).
문헌[Endocrine Reviews 18(5): 621-645 (1997)]은 성장 호르몬 분비촉진물질에 의한 성장 호르몬 분비의 펩티드유사 조절에 대한 개요를 제공하고 있다. 문헌[Horm. Res. 1999; 51 (추록 3): 16-20 (1999)]은 다양한 기관계에 대한 성장 호르몬 분비촉진물질의 임상적 및 실험적 효과를 검토하고 있다. 문헌[Drug Discovery Today, Vol. 4, No. 11, 1999년 11월]; 및 문헌[TEM Vol. 10, No. 1, 1999]은 성장 호르몬 결핍증(GHD; growth hormone deficiency), 노화와 관련된 증상, 비만 및 이화 작용성 증상과 같은 성장 호르몬 질병을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 및 수면 촉진에서의 이들의 용도를 포함한 성장 호르몬 분비촉진물질의 효과적인 치료 분야를 개시하고 있다.
국제 특허 공개 공보 WO 97/24369 호 및 WO 98/58947 호는 특정한 성장 호르몬 분비촉진물질이 골다공증, 울혈성 심부전증, 노화와 관련된 무름증, 비만, 골 골절 손상 촉진, 대수술 후 단백질 이화 작용성 반응 약화, 만성 질환으로 인한 악액질 및 단백질 손실 감소, 상처 치유 촉진, 화상 환자의 회복 촉진, 대수술을 경험한 환자의 회복 촉진, 근육 강도의 향상, 운동성, 피부 두께의 유지, 대사 항상성 또는 신장 항상성의 치료 또는 예방에 유용함을 개시하고 있다. 공개된 EP 0995748 호는 특정한 디펩티드 성장 호르몬 분비촉진물질이 골다공증을 포함한 근골격 무름증의 치료 또는 예방에 유용함을 개시하고 있다.
성장 호르몬 분비촉진물질의 투여는 수면의 질을 증진시키는 것으로 공지되어 있는데, 이는 국제 특허 공개 공보 WO 97/24369 호에 개시되어 있다. 1999년 4월 13일자로 출원되고 통상적으로 양도된 미국 비임시 특허원 제 09/290985 호는 특정한 β3아드레날린성 작용제 및 성장 호르몬 분비촉진물질을 포함하는 약학 조성물 또는 성장 호르몬, 및 당뇨병, 비만, 고혈당증, 비만과 관련된 무름증 또는 노화와 관련된 무름증을 치료하고 포유동물에서 수면의 질을 촉진시키기 위한 이들의 용도를 개시하고 있다. 국제 특허 공개 공보 WO 98/58949 호는 특정한 성장 호르몬 분비촉진물질을 사용한 인슐린 내성의 치료를 개시하고 있다.
맥켄나 및 도워드의 문헌[PharmacoEconomics, 6(5): 434-441 (1994)]은 최근의 임상적 연구의 결과를 개시하고 있는데, 이는 성장 호르몬의 대체가 안정감에 대해 긍정적인 효과를 가짐을 제시하고 있다.
맥가울리 등의 문헌[Horm. Res., 45: 34-37 (1996)]은 선택된 성인 GHD 환자에서 성장 호르몬 치료를 지시하는 점차로 늘고 있는 확인을 위한 참고문헌이 삶의 질을 향상시킬 수 있는 것으로 결론내고 있다.
왈리마하메드(M.E. Wallymahmed) 등의 문헌[Clinical Endocrinology, 44: 403-411 (1996)]은 성장 호르몬 결핍증을 갖는 성인에서 사용하고 미래의 성장 호르몬 대체 치료의 영향력을 평가하기 위해 고안된 건강과 관련된 삶의 질(QOL; quality of life) 모델을 개시하고 있다.
캐롤 등의 문헌[European Journal of Endocrinology, 137: 146-153 (1997)]은 GH-결핍 성인에서의 성장 호르몬 대체가 자가 인식 안정감에서 있어서의 유의한 향상 뿐만 아니라 신체 조성물 및 다른 변수에서의 변화와도 관련되어 있음을 개시하고 있다.
국제 특허 공개 공보 WO 00/12407 호는 성장 호르몬 분비촉진물질이 환자가 고정화, 수술 또는 둔부 골절과 같은 중증 손상에서 결과로 나타낼 수 있는 급성 악화에 따르는 독립적인 생존 상태로의 회복을 증진시키는데 유용함을 개시하고 있다.
문헌[Journal of Orthopaedic Research 15: 519: 527 (1997)]은 성장 호르몬 분비촉진물질, MK-0677, 상승된 수치의 혈청 인슐린 유사 성장 인자-I을 개시하고 있는데, 이는 재동원 동안 개의 사두근 근육의 크기 및 강도를 차례로 증가시켰다.
문헌[J. Bone Miner. Res. 1998; 13: 158-1166]은 성장 호르몬 분비촉진물질, MK-0677을 사용한 치료가 비만한 젊은 남성에서 골 형성 및 골 재흡수의 표지를 증가시킴을 개시하고 있다.
문헌[Bone 23(5)(추록), ASBMR/IBMS Joint Meeting (1998년 11월)의 요약서 F 235]은 성장 호르몬 분비촉진물질, GHRP-6 및 이파모렐린(IPA)이 성인 암컷 래트에서 골 질량을 증가시키기 위한 능력을 가짐을 개시하고 있다.
브로스(R. Bross), 자반바크트(M. Javanbakht) 및 바신(S. Bhasin)의 문헌[J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 3420-3430 (1999)]은 노화와 관련된 육종감소증의 치료를 위한 인간 성장 호르몬 보충물의 잠재적인 용도를 설명하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 치료 효과량의 성장 호르몬 분비촉진물질을 환자에게 투여함을 포함하는, 기능성 건강 상태의 향상을 필요로 하는 환자의 기능적 건강 상태를 향상시키는 방법을 제공한다.
보다 특정하게는, 본 발명은 하기와 같은 방법을 제공한다: 환자의 일상 생활의 도구적 활동이 향상되는 방법; 환자의 에너지 수준이 향상되는 방법; 환자의 기분이 향상되는 방법; 환자의 에너지 수준, 기분 및 수면의 질이 향상되는 방법; 환자의 인식 상태가 향상되는 방법; 환자의 정신적 예민함이 향상되는 방법; 작업장에서 환자의 수행능이 향상되는 방법; 환자의 건강과 관련된 삶의 질이 향상되는 방법; 환자의 사회적 고립이 감소되는 방법.
보다 특정하게는, 본 발명은 환자가 인간인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 특정하게는, 본 발명은 인간이 고령이거나 만성 질환을 갖는 개인인 상기 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 인간이 노화와 관련된 육체적 수행력이 감퇴되거나 또는 성장 호르몬이 결핍된 상기 방법을 제공한다.
보다 특정하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진물질인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 특정하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 경구 투여되는 상기 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 비펩티드성 성장 호르몬 분비촉진물질인 상기 방법을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 하기 화학식 1의화합물 또는 이의 입체이성질체 혼합물, 이의 부분입체이성질적으로 풍부하고, 부분입체이성질적으로 순수하고, 거울상이성질적으로 풍부하거나 또는 거울상이성질적으로 순수한 이성질체, 또는 이러한 화합물, 이의 혼합물 또는 이성질체의 전구체, 또는 이러한 화합물, 혼합물, 이성질체 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 호변이성질체인 상기 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
HET는 하기 구조식들로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고;
[상기 식에서,
d는 0, 1 또는 2이고;
e는 1 또는 2이고;
f는 0 또는 1이고;
n 및 w는 0, 1 또는 2이며, 단, n 및 w가 동시에 둘다 0일 수는 없으며;
Y2는 산소 또는 황이고;
A는 하기 제시된 바와 같은 라디칼의 왼편이 C"과 연결되고 하기 제시된 바와 같은 라디칼의 오른편이 C'와 연결된, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-0-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- 및 -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-로 구성된 군에서 선택된 이원자가 라디칼이고;
Q는 공유 결합 또는 CH2이고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 CR9R10, C=CH2또는 C=0이고;
Y는 CR9R10, O 또는 NR2이고;
Z는 C=O, C=S 또는 S(O)2이고;
G1은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 카복실, -CONH2; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알킬; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알콕시; -(C1-C4)알킬티오, 페녹시, -COO(C1-C4)알킬, N,N-디-(C1-C4)알킬아미노; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐; 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬; -(C1-C4)알킬아미노 카보닐 또는 디-(C1-C4)알킬아미노 카보닐이고;
G2및 G3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시; 1 내지 3개의 할로기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 할로기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R1의 정의중 알킬 및 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로기로 선택적으로 치환되고; Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; 상기 R1의 정의중 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로기, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬기로 선택적이고도 독립적으로 치환되고;
R1A는 수소, F, Cl, Br, I, (C1-C6)알킬, 페닐(C1-C3)알킬, 피리딜(C1-C3)알킬, 티아졸릴(C1-C3)알킬 및 티에닐(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택되며, 단, 헤테로원자가 C"에 인접한 경우 R1A는 F, Cl, Br 또는 I가 아니고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1또는 A1이며; 이때, R2의 정의중 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록시, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 선택적으로 치환된다];
R3은 A1, -(C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1및 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 이때, R3의 정의중 알킬기는 -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 할로기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OX3기로 선택적으로 치환되고; X1은 O, S(0)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-,-OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나, 또는 R4는 R3및 이들이 결합된 탄소와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 4원 내지 8원 고리를 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 일부 포화되거나 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며;
X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, X4는 R4, X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하며;
R6은 단일 결합이거나 또는이고; 이때, a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X5및 X5a는 각각 독립적으로 수소, CF3, A1및선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되며; X5및 X5a의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 탄소 함유 X5또는 X5a는 질소 원자 함유 R7및 R8과 함께 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지(bridge)를 형성하는데, 이때 각각의 알킬렌 브릿지는 탄소수가 1 내지 5이며, 단, 1개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우 X5및 X5a중 하나만이 탄소 원자상에 있고 R7및 R8중 하나만이 질소 원자상에 있으며, 또한, 단, 2개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우, X5및 X5a는 탄소 원자상에 있을 수 없으며 R7및 R8은 질소 원자상에 있을 수 없거나; 또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 일부 포화되거나 완전히 포화된 3원 내지 7원 고리, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 4원 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계를 형성하고; Z1은 단일 결합, O 또는 N-X2이며, 단, a 및 b가 둘다 O이면 Z1은 N-X2또는 O이 아니거나; 또는
R6은 -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b이며, 이때 -(CRaRb)a-기는 화학식 1의 화합물의 아미드기의 카보닐 탄소에 결합되며, -(CRaRb)b-기는 화학식 1의 화합물의 말단 질소 원자에 결합되고; E는 -O-, -S-, -CH=CH- 또는
로 구성된 군에서 선택된 방향족 잔기이며; 이때 E의 정의중 상기 방향족 잔기는 3개 이하의 할로, 하이드록시, -N(Rc)(Rc), (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되고; Ra및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 일치환된 (C1-C6)알킬이며, 이때 치환기는 이미다졸릴, 나프틸, 페닐, 인돌릴, p-하이드록시페닐, -ORc, S(O)mRc, C(O)ORc, (C3-C7)사이클로알킬, -N(Rc)(Rc), -C(O)N(Rc)(Rc)이거나, 또는 Ra또는 Rb는 R7및 E(이때, E는 O, S 또는 -CH=CH- 이외의 것이다)중 하나 또는 둘다에 독립적으로 결합되어 Ra또는 Rb및 R7또는 E기의 말단 질소 및 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지를 형성하며, 이때 브릿지는 탄소수가 1 내지 8이거나; 또는 Ra및 Rb는 서로 결합하여 (C3-C7)사이클로알킬을 형성할 수 있고; Rc는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며; a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단, E가 -O- 또는 -S-인 경우, b는 0 또는 1 이외의 수이며, 또한, 단, E가 -CH=CH-인 경우, b는 0 이외의 수이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 이때, R7및 R8의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(0)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로기, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기이거나; 또는
R7및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있고, 이때 L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 (C1-C5)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R11은 (C1-C5)알킬; 및 (C1-C5)알킬, 할로 및 (C1-C5)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 알킬 부분이 1 내지 5개의 할로기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 (C1-C5)알킬설포닐, (C1-C5)알카노일 및 (C1-C5)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
각 경우에 A1은 (C5-C7)사이클로알케닐, 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리; 및 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 각 경우에 A1은, A1이 비사이클릭 고리계인 경우 하나 또는 선택적으로 고리 둘다에서 3개 이하의 치환기로 선택적이고도 독립적으로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6,옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(0)2-페닐, -N(X6)S(0)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 단, A1이 메틸렌디옥시로 선택적으로 치환되는 경우, 이는 하나의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있고; 이때, X11은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며; X11에 대해 정의된 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카보닐, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로기, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기로 선택적이고도 독립적으로 치환되고; X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이고, 단, X12가 수소가 아닌 경우, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 X11및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고; 이때, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고;
각 경우에 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 경우에 X2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며, 이때 X2의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로기 또는 1 내지 3개의 OX3기로 선택적이고도 독립적으로 치환되고; 각 경우에 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 각 경우에 X6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)-할로겐화된 사이클로알킬이며, 이때 X6의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카복실레이트(C1-C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 선택적이고도 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 2개의 X6기가 하나의 원자상에 있고 X6가 둘다 독립적으로 (C1-C6)알킬인경우 2개의 (C1-C6)알킬기는 연결되어 2개의 X6기가 결합된 원자와 함께 고리원으로서 산소, 황 또는 NX7을 선택적으로 갖는 4원 내지 9원 고리를 선택적으로 형성하며; X7은 수소; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 각 경우에 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, 1) X6및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6또는 S(O)2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 수소일 수 없고;
2) R6이 단일 결합인 경우 L은 N(X2)이며 -C(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의중 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 화합물이 본원에서 하기 화학식 1a로 명명된 하기 구조식의 화합물, 이러한 화합물의 라세미체-부분입체이성질체 혼합물 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 또는 이의 호변이성질체인 상기 방법을 제공한다:
상기 식에서,
f는 0이고;
n은 0이고 w는 2이거나, 또는 n은 1이고 w는 1이거나, 또는 n은 2이고 w는 0이고;
Y는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R1의 정의중 알킬 및 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고; Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; 상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 각각 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1또는 A1이며; 이때, R2의 정의중 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R3은 A1, (C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1또는 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R3의 정의중 알킬기는 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX3로 선택적으로치환되며; X1은 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이며;
X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, X4는 R4, X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6은 단일 결합이거나 또는이고; 이때, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X5및 X5a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A1및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되며; X5및 X5a의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 이때, R7및R8의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 선택적이고도 독립적으로 치환되거나; 또는, R7및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있고; 이때, L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고;
R1의 정의중 A1은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며;
R2, R3, R6, R7및 R8의 정의중 A1은 독립적으로 (C5-C7)사이클로알케닐; 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원고리; 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며; 각 경우에 A1은, A1이 비사이클릭 고리계인 경우 하나 또는 선택적으로 고리 둘다에서 3개 이하의 치환기로 선택적이고도 독립적으로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)S02-페닐, -N(X6)S02X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 단, A1이 메틸렌디옥시로 선택적으로 치환되는 경우 이는 하나의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있고; 이때, X11은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며; X11에 대해 정의된 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시,(C1-C6)알콕시카보닐, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 선택적이고도 독립적으로 치환되고; X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이고, 단, X12가 수소가 아닌 경우, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 X11및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고; 이때, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고;
각 경우에 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 경우에 X2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며, 이때 X2의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX3로 선택적이고도 독립적으로 치환되고;
각 경우에 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)할로겐화된 사이클로알킬이며, 이때 X6의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카복실레이트(C1-C4)알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일이거나; 또는, 2개의 X6기가 하나의 원자상에 있는 경우 X6가 둘다 독립적으로 (C1-C6)알킬이며, 2개의 (C1-C6)알킬기는 연결되어 2개의 X6기가 결합된 원자와 함께 산소, 황 또는 NX7을 선택적으로 갖는 4원 내지 9원 고리를 선택적으로 형성하며; 이때, X7은 수소; 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
각 경우에 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, X6및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6또는 SO2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 수소일 수 없고;
R6이 단일 결합인 경우 L은 N(X2)이며 -C(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의중 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드, 이의 전구체 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트인 상기 방법을 제공한다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 이의 전구체, 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염인 상기 방법을 제공한다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 이의 전구체 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질이 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염인 상기 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 기술된 바대로, 재조합 성장 호르몬 또는 GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, 헥사렐린, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자의 유사물, IGF-I 및 IGF-II로 구성된 군에서 선택된 성장 호르몬 분비촉진물질을 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 기술된 바대로, 항우울제, 이의 전구체, 또는 이러한 항우울제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 보다 특정하게는, 본 발명은 상기 항우울제가 노르에핀에프린 재흡수 저해제(NERI; norepinephrine reuptake inhibitor), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI; selective serotonin reuptake inhibitor), 모노아민 옥시다아제 저해제(MAO; monoamine oxidase inhibitor), 합쳐진 NERI/SSRI, 또는 부정형 항우울제, 이러한 항우울제의 전구체, 또는 이러한 항우울제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다 특정하게는, 본 발명은 상기 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 이의 전구체, 또는 이러한 SSRI 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다특정하게는, 본 발명은 상기 SSRI가 시탈로프람, 페목세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀, 인델옥사진, 밀나시프란, 파록세틴, 세트랄린, 시부트라민 또는 지멜딘, 이러한 SSRI의 전구체, 또는 이러한 SSRI 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명은 상기 SSRI가 세트랄린, 이의 전구체 또는 세트랄린 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 보다 더 특정하게는, 본 발명은 상기 SSRI가 세트랄린 하이드로클로라이드인 상기 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 기술된 바대로, 정신병치료약, 이의 전구체, 또는 이러한 정신병치료약 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 보다 더 특정하게는, 본 발명은 정신병치료약이 클로르프로마진, 할로페리돌, 클로자핀, 록사핀, 몰린돈 하이드로클로라이드, 티오티센, 올란자핀, 지프라시돈 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진, 페르페나진, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드 또는 리스페리돈인 상기 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 기술된 바대로, 항불안제, 이의 전구체, 또는 이러한 항불안제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 보다 더 특정하게는, 본 발명은 항불안제가 알프라졸람, 클로나제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 클로디아제폭사이드 하이드로클로라이드, 디아제팜, 버스피론 하이드로클로라이드, 독세핀 하이드로클로라이드, 하이드록시진 파모에이트 또는 클로나제팜인 상기 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 기술된 바대로, 징코 바일로바(ginko biloba), 세인트 존스 워트(St. John's Wart), 길초근 및 멜라토닌으로 구성된 군에서 선택된 자연치료제를 투여함을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에서는 환자의 기능적 건강 상태를 향상시키는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 내생성 성장 호르몬의 방출을 자극하거나 또는 증대시키는 능력을 갖는 화합물을 기능성 건강 상태의 향상을 필요로 하는 환자에게 기능적 건강 상태를 향상시키기 위해 사용함을 지시하고 있다. 특히, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질, 바람직하게는 하기 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 기능성 건강 상태의 향상을 필요로 하는 환자에서 기능적 건강 상태를 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 환자는 인간이 바람직하다. 본 발명은 노인 및 청년 둘다에 적용가능하나, 노인 또는 만성 질환을 갖는 사람들에게 보다 많이 적용될 수 있음을 알 수 있다. 또한, 이는 노화와 관련된 육체적 수행력이 감퇴된 사람 및 성장 호르몬이 결핍된 사람에서도 적용가능함을 알 수 있다. 또한, 환자는 고양이 또는 개와 같이 애완 동물도 바람직한데, 나이가 많은 애완 동물이 특히 바람직하다.
"성장 호르몬 분비촉진물질"이란 용어는 동물, 특히 인간에서 성장 호르몬,성장 호르몬 방출 호르몬 또는 소마토스타틴의 내생성 방출을 직접 또는 간접적으로 자극하거나 또는 증가시키는, 임의로 외생적으로 투여된 화합물 또는 약제를 의미한다. 특정하게 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어는 항상 이의 유리 형태(예컨대, 유리산 또는 염기 형태)를 포함하는 상기 분비촉진물질의 모든 활성 형태 및 모든 전구체, 다형체, 수화물, 용매화물, 입체이성질체(예컨대, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 등) 및 모든 상기 기술된 바와 같은 모든 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 임의의 적합한 형태인, 본 발명의 범위내의 적합한 활성 대사물인 본원에 포함됨을 알 수 있을 것이다.
성장 호르몬 분비촉진물질은 특성상 펩티드성 또는 비펩티드성일 수 있는데, 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진물질을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 성장 호르몬 분비촉진물질이 내생성 성장 호르몬의 박동성 방출을 유도하거나 또는 증대시키는 것이 바람직하다.
"전구체"란 표현은, 투여 후, 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 통해서 생체내에서 약물이 방출되는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다(예컨대, 생리학적 pH를 유도하는 전구체가 바람직한 약물 형태로 전환된다). 예를 들면, 화학식 1의 화합물의 전구체가 본 발명에 사용될 수 있다. 예시적인 전구체가 당분야, 특히 본원에 인용되고 참고로 본원에 인용되어 있는 참고문헌에 개시되어 있다.
대표적인 성장 호르몬 분비촉진물질이 본원에 참고로 인용되어 있는 하기 국제 특허원(공개 번호로 나열됨), 허여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허원에 개시되어 있다: WO 98/46597 호, WO 98/51687 호, WO 98/58947 호, WO 98/58949 호,WO 98/58950 호, WO 98/08697 호, WO 99/09991 호, WO 95/13069 호, US 5,492,916 호, US 5,494,919 호, WO 95/14666 호, WO 94/19367 호, WO 94/13696 호, WO 94/11012 호, US 5,726,319 호, WO 95/11029 호, WO 95/17422 호, WO 95/17423 호, WO 95/34311 호, WO 96/02530 호, WO 96/22996 호, WO 96/22997 호, WO 96/24580 호, WO 96/24587 호, US 5,559,128 호, WO 96/32943 호, WO 96/33189 호, WO 96/15148 호, WO 96/38471 호, WO 96/35713 호, WO 97/00894 호, WO 97/07117 호, WO 97/06803 호, WO 97/11697 호, WO 97/15573 호, WO 97/22367 호, WO 97/23508 호, WO 97/22620 호, WO 97/22004 호, WO 97/21730 호, WO 97/24369 호, US 5,663,171 호, WO 97/34604 호, WO 97/36873 호, WO 97/40071 호, WO 97/40023 호, WO 97/41878 호, WO 97/41879 호, WO 97/46252 호, WO 97/44042 호, WO 97/38709 호, WO 98/03473 호, WO 97/43278 호, US 5,721,251 호, US 5,721,250 호, WO 98/10653 호, US 5,919,777 호, US 5,830,433 호 및 EP 0995748 호.
성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 1 군이 하기 화학식 2로 본원에서 명명된 하기 구조식을 갖는 화학식으로 국제 특허 공개 공보 WO 97/24369 호에 기술되어 있다:
상기 식에서,
다양한 치환기는 WO 97/24369 호에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물이 본원에 기술된 바대로 제조된다.
구조를 갖는 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드, 및
구조를 갖는 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들이 국제 특허 공개 공보 WO 97/24369 호의 개시내용의 범위내에 있다.
본원에 참고로 인용되어 있는 국제 특허 공개 공보 WO 98/58947 호에서 성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 2 군은 본원에서 하기 화학식 3으로 명명되며 하기 구조식을 갖는 화합물로 기술되어 있다:
상기 식에서,
다양한 치환기는 WO 98/58947 호에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물이 본원에 개시된 바대로 제조된다.
본 발명에서 사용될 수 있는, 제 2 군내에서 가장 바람직한 화합물은 하기 명칭 및 구조를 갖는 것으로 확인된다: 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-1-메틸-프로피온아미드,
상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 국제 특허 공개 공보 WO98/58947 호의 개시내용의 범위내에 있으며, 본원의 실시예 5 및 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 3 군이 유럽 특허 공개 공보 제 0995748 호에 기술되어 있으며, 이는 본원에서 화학식 3(이때, 변수는 EP 0995748 호에 정의된 바와 같다)으로 명명된 상기 구조식의 특정한 디펩티드 성장 호르몬 분비촉진물질, 및 골다공증을 포함한 근골격 무름의 치료 또는 예방에 대한 이들의 용도를 개시하고 있다:
하기 구조식을 갖는 성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 4 군이 본원에 참고로 인용되어 있는 US 5,206,235 호에 기술되어 있다:
상기 식에서,
다양한 치환기는 US 5,206,235 호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 본원에 개시된 바대로 제조된다.
상기 제 4 군에서 바람직한 군은 하기 구조를 갖는 것으로 확인된다:
하기 구조식을 갖는 성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 5 군이 US 5,283,241 호에 기술되어 있다:
상기 식에서,
다양한 치환기는 US 5,283,241 호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물이 본원에 개시된 바대로 제조된다.
성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 6 군이 국제 특허 공개 공보 WO97/41879 호에 하기 구조식들을 갖는 화합물들로 개시되어 있다:
상기 식에서,
다양한 치환기는 WO 97/41879 호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물이 본원에 개시된 바대로 제조된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 상기 제 6 군의 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 메탄설포네이트 염이 하기 구조식을 갖는 것으로 확인된다:
하기 구조식을 갖는 성장 호르몬 분비촉진물질의 대표적인 제 7 군이 US5,492,916 호에 개시되어 있다:
상기 식에서,
다양한 치환기는 US 5,492,916 호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 본원에 개시된 바대로 제조된다.
상기 확인된 모든 화합물은 인용된 문헌에 개시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 성장 호르몬 분비촉진물질 제조의 완전한 개시내용이 당분야, 특히 본원에 참고로 인용된 참고문헌에서 발견될 수 있다.
본 발명의 방법에서 상기 확인되고 사용된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 화합물 모두는 주지된 바대로, 예를 들면 하기 화학식 1b의 구조식에서 별표에 의한 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 추가적인 비대칭 중심이 분자상의 다양한 치환기의 특성에 따라 화학식 1의 화합물내에 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 2개의 광학 이성질체를 생산할 것이며 이는 분리되거나 순수하거나 또는 일부 정제된 광학 이성질체, 이의 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물과 같은 모든 상기 광학 이성질체를 본 발명의 방법 및 조합물의 범위내에 포함하려는 의도이다. 별표에 의해 나타낸 비대칭 중심은, 보다 활성적이며 보다 더 바람직한 이성질체의 절대적인 입체화학성이 하기 화학식 1b에 제시된다:
상기 식에서,
R4치환기는 수소이며, 비대칭 중심의 공간 구조가 D-아미노산의 공간 구조와 일치한다. 또한, 대부분의 경우에서 이는 R- 또는 S-입체화학적 배열을 만드는데 사용되는 R3및 R4의 수치에 따라서 변화함에도 불구하고 R-구조로 명명될 것이다.
본 발명의 범위내의 특정한 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재한 잠재능을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체가 본 발명의 범위내에 있다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 또는 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다. 당분야의 숙련가는 본원에 포함된 화합물 명칭이 화합물의 특정한 호변이성질체에 기초할 수 있음을 알 것이다. 특정한 호변이성질체에 대해서만 명칭을 사용할 수 있지만, 이는 특정한 호변이성질체의 명칭에 의해 모든 호변이성질체를 포함하며 모든 호변이성질체를 본 발명의 일부분으로 고려하려는 의도이다.
본 발명의 범위내 화합물은 용매화되지 않거나 또는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매가 물인 용매화물은 수화물 또는 수화된 이온을 형성한다. 본 발명은 본원의 범위내에서 용매화되고 용매화되지 않은 형태 둘다를 고려하고 포함한다.
또한, 본 발명의 범위내에, 하나 이상의 원자가 특성상 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소로 라벨링된 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면,2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 각각 포함된다. 본 발명의 화합물, 이의 전구체, 및 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소로 라벨링된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입될 화합물이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 연마된, 즉,3H, 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소가 이들의 제조 및 검출의 용이함 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉,2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환되는 것은 보다 큰 대사 안정성에서 생성되는 특정한 치료상 장점, 예를 들면, 생체외 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소를 나타낼 수 있으며, 그러므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 용이하게 구입할 수 있는 동위원소로 라벨링된 시약으로 치환시킴으로써, 본원에 인용된 참고문헌 뿐만 아니라 당분야에 공지되어 있는 참고문헌에 개시된 절차를 수행하여 동위원소로 라벨링된본 발명의 화합물 및 이의 전구체를 일반적으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용된 성장 호르몬 분비촉진물질 제조의 기술내용 전문이, 예를 들면, 본원에 참고로 인용되어 있는 하기 국제 특허 공개 공보(공개 번호로 나열됨), 허여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허원에 기술되어 있다: WO 98/46569 호, WO 98/51687 호, WO 98/58947 호, WO 98/58949 호, WO 98/58950 호, WO 99/08697 호, WO 99/09991 호, WO 95/13069 호, US 5,492,916 호, US 5,494,919 호, WO 95/14666 호, WO 94/19367 호, WO 94/13696 호, WO 94/11012 호, US 5,726,319 호, WO 95/11029 호, WO 95/17422 호, WO 95/17423 호, WO 95/34311 호, WO 96/02530 호, WO 96/22996 호, WO 96/22997 호, WO 96/24580 호, WO 96/24587 호, US 5,559,128 호, WO 96/32943 호, WO 96/33189 호, WO 96/15148 호, WO 96/38471 호, WO 96/35713 호, WO 97/00894 호, WO 97/07117 호, WO 97/06803 호, WO 97/11697 호, WO 97/15573 호, WO 97/22367 호, WO 97/23508 호, WO 97/22620 호, WO 97/22004 호, WO 97/21730 호, WO 97/24369 호, US 5,663,171 호, WO 97/34604 호, WO 97/36873 호, WO 97/40071 호, WO 97/40023 호, WO 97/41878 호, WO 97/41879 호, WO 97/46252호, WO 97/44042 호, WO 97/38709 호, WO 98/03473 호, WO 97/43278 호, US 5,721,251 호, US 5,721,250 호, WO 98/10653 호, US 5,919,777 호, US 5,830,433 호 및 EP 0995748 호.
성장 호르몬 분비촉진물질은, 환자에게 투여되는 경우, 정상적인 건강한 개인에서의 성장 호르몬의 기준치 혈장 농도와 비교하는 경우 성장 호르몬의 생산 및/또는 분비를 증가시킨다. 그러므로, 성장 호르몬 분비촉진물질을 확인하기 위해서는 시간 기간, 전형적으로 하루 동안에 걸친 성장 호르몬의 기준치 혈장 농도를 간단히 측정하고 시간 기간에 따른 기준치 농도를 성장 호르몬의 분비촉진물질의 투여 후 성장 호르몬의 혈장 농도와 비교할 필요가 있다. 다양한 성장 호르몬 분비촉진물질의 예가 본원에 개시되어 있다. 임의의 성장 호르몬 분비촉진물질이 본 발명의 투여 방법에서 사용될 수 있다.
동물에서 성장 호르몬의 내생적 방출을 직접 또는 간접적으로 자극하거나 또는 증가시킬 수 있는 "성장 호르몬 분비촉진물질"로 화합물을 확인하는 것은 당분야에 공지된 방법론, 예를 들면, 스미스(Smith) 등의 문헌[Science, 260, 1640-1643 (1993)(본원의 도 2의 본문을 참고할 수 있다)]에 기술된 분석법에 의한 불필요한 시험없이도 용이하게 측정될 수 있다. 전형적인 실험에서, 뇌하수체 내분비선은 150 내지 200g의 위스타(Wistar) 수컷 래트로부터 멸균적으로 제거되고 뇌하수체 세포의 배양물은 쳉(Cheng) 등의 문헌[Endocrinol., 124, 2791-2798 (1989)]에 따라서 제조된다. 세포는, 쳉 등(각주)에 기술된 바대로 대상 화합물로 처리되고 성장 호르몬 분비 작용에 대해 분석된다. 특히, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물 고유의 성장 호르몬 분비촉진물질 작용이 상기 분석법에 의해 측정될 수 있다.
"환자"란 용어는 동물, 예를 들면, 인간, 개, 고양이 및 말과 같은 애완 동물, 및 소, 돼지 및 양과 같은 가축을 의미한다. 특히 바람직한 환자는 수컷 및 암컷 둘다를 포함한 포유동물이며, 인간이 보다 더 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 물질 또는 물질의 혼합물이 제형의 다른 성분과 상용가능하여야 하며, 환자에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 보호적(예컨대, 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.
"치료상 효과량"이란 용어는 성장 호르몬 분비 및/또는 생산과 관련된 특정한 질환 또는 증상을 개선시키거나 약화시키거나 또는 제거하거나, 또는 성장 호르몬 분비 및/또는 생산과 관련된 질병 또는 증상의 개시를 예방하거나 또는 지연시키는 성장 호르몬 분비촉진물질의 양을 의미한다.
"본 발명의 화합물 또는 화학식 1의 화합물" 등의 문구는, 달리 언급되지 않으면, 예를 들면, 상기 화합물의 유기 산 또는 염기 형태, 및 또는 모든 전구체, 다형체, 수화물, 용매화물, 입체이성질체(예컨대, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체) 등 및 상기 기술된 바와 같은 모든 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 상기 화합물의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 항상 이해될 것이다. 상기 화합물의 적합한 활성 대사물이 본 발명의 범위내에 있는 것을 알 것이다.
"성장 호르몬 결핍 환자"(GHD 환자)란 용어는 7ng/㎖ 이하의 성장 호르몬 수치를 갖는 젊은 성인과 같은 환자를 포함한다. 이는 상기 기술된 바와 같이 "임상적인" 성장 호르몬 결핍증을 앓고 있지 않더라도 다른 측정법에 의해 성장 호르몬이 결핍된 것으로 판명된, 노령의 환자와 같은 환자를 포함한다. 예를 들면, 성장 호르몬이 결핍된 노령의 환자는 종종 젊은 성인보다 50 내지 99% 미만의 평균 성장 호르몬 분비율을 나타내는데, 이들은 젊은 성인보다 50% 미만의 감소된 평균 IGF-I 수치(성장 호르몬 분비의 적분된 측정)를 가지며, 이들은 5ng/㎖ 이상의 동시 성장호르몬 피크를 나타내지 않고/나타내지 않으나 성장 호르몬내에서 수면과 관련된 증가가 감소된다. 노화로 성장 호르몬 분비가 감퇴되는 것이 코파스(E. Corpas), 하르맨(S.M. Harman), 블랙맨(M.R. Blackman)의 문헌[Human Growth Hormone and Human Aging, Edocrine Review, 14: 20-39 (1993)]에 완전히 개괄되어 있다.
"육체적 수행력이 연령과 관련되어 감퇴된 환자"란 용어는 그 또는 그녀가 나이가 들어감에 따라 확립된 육체적 수행력 평가 방법에 의해 측정된 바와 같은 육체적 수행력 감퇴의 객관적인 증거를 나타내는 환자이다. 육체적 수행력의 측정은 표준화된 과제를 대상자가 수행하는 객관적인 시험이며 반복을 계수하거나 또는 활성을 시간적으로 조절하는 것을 포함할 수 있는 예비측정된 기준에 따라 평가된다. 육체적 수행력의 감퇴는 상해가 되는 낙상 및/또는 골절과 같은 역효과로 고생하는 환자의 위험성이 증가되는 결과를 나타낸다. 또한, 육체적 수행력이 감퇴되면 가정을 돌보고/돌보거나 일상 활동에 도움이 필요한 환자를 생성할 수 있다.
노인에서 육체적 수행력의 표준화된 시험이 최근 빈도수가 증가되며 사용되어져 왔다. 예를 들면, 구랄닉(J.M. Guralnik) 등의 문헌[Journal of Gerontology, 49(2): M85-M94 (1994)] 및 구랄닉 등의 문헌[New England Journal of Medicine, 332: 556-561 (1995)]은 노인에서 보다 낮은 극단적인 기능을 평가하기 위해 사용되는 육체적 수행력 시험이 부족함을 기술하고 있다. 티네티(M.E. Tinetti) 등의 문헌[Journal of the American Medical Association, 273(17): 1348-1353 (1995)]에서, 노인의 육체적 수행력 기술은 본원에 기술된 일련의 정성적이고도 때에 알맞은 시험을 통해 평가되었다.
저지(J.O. Judge) 등의 문헌[Journal of the American Geriatrics Society, 44: 1332-1341 (1996)]은 손으로 잡는 강도, 의자에서 일어나는 시간, 균형감 및 걸음 속도와 같은 육체적 수행력의 측정법을 기술하고 있으며 이들 육체적 수행력 측정법이 IADL(Instrumental Activities of Daily Living)과는 독립되어 강하게 연관되어 있음이 발견되었다. 루벤(D.B. Reuben) 등의 문헌[Journal of the American Geriatrics Society, 43: 17-23 (1995)]에서, 본원에 기술되어 있는 FSQ(Functional Status Questionnaire), ADL(Katz Activities of Daily Living), OARS-IADL(Older Americans Resources and Services Instrumental Activities of Daily Living), PPT(Physical Performance Test) 및 임상 결과 연구(Medical Outcomes Study) SF-36과 같은 다양한 육체적 기능 측정법을 사용하였다. 또한, 작업장 효과 시험이 작업장에서 수행할 수 있는 사람의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다. 당분야에 공지되어 있는 다른 육체적 수행력 시험이 육체적 수행력을 평가하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 시험 중 임의의 조합에서 생성된 결과로 구성된 임의의 복합 기록 시스템을 육체적 수행력을 평가하는데 활용할 수 있다.
"기능적 건강 상태"란 용어는 그 또는 그녀의 현재 건강 상태에 주어지거나 또는 그 또는 그녀의 현재 건강 상태에 의해 영향을 받은 환자의 기능 및/또는 능력을 나타낸다. 하기와 같은 특정 측정가능한 성분의 평가에 의해 환자의 기능적 건강 상태를 결정할 수 있다: 강도, 운동성, 균형감, 육체적 활동 수치, 사회적 활동 수치, IADL, 일반적인 안정감, 건강과 관련된 삶의 질, 에너지 수준, 기분, 수면의 질, 인식력 상태, 작업장에서 수행하기 위한 정신적 예민함 및 능력. 이들성분은 환자의 기능 자립의 보전과 관련됨을 제시하고 있다. 상기 성분이 향상이 당분야에 공지되어 있는 확립된 방법에 의해 측정될 수 있다.
또한, 상기 언급된 육체적 수행력 측정에 있어, 상기 성분의 향상을 평가하는데 사용되어 왔던 현존 장비의 분야에 대한 다른 예가 있다. 예를 들면, 맥가울리 등의 문헌[Horm. Res., 45: 34-37 (1996)] 및 캐롤 등의 문헌[European Journal of Endocrinology, 137: 146-153 (1997)]은 성인의 생활에서 GHD를 나타내는 성인의 삶의 질을 측정하기 위한 NHP(Nottingham Health Profile) 및/또는 PGWB(Psychological General Well-Being Schedule) 질문 사항을 사용하였다. 상기 연구에서 GHQ(General Health Questionnaire)을 사용하였다.
맥켄나 및 도워드의 문헌[PharmacoEconomics, 6(5): 434-441 (1994)]은 GH-결핍 성인의 삶의 질을 평가하기 위해 평가하기 위해 특별히 고안된 측정법의 개발을 기술하고 있다. 본원에 기술된 다른 보다 전통적인 장비로는 NHP, SIP(Sickness Impact Profile), GHQ(General Health Questionnaire) 및 RAND 36 Item Health Survey 1.0(또한, SF-36으로 공지되어 있다)가 포함된다.
왈리마하메드 등의 문헌[Clinical Endocrinology, 44: 403-411 (1996)]은 GH 결핍증을 앓고 있는 성인에서 사용하기 위한 건강과 관련된 삶의 질 향상 모델을 기술하고 있다. 앞선 4가지의 비준된 척도가 건강과 관련된 QOL 모델에 포함되기 위해 선택되었다: NHP, HAD(Hospital Anxiety and Depression Scale), 자존심 척도(The Self-Esteem Scale) 및 MFQ(The Mental Fatigue Questionnaire). 또한, 생활 이행 척도(Life Fulfilment Scale) 및 영향 척도(Impact Scale)가 상기 환자군에서 사용하기 위해 적용되었다.
성장 호르몬 분비촉진물질의 상기 특정한 적용이 외생성 성장 호르몬의 투여와 관련된 잇점을 제공한다. 특히, 성장 호르몬 분비촉진물질은 내생성 성장 호르몬의 정상적인 박동성 방출을 증진시키므로 내생성 성장 호르몬 방출의 자연적인 패턴이 재생산되는 경향이 있다(문헌[J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 4249-4257, 1996]을 참고할 수 있다). 또한, 경구 활성인 성장 호르몬 분비촉진물질은 정맥내, 복강내 또는 피하보다는 경구 투여될 수 있는 잇점이 있다.
본 발명에 따른 이들 용도의 관점에서, 본 발명의 성장 호르몬 분비촉진물질은 투여 목적을 위한 다양한 약학 형태로 제형화될 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진물질은, 단독으로 또는 조합하여, 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사, 또는 이식물), 비강, 질, 직장, 설하, 또는 투여의 국소적인 경로에 의해 투여될 수 있고 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화되어 각각의 투여 경로에 적합한 투여형을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 산제 및 과립을 포함하며 애완 동물을 위한 고체 투여형으로는 사료 및 저작성 형태와의 혼합물이 포함된다. 상기 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물 및 조합물은 하나 이상의 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 불활성인 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 사용될 수 있다. 또한, 상기 투여형은 일반적인 수행에 있어서와 같이, 상기 불활성 희석제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 광택제 이외의 추가적인 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에는, 투여형은 또한 완충제를 포함할수 있다. 정제 및 알약은 장 피복제로 추가적으로 제조될 수 있다. 저작성 형태의 경우에는, 투여형은 조미료 및 향미료를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형으로는 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 물과 같이 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르가 포함된다. 상기 불활성 희석제 이외에도, 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제 및 감미제, 조미료 및 항미료를 또한 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 다른 제제로는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유화액이 포함된다. 비수성 용매 또는 베히클(vehicle)의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴, 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 또한, 상기 투여형은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해서 여과하거나, 멸균제를 조성물에 혼입하거나, 조성물을 방사선 조사하거나, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 또한, 이들은 사용전 바로 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 활성 물질에 추가하여, 코코아 버터 또는 좌약용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌약이다. 비강 또는 설하 투여를 위한 조성물이 당분야에 공지되어 있는 표준 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물, 방법 및 조합물에서의 활성 성분의 투여량은 변화시킬 수 있으나, 적합한 투여형이 수득될 수 있는 활성 성분의 양이 필요하다. 선택된 투여량은 바람직한 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간에 의존한다. 일반적으로, 0.0001 내지 100㎎/㎏일일체중의 투여량으로 인간 및 다른 동물, 예를 들면 포유동물에 투여된다. 인간에서 바람직한 투여량 범위는 0.01 내지 5.0㎎/㎏일일체중이며 이는 단일 투여 또는 수회 투여로 분배되어 투여될 수 있다.
인간 이외의 동물에서의 바람직한 투여량 범위는 0.01 내지 10.0㎎/㎏일일체중으로 이는 단일 투여 또는 수회 투여로 분배되어 투여될 수 있다. 인간 이외의 동물에서 보다 바람직한 투여량 범위는 0.1 내지 5㎎/㎏일일체중으로 이는 단일 투여 또는 수회 투여로 분배되어 투여될 수 있다.
상기 화합물의 타르트레이트 염 또는 다른 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에서 사용되는 경우, 당분야의 숙련가는 염 형태의 분자량을 계산하고 간단한 입체화학비를 수행함으로써 효과적인 투여량을 계산할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-6 및 GFRP-1(US 4,411,890 호 및 국제 특허 공개 공보 WO 89/07110 호, WO 89/07111 호에 기술됨) 및 GHRP-2(WO 93/04081 호에 기술됨) 및 B-HT920 뿐만 아니라 헥사렐린 및 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH, 또는 GRF로 명명됨) 및 이의 유사물, 성장 호르몬 및 이의 유사물 및 IGF-I 및 IGF-II를 포함한 소마토메딘을 포함한 상기 언급된 바와 같은 성장 호르몬 분비촉진물질과 조합하거나, 또는 클로니딘과 같은 α-아드레날린성 작용제 또는 수마트립탄과 같은 세로토닌 5-HT1D 작용제, 또는 피소스티그민 및 피리도스티그민과 같은 소마토스타틴 또는 이의 방출을 저해하는 약제와 같은 다른 치료제와 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도 범위내에 포함된다. 바람직하게는, 화합물은 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자 IGF-I 또는 IGF-II의 유사물과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은, 단독으로 또는 선택적으로 프로프라놀올과 함께인 아르기닌, 인슐린 또는 L-도파와 같은 다른 치료제와 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도를 본원의 범위내에서 포함한다.
성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-6 및 GHRP-1을 수득하는 방법이 US 4,411,890 호 및 PCT 특허 공개 공보 WO 89/07110 호, WO 89/07111 호에 기술되어 있고, 성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-2을 수득하는 방법이 PCT 특허 공개 공보 WO 93/04081 호에 기술되어 있으며, 헥사렐린을 수득하는 방법이 문헌[J. Endocrin. Invest., 15 (추록 4), 45 (1992)]에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다.
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 TRH, PTH, 디에틸스틸베스테롤, 에스트로겐, β-작용제, 테오필린, 동화 작용성 스테로이드, 에케팔린, E 계열 프로스타글란딘, 본원에 참고로 인용되어 있는 US 3,239,345 호에 기술되어 있는 화합물(예컨대, 제라놀); 본원에 참고로 인용되어 있는 US 4,036,979 호에 기술되어 있는 화합물(예컨대, 술베녹스); 및 본원에 참고로 인용되어 있는 US 4,411,890 호에 기술되어 있는 펩티드를 포함한 성장 촉진 또는 동화 작용제와 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도 범위내에 포함된다.
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 항우울제, 이의 전구체, 또는 이러한 항우울제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도 범위내에 포함된다. 임의의 항우울제를 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 항우울제란 용어는 감정적 또는 기분적 질병 및 관련된 증상을 치료하는데 사용된 약제를 의미한다. 감정적 또는 기분적 질병은 우선적인 임상 징후로서 기분의 변화를 특징으로 한다. 극단적인 기분은 둘 모두 정신병, 우세한 기분과 종종 부조화되는 혼란하거나 망상된 생각 및 지각으로 확대될 수 있다. 감정적인 질병으로는 주로 양극의 조증-우울증 질환을 포함한 우울증 및 조증이 포함된다. 바람직한 부류의 항우울제로는 2급 및 3급 아민 삼중환을 포함한 노르에핀에프린 재흡수 저해제(NERI), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI); 합쳐진 NERI/SSRI; 모노아민 옥시다아제 저해제(MAO); 저해제; 및 부정형 항우울제가 포함된다.
임의의 노르에핀에프린 재흡수 저해제(NERI)가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 노르에핀에프린 재흡수 저해제란 용어는 신경 말단으로의 이동 또는 재흡수를 포함한 생리학적 불활성의 주요 수단을 차단함으로써 생명 유지에 필요한 아민의 작용을 가능케하는 약제, 및 특히, 상기 신경 말단으로 노르에핀에프린이 재흡수되는 것을 차단하는 약제를 의미한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 3급 아민 삼중환 노르에핀에프린 재흡수 저해제로는 US 3,205,264 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 아미트립틸린; US 3,467,650 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 클로미프라민; US 3,420,851호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 독세핀; US 2,554,736 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 이미프라민; 및 제이콥(Jacob) 및 메세르(Messer)의 문헌[Compt. Rend. 252, 2117 (1961)]에 기술된 바대로 제조될 수 있는 트리미프라민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 2급 아민 삼중환 노르에핀에프린 재흡수 저해제로는 US 3,663,696 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 아목사핀; US 3,454,554 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 데시프라민; US 3,999,201 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 마프로틸린; US 3,442,949 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 노르프립틸린; 및 US 3,244,748 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 프로트립틸린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 저해제란 용어는 구심성 신경에 의해 세로토닌의 재흡수를 저해하는 화합물을 지칭한다. 상기 저해가 US 4,536,518 호 및 다음 문단에서 인용된 다른 특허에 기술된 바와 같은 표준 분석법에 따라 당분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)로는 US 4,136,193 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 시탈로프람; US 3,912,743 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 페목세틴; US 4,314,081 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 플루옥세틴; US 4,085,225 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 플루복사민; US 4,064,225 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 인달핀; US4,109,088 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 인델옥사진; US 4,478,836 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 밀나시프란; US 3,912,743 호 또는 US 4,007,196 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 파록세틴; US 4,536,518 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 세트랄린 및 세트랄린의 하이드로클로라이드 염; US 4,929,629 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 시부트라민; 및 US 3,928,369 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 지멜딘이 포함된다. 플루옥세틴은 또한 프로자크(Prozac; 등록상표)로 공지되어 있다. 세트랄린 하이드로클로라이드는 또한 졸로프트(Zoloft; 등록상표)로 공지되어 있다. 시부트라민은 또한 메리디아(Meridia; 등록상표)로 공지되어 있다.
임의의 조합된 NERI/SSRI가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 조합된 NERI/SSRI란 용어는 구심성 신경에 의해 세로토닌 및 노르에핀에프린 둘다의 재흡수를 차단하는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 조합된 NERI/SSRI로는 US 4,535,186 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 벤라팍신이 바람직하다.
임의의 모노아민 옥사다아제(MAO) 저해제가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 모노아민 옥시다아제 저해제란 용어는, 예를 들면, 미토콘드리아성 모노아민 옥시다아제에 의해 다양한 모노아민의 대사성 탈아민화를 차단함으로써 모노아민 옥시다아제를 저해하는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 모노아민 옥시다아제 저해제로는 US 3,000,903 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 페넬진; US 2,997,422 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 트라닐사이프로민; 및 US 4,564,706 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 세레길린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 부정형 항우울제가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 부정형 항우울제란 용어는 상기 언급된 임의의 항우울제 내에 있지 않은 임의의 항우울제를 지칭한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 부정형 항우울제로는 US 3,885,046 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 부프로피온; US 4,338,317 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 네파조돈; US 3,381,009 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 트라조돈이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 정신병치료약, 이의 전구체, 또는 이러한 정신병치료약 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도 범위내에 포함된다. 정신병치료약은 동요 및 손상된 사고를 특징으로 하는 정신병적 또는 다른 심각한 정신의학적 질환을 갖는 환자를 관리하는데 우선적으로 사용된다. 이들 약물은 진토성 또는 항히스타민성 효과를 포함한 임상적으로 유용한 다른 특성 및 진통제, 진정제 및 일반적인 마취제의 약효를 더하는 능력을 갖는다. 효과적인 정신병치료약 화합물로는 페노티아진, 티옥산텐 및 헤테로사이클릭 디벤자제핀; 부티로페논(페닐부틸피페리딘) 및 디페닐부틸피페리딘; 및 인돌론 및 다른 헤테로사이클릭 화합물이 포함된다. 클로르프로마진[토라진(Thorazine; 등록상표)]은 정신병치료약의 페노티아진-티옥산텐의 가장 오래되고 대표적인 군이고 할로페리돌[할돌(Haldol; 등록상표)]은 원래의 부티로페논 및 대표적인 수개의 관련된 부류의 방향족 부틸피페리딘 유도체이다. 정신병치료약에 대한 추가적인 정보가 본원에 참고로 인용되어 있는 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York (1996), pages 399-430]에 제공된다. 다른 정신병치료약의 예로는 클로자핀[클로자릴(Clozaril; 등록상표)], 록사핀[록시탄(Loxitane; 등록상표)], 몰린돈 하이드로클로라이드[모반(Moban; 등록상표)], 티오티센[나반(Navane; 등록상표)], 올란자핀[지프렉사(Zyprexa; 등록상표)], 지프라시돈 및 이의 하이드로클로라이드 염[젤독스(Zeldox; 등록상표) 또는 지오돈(Geodon; 등록상표)], 프로클로르페라진[콤파진(Compazine; 등록상표)], 페르페나진[트릴라폰(Trilafon; 등록상표)], 트리플루오페라진 하이드로클로라이드[스탈라진(Stalazine; 등록상표)] 및 리스페리돈[리스페르달(Risperdal; 등록상표)]이 포함된다(문헌[Physician's Desk Reference, 53rdEd., Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J. (1999)]).
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 항불안제, 이의 전구체, 또는 이러한 항불안제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도 범위내에 포함된다. 현재, 벤조디아제핀이 범불안 장애를 위한 항불안제로 가장 일반적으로 사용된다. 일부 벤조디아제핀(알프라졸람, 클로나제팜 및 로라제팜)이 수개의 항불안제와 같이 강한 과도한 자율 활동(공황 장애)를 나타내는 심각한 불안증에 효과가 있다. 범불안증 또는 비특이적 불안증을 위해 선택된 특별한 약제는 차이가 없다. 간단한 작용 및 직접적인 결합및 제거 때문에 현재 고령이거나 약화된 간 기능을 갖는 환자에서, 소량으로 분배된 투여량의 옥사제팜이 선호된다. 심각한 우울증의 중심적인 특성에 대한 이들의 특별한 효능이 잘 설명되지 않고 있음에도 불구하고, 벤조디아제핀은 우울증의 증후군과 혼합된 불안증을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용된다. 효능있는 벤조디아제핀이 예민한 정신병 또는 조증 환자를 단기간 관리하는데 있어, 부가적으로, 통상 사용된다. 또한, 항불안제에 대한 추가적인 정보가 본원에 참고로 인용되어 있는 굿맨 및 길맨의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York (1996), pages 420-430]에 제공된다. 항불안제의 예로는 로라제팜[아티반(Ativan; 등록상표)], 클로디아제폭사이드 하이드로클로라이드[리브륨(Librium; 등록상표)], 옥사제팜[세락스(Serax; 등록상표)], 디아제팜[발륨(Valium; 등록상표)], 아프라졸람[카낙스(Xanax; 등록상표)], 부스피론 하이드로클로라이드[부스파르(BuSpar; 등록상표)], 독세핀 하이드로클로라이드[사인콴 (Sinequan; 등록상표)], 하이드록시진 파모에이트[비스타릴(Vistaril; 등록상표)] 및 클로나제팜[클로노핀(Klonopin; 등록상표)]이 포함된다(문헌[Physician's Desk Reference, 53rdEd., Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J. (1999)]).
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 자연치료제, 이의 전구체, 또는 이러한 자연치료제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진물질의 용도 범위내에 포함된다. 자연치료제는 전형적으로, 예를 들면, 건강 또는 일반적인 안정감을 향상시키거나 기분을 촉진시키거나정신적인 예민함 또는 기억을 향상시키는 것으로 판매가 촉진된 점두 매매 조성물이다. 이로는 징코 바일로바, 세인트 존스 워트, 길초근(헬리오트로프로부터임) 및 멜라토닌과 같은 약초 요법을 포함된다.
상기 기술내용내에서 인용된 참고문헌, 특허 및 공개 공보 각각의 개시내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 활성 성분으로, 약학 담체, 베히클 또는 희석제와 연관된 하나 이상의 성장 호르몬 분비촉진물질을 포함하는, 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도 범위내에 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 용도를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도 범위내에 포함된다.
본원에 일부 언급되어 있는, 성장 호르몬 분비촉진물질을 포함하는 이들 치료제의 조합물은 이들 다양한 치료제의 바람직한 특성을 증진시키기 위한 추가적이고도 상보적인 특성을 나타낼 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진물질 및 다른 약제가 병행 치료 또는 안정된 조합물 중 하나에 의해 공동투여될 수 있다. 이들 조합물에서, 성장 호르몬 분비촉진물질 및 다른 치료제(들)이 이들 화합물 및 분비촉진물질이 단독으로 사용되는 경우 효과적인 0.01 내지 1배의 투여 수치 범위로 투여량내에 독립적으로 존재할 수 있다.
전형적으로, 이들 조합물의 개별적인 일일 투여량은 단독으로 투여되는 경우 최소로 권고되는 임상 투여량의 약 5분의 1 내지 실재 최대 권고 수치 범위내일 수 있다. 이들 투여 범위는 분배된 일일 투여량을 허용하기 위해 필요한 단위 기재에 따라 조정될 수 있고, 상기 주지된 바대로 투여량은 질병의 특성 및 심각도, 환자의 중량, 특이한 식이법 및 다른 인자에 따라 변화될 것이다.
이들 조합물은 당분야에 공지되고 본원에 설명된 바와 같은 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물을 사용한 치료에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 키트 형태인 별도의 약학 조성물을 합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별도의 약학 조성물을 포함한다: 성장 호르몬 분비촉진물질, 이의 전구체, 또는 이러한 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염; 및 본원에 기술된 바와 같은 제 2 치료제. 키트는 분배된 병 또는 분배된 호일 패킷과 같은 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하나, 별도의 조성물은 단일의 분배되지 않은 용기내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분 투여를 위한 지침서를 포함한다. 별도의 성분이 상이한 투여형(예컨대, 경구 및 비경구)로 바람직하게는 투여되는 경우 특히 유리한 키트 형태가 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합물의 개별적인 성분을 처방 의사에 의해 적정하게 할 것이 요구된다.
상기 키트의 예는 소위 블리스터팩(blister pack)이다. 블리스터팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 포장에 광범위하게 사용된다. 블리스터팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 피복된 비교적 강성 물질 시이트로 일반적으로 이루어진다. 포장 과정 동안, 오목부(recess)가 플라스틱 호일에 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 오목부에 위치시키고 비교적 강성 물질의 시이트를 오목부가 형성된 방향에 대향되는 호일면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다.결과적으로, 정제 또는 캡슐을 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 오목부에 밀봉한다. 바람직하게는, 시이트 강도는 손으로 오목부에 압력을 가하고 이에 의해 오목부 위치의 시이트에 개구가 형성되어 블리스터팩으로부터 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있어야 한다. 정제 또는 캡슐을 상기 개구를 통해서 제거할 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태의 키트상에 기억 보조물을 키트상에 제공하며, 이에 의해 특정화된 투여형이 섭취될 양생법의 날에 숫자가 일치되도록 한다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는 카드상에 인쇄된 달력으로, 예를 들면, "제 1 주, 월요일, 화요일,...등...제 2 주, 월요일, 화요일,..." 등이다. 다른 기억 보조물로 쉽게 변형될 것이다. "일일 투여량"은 주어진 날짜상에 섭취될 단일 정제 또는 캡슐 또는 수개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 일일 투여량의 제 2 치료제는 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면 일일 투여량의 성장 호르몬 분비촉진물질, 이의 전구체, 또는 이러한 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고 이와 상반될 수도 있다. 기억 보조물은 이를 반영해야 된다.
본 발명의 또다른 특정한 양태에서, 분배기는 1회 하나의 일일 투여량을 분배하여 이들의 의도된 사용량이 제공되도록 고안된다. 바람직하게는, 분배기에는 기억 보조물이 장착되어 양생법과 더욱 일치되도록 한다. 상기 기억 보조물의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 지시하는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는 액정 판독기와 커플링된 배터리로 구동되는 마이크로칩 기억 보조물,또는 마지막 일일 투여량이 섭취된 날짜를 판독하고/판독하거나 다음 투여량이 섭취될때를 기억시켜주는 청각 기억 신호기이다.
본 발명의 방법에서 본원에 기술된 화합물을 사용하는 것이 하기에 기술된 하나 이상의 분석법에서 이들의 활성에 의해 설명된다:
래트 뇌하수체 세포로부터의 성장 호르몬 방출 자극에 대한 분석법
배양된 래트 뇌하수체 세포로부터 GH 분비를 자극하는 능력을 갖는 화합물을 하기 방법을 사용하여 확인한다. 상기 시험은 투여 수치를 측정하기 위해 표준과 비교하는데 유용하다.
세포는 6주령의 수컷 위스타 래트의 뇌하수체로부터 단리된다. 단두시킨 후, 뇌하수체 전엽을, 차갑고도 멸균된, 칼슘 또는 마그네슘이 없는 행크스 밸런스드 염 용액(HBSS; Hank's balanced salt solution)에서 제거한다. 조직을 미세하게 잘게 썰고, 이어서 HBSS중의 10U/㎖의 박테리아 프로테아제[EC 3.4.24.4, 시그마(Sigma) P-6141, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재]를 사용하여 2주기의 기계적으로 보조되는 효소적 분산 반응에 가한다. 조직-효소 혼합물을 회전 플라스크에서 5% CO2대기하에서 37℃로 30분 동안 30rpm으로 교반시키고, 10㎖의 파이펫을 사용하여 15분 및 30분 후에 수동으로 연마한다. 상기 혼합물을 200×g에서 5분 동안 원심분리한다. 말 혈청(35%의 최종 농도)을 상청액에 첨가하여 과량의 프로테아제를 중성화한다. 펠렛을 새로운 프로테아제(10U/㎖)에 재현탁하고, 상기 조건하에서 약 30분 이상 동안 교반시키고, 23게이즈 바늘을 통해서 최종까지 수동으로연마한다. 말 혈청(35% 최종 농도)을 다시 첨가하고, 이어서 분해물 둘다로부터의 세포를 합치고 펠렛화하고(200×g로 약 15분 동안) 배양 배지[4.5g/L 글루코스, 10%의 말 혈청, 2.5%의 소 태아 혈청, 1%의 비필수 아미노산, 100U/㎖의 니스타틴 및 50㎎/㎖의 겐타마이신 설페이트가 보충된 둘베코 모디화이드 이글 배지(D-MEM; Dulbecco's Modified Eagle Medium), 집코(Gibco), 미국 뉴욕시 그랜드 아일랜드 소재]에 재현탁하고 계수한다. 세포를 48웰 코스타(Costar; 등록상표, 미국 매사츄세스주 캠브리지 소재) 디쉬에 6.0 내지 6.5×104세포/㎠로 플레이팅하고 배양 배지에서 3 내지 4일 동안 배양시킨다.
GH 분비 분석을 수행하기 바로 전에, 배양물 웰을 방출 배지로 2회 세정하고, 이어서 방출 배지(25mM Hepes, pH 7.4로 완충되고 37℃에서 0.5%의 소 혈청 알부민을 함유하는 D-MEM)에서 30분 동안 평형화한다. 시험 조성물을 DMSO에 용해시키고, 이어서 미리 가온된 방출 배지에 희석시킨다. 분석은 전형적으로는 4중으로 수행된다. 0.5㎖의 방출 배지(베히클 또는 시험 화합물과 함께임)를 각각의 배양물 웰에 첨가함으로써 분석을 개시한다. 37℃에서 15분 동안 항온배양하고, 이어서 방출 배지를 제거함으로써 종결시킨 후 2000×g로 15분 동안 원심분리하여 세포성 물질을 제거한다. 상청액내 래트 성장 호르몬 농도를 하기 기술된 표준 방사선면역분석법에 의해 측정한다.
시험 화합물을 정맥내 투여
21일령의 암컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트[찰스 리버라보래토리(Charles River Laboratory), 미국 매사츄세스주 윌밍톤 소재]를 국부적인 동물 사육장 조건(24℃, 12시간 동안의 광(光), 12시간 동안의 암(暗) 순환)에서 본 발명의 화합물을 시험하기 대략 1주일전에 적응시킨다. 모든 래트는 물 및 펠렛화된 구입가능한 규정식[애그웨이 컨츄리 푸드(Agway Country Food), 미국 뉴욕시 시라큐러스 소재]에 임의로 접근하는 것이 허용된다.
실험 당일, 시험 화합물을, 식염수중 1%의 에탄올, 1mM의 아세트산 및 0.1%의 소 혈청 알부민을 함유하는 베히클에 용해시킨다. 각각의 시험은 3마리의 래트에서 수행한다. 래트의 체중을 재고 나트륨 펜토바비탈을 복강내 주사를 통해 마취시킨다[넴부톨(Nembutol; 등록상표), 50㎎/㎏체중]. 마취제 투여 14분 후에, 꼬리 끝에 살짝 상처를 내어 혈액 시료를 취하여 혈액이 미세원심분리 튜브(기준치 혈액 시료, 대략 100㎕)에 떨어지도록 한다. 마취제 투여 15분 후, 꼬리 정맥에 총 투여 부피 1㎖/㎏체중으로 정맥내 주입함으로써 시험 화합물을 전달한다. 본 발명의 화합물 투여 5, 10 및 15분 후, 꼬리로부터 추가적인 혈액 시료를 취한다. 원심분리에 의해 혈청이 분리될 때까지(1430×g, 10℃에서 10분 동안) 혈액 시료를 얼음에서 유지시킨다. 하기 기술된 바대로 방사선면역분석법에 의해 혈청 성장 호르몬이 측정될 때까지 혈청을 -80℃에서 저장한다.
래트 성장 호르몬의 측정
파로우[A. Parlow, 하버-UCLA 메디칼 센터(Harbor-UCLA Medical Center), 캐나다 토란스 소재] 박사가 기증한 래트 성장 호르몬 참고 제제(NIDDK-rGH-RP-2) 및 원숭이에서 생성된 래트 성장 호르몬 항혈청(NIDDK-항-rGH-S-5)을 사용하여 이중항체 방사선면역분석법에 의해 래트 성장 호르몬 농도를 측정한다. 클로라민 T 방법을 트레이서(tracer)로 사용하여 대략 30μCi/㎍의 특이적인 작용까지 추가적인 래트 성장 호르몬(1.5U/㎎, #G2414, 스크립스 랩스(Scripps Labs), 미국 캘리포니아주 샌디애고 소재)을 요오드화시킨다. 염소 항혈청을 원숭이 IgG[ICN/카펠(ICN/Cappel), 미국 오하이오주 오로라 소재)에 폴리에틸렌 글리콜, MW 10,000-20,000을 최종 농도 4.3%까지 첨가하여 면역 복합체를 수득하고, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 원심분리하여 회수한다. 상기 분석법은 튜브 당 0.08 내지 2.5㎍의 래트 성장 호르몬의 작용 범위를 갖는다.
경구 투여 후 개에서의 성장 호르몬 방출의 산출
투여 당일, 적당한 투여량을 위해 시험 화합물의 무게를 재고 물에 용해시킨다. 투여량을 각각의 투여 양생법에 대해 경구 위관 영양법으로 2 내지 4마리의 개에게 0.5내지 3㎖/㎏ 부피로 투여한다. 리튬 헤파린을 함유하는 5㎖의 베큐테이너(vacutainer)를 사용하여 직접 정맥 천자에 의해 투여 전 및 투여 후 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시에 경정맥으로부터 혈액 시료(5㎖)를 수집한다. 분석때까지 제조된 혈장을 -20℃에 저장한다.
개 성장 호르몬의 측정
파로우 박사(하버-UCLA 메디칼 센터, 캐나다 토란스 소재)가 기증한 개 성장 호르몬(요오드화에 대한 항원 및 참고 제제 AFP-1983B) 및 원숭이에서 생성된 개 성장 호르몬 항혈청(AFP-21452578)을 사용하여 표준 방사선면역분석법에 의해 개 성장 호르몬 농도를 측정한다. 개 성장 호르몬을 20 내지 40μCi/㎍의 특이적 작용까지 클로라민 T-요오드화함으로써 트레이서를 제조한다. 염소 항혈청을 원숭이 IgG(ICN/카펠, 미국 오하이오주 오로라 소재)에 폴리에틸렌 글리콜, MW 10,000-20,000을 더해 최종 농도 4.3%까지 첨가하여 면역 복합체를 수득하고, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 원심분리하여 회수한다. 상기 분석법은 튜브당 0.08 내지 2.5㎍의 개 GH의 작용 범위를 갖는다.
만성 경구 투여후 개에서의 개 성장 호르몬 및 인슐린 유사 성장 인자-1 수치의 평가
개는 시험 화합물을 7일 또는 14일 동안 매일 공급받는다. 각각의 투여일에, 적당한 투여량을 위해 시험 화합물의 무게를 재고 물에 용해시킨다. 투여량을 각각의 투여 양생법에 대해 위관 영양법에 의해 5마리의 개에게 0.5 내지 3㎖/㎏의 부피로 투여한다. 혈액 시료는 0, 3, 7, 10 및 14일에 수집한다. GH 측정을 위한 리튬 헤파린을 함유하는 5㎖의 베큐테이너를 사용하여, 0, 7 및 14일째에, 직접 정맥 천자에 의해, 투여 전 및 투여 후 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 6, 8, 12 및 24시간에 경정맥으로부터 혈액 시료(5㎖)를 수집한다. 또한, IGF-I 측정을 위해 3일 및 10일째에, 투여 전 및 투여 8시간 후에 혈액을 취한다. 분석때까지 제조된 혈장을 -20℃에 저장한다.
니콜스 인스티튜드(Nichols Institute) IGF-I 추출 키트(미국 캘리포니아주 산 주안 카피스트라노 소재)를 사용하여 IGF-I의 농도를 측정하기 전에 혈장 시료를 산 에탄올(90% 에탄올중 0.25N HCl)으로 추출하고, 원심분리하고, 이어서 상청액을 트리[하이드록시메틸]아미노-메탄(등록 상표는 트리즈마 베이스(TRIZMAbase), 시그마 케미칼 캄파니에서 제조됨)으로 중화시킨다.
전술된 개시내용은 예시 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명을 개시하고 있으며, 본 발명의 수행은 하기 특허청구범위 및 이들의 등가물내에서의 모든 통상적인 변형, 변화 또는 개질을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 의해 환자의 기능적 건강 상태를 향상시키기 위해, 성장 호르몬 분비촉진물질, 이의 전구체, 또는 이러한 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공하였다.

Claims (18)

  1. 치료 효과량의 성장 호르몬 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 기능적 건강 상태의 향상을 필요로 하는 환자의 기능적 건강 상태를 향상시키기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    환자의 일상 생활의 도구적 활동을 향상시키는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    환자의 에너지 수준, 기분 또는 수면의 질을 향상시키는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    환자의 인식 상태를 향상시키는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    환자의 건강과 관련된 삶의 질을 향상시키는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    환자가 고령이며 만성 질환을 갖고 육체적 수행력이 노화와 관련되어 감퇴되거나또는 성장 호르몬이 결핍된 사람인 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진물질이 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 혼합물; 이의 부분입체이성질적으로 풍부하거나 부분입체이성질적으로 순수하거나 거울상이성질적으로 풍부하거나 또는 거울상이성질적으로 순수한 이성질체; 이러한 화합물, 혼합물 또는 이성질체의 전구체; 이러한 화합물, 혼합물, 이성질체 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 호변이성질체인 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    HET는 하기 구조식들로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고;
    [상기 식에서,
    d는 0, 1 또는 2이고;
    e는 1 또는 2이고;
    f는 0 또는 1이고;
    n 및 w는 0, 1 또는 2이며, 단, n 및 w가 동시에 둘다 0일 수는 없으며;
    Y2는 산소 또는 황이고;
    A는 하기 제시된 바와 같은 라디칼의 왼편이 C"과 연결되고 하기 제시된 바와 같은 라디칼의 오른편이 C'와 연결된, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-0-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- 및 -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-로 구성된 군에서 선택된 이원자가 라디칼이고;
    Q는 공유 결합 또는 CH2이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    X는 CR9R10, C=CH2또는 C=0이고;
    Y는 CR9R10, O 또는 NR2이고;
    Z는 C=O, C=S 또는 S(O)2이고;
    G1은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 카복실, -CONH2; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C4)알킬; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C4)알콕시; -(C1-C4)알킬티오, 페녹시, -COO(C1-C4)알킬, N,N-디-(C1-C4)알킬아미노; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알케닐; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알키닐;하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C3-C6)사이클로알킬; -(C1-C4)알킬아미노 카보닐 또는 디-(C1-C4)알킬아미노 카보닐이고;
    G2및 G3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시; 1 내지 3개의 할로기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 할로기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R1의 정의중 알킬 및 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로기로 치환되거나 치환되지 않고; Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; 상기 R1의 정의중 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로기, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R1A는 수소, F, Cl, Br, I, (C1-C6)알킬, 페닐(C1-C3)알킬, 피리딜(C1-C3)알킬, 티아졸릴(C1-C3)알킬 및 티에닐(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택되며, 단, 헤테로원자가 C"에 인접한 경우, R1A는 F, Cl, Br 또는 I가 아니고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1또는 A1이며; 이때, R2의 정의중 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록시, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환되거나 치환되지 않는다];
    R3은 A1, -(C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1및 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 이때, R3의 정의중 알킬기는 -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 할로기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OX3기로 치환되거나 치환되지 않고; X1은 O, S(0)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-,-OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나, 또는 R4는 R3및 이들이 결합된 탄소와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 4원 내지 8원 고리를 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 일부 포화되거나 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며;
    X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, X4는 R4, X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하며;
    R6은 단일 결합이거나 또는이고; 이때, a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X5및 X5a는 각각 독립적으로 수소, CF3, A1및 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되며; X5및 X5a의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 탄소 함유 X5또는 X5a는 질소 원자 함유 R7및 R8과 함께 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지(bridge)를 형성하는데, 이때 각각의 알킬렌 브릿지는 탄소수가 1 내지 5이며, 단, 1개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우 X5및 X5a중 하나만이 탄소 원자상에 있고 R7및 R8중 하나만이 질소 원자상에 있으며, 또한, 단, 2개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우, X5및 X5a는 탄소 원자상에 있을 수 없으며 R7및 R8은 질소 원자상에 있을 수 없거나; 또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 일부 포화되거나 완전히 포화된 3원 내지 7원 고리, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 4원 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계를 형성하고; Z1은 단일 결합, O 또는 N-X2이며, 단, a 및 b가 둘다 0이면 Z1은 N-X2또는 O가 아니거나; 또는
    R6은 -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b이며, 이때 -(CRaRb)a-기는 화학식 1의 화합물의 아미드기의 카보닐 탄소에 결합되며, -(CRaRb)b-기는 화학식 1의 화합물의 말단 질소 원자에 결합되고; E는 -O-, -S-, -CH=CH- 또는
    로 구성된 군에서 선택된 방향족 잔기이며; 이때 E의 정의중 상기 방향족 잔기는 3개 이하의 할로, 하이드록시, -N(Rc)(Rc), (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; Ra및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 일치환된 (C1-C6)알킬이며, 이때 치환기는 이미다졸릴, 나프틸, 페닐, 인돌릴, p-하이드록시페닐, -ORc, S(O)mRc, C(O)ORc, (C3-C7)사이클로알킬, -N(Rc)(Rc), -C(O)N(Rc)(Rc)이거나, 또는 Ra또는 Rb는 R7및 E(이때, E는 O, S 또는 -CH=CH- 이외의 것이다)중 하나 또는 둘다에 독립적으로 결합되어 Ra또는 Rb및 R7또는 E기의 말단 질소 및 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지를 형성하며, 이때 브릿지는 탄소수가 1 내지 8이거나; 또는 Ra및 Rb는 서로 결합하여 (C3-C7)사이클로알킬을 형성할 수 있고; Rc는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며; a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단, E가 -O- 또는 -S-인 경우, b는 0 또는 1 이외의 수이며, 또한, 단, E가 -CH=CH-인 경우, b는 0 이외의 수이고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고; 이때, R7및 R8의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(0)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로기, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기이거나; 또는
    R7및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있고, 이때 L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C5)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R11은 (C1-C5)알킬; 및 (C1-C5)알킬, 할로 및 (C1-C5)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 알킬 부분이 1 내지 5개의 할로기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C5)알킬설포닐, (C1-C5)알카노일 및 (C1-C5)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    각 경우에 A1은 (C5-C7)사이클로알케닐, 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리; 및 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 각 경우에 A1은, A1이 비사이클릭 고리계인 경우 하나 또는 선택적으로 고리 둘다에서 3개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(0)2-페닐, -N(X6)S(0)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 단, A1이 메틸렌디옥시로 치환되거나 치환되지 않는 경우, 이는 하나의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있고; 이때, X11은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이며; X11에 대해 정의된 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카보닐, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로기, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이고, 단, X12가 수소가 아닌 경우, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 X11및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고; 이때, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고;
    각 경우에 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    각 경우에 X2는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬이며, 이때 X2의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로기 또는 1 내지 3개의 OX3기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 각 경우에 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 각 경우에 X6은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)-할로겐화된 사이클로알킬이며, 이때 X6의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카복실레이트(C1-C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는 2개의 X6기가 하나의 원자상에 있고 X6가 둘다 독립적으로 (C1-C6)알킬인 경우 2개의 (C1-C6)알킬기는 연결되어 2개의 X6기가 결합된 원자와 함께 고리원으로서 산소, 황 또는 NX7을 갖거나 갖지 않는 4원 내지 9원 고리를 형성하거나 형성하지 않으며; X7은 수소; 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고; 각 경우에 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    단, 1) X6및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6또는 S(O)2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 수소일 수 없고;
    2) R6이 단일 결합인 경우 L은 N(X2)이며 -C(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의중 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진물질이 하기 화학식 1a의 화합물, 이러한 화합물의 라세미체-부분입체이성질체 혼합물 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 또는 이의 호변이성질체인 약학 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    f는 0이고;
    n은 0이고 w는 2이거나, 또는 n은 1이고 w는 1이거나, 또는 n은 2이고 w는 0이고;
    Y는 산소 또는 황이고;
    R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R1의 정의중 알킬 및 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않고; Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; 상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1또는 A1이며; 이때, R2의 정의중 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3은 A1, (C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1또는 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R3의 정의중 알킬기는 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX3로 치환되거나 치환되지 않으며; X1은 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이며;
    X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, X4는 R4, X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6은 단일 결합이거나 또는이고; 이때, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X5및 X5a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A1및 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되며; X5및 X5a의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고; 이때, R7및 R8의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R7및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있고; 이때, L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고;
    R1의 정의중 A1은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며;
    R2, R3, R6, R7및 R8의 정의중 A1은 독립적으로 (C5-C7)사이클로알케닐; 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 일부 포화되거나 완전히불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며; 각 경우에 A1은, A1이 비사이클릭 고리계인 경우 하나 또는 선택적으로 고리 둘다에서 3개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)S02-페닐, -N(X6)S02X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 단, A1이 메틸렌디옥시로 치환되거나 치환되지 않는 경우 이는 하나의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있고; 이때, X11은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이며; X11에 대해 정의된 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카보닐, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; X12는 수소,(C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이고, 단, X12가 수소가 아닌 경우, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 X11및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고; 이때, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고;
    각 경우에 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    각 경우에 X2는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬이며, 이때 X2의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX3로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    각 경우에 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X6은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)할로겐화된 사이클로알킬이며, 이때 X6의 정의중 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카복실레이트(C1-C4)알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일이거나; 또는, 2개의 X6기가 하나의 원자상에 있는 경우 X6가 둘다 독립적으로 (C1-C6)알킬이며, 2개의 (C1-C6)알킬기는 연결되어 2개의 X6기가 결합된 원자와 함께 산소, 황 또는 NX7을 갖거나 갖지 않는 4원 내지 9원 고리를 형성하거나 형성하지 않으며; 이때, X7은 수소, 또는 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고;
    각 경우에 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    단, X6및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6또는 SO2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 수소일 수 없고;
    R6이 단일 결합인 경우 L은 N(X2)이며 -C(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의중 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    화합물, 이의 전구체, 또는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이
    2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트;
    2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드; 및
    2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염으로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    화합물, 이의 전구체, 또는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-[1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 및
    2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염으로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    재조합 성장 호르몬 또는 GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, 헥사렐린, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자의 유사물, IGF-I 및 IGF-II로 구성된 군에서 선택된 성장 호르몬 분비촉진물질을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    항우울제, 이의 전구체, 또는 이러한 항우울제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    항우울제가 시탈로프람, 페목세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀, 인델옥사진, 밀나시프란, 파록세틴, 세트랄린, 시부트라민 및 지멜딘로 구성된 군에서 선택된 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI; serotonin reuptake inhibitor), 이러한 SSRI의 전구체, 또는 이러한 SSRI 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    정신병치료약, 이의 전구체, 또는 이러한 정신병치료약 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    정신병치료약이 클로르프로마진, 할로페리돌, 클로자핀, 록사핀, 몰린돈 하이드로클로라이드, 티오티센, 올란자핀, 지프라시돈 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진, 페르페나진, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드 또는 리스페리돈인 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    항불안제, 이의 전구체, 또는 이러한 항불안제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    자연치료제, 이의 전구체, 또는 이러한 자연치료제 또는 이러한 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    자연치료제가 징코 바일로바(ginko biloba), 세인트 존스 워트(St. John's Wart), 길초근 또는 멜라토닌인 약학 조성물.
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