[go: up one dir, main page]

KR20020005665A - 카스파제 저해제 및 그것의 용도 - Google Patents

카스파제 저해제 및 그것의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20020005665A
KR20020005665A KR1020017012879A KR20017012879A KR20020005665A KR 20020005665 A KR20020005665 A KR 20020005665A KR 1020017012879 A KR1020017012879 A KR 1020017012879A KR 20017012879 A KR20017012879 A KR 20017012879A KR 20020005665 A KR20020005665 A KR 20020005665A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
asp
fmk
val
cell death
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020017012879A
Other languages
English (en)
Inventor
카이수이시옹
웨버에카드
왕얀
밀스고든비.
그린더글라스알.
Original Assignee
추후보정
시토비아 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 추후보정, 시토비아 인크. filed Critical 추후보정
Publication of KR20020005665A publication Critical patent/KR20020005665A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 그것의 신규한 디펩티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I을 가진 화합물이 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 강력한 저해제라는 발견에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 저해제는 세포, 조직 또는 전체 기관의 손실이 일어나는 여러 가지 임상 상태에서 세포 사멸을 지연시키거나 또는 차단할 수 있다.
화학식 I
상기 식에서, R1-R3, X 및 Y는 본 명세서에 정의되어 있다.

Description

카스파제 저해제 및 그것의 용도{CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF}
유기체들은 조절된 세포 사멸, 예정된 세포 사멸 또는 고사로서 알려진 여러 가지 과정에 의해 바람직하지 않은 세포를 제거한다. 그러한 세포 사멸은 동물 발달의 정상적인 양태로서 뿐만 아니라 조직 항상성 및 노화에서 일어난다{Glucksmann, A.,Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc.26: 59-86(1951); Glucksmann, A.,Archives de Biologie76: 419-437(1965); Ellis 등,Dev.112: 591-603(1991); Vaux 등,Cell76:777-779(1994)}. 고사는 세포 수를 조절하고, 형태 형성을 촉진하며, 유해하거나 비정상적인 세포를 제거하고, 그 기능이 이미 실행된 세포를 제거한다. 또한, 고사는 저산소증 또는 허혈과 같은 다양한 생리학적 스트레스에 반응하여 일어난다(PCT 공개 공보 WO96/20721호).
혈장 및 핵막 수포, 세포 수축(핵질과 세포질의 축합), 세포 기관 재위치 및 압축, 염색질 축합 및 고사체(세포내 물질을 함유하는, 막을 감싸는 입자)의 생성을 비롯한, 조절된 세포 사멸을 경험하는 세포에 의해 공유된 다수의 형태학적 변화가 존재한다{Orrenius, S.,J. Internal Medicine237: 529-536(1995)}.
고사는 세포 자멸의 내생 메카니즘을 통해 이루어진다{Wyllie, A. H.,Cell Death in Biology and Pathology,Bowen & Lockshin, eds., Chapman and Hall(1981), pp. 9-34}. 세포는 내부 또는 외부 시그널의 결과로서 그 내부 암호화 자멸 프로그램을 활성화시킨다. 자멸 프로그램은 신중하게 조절된 유전 프로그램의 활성화를 통해 실행된다{Wylie 등,Int. Rev. Cyt.68: 251(1980); Ellis 등,Ann. Rev. Cell Bio.7: 663(1991)}. 고사 세포 및 고사체는 통상적으로 용해 전에 인접 세포 또는 대식 세포에 의해 인식되어 제거된다. 이 제거 메카니즘 때문에, 다수의 세포의 제거에도 불구하고 염증이 유발되지 않는다{Orrenius, S.,J. Internal Medicine237: 529-536(1995)}.
포유류 인터루킨-1β(IL-1β)는 만성 및 급성 염증과 자가 면역 질환을 비롯한, 다양한 병리학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다{Oppenheim 등,Immunology Today, 7, 45-56(1986)}. IL-1β는 IL-1 리셉터를 결합할 수 없고 생물학적으로 불활성인 세포 관련 전구체 폴리펩티드(프로-IL-1β)로서 합성된다{Mosley 등,J. Biol. Chem.262: 2941-2944(1987)}. 전구체 IL-1β의 성체 IL-1β로의 전환을 저해함으로써, 인터루킨-1의 활성을 저해할 수 있다. 인터루킨-1β전환 효소(ICE)는 인터루킨-1β(IL-1β)의 활성화를 초래하는 프로테아제이다{Thornberry 등,Nature356: 768(1992); Yuan, J. 등,Cell75: 641(1993)}. ICE는 불활성 프로인터루킨-1을 분할하여 성체 IL-1을 생성하는 기질 특이적인 시스테인 프로테아제이다. ICE및 CPP32에 대해 암호화하는 유전자는 현재까지 12 개 이상의 군, 즉 ICE, CPP32/Yama/Apopain, mICE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 및 ICErelIII을 포함하는 유전자의 포유류 ICE/Ced-3 부류의 일원이다. 활성 부위(시스테인 잔기)가 ICE 매개 고사에 필수적인 시스테인 프로테아제의 이러한 부류의 단백질 분해 활성은 세포 사멸을 매개함에 있어서 중요한 것으로 보인다{Miura 등,Cell75:653-660(1993)}. 이 유전자 부류는 최근에 카스파제라고 명명되었으며{Alnernri, E. S. 등, Cell, 87, 171(1996), 및 Thornberry 등,J. Biol. Chem.272, 17907-17911(1997)}, 알려진 기능에 따라서 세 개의 군으로 나뉘어졌다. 표 I에 이러한 공지된 카스파제를 요약한다.
효소 *
I 군: 염증의 매개 인자
카스파제-1(ICE)
카스파제-4(ICErel-II, TX, ICH-2)
카스파제-5(ICErel-III, TY)
II 군: 고사의 작동 인자
카스파제-2(ICH-1, mNEDD2)
카스파제-3(apopain, CPP-32, YAMA)
카스파제-7(Mch-3, ICE-LAP3, CMH-1)
III 군: 고사의 활성 인자
카스파제-6(Mch2)
카스파제-8(MACH, FLICE, Mch5)
카스파제-9(ICE-LAP6, Mch6)
카스파제-10
또한, IL-1은 염증, 패혈증성 쇽, 상처 치유, 조혈 및 특정 백혈병의 진행을 비롯한 광범위한 생물학적 반응을 매개하는 데 수반되는 시토킨이다{Dinarello, C.A.Blood77: 1627-1652(1991); diGiovine 등,Immunology Today11: 13(1990)}.
다수의 강력한 카스파제 저해제가 카스파제의 펩티드 기질 구조를 바탕으로 제조되었다. 그러나, 이들의 시험관내 효능과는 대조적으로, 고사의 전체 세포 모델에서 양호한 효능(IC50< 1 μM)을 가진 저해제는 보고되지 않았다{Thornberry, N. A.Chem. Biol.5: R97-103(1998)}. 그러므로, 고사의 전체 세포 모델에서 효능이 있으며, 고사의 동물 모델에서 활성인 세포 사멸 저해제에 대한 필요성이 존재한다. 따라서, 이러한 저해제를, 조절된 세포 사멸 및 IL-1의 시토킨 활성이 역할을 담당하는 질환 상태를 치료하기 위한 치료제로서 사용할 수 있다.
WO93/05071호는 하기 화학식을 가진 펩티드 ICE 저해제를 개시한다:
Z-Q2-Asp-Q1
상기 식에서, Z는 N-말단 보호기이고; Q2는 서열 Q2-Asp가 서열 Ala-Tyr-Val-His-Asp(SEQ ID NO:1)의 적어도 일부에 해당하도록 하는 0 내지 4 개의 아미노산이며; Q1은 음전성 이탈기를 포함한다.
WO96/03982호는 하기 화학식을 가진 ICE 개시제로서의 아스파르트산 유사체를 개시한다:
상기 식에서, R2는 H 또는 알킬이고; R3는 할로겐과 같은 이탈기이며; R1은 헤테로아릴-CO 또는 아미노산 잔기이다.
미국 특허 제5,585,357호는 하기 화학식을 가진 ICE 저해제로서의 펩티드계 케톤을 개시한다:
상기 식에서, n은 0 내지 2이고; 각각의 AA는 독립적으로 L-발린 또는 L-알라닌이며; R1은 N-벤질옥시카르보닐 및 기타 기로 구성된 군 중에서 선택되고; R8, R9및 R10은 각기 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 기타 기이다.
문헌{Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 2689-2692(1993)}은 다음과 같은 ICE의 가역성 저해제로서의 펩티드 페닐알킬 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌{Thornberry 등,Biochemistry, 33: 3934-3940(1994)}은 하기 펩티드 아실옥시메틸 케톤에 의한 ICE의 비가역적 불활성화를 보고하였다:
상기 식에서, Ar은 COPh-2,6-(CF3)2, COPh-2,6-(CH3)2, Ph-F5및 기타 기이다.
문헌{Dolle 등,J. Med. Chem.37: 563-564(1994)}은 다음과 같은 ICE의 강력한 시간 의존성 저해제로서의 P1아스파르테이트계 펩티드 α-((2,6-디클로로벤조일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌{Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 4: 1965-1968(1994)}은 ICE의 강력한 가역성 저해제로서의 활성화 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
상기 식에서, X는 NH(CH2)2, OCO(CH2)2, S(CH2)3및 기타 기이다.
문헌{Dolle 등,J. Med. Chem.37: 3863-3866(1994)}은 다음과 같은 ICE의 비가역성 저해제로서의 α-((1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌{Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 5: 1405-1408(1995)}은 N-아실-아스파르트산 케톤에 의한 ICE의 저해를 보고하였다:
상기 식에서, XR2는 NH(CH2)2Ph, OCO(CH2)2시클로헥실 및 기타 기이다.
문헌{Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 4: 1409-1414(1995)}은 다음과 같은 N-아실-아스파르틸 아릴옥시메틸 케톤에 의한 ICE의 저해를 보고하였다:
문헌{Dolle 등,J. Med. Chem.38: 220-222(1995)}은 다음과 같은 ICE의 비가역성 저해제로서의 아스파르틸 α-((디페닐포스핀일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌{Graybill 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 41-46(1997)}은 다음과 같은 ICE의 저해제로서의 α-((테트로노일)옥시)메틸 케톤 및 α-((테트라모일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌{Semple 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 959-964(1998)}은 다음과 같은 ICE의 저해제로서의 펩티드 유사 아미노메틸렌 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌{Okamoto 등, Chem. Pharm. Bull. 47:11-21(1999)}은 다음과 같은 아미드로 전환된 P1 카르복실기를 가진 펩티드계 ICE 저해제의 제조 방법을 보고하였다:
특허 출원 EP618223호는 항염증제로서 ICE의 저해제를 개시하였다:
R-A1-A2-X-A3
상기 식에서, R은 보호기 또는 임의로 치환된 벤질옥시이고; A1은 α-히드록시 또는 α-아미노산 잔기, 또는 하기 화학식의 라디칼이며:
식 중, 고리 A는 히드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되고, Ra는 CO 또는 CS이며; A2는 α-히드록시 또는 α-아미노산 잔기이거나, 또는 A1과 A2는 함께 유사 디펩티드 또는 디펩티드양 잔기를 형성하고; X는 Asp로부터 유도된 잔기이며; A3는 -CH2-X1-CO-Y1, -CH2-O-Y2, -CH2-S-Y3이고, 여기서, X1은 O 또는 S이며; Y1, Y2또는 Y3는 지환족 잔기 및 임의로 치환된 아릴이다.
WO99/18781호는 하기 화학식 I의 디펩티드를 개시하였다:
상기 식에서, R1은 N-말단 보호기이고; AA는 임의의 천연 또는 비천연 α-아미노산, β-아미노산, α-아미노산 또는 β-아미노산의 유도체의 잔기이며; R2는 H 또는 CH2R4이고, 여기서 R4는 음전성 이탈기이며, R3는 알킬 또는 H이고, 단, AA는 His, Tyr, Pro 또는 Phe가 아니다. 이러한 디펩티드는 세포계 시스템에서의 고사의 놀라울 정도로 강력한 카스파제 저해제이다. 이러한 화합물은 생체내에서 전신적으로 활성이며, 마우스 간 고사 모델에서 항Fas 유발 치사의 강력한 저해제이고, 허혈 졸중의 래트 모델에서 강건한 신경 보호 효과를 가진다.
WO99/47154호는 하기 화학식 I의 디펩티드를 개시하였다:
상기 식에서 R1은 N-말단 보호기이고; AA는 비천연 α-아미노산 또는 β-아미노산의 잔기이며; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이다.
WO00/01666호는 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 부류의 저해제로서 c-말단 변성 옥사밀 디펩티드를 개시하였다:
상기 식에서, A는 천연 또는 비천연 아미노산이고; B는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 시클로알킬 및 기타 기이며; R1은 알킬, 시클로알킬 및 기타 기이고, R2는 수소, 저급 알킬 및 기타 기이다.
본 발명은 의화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 신규한 N-말단 차단기를 가진 디펩티드 카스파제 저해제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고사성 세포 사멸을 감소시키거나 치료하고, 및/또는 인터루킨 1-β생성을 감소시키는 데 있어서 이러한 카스파제 저해제의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3는 알킬, 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기는 임의로 치환될 수 있으며;
X는 O, S, NR4또는 (CR4R5)n이고, 여기서, R4및 R5는 각각의 기에서, 수소,알킬 및 시클로알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
X는 NR4이며, R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 기는 임의로 치환되며; 또는
X는 CR4R5이고, R3및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 산소 함유 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 기는 임의로 치환되고;
Y는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이며;
단, X가 O인 경우, R3는 비치환 벤질 또는 t-부틸이 아니고; X가 CH2인 경우, R3는 수소가 아니다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물이 카스파제의 저해제라는 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고사성 세포 사멸이 원인이 되는 인자 또는 결과인 질환의 경감, 예방 또는 치료에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 용도의 예로는 국소 허혈 및 전신 허혈 후 신경계의 보호; 신경 변성 장애, 예컨대 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 프리온 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 운동 실조, 모세혈관 확장증 및 척수 연수 위축의 치료; 심장병, 예컨대 심근 경색, 울혈성 심부전 및 심근증의 치료; 망막 질환의 치료; 자가 면역 질환, 예컨대 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염, I 형 당뇨병, 쇠그렌 증후군 및 사구체신염의 치료; 다낭성 신장병 및 빈혈/홍반의 치료; 면역계 장애, 예컨대 AIDS 및 SCIDS 치료; 패혈증의 치료 또는 경감; 이식 중 세포, 조직 및 기관 손상의 감소 및 예방; 공업적 생물 공학에서 세포주 사멸의 감소 또는 예방; 탈모증(모발 손실)의 감소 또는 예방; 및 피부 세포의 조기 사멸의 감소 등이 있다.
본 발명은 동물에게서 고사성 세포 사멸을 경감시키기에 효과적인 양으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유류 기관 또는 조직용 보존 용액 또는 저장 용액, 또는 포유류 또는 효모 세포용 성장 배지를 제공하며, 상기 기관, 조직 또는 세포에게서 고사성 세포 사멸을 감소시키기 위하여 상기 용액 또는 배지에 화학식 I의 화합물의 유효량이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학 요법 및 방사선 요법 중에 비암세포 사멸을 치료, 경감 및 예방하고, 암의 화학 요법 및 방사선 요법의 부작용을 치료, 경감 및 예방하기 위한 카스파제 저해제의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 암의 화학 요법 또는 방사선 요법으로 기인한 구강 점막염, 위장 점막염, 방광 점막염, 직장염, 골수 세포 사멸, 피부 세포 사멸 및 탈모의 치료, 경감 또는 예방을 요하는 동물에게 카스파제 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기의 치료, 경감 또는 예방 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 저해제는 하기 화학식 I을 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3는 알킬, 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기는 임의로 치환될 수 있으며;
X는 O, S, NR4또는 (CR4R5)n이고, 여기서, R4및 R5는 각각의 기에서, 수소, 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
X는 NR4이며, R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환, 부분 포화 복소환을 형성하고, 여기서, 상기 기는 임의로 치환되며; 또는
X는 CR4R5이고, R3및 R4는 탄소 원자와 함께 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 산소 함유 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 기는 임의로 치환되고;
Y는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이며;
단, X가 O인 경우, R3는 비치환 벤질 또는 t-부틸이 아니고; X가 CH2인 경우, R3는 수소가 아니다.
R1에 관하여, 바람직한 알킬기는 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기; 및 치환 C1-6알킬기, 예컨대 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM 또는 아세톡시메틸)이다.
바람직한 R2는 플루오로메틸, 클로로메틸, 알콕시메틸, 아릴옥시메틸, 알킬티오메틸, 아릴티오메틸, 아미노메틸, 아실옥시메틸 및 아릴옥시메틸을 비롯한 음전성기 또는 이탈기로 치환된 알킬기이다. R2알킬기에 존재할 수 있는 임의의 치환체의 다른 예로는 2번, 4번 및 5번 위치에서 저급 알킬로 임의로 치환된 3-피라졸일옥시; 3-(1-페닐-3-트리플루오로메틸)피라졸일옥시; 2,6-디(트리플루오로메틸)벤조일옥시; 2,6-디메틸벤조일옥시; 펜타플루오로페녹시; 테트라플루오로페녹시; 2,6-디클로로벤조일옥시; 2-(3-(2-이미다졸일)나프틸)옥시; 디페닐포스피닐옥시; 테트론일옥시; 및 테트라모일옥시 등이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물에서 R3기는 트리펩티드에서 P3측쇄로서 기능하도록 의도된다. 구조 A는 화학식 I의 디펩티드 저해제의 예이다. 이에 비하여, 구조 B는 트리펩티드 저해제의 예이다.
구조 A
구조 B
바람직한 X는 O, NH 및 CH2이다. R3에 관하여, 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸이고; 알킬 상의 바람직한 치환체는 히드록시, 카르복시, 할로겐, C4-C7시클로알킬, 포화 및 부분 포화 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 바람직한 시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실이고; 바람직한 포화 및 부분 포화 복소환기는 피페리딘일 및 모르폴린일이며; 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고; 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 인돌일, 푸릴 및 티에닐이며; 아릴 내 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 카르복시, 시아노 및 니트로이다.
Y에 관하여, 바람직한 천연 및 비천연 아미노산은 발린, 이소루신, 루신, 프롤린, 알라닌, 페닐알라닌, 메티오닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 2-아미노부티르산, 시클로헥실글리신, 페닐글리신, 시클로페닐글리신 및 t-부틸글리신이다. 특히 바람직한 아미노산은 발린, 이소루신, 루신, 알라닌, 페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 2-아미노부티르산, 시클로헥실글리신 및 페닐글리신이다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물이 카스파제의 저해제라는 발견에 관한 것이다. 이러한 저해제는 세포, 조직 또는 전체 기관의 손실이 일어나는 여러 가지 임상 상태 및 공업적 응용에서 세포 사멸을 둔화시키거나 차단한다. 그러므로, 본 발명은 또한 고사가 역할을 하는 상태의 치료, 예방 또는 감소 방법에 관한 것이다. 이러한 상태는 이하에 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 방법은 고사성 세포 사멸을 저해하는 데 효과적인 양으로 본 발명의 저해제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 그러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것으로 이루어진다.
카스파제의 저해제로서 사용할 수 있는 본 발명의 바람직한 구체예의 다른 군 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그는 하기 화학식 II로 표시된다.
상기 식에서,
R1, R2, X 및 Y는 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같고;
A는 CR6또는 질소이며;
B는 CR7또는 질소이고;
C는 CR8또는 질소이며;
D는 CR9또는 질소이고;
E는 CR10또는 질소이며; 단, A, B, C, D 및 E 중 세 개 이하는 질소이고, R6내지 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9, 또는 R9와 R10중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성한다.
R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9, 또는 R9와 R10이 함께 형성된 다리 결합의 예로는 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R13)CH2-, -CH2CH2N(R13)CH2-, -CH2N(R13)CH2CH2-, -N(R13)-CH=CH-, -CH=CH-N(R13)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-CH=N- 및 -CH=CH-CH=CH-가 있으며;
여기서, R13은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
단, X가 O인 경우, A는 CR6이며, B는 CR7이고, C는 CR8이며, D는 CR9이고, E는 CR10이며, R6내지 R10중 하나 이상은 수소가 아니다.
바람직한 R1은 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R2는 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 포핀일옥시메틸 및 아미노메틸이다.
본 발명의 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 저해제의 다른 바람직한 군은 하기 화학식 III을 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그이다:
상기 식에서, R1, R2, R3및 Y는 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 R1은 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R2는 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 포핀일옥시메틸 및 아미노메틸이다. 바람직한 R3는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이다. 바람직한 Y는 발린, 이소루신, 루신, 알라닌, 페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 2-아미노부티르산, 시클로헥실글리신 또는 페닐글리신이다.
화학식 I을 가진 카스파제의 바람직한 저해제의 예로는:
2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
3-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
4-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
페네톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
시클로헥실메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
에톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
이소프로필옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk,
3-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk,
4-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk,
페닐아세틸-Val-Asp-fmk,
4-니트로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,5-디메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
3,4-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
3,5-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,5-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,4-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,4-디메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
4-에틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
4-브로모벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
4-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
시클로펜틸메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
4-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
3-페닐프로피온일-Val-Asp-fmk,
벤질아미노카르보닐-Val-Asp-fmk,
3-페닐프로필옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,4-디플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
3,4-디플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
4-모르폴린카르보닐-Val-Asp-fmk,
4-피리딜메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2-피리딜메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-DCB-메틸케톤,
이소부톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
프로피온일-Val-Asp-fmk,
벤질-글루타릴-Val-Asp-fmk,
글루타릴-Val-Asp-fmk,
3-(2-페닐옥시페닐)프로피온일-Val-Asp-fmk,
3-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로피오닐-Val-Asp-fmk,
3-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
3-메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2-클로로-4-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
2-나프틸메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
p-톨루엔술포닐-Val-Asp-fmk, 및
p-톨루엔술포닐-Phe-Asp-fmk
가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 여기서, fmk는 플루오로메틸케톤이며, DCB는 2,6-디클로로벤조일옥시이다.
유용한 아릴기는 C6-14아릴, 특히 C6-10아릴이다. 통상적인 C6-14아릴기로는 페닐, 나프틸, 페난트렌일, 안트라센일, 인덴일, 아줄렌일, 비페닐, 비페닐렌일 및 플루오렌일기 등이 있다.
유용한 시클로알킬기는 C3-8시클로알킬이다. 통상적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 탄소환기는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기, 뿐만 아니라 시클로알켄일기, 예컨대 시클로펜텐일, 시클로헵텐일 및 시클로옥텐일이다.
유용한 할로 또는 할로겐기로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
유용한 알킬기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-10알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6알킬기가 있다. 통상적인 C1-10알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기가 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 벤젠 고리 상의 두 개의 인접 위치 상에서 치환된 트리메틸렌기도 고려된다.
유용한 아릴알킬기로는 전술한 C6-14아릴기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C1-10알킬기 중 어느 것일 수도 있다. 유용한 기로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸이 있다.
유용한 할로알킬기로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자로 치환된 C1-10알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸기가 있다.
유용한 알콕시기로는 전술한 C1-10알킬기 중 어느 하나로 치환된 산소가 있다.
유용한 알킬티오기로는 전술한 C1-10알킬기 중 어느 하나로 치환된 황이 있다. 또한, 그러한 알킬티오기의 술폭시드 및 술폰도 포함된다.
유용한 아실아미노기는 아미노 질소, 예컨대 아세트아미도, 프로피온아미도, 부탄오일아미도, 펜탄오일아미도, 헥산오일아미도에 결합된 임의의 C1-6아실(알칸오일), 뿐만 아니라 아릴 치환 C2-6치환 아실기이다.
유용한 아실옥시기는 옥시(-O-)기, 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피온오일옥시, 부탄오일옥시, 펜탄오일옥시, 헥산오일옥시 등에 결합된 임의의 C1-6아실(알칸오일)이다.
유용한 아릴아실옥시기로는 전술한 아실옥시기, 예컨대 2,6-디클로로벤조일옥시, 2,6-디플루오로벤조일옥시 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)벤조일옥시기 상에서 치환된 전술한 아릴기 중 어느 것도 포함된다.
유용한 아미노기로는 -NH2, -NHR11및 -NR11R12이 있으며, 여기서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같은 C1-10알킬 또는 시클로알킬기가 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 복소환기로는 테트라히드로푸란일, 피란일, 피페리딘일, 피페리진일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 인돌린일, 이소인돌린일, 퀴누클리딘일, 모르폴린일, 이소크로만일, 크로만일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 테트로노일 및 테트라모일기가 있다.
유용한 헤테로아릴기로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트렌일, 푸릴, 피란일, 이소벤조푸란일, 크로멘일, 쿠마린일, 크산텐일, 페노크산티인일, 2H-피롤일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌리진일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈진일, 나프티리딘일, 퀴노잘린일, 시놀린일, 프테리딘일, 카르바졸일, β-카르볼린일, 페난트리딘일, 아크린딘일, 페리미딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 이소티아졸일, 페노티아진일, 이소옥사졸일, 푸라잔일, 페녹사진일, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸일, 2-옥시인돌일 및 2-옥소벤즈이미다졸일 중 어느 하나가 있다. 헤테로아릴기가 고리 내에 질소 원자를 함유하는 경우, 그러한 질소 원자는 N-옥시드, 예를 들면 피리딜 N-옥시드, 피라진일 N-옥시드, 피리미딘일 N-옥시드 등의 형태일 수 있다.
임의의 치환체로는 1 이상의 알킬; 할로; 할로알킬; 시클로알킬; 히드록시; 카르복시; 포스핀일옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴옥시; 아랄킬; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 알콕시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 아실옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 아릴아실옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시 또는 할로알킬기로 임의로 치환된 디페닐포스핀일옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로시클로; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 부분 불포화 헤테로시클로알킬; 또는 1 이상의 저급 알킬, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 부분 포화 헤테로시클로알킬옥시가 있다.
본 발명의 특정 화합물은 광학 이성질체를 비롯한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체 이성질체와 그러한 입체 이성질체의 라세미 화합물 모두를 포함할 뿐만 아니라 당업계의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 따라서 분리될 수 있는 개개의 거울상 입체 이성질체도 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 부가염의 예로는 무기산 부가염 및 유기산 부가염, 예컨대 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염 및 옥살산염; 및 수산화나트륨염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메탄)과 같은 염기와의 무기 염기 부가염 및 유기 염기 부가염이 있다.
프로드러그의 예로는 R1이 알킬기 또는 치환 알킬기, 예컨대 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM 에스테르)와 같은 화학식 I의 화합물이 있다.
또한, 본 발명은 카스파제의 저해에 반응하는 장애를 가진 동물에게서 그러한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 화합물의 구체예는 상기 정의된 화학식 I로 표시된다.
본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상세하게 설명하면, 화학식 I을 가진 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 설명되는 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 1은 문헌(Revesz 등,Tetrahedron Lett.35: 9693-9696, 1994)에 따라 제조하였다. N-보호 아미노산, 예컨대 2-클로로벤질 클로로포르메이트와 발린으로부터 제조된 (2-클로로벤질옥시카르보닐)-Val과 중간체 1을 커플링하여 아미드 2를 얻었다. 문헌{Revesz 등,Tetrahedron Lett.35: 9693-9696(1994)}에 따라서 데스-마틴 시약에 의해 아미드 2를 산화시켜 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 화합물 3을 얻었다. 또한, 산화 반응은 피리미듐 클로로크로메이트(PCC)와 같은 다른 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 에스테르를 산 촉매 분해하여 유리산 4를 얻었다.
기타 N-보호 아미노산은 하기 반응식 2-4의 예시적인 반응에 의해 제조할 수 있다.
N-보호기로서 치환 술포닐을 가진 화학식 III의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 III의 신규한 카스파제 저해제의 제조에 사용할 수 있는 술포닐 보호 아미노산의 예는 반응식 5에 나타낸다.
특정한 기능을 가진 다른 N-보호기도 사용할 수 있다. 예를 들면, Trolox와같은 산화방지제를 보호기로서 도입할 수 있다. 이 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 대안으로, 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 이 화합물은 카스파제 저해제의 성질을 산화방지제와 화합시켜서 졸중의 치료를 위한 신경 보호제로서 보다 효과적이 될 수도 있다{Pierre-Etienne Chabrier 등,PNAS96: 10824-10829(1999)}.
또한, 형광 염료, 예컨대 반응식 8에 나타낸 화합물도 보호기로서 도입할 수 있다.
이러한 화합물들은 카스파제를 저해할 수 있으며, 형광 염료가 카스파제에 결합되었다. 그러므로, 이러한 분자들은 카스파제의 표지 및 세포 내 카스파제 활성의 검출에 유용할 수 있다. 이들 화합물들은 반응식 9의 예시적인 반응에 의해 설명되는 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 R3-X-C(O)-의 바람직한 형광 보호기의 예로는 다음과 같다:
,
,
,
및
.
본 발명의 중요한 양태는 화학식 I을 가진 화합물이 카스파제의 저해제인 발견이다. 그러므로, 이러한 저해제는 세포, 조직 또는 전체 기관의 손실이 일어나는 여러 가지 임상 상태에서 세포 사멸을 둔화시키거나 차단하는 것으로 예상된다.
본 발명의 세포 사멸 저해제는 한정된 것은 아니지만, 척수 상해 뿐만 아니라 심박동 정지에 기인하는 전신 허혈 및 졸중에 기인하는 국소 허혈을 비롯한 허혈 및 독성 자극의 여러 가지 상태 하에 신경계(뇌, 척수 및 말초 신경계)에서 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Emery 등,J. Neurosurgery, 89: 911-920(1998)}. 한 가지 특정 용도는 고위험성 분만시 영아의 출산 또는 익사 중에 일어날 수 있는 산소 결핍의 효과를 치료하는 것이다. 또한, 세포 사멸 저해제는 외상성 상해(예컨대, 두부 외상), 바이러스 감염 또는 방사선 유발 신경 세포 사멸(예를 들면, 암 방사선 요법의 부작용으로서), 뿐만 아니라 급성 박테리아 수막염{Braun 등, Nat Med 5: 298-302(1999)}에 기인한 신경계의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 세포 사멸 저해제는, 한정된 것은 아니지만 알츠하이머 병{Mattson 등,Brain Res.807: 167-176(1998)}, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수 연수 위축을 비롯한 여러 가지 신경 변성 장애에서 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 세포 사멸 저해제의 생체내 신경 보호 성질은 래트의 일시적 국소 뇌 허혈 모델에서 테스트할 수 있다{Xue 등,Stroke21:166(1990)}. 또한, 세포 사멸 저해제는 급성 박테리아 수막염{Braun 등, Nat Med 5: 298-302(1999)}에서 세포 사멸을 치료하거나 경감시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 세포 사멸 저해제는 잠재적으로 심근의 사멸을 초래하는 임의의 상태에서 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다{Black 등,J. Mol. Cel. Card.30: 733-742(1998) 및 Maulik 등,Free Radic. Biol. Med.24: 869-875(1998)}. 이는 심근 허혈 및 재관류로 인한 심근 경색, 울혈성 심부전 및 심근증을 포함한다. 한 가지 특정 적용예로는 심장의 특정 바이러스 감염에서 발생되는 바와 같은 심근 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 것이다.
본 발명의 세포 사멸 저해제의 생체내 활성은 문헌{Rodriguez 등,J. Exp. Med., 184: 2067-2072(1996)}에 기재된 "마우스 간 고사" 모델을 사용하여 테스트할 수 있다. 이 모델에서, 간 및 기타 기관에서 괴상 고사를 유발하여 일반화 기관 부전 및 사멸을 초래하는 항Fas 항체로 정맥내(IV) 처치한다. 이 모델은 본 발명의 세포 사멸 저해제의 전신 생체 이용 가능성 뿐만 아니라 그것의 생체내 항고사 성질을 간접적으로 테스트하는 데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 간 세포의 고사{Jones 등,Hepatology27: 1632-42(1998)}, 예컨대 패혈증{Jaeschke 등,J. Immunol.160: 3480-3486(1998)} 및 유전성 티로신혈증 1 형(HT1){Kubo 등,Prov. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 9552-9557(1998)}을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 간염 치료{Suzuki,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.217: 450-454(1998)}에 사용할 수 있다.
본 발명의 세포 사멸 저해제는 안압을 증가시키는 장애(예컨대, 녹내장) 또는 노화 과정과 관련된 망막 장애(예컨대, 노화 관련 황반 퇴화)에서 일어날 수 있는 바와 같은 망막 뉴런의 세포 사멸{Kermer 등,J. Neurosci.18: 4656-4662(1998) 및 Miller 등,Am. J. Vet. Res.59: 149-152(1998)}을 감소 또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 저해제는 색소성 망막염과 같은 망막의 유전성 퇴화 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 신장의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 이것은 신장 아밀로이드증{Hiraoka 등,Nippon Jinzo Gakkai Shi, 40: 276-83(1998)}, 급성 신부전{Lieberthal 등,Semin Nephrol.18:505-518(1998)}, 시클로스포린 A에 의해 유발되는 쥐 관상 상피 세포 사멸{Ortiz 등,Kidney International Supp.68: S25-S29(1998)} 및 HIV 유발 신장병증{Conaldi 등,J. Clin. Invest.102: 2041-2049(1998)}을 포함한다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 만성 알콜 섭취로 인한 협측 점막의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Slomiany 등,Biochem. Mol. Biol. Int.45: 1199-1209(1998)}.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 식물의 세포 사멸{Richberg 등,Curr. Opin. Plant Biol.1: 480-485(1998)}, 예컨대 병원체로 인한 식물 세포 사멸{Pozo 등,Curr. Biol.8: 1129-1132(1998) 및 Greenberg 등,Cell, 77: 551-563(1994)}을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 방사선 및 자외선 조사에 기인한 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Sheikh 등,Oncogene, 17: 2555-2563(1998)}.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Mundle 등,Am. J. Hematol.60: 36-47(1999)}.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 면역계의 세포의 조기 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있으며, 특히, 면역 결핍 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 중도 복합 면역 결핍 증후증(SCIDS) 및 관련 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 세포 사멸 저해제는 방사선 유발 면역 억제를 치료하는 데 사용할 수 있다.
사람 기관 및 조직의 이식은 기관 부전에 대한 통상의 치료이다. 그러나, 이식 과정 중에, 공여 기관 또는 조직은 숙주에 이식되기 전에 정상적인 혈액 공급이 중단되기 때문에 세포 사멸의 위험에 처한다. 이 허혈 상태는 공여 기관 또는 조직으로 흡입하거나, 또는 세포 사멸 저해제를 기관/조직 저장 배지에 직접 첨가함으로써 세포 사멸 저해제로 치료할 수 있다. 예를 들면, 카스파제-1 저해제인 Ac-YVAD-cmk(SEQ ID NO:2)로의 배(胚) 흑질 세포 현탁의 치료는 DNA 분확화를 경감시키고, 이식에서의 고사를 감소시키는 것으로 보고되었다. 또한, 이것은 반신성 파킨슨병 래트에 그라프트된 도파민 작용성 뉴런의 생존율을 증가시킴으로써 실질적으로 기능 회복을 개선시켰다{Schierle 등,Nat. Med.5: 97-100(1997)}. 또한, 세포 사멸 저해제는 공여 기관/조직을 이식한 후에 재관류 상해의 효과 및/또는 고사를 유발함으로써 그 표적을 사멸시키는 숙주 면역 세포의 효과로부터 보호하기 위하여 공여 기관/조직의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 세포 사멸 저해제의 세포 보호 효과는 체외 수정 과정에서 사용되는 사람 또는 동물 정자 및 난자의 사멸을 방지하는 데 사용할 수 있다. 이러한 저해제는 수확 과정 중에 사용할 수 있으며, 또한, 저장 배지에 포함시킬 수 있다.
포유류 세포주, 곤충 세포 및 효모 세포는 공업용 또는 의학용 재조합 단백질(예컨대, 항체, 효소 또는 호르몬)을 대량 생산하는 데 사용된다. 이러한 일부 세포주의 수명은 성장 조건, 발혈될 재조합 분자의 성질(일부는 독성을 지님) 및 기타의 미지의 요인으로 인해 제한된다. 공업용 세포주의 수명은 성장 배지 내에이들 세포 사멸 저해제를 1 내지 100 μM의 농도 범위로 포함시킴으로써 연장될 수 있다.
모발 성장 및 손실을 주관하는 인자는 잘 알려져 있지 않다. 그러나, 모낭 퇴행(카타젠이라고 함)이 적어도 부분적으로 고사에 기인할 수도 있다는 약간의 증거가 있다. 그러므로, 본 발명의 세포 사멸 저해제는, 한정하는 것은 아니지만 남성형 독두, 방사선 유발 탈모 또는 화학 요법 유발 탈모 및 감정적 스트레스로 인한 탈모를 비롯한, 여러 가지 상태에 기인하여 발생하는 탈모를 치료하는 데 사용할 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 고사가 모발 탈색에 역할을 담당할 수도 있다는 증거가 있다. 그러므로, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 모발의 조기 백발화 경우를 치료하거나 예방하는 데에도 사용할 수 있는 것으로 고려된다.
피부 상피 세포의 사멸은 고 레벨의 방사선, 열 또는 화학 물질에 노출된 후에 일어날 수 있다. 본 발명의 세포 사멸 저해제는 이 유형의 피부 손상을 치료, 감소 또는 예방하는 데 사용할 수 있는 것으로 고려된다. 한 가지 특정 적용에서, 세포 사멸 저해제는 일광에 대한 급성 과노출을 치료하고 피부의 수포 또는 박리를 예방하기 위해 국소 제제, 예컨대 연고의 일부로서 도포할 수 있다.
최근에, 문헌{Goldberg 등, Nature Genetics 13: 442-449(1996)}은 헌팅턴 병(HD) 유전자의 단백질 생성물인 헌팅틴을 ICE가 이닌 CPP32로 분할할 수 있다고 보고하였다. HD의 원인이 되는 돌연변이는 HD 유전자의 5' 단부에서의 CAG 트리뉴클레오티드의 연장이다. 36 반복부를 초과하는 트리뉴클레오티드 연장은 HD의 임상 상태와 관련이 있다. CAG 연장은 CPP32에 의한 헌팅틴의 분열을 촉진하며, 따라서CPP32의 역할을 HD의 고사성 세포 사멸에 연계시킨다. CPP32 저해 활성을 가진 본 발명의 화합물은 CPP32 유발 고사성 세포 사멸을 차단함으로써 트리뉴클레오티드 반복부의 연장을 특징으로 하는 HD 및 기타 장애, 예컨대 근긴장성 이영양증, 취약성 X 정신 박약, 척수 연수 근위축, 유극세포 아톡시아 I 형 및 덴타토-루브로 담창구 루이소체 위축을 예방하고 치료하는 데 유용할 것이다.
본 발명은 본 발명의 세포 사멸 저해제의 유효량을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법으로 기인한 구강 점막염, 위장 점막염, 방광 점막염, 직장염, 골수 세포 사멸, 피부 세포 사멸 및 탈모를 치료, 경감 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
암 세포를 사멸시키기 위해 동물을 화학 요법제 및/또는 방사선으로 치료하는 경우, 바람직하지 않은 부작용은 비암세포를 급속히 분할하는 고사성 사멸이다. 그러한 비암세포로는 위장관 세포, 피부, 모발 및 골수 세포가 포함된다. 본 발명에 따르면, 카스파제 저해제를 그러한 비암세포에 투여하여 그 세포의 고사를 예방한다. 바람직한 구체예에서, 카스파제 저해제는, 예를 들면 위장관, 구강, 피부 또는 두피에 국소 투여하여 암세포의 사멸을 허용하지만 위장관, 구강, 피부 또는 모발 세포의 고사를 예방한다. 따라서, 일례로서, 화학 요법 또는 방사선 요법으로 뇌암을 치료하고, 카스파제 저해제의 국소 투여에 의해 외피, 모발 세포, 위장관 및 골수를 보호하는 것이 가능하다. 구강 점막염의 경우, 카스파제 저해제는 예를 들면 구강 세척제 또는 구강 세정제 형태, 겔, 경구 서방형 로젠지 형태로 적용하여 화학 요법제 또는 방사선에 의해 유발되는 카스파제의 활성 및 고사성 세포 사멸을 예방할 수 있다. 위장 점막염의 경우, 카스파제 저해제는 전신에 흡수되지 않도록 하는 형태, 또는 위장관 표면을 피복하는 형태, 또는 위장 점막염의 치료를 위한 좌약 제제로 적용할 수 있다. 직장염의 경우, 카스파제 저해제는 관장제 또는 좌약의 일부로서 적용할 수 있다. 방광 점막염의 경우, 카스파제 저해제는 방광 카테터를 통해 적용할 수 있다. 방사선 또는 화학 요법 유발 탈모를 예방하기 위하여, 카스파제 저해제는, 예를 들면 헤어 린스, 헤어 젤, 샴푸 또는 헤어 컨디셔너 형태로 두피에 적용할 수 있다. 중요하게는, 카스파제 저해제는 화학 요법제 또는 방사선의 투여 전에 적용함으로써 정상 세포에 대한 화학 요법제 또는 방사선의 손상 효과의 개시를 예방할 수 있다.
본 발명의 범주 내의 조성물은 본 발명의 화합물이 소정 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 필요량은 다르겠지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 고사 매개 장애, 예를 들면 뉴런 세포 사멸, 심장 장애, 망막 장애, 다낭성 신장병, 면역계 장애 및 패혈증에 대해 치료하고자 하는 포유류의 체중 1 kg당 1일 0.0025 내지 50 mg의 투여량, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 동량으로 포유류, 예컨대 사람에게 경구 투여할 수 있다. 그러한 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 약 0.01 내지 약 10 mg/kg을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 근육내 주사의 경우, 그 투여량은 일반적으로 경구 투여량의 약 절반이다. 예를 들면, 뉴런 세포 사멸의 치료 또는 예방을 위하여 적절한 근육내 투여량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg이 될 것이다.
단위 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 각기 약 0.1 내지 약 10 mg, 용이하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 그것의 용매화물을 함유하는 1정 이상의 정제로서 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
국소 제제에서, 화합물은 담체 그램당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 약 0.07 내지 1.0 mg/㎖, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5 mg/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.4 mg/㎖의 농도로 존재한다.
원료 화학 물질로서 화합물을 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제와 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학적 제제의 일부로서 투여할 수 있다. 제제, 특히 경구 또는 국소 투여할 수 있으며, 바람직한 유형의 투여, 예컨대 정제, 당제, 서방형 로젠지 및 캡슐, 구강 세정제 및 구강 세척제, 겔, 액상 현탁제, 헤어 린스, 헤어 젤, 샴푸에 사용할 수 있는 그러한 제제, 그리고 좌약과 같은 장내 투여할 수 있는 제제 뿐만 아니라 주사, 국소 또는 경구 투여용의 적절한 용액은 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 부형제와 함께 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 산 부가염은 본 발명의 특정 세포 사멸 저해제 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 산의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 염기성 염은 본 발명의 특정 세포 사멸 저해제 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 트리스 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 그러한 동물 중에서도 가중 중요한 것은 포유류, 예를 들면 사람이지만, 본 발명을 이것으로 한정하려는 것은 아니다.
카스파제 저해제 및 그것의 약학적 조성물은 그 소정의 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예를 들면, 투여는 경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측내, 포막내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의할 수 있다. 대안으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여량은 피험체의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류, 필요에 따라서 치료 빈도 및 소정 효과의 성질에 따른다. 일반적으로, 카스파제 저해제는 고사로부터, 그리고 별도로 화학 요법제로부터 보호하고자 하는 조직에 국소 투여한다. 예를 들면, 뇌암, 폐암, 유방암, 간암, 신장암, 췌장암, 난소암, 전립선암과 같은 암을 치료하기 위해 시스플라틴을 정맥내 주사에 의해 투여하고, 구강 또는 위장관의 고사성 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위하여, 예를 들면 구강 점막염의 치료의 경우, 구강 세척제; 골수 세포 사멸의 치료의 경우, 정맥내 주사용 수용액; 및 위장관 표면을 코팅하기에 적절한 경구 제제 또는 직장암을 비롯한 위장 점막염의 치료의 경우 관장제 또는 좌약으로서 카스파제 저해제를 국소 투여할 수 있다. 또한, 카스파제 저해제는 방광 점막염의 치료, 경감 또는 예방을 위해 방광 카테터를 통해 적용할 수도 있다. 대안으로, 또는 동시에, 카스파제 저해제는 모발 및 피부 세포의 고사성 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위하여 피부 및/또는 두피에 국소 적용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 뇌암, 폐암, 유방암, 간암, 신장암, 췌장암, 난소암, 전립선암과 같은 국소 암을 치료하기 위해 화학 요법제 또는 방사선을 국소 적용하고, 위장관 세포, 구강 상피 세포, 골수 세포, 피부 세포 및 모발 세포의 고사성 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위하여, 예를 들면 정맥내 주사에 의해 카스파제 저해제를 전신 투여할 수 있다. 예를 들면, 뇌암 치료에서 구강 점막염의 경우, 혈-뇌 배리어를 침투하지 않는 카스파제 저해제를 뇌 종양의 조사 전에, 예를 들면 정맥내 주사에 의해 전신적으로 적용할 수 있다. 이것은 방사선의 유해한 효과로부터 구강 점막을 보호하지만, 카스파제 저해제는 방사선의 치료 효과로부터 뇌 종양을 보호하지는 않는다. 중요하게는, 카스파제 저해제를 방사선 투여 전에 적용하여 방사선의 정상 세포에 대한 손상 효과 개시를 예방할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는, 예를 들면 통상의 혼합 공정, 분쇄 공정, 당제 제조 공정, 용해 공정 또는 동결 건조 공정에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조한다. 따라서, 경구용 약학적 제제는 정제 또는 당제 코어를 얻기 위하여 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하며, 필요에 따라서 적절한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다.
적절한 부형제는, 특히 당류, 예를 들면 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼륨, 에를 들면 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제, 뿐만 아니라, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 이용하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 필요에 따라서, 전술한 전분 및 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그것의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕괴제를 첨가할 수도 있다. 보조제는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실리카, 탤크, 스테아르산 또는 그것의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당제 코어는 필요에 따라서, 위액에 내성인 적절한 코팅으로 제공된다. 이 목적을 위하여, 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 당 용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성인 코팅을 생성하기 위하여, 적절한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 예를 들면, 식별을 위하거나, 또는 활성 화합물 투약의 배합을 특성화하기 위하여 염료 또는 안료를 정제 또는 당제 코팅에 첨가할 수도 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 다른 약학적 제제로는 젤라틴으로 이루어진 누름식(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 이루어진 연질의 밀봉 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨이 있다. 누름식 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탤크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 유동 파라핀에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
장내로 사용할 수 있는 가능한 약학적 제제는, 예를 들면 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 베이스의 배합물로 구성된 좌약이 있다. 적절한 좌약 베이스로는 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소가 있다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 배합물로 구성된 젤라틴 장용 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 베이스 재료의 예로는 액상 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 및 알칼리 용액으로의 활성 화합물 수용액이 있다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁제로서 활성 화합물의 현탁제를 투여할 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예를 들면 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(화합물은 PEG-400에 가용성이다)이 있다. 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란이 있다. 임의로, 현탁제는 안정화제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 국소 및 비경구 제제에 사용되며, 예컨대 자외선 방사선, 열 또는 화학 물질을 비롯한 고 레벨의 방사선에 노출됨으로써 야기되는 피부 손상의 치료에 사용된다.
피부에 대한 치료 효과를 가진 하나 이상의 추가 물질이 조성물에 포함될 수도 있다. 따라서, 조성물은 피부 내에 고리-AMP 레벨을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 함유할 수도 있다. 적절한 화합물은 조성물 중량을 기준으로 약 0.1 내지 1 중량%의 양의 아데노신 또는 핵산 가수분해물 및 약 0.5 내지 5 중량%의 양의 파파베린을 포함한다. 또한, 조성물 중량을 기준으로 약 0.1 내지 2 중량%의 양의 β-아드레날린성 작동제, 예컨대 이소프로테렌올, 또는 약 0.1 내지 1 중량%의 양의 고리-AMP가 적절하다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 추가의 활성 성분의 다른 적절한 유형으로는 피부에 이로운 효과를 가진 것으로 알려진 화합물의 어느 것도 포함된다. 그러한 화합물로는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.003 내지 0.3 중량%의 양의 레티노이드, 예컨대 비타민 A 및 약 0.1 내지 10 중량%의 양의 크로마놀, 예컨대 비타민 E 또는 그것의 유도체가 있다. 또한, 항염증제 및 각막성형제도 화장품 조성물에 포함될 수 있다. 통상의 항염증제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 5 중량%의 양의 히드로코르티손 또는 그것의 아세트산염과 같은 부신피질 스테로이드, 또는 약 0.025 내지 0.5 중량%의 양의 덱사메타손과 같은 부신피질 스테로이드이다. 통상의 각막성형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 20 중량%의 양의 콜타르 또는 약 0.05 내지 2 중량%의 양의 안트랄린이다.
본 발명의 국소 조성물은 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 조제하는 것이 바람직하다. 적절한 담체로는 식물유 또는 광물유, 백광유(백색 연질 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜(C12이상)이 있다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 산화방지제, 뿐만 아니라 필요에 따라서, 색 또는 향을 부여하는 제제도포함될 수 있다. 또한, 경피 침투 증강제를 국소 제제에 사용할 수 있다. 그러한 증강제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 동제4,444,762호에서 찾아볼 수 있다.
크림은 광물유, 자가 유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 조제하는 것이 바람직하며, 아몬드유와 같은 소량의 오일에 용해시킨 활성 성분을 혼합물 내에서 혼합한다. 그러한 크림의 통상의 예로는 약 40 부의 물, 약 20 부의 밀랍, 약 40 부의 광물유 및 약 1 부의 아몬드유를 포함하는 것이다.
연고는 아몬드유와 같은 식물유 중의 활성 성분의 용액을 가온한 연질 파라핀과 혼합하고, 그 혼합물을 냉각시킴으로써 조제할 수 있다. 그러한 연고의 통상의 예는 약 30 중량%의 아몬드유 및 약 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
로션은 적절한 고분자량 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 내에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조하는 것이 용이할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 당업계의 숙련자에게 공지되거나 명백한 기타 약제, 성장 인자, 상처 밀봉제, 담체 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 숙주가 치료되지 않은 경우보다 더 빠르게 치유 과정이 진행하도록 하기에 충분한 양으로 이미 화상과 같은 피부 손상을 가진 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여한다. 이 용도에 효과적인 양은 치료하고자 하는 환자의 피부 손상의 중증도와 일반적인 건강 상태에 따른다. 장기간에 걸친 유지 투약은 필요에 따라서 조절할 수 있다. 수의용의 경우, 더 많은 양을 필요에 따라 투여할 수 있다.
모발 성장이 감소된 동물의 경우, 모발 성장 속도를 증가시키기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물을 투여한다. 이 용도에 효과적인 양은 치료하고자 하는 환자의 모발 성장 감소 정도 및 일반적인 건강 상태에 따른다. 장기간에 걸친 유지 투약은 필요에 따라서 조절할 수 있다. 수의용의 경우, 더 많은 양을 필요에 따라 투여할 수 있다.
화합물을 식물에 투여하고자 하는 경우, 예를 들면 분무에 의해 식물의 잎 및/또는 줄기 및/또는 꽃에 적용할 수 있다. 화합물은 미립자 형태로 분무하거나, 또는 적절한 담체, 예를 들면, 물 또는 오일-물 에멀션에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 화합물을 식물의 토양과 배합할 수도 있다. 이 구체예에서, 화합물은 식물의 뿌리에 의해 흡수된다.
바람직한 구체예에서, 카스파제 저해제는 구강 점막염의 치료, 경감 또는 예방을 위한 구강 세척제의 일부로서 조제된다. 그러한 구강 세척제는 또한 알콜, 글리세린, 합성 감미제 및 표면 활성제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있는 카스파제 저해제의 수용액이다. 또한, 이들은 항감염제, 예컨대 헥세티딘 및 염화세틸피리디늄을 함유할 수 있다. 구강 세척제는, 예를 들면 방사선 또는 화학 요법 유발 통증의 고통을 완화시키기 위하여 국소 마취제(예컨대, 벤조카인, 코카인, 디클로닌 염산염, 리도카인, 프로파라카인 염산염 또는 테라카인 염산염)를 함유할 수도 있다. 구강 세척제는 산성 또는 염기성 pH를 가질 수 있다{Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro(ed.), Mark Publishing Company, pp. 1045, 1046, 1526 및 1965(1990) 참조}.
다른 바람직한 구체예에서, 카스파제 저해제는 위장 점막염의 치료, 경감 또는 예방을 위해 위장관 표면을 코팅할 수 있는 경구 제제로서 조제한다. 위장 점막염의 예로는 식도 점막염, 위 점막염 및 장 점막염이 있다. 그러한 제제는 위장 제산제, 예컨대 탄산알루미늄, 수산화알루미늄 겔, 아질산비스무트, 아살리실산비스무트, 탄산칼슘, 탄산나트륨디히드록시알루미늄, 마갈드레이트, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 중탄산나트륨, 비스무트 밀크, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 인산마그네슘, 삼규산마그네슘 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 첨가제로는 H2-리셉터 길항제, 소화제, 항토제, 흡착제 및 기타 제제가 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다{Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro(ed.), Mark Publishing Company, pp. 774-778(1990) 참조}.
시스플라틴과 같은 화학 요법제 및 방사선 요법은 종종 환자에게 초기 또는 말기의 징후 구토를 포함한다. 따라서, 한 가지 구체예에서, 항토제를 카스파제 저해제와 함께 투여하여 구토를 피하고, 카스파제 저해제와 위장관의 접촉을 유지시킨다. 그러한 진토제의 예로는 도파민 작용성 최토성 리셉터를 차단하는 화합물, 예컨대 메토클로프라미드 및 트리메토벤즈아미드, 그리고 카나비노이드가 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 메토클로프라미드는 화학 요법/방사선 요법/카스파제 저해제 요법 전 및/또는 도중에 경구 투여하여 초기 구토 반응을 예방한 후, 미국 특허 제5,760,086호 및 제4,536,386호에 따라 비강내 투여하여 지연된 징후 구토를 예방할 수 있다. 화학 요법/방사선 요법 후의 기간 중에, 카스파제 저해제와 항토제를 공투여하여 위장 점막염을 치료, 경감 또는 예방할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 카스파제 저해제는 골수 세포 사멸의 치료, 경감 또는예방을 위해 정맥내 주사용 용액으로서 조제할 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학 요법 또는 방사선 요법 유발 비암세포 사멸을 이미 갖거나, 보다 바람직하게는 화학 요법 또는 방사선으로의 치료 전 또는 도중에 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 방법과 조성물을 예시하고자 하는 것이며, 한정하는 것은 아니다. 임상 치료에서 통상 대면하며, 당업계의 숙련자에게 명백한 여러 가지 상태 및 매개변수의 다른 적절한 변형 및 채택은 본 발명의 사상과 범주 내에 있다.
실시예 1
2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
단계 A. 2-클로로벤질 클로로포르메이트. 0℃ 디에틸 에테르(15 ㎖) 중의 2-클로로벤질 알콜(1.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 톨루엔(7.5 ㎖, 14.0 mmol) 중의 포스겐 용액 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(2.4 ㎖, 14.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 내에 교반하면서 실온으로 가온한 다음, 여과하였다. 회전식 증발기에 의해 디에틸 에테르를 제거하고, 톨루엔 중의 2-클로로벤질 클로로포르메이트 용액을 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 B. 2-클로로벤질옥시카르보닐-Val.2 N NaOH 수용액(10 ㎖) 중의 L-발린(0.5 g, 4.3 mmol) 용액에 클로로벤질 클로로포르메이트(14.0 mmol)를 실온에서 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 20㎖로 희석하고, 2 N NaOH, 2 N HCl 및 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.94 g, 3.29 mmol, 77%).1H NMR(DMSO-d6): 12.24(bs, 1H), 7.61(d, J = 8.4, 1H), 7.50(m, 2H), 7.37(m, 2H), 5.12(s, 2H), 3.87(dd, J = 8.7, 6.0, 1H), 2.06(m, 1H), 0.89(m, 6H).
단계 C. t-부틸 5-플루오로-3-(2-클로로벤질옥시카르보닐-발린아미도)-4-히드록시펜탄오에이트. THF(10 ㎖) 중의 2-클로로벤질옥시카르보닐-Val(216 mg, 0.76 mmol) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDCI)(159 mg, 0.83 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)(116 mg, 0.77 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)(46 mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, THF(5 ㎖) 중의 t-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜탄오에이트(157 mg, 0.75 mmol) 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하였으며, 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(EtOA/헥산 2/3)에 의해 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(80 mg, 0.17 mmol, 22%).1H NMR(CDCl3): 7.38(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.06-6.84(m, 1H), 5.56(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.51-4.21(m, 3H), 4.01(m, 3H), 2.63(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.43(m, 9H), 0.96(m, 6H).
단계 D. 2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp(OBu-t)-fmk.디클로로메탄(15 ㎖) 중의 데스 마틴 퍼요오디난(0.35 g, 0.835 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 t-부틸 5-플루오로-3-(2-클로로벤질옥시카르보닐-발린아미도)-4-히드록시펜탄오에이트(80 mg, 0.17 mmol)를 가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 25 ㎖로 희석하고, 포화 Na2S2O3수용액, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1/2)에 의해 회백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(56 mg, 0.12 mmol, 72%).1H NMR(CDCl3): 7.39(m, 2H), 7.28(m, 2H), 5.43(m, 1H), 5.25-4.84(m, 5H), 4.05(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.42(s, 9H), 0.96(m, 6H).
단계 E. 2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk.실온에서 3 ㎖의 CH2Cl2중의 2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp(OBu-t)-fmk(56 mg, 0.12 mmol)의 용액에 1 ㎖의 TFA를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고, 포화 Na2HPO4, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(39 mg, 0.09 mmol, 77%).1H NMR(CDCl3): 8.61(m, 1H), 8.15(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.37(m, 2H), 5.21(m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.59(m, 2H), 3.84(m, 1H), 2.65(m, 2H), 1.98(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 2
3-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3-클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 7.55(bs, 1H), 5.48(m, 1H), 4.90(m, 4H), 4.02(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.71(m, 7H), 1.23(m, 4H), 0.95(m, 6H).
실시예 3
페네톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 페네틸 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 7.87(m, 2H), 7.23(m, 5H), 5.74(d, J = 8.4, 1H), 4.87(m, 2H), 4.26(m, 3H), 3.99(m, 1H), 2.89(m, 4H), 2.09(m, 1H), 0.91(m, 6H).
실시예 4
4-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.51(m, 1H), 7.42(m, 5H), 5.21(m, 1H), 5.03(s, 2H), 4.60(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.65(m, 2H), 1.93(m, 1H), 0.85(m, 6H).
실시예 5
시클로헥실메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 시클로헥실메탄올로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 7.55(bs, 1H), 5.48(m, 1H), 4.90(m, 4H), 4.02(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.71(m, 7H), 1.23(m, 4H), 0.95(m, 6H).
실시예 6
에톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 L-발린 및 에틸 클로로포르메이트로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.43(s, 1H), 7.19(m, 1H), 5.14(bs, 2H), 4.66-4.53(m, 1H), 4.01(q, J = 6.9, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 2.73-2.67(m, 2H), 1.96-1.88(m, 1H), 1.16(t, J = 6.9, 3H), 0.86-0.82(m, 6H).
실시예 7
벤질카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 염화 페닐아세틸로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.55(m, 1H), 8.21(m, 1H), 7.21(m, 5H), 5.14(m, 2H), 4.62(m, 2H), 4.14(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.93(m, 1H), 0.83(m, 6H).
실시예 8
4-니트로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-니트로벤질 클로로포르메이트로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 12.5(s, 1H), 8.66-8.54(m, 1H), 8.23(m, 2H), 7.64(m, 2H), 5.19(m, 4H), 4.66-4.54(m, 2H), 3.82(m, 1H), 2.76(m, 2H), 1.95(m, 1H), 0.87(m, 6H).
실시예 9
2,5-디메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2,5-디메틸벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.50(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.06(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.64-4.56(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.67(m, 2H), 1.89(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 10
3,4-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3,4-디클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.50(m, 1H), 7.65-7.35(m, 4H), 5.03(m, 3H), 4.59(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.67(m, 2H), 1.94(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 11
3,5-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3,5-디클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.54(m, 1H), 7.56-7.34(m, 3H), 5.05(m, 3H), 4.63-4.55(m, 1H), 3.86(m, 1H), 2.73(m, 2H), 1.95(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 12
2,5-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2,5-디클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.54(m, 1H), 7.51(m, 3H), 5.26-5.08(m, 3H), 4.65-4.55(m, 1H), 3.87(m, 1H), 2.73-2.60(m, 2H), 1.98(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 13
2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2,6-디클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.50(m, 1H), 7.55-7.41(m, 3H), 5.25(m, 3H), 4.64-4.51(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.71(m, 2H), 1.92(m, 1H), 0.84(m, 6H).
실시예 14
2,4-디메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2,4-디메틸벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.53(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.28-7.18(m,3H), 5.26(m, 1H), 4.99(m, 2H), 4.66-4.53(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.59(m, 3H), 1.92(m, 1H), 1.16(m, 3H), 0.85(m, 6H).
실시예 15
4-에틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-에틸벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.50(m, 1H), 7.23(m, 4H), 4.98(m, 3H), 4.63(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.68(m, 2H), 1.91(m, 1H), 0.85(m, 6H).
실시예 16
4-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk
표제 화합물을 4-클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 8.61(m, 1H), 8.52(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.39(m, 4H), 5.19(m, 2H), 5.02(s, 2H), 4.54(m, 1H), 3.87(m, 1H), 2.73(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.17(m, 1H), 0.81(m, 6H).
실시예 17
4-브로모벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-브로모벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 7.56(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.62(m, 2H), 3.83(m, 1H),3.60(m, 1H), 2.71(m, 2H), 1.76(m, 1H), 0.84(m, 6H).
실시예 18
4-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-플루오로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.63(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.55(m, 4H), 5.03(m, 3H), 4.61(m, 2H), 3.83(m, 1H), 2.73(m, 2H), 1.95(m, 1H), 0.95(m, 6H).
실시예 19
2,4-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2,4-디클로로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 8.51(m, 1H), 7.52(m, 3H), 5.08(m, 3H), 4.59(m, 2H), 3.85(m, 1H), 2.69(m, 2H), 1.94(m, 1H), 0.95(m, 6H).
실시예 20
시클로펜틸메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 시클로펜틸메탄올로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 7.22(bs, 1H), 5.21(m, 1H), 5.09(m, 1H), 4.61(m, 2H), 3.84(m, 3H), 2.73(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.49(m, 6H), 1.23(m, 2H), 0.84(m, 6H).
실시예 21
4-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-트리플루오로메틸벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.63(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.74(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.1, 2H), 5.14(m, 4H), 4.64(m, 1H), 3.81(m, 1H), 2.72(m, 2H), 1.94(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 22
3-페닐프로피온일-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 염화 3-페닐프로피온일로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 12.29(bs, 1H), 8.39(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.21(m, 5H), 5.25(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.03(m, 1H), 2.80(m, 3H), 2.54(m, 3H), 1.89(m, 1H), 0.80(m, 6H).
실시예 23
벤질아미노카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 벤질 아민으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.55(m, 1H), 7.25(m, 5H), 6.57(m, 1H), 6.20(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.22(m, 5H), 2.61(m, 2H), 1.89(m, 1H), 0.87(m, 6H).
실시예 24
3-페닐프로필옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3-페닐-1-프로판올로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.61(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.21(m, 5H), 5.17(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.83(m, 4H), 2.71(m, 4H), 1.85(m, 3H), 0.85(m, 6H).
실시예 25
2,4-디플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2,4-디플루오로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 7.33(m, 1H), 6.83(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.11(m, 3H), 4.88(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.05(m, 1H), 0.94(m, 6H).
실시예 26
3,4-디플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.63(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.27(m, 2H), 5.07(m, 3H), 4.51(m, 2H), 3.99(m, 1H), 2.70(m, 2H), 1.95(m, 2H), 0.85(m, 6H).
실시예 27
4-모르폴린카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 염화 4-모르폴린카르보닐로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이4 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 10.61(bs, 1H), 7.58(m, 1H), 5.19(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95(m, 3H), 4.42(m, 1H), 3.71(m, 4H), 3.42(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.19(m, 1H), 0.98(m, 6H).
실시예 28
4-피리딜메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 4-피리딜카르빈올로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 8.56(m, 2H), 8.15(m, 2H), 7.23(m, 1H), 6.47(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.35(m, 3H), 4.08(m, 1H), 2.61(m, 2H), 1.46(m, 1H), 0.94(m, 6H).
실시예 29
2-피리딜메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2-피리딜카르빈올로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 8.59(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.03(m, 1H), 5.58(m, 1H), 5.11(m, 5H), 4.06(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.17(m, 1H), 0.93(m, 6H).
실시예 30
2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-DCB-메틸케톤
단계 A. Z-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤.DMF(10 ㎖) 중의 Z-Asp(OBu-t)브로모메틸케톤(500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 불화포타시안(320 mg, 5.50 mmol) 및 2,6-디클로로벤조산(348 mg, 1.82 mmol)을 가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 25 ㎖로 희석하고, NH4Cl 수용액과 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.78 g, 2.62 mmol, 69%).1H NMR(CDCl3): 7.34(m, 8H), 5.96(d, J = 8.7, 1H), 5.21(d, J = 6.6, 2H), 5.16(s, 2H), 4.70(m, 1H), 2.88(m, 2H), 1.27(s, 9H).
단계 B.Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤-N-염산염. 에탄올(15 ㎖) 중의 Z-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤(572 mg, 1.14 mmol) 용액에 Pd/C(50 mg) 및 6 N HCl(0.2 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 H2대기(1 atm) 하에 12 시간 동안 교반한 후, 여과 농축시켰다. 회백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(416 mg, 1.04 mmol, 90%).1H NMR(CDCl3): 7.27(m, 3H), 5.28(m, 2H), 4.94(m, 1H), 3.27(m, 2H), 1.42(s, 9H).
단계 C.2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤. THF(10 ㎖) 중의 2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val(200 mg, 0.60 mmol) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDCI, 126 mg, 0.66 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 92 mg, 0.60 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 29 mg, 0.28 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하였으며, 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(EtOA/헥산 2/3)에 의해 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(85 mg, 0.18 mmol, 21%).1H NMR(CDCl3): 7.35(m, 6H), 7.27(m, 1H), 5.41(m, 3H), 5.15(m, 2H), 4.41(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.44(m, 9H), 0.94(m, 6H).
단계 D.2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-DCB-메틸케톤.실온에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤(85 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고, 포화 Na2HPO4, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(27 mg, 0.04 mmol, 25%).1H NMR(CDCl3): 9.28(bs, 1H), 8.11(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.30(m, 6H), 5.37(m, 4H), 4.32(m, 2H), 3.73(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.25(m, 3H), 0.98(m, 3H).
실시예 31
이소부톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 L-발린 및 이소부틸 클로로포르메이트로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.47(m, 1H), 7.23(m, 1H), 5.24-4.52(m, 3H), 3.81-3.72(m, 3H), 2.73-2.55(m, 2H), 1.94-1.79(m, 2H), 0.89-0.83(m, 12H).
실시예 32
메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 L-발린 및 메틸 클로로포름으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.49(s, 1H), 7.28(m, 1H), 5.16-4.54(m, 3H), 3.81(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.72-2.56(m, 2H), 1.93(m, 1H), 0.85(m, 6H).
실시예 33
이소프로필옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 L-발린 및 이소프로필 클로로포름으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.43(s, 1H), 7.11(m, 1H), 5.18-4.54(m, 4H), 3.76(m, 1H), 2.69-2.67(m, 2H), 1.91(m, 10H), 1.17(d, J = 6, 6H), 0.83(m, 6H).
실시예 34
프로피온일-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 L-발린 및 염화 프로피온일로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.63-7.82(m, 2H), 5.37-5.02(m, 1H), 4.70-3.95(m, 3H), 2.89-2.56(m, 2H), 2.21-2.10(m, 2H), 1.91(m, 1H), 0.98(t, J= 7.2, 3H), 0.86-0.82(m, 6H).
실시예 35
벤질-글루타릴-Val-Asp-fmk
단계 A.벤질 모노글루타레이트. 벤질 알콜(1 ㎖) 중의 무수 글루타르산(460 mg, 4.03 mmol)의 용액을 70℃로 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 얻었다(0.4 g, 1.8 mmol, 45%).1H NMR(CDCl3): δ7.36(br s, 5H), 5.12(s, 2H), 2.48-2.41(m, 4H), 2.00-1.96(m, 2H).
단계 B. 벤질-글루타릴-Val-OBu-t.THF(15 ㎖) 중의 벤질 모노글루타레이트(0.4 g, 1.8 mmol), Val-OBu-t(382 mg, 1.82 mmol), EDC(335 mg, 1.75 mmol), HOBT(265 mg, 1.73 mmol) 및 DMAP(372 mg, 3.04 mmol)를 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 종료시키고, 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(370 mg, 0.98 mmol, 54%).1H NMR(CDCl3): δ7.39-7.30(m, 5H), 5.96(d, J = 8.4, 1H), 5.12(s, 2H), 4.45(m, 1H), 2.47-1.94(m, 7H), 1.46(s, 9H), 0.95-0.87(m, 6H).
단계 C. 벤질-글루타릴-Val-OH.염화메틸렌(3 ㎖) 중의 벤질-글루타릴-Val-OBu-t(370 mg, 0.98 mmol) 용액에 TFA(1 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 종료시켜서 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(200mg, 0.62 mmol, 63%).1H NMR(CDCl3): δ7.36(br s, 5H), 6.43(d, J = 8.7, 1H), 5.13(s, 2H), 4.55(m, 1H), 2.49-2.21(m, 5H), 2.00(m, 2H), 0.99-0.94(m, 6H).
단계 D. 벤질-글루타릴-Val-Asp-fmk.표제 화합물을 벤질-글루타릴-Val-OH로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 3 단계로 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.35(br s, 5H), 6.72(s, 1H), 5.56(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.92-4.22(m, 4H), 3.13-2.68(m, 2H), 2.43-1.93(m, 6H), 0.92(d, J = 5.1, 6H).
실시예 36
글루타릴-Val-Asp-fmk
HBr(2 ㎖)의 30% AcOH 용액 중의 벤질-글루타릴-Val-Asp(OBu-t)-fmk(78 mg, 0.15 mmol) 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물에 아세톤(1 ㎖), 이어서 EtOAc(10 ㎖)와 헥산(20 ㎖)을 가하였다. 그 다음, 용매를 진공 제거하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(36 mg, 0.10 mmol, 67%).1H NMR(DMSO-d6): δ8.60-7.87(m, 2H), 5.36-4.42(m, 4H), 2.94-2.57(m, 2H), 2.33-1.69(m, 7H), 0.83(s, 6H).
실시예 37
3-(2-페닐옥시페닐)프로피온일-Val-Asp-fmk
단계 A. 3-(2-페닐옥시페닐)프로피온산. 아세톤(10 ㎖) 중의 3-(2-히드록시페닐)프로피온산(0.57 g, 3.4 mmol), 브롬화페닐(0.4 ㎖, 3.37 mmol) 및 K2CO3(2.5 g)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 1:1 헥산/EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물과 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(5:1, 이어서 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 페닐 3-(2-페닐옥시페닐)프로피오네이트를 얻었다(0.45 g, 1.30 mmol, 77%).
페닐 3-(2-페닐옥시페닐)프로피오네이트(0.45 g, 1.30 mmol), 2 N NaOH(20 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 진한 HCl로 pH ~2로 중화시키고, EtOAc(100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켜서 오일로서 3-(2-페닐옥시페닐)프로피온산을 얻었다. 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 3-(2-페닐옥시페닐)프로피온일-Val-Asp-fmk.표제 화합물을 상기 합성된 미정제 3-(2-페닐옥시페닐)프로피온산으로부터 실시예 36 및 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.62-8.50(m, 1H), 7.47-6.85(m, 9H), 5.36-5.04(m, 4H), 4.63-4.02(m, 2H), 5.83(br s, 6H), 1.85(br s, 1H), 0.80(s, 6H).
실시예 38
3-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로피온일-Val-Asp-fmk
HBr(2 ㎖) 중의 30% 아세트산 용액 중의 3-(2-페닐옥시페닐)프로피온일-Val-Asp-fmk(30 mg, 0.06 mmol) 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 1:1 EtOAc/헥산을 잔류물에 가하였다. 용매를 증발시켜서 갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(18 mg, 0.037 mmol, 62%).1H NMR(아세톤-d6): δ7.45-6.74(m, 4H), 5.03-4.35(m, 4H), 3.03-2.73(m, 6H), 0.97-0.87(m, 6H).
실시예 39
3-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3-플루오로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.64(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.19(m, 3H), 5.25(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.58(m, 2H), 3.85(m, 1H), 2.73(m, 2H), 1.99(m, 1H), 0.86(m, 6H).
실시예 40
2-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2-플루오로벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 7.36(m, 2H), 7.12(m, 3H), 5.68(m, 1H), 5.17(s, 2H), 4.34(m, 3H), 3.97(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.06(m, 1H), 0.97(m, 6H).
실시예 41
3-메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 3-메틸벤질 알콜로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.52(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.17(m, 4H), 5.25(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.56(m, 2H), 3.83(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.93(m, 1H), 0.85(m, 6H).
실시예 42
2-클로로-4-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질 알콜로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 8.63(m, 1H), 7.42(m, 4H), 5.15(m, 3H), 4.61(m, 2H), 4.02(bs, 1H), 3.81(m, 1H), 2.63(m, 2H), 1.90(m, 1H), 0.83(m, 6H).
실시예 43
2-나프탈렌메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
표제 화합물을 2-나프탈렌메탄올로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 5 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 7.80(m, 4H), 7.46(m, 3H), 6.99(m, 1H), 5.59(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.46(m, 3H), 4.03(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.11(m, 1H), 0.94(m, 6H).
실시예 44
p-톨루엔술포닐-Val-Asp-fmk
단계 A. p-톨루엔술포닐-Val.표제 화합물을 발린 및 염화 p-톨루엔술포닐로부터 실시예 1 단계 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 13% 수율로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 7.90(d, J = 9.3, 1H), 7.63(d, J = 8.1, 2H), 7.32(d, J = 8.1, 2H), 3.47(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90(m, 1H), 0.82-0.76(m, 6H).
단계 B. t-부틸 5-플루오로-3-[p-톨루엔술포닐-발린아미도]-4-히드록시펜탄오에이트.표제 화합물을 실시예 1 단계 C에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 37% 수율로 제조하였다.1H NMR(CDCl6): 7.73(d, J = 8.4, 2H), 7.30(d, J = 7.2, 2H), 6.72-6.50(m, 1H), 5.28-5.08(m, 1H), 4.32-3.81(m, 4H), 3.45(m, 1H), 2.65-2.45(m, 2H), 2.43, 2.41(2s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.45, 1.43(2s, 9H), 0.88-0.79(m, 6H).
단계 C. p-톨루엔술포닐-Val-Asp(OBu-t)-fmk.표제 화합물을 실시예 1 단계 D에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 92% 수율로 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 7.74-7.70(m, 2H), 6.93(m, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.03(d, J = 7.8, 1H), 6.96(d, J = 8.1, 1H), 5.26-4.61(m, 3H), 3.55-3.47(m, 1H), 2.98-2.48(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.43, 2.41(2s, 3H), 1.45, 1.42(2s, 9H), 0.87-0.81(m, 6H).
단계 D.p-톨루엔술포닐-Val-Asp-fmk. 표제 화합물을 실시예 1 단계 E에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 31% 수율로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): 8.53-8.43(m, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.63(d, J = 7.4, 2H), 7.32(d, J = 7.4, 2H),5.02-4.28(m, 4H), 2.18-2.40(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.79(m, 1H), 0.77-0.74(m, 6H).
실시예 45
p-톨루엔술포닐-Phe-Asp-fmk
표제 화합물을 p-톨루엔술포닐-Phe 및 t-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜탄오에이트로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 3 단계로 제조하였다.1H NMR(CD3OD): 7.61(d, J = 6.9, 2H), 7.29-7.13(m, 7H), 4.56-3.94(m, 4H), 3.01-2.78(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.51-2.37(m, 2H).
실시예 46
효소 활성
카스파제-3의 저해제로서 2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk의 활성을 형광계 효소 분석으로 측정하였다. 형광원 이탈기에 결합된 합성 펩티드 기질을 사용하여 효소 활성을 측정하였다. 효소에 의한 합성 기질의 분열은 형광 시그널을 생성하며, 이는 분광 형광계 또는 형광계 마이크로타이터 플레이트 판독기에서 판독된다.
30 pM 내지 10 μM 범위의 테스트 화합물의 12 가지 농도를 효소 분석에서 테스트하였다. 효소 반응은 100 ㎕의 총 부피로 2 ng r카스파제 3(미국 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 파밍겐, 벡톤 디비전 컴파니에서 구입함), 다양한 농도의 테스트 화합물, 10 μM 카스파제 3 기질 Ac-DEVD-AMC(SEQ ID NO:3)(미국 매사추세츠주 홉킨톤에 소재하는 퀄리티 콘트롤드 바이오케미컬스 인코포레이티드에서 구입함) 및 카스파제 완충제(20 mM PIPES, 100 mM NaCl, 100 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.1% CHAPS 및 10% 수크로스, pH 7.2)의 존재 하에 수행하였다. 효소 반응을 96 웰 플레이트에서 수행하고, 37℃에서 30 분 동안 배양하였다. 그 후, 355 nm의 여기 필터/460 nm의 발광 필터를 사용하여 형광 플레이트 판독기(EG&G WALLAG 1420-002)로 플레이트를 판독하였다. 그래프프리즘(GraphPrism) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 동일한 과정을 이용하여 다른 저해제를 테스트하였으며, 결과는 표 II에 요약한다.
카스파제-3의 저해제로서의 디펩티드의 활성
화합물명 카스파제-3 IC50(nM)
2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk 36
3-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk 36
페네톡시카르보닐-Val-Asp-fmk 110
4-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk 34
시클로헥실메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk 72
에톡시카르보닐-Val-Asp-fmk 58
표 II에 나타낸 바와 같이, 디펩티드는 카스파제-3의 강력한 저해제이다.
이제, 본 발명을 완전히 기술하였지만, 당업계에 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명의 범주 또는 본 발명의 어떠한 구체예에 악영향을 주지않으면서 조건, 제제 및 기타 매개변수의 넓고 균등한 범위 내에서 본 발명을 수행할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보들은 본 명세서에서 그 전체가 참고로 포함된다.

Claims (83)

  1. 하기 화학식 I을 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    R3는 알킬, 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기는 임의로 치환될 수 있으며;
    X는 O, S, NR4또는 (CR4R5)n이고, 여기서, R4및 R5는 각각의 기에서, 수소, 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
    X는 NR4이며, R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 기는 임의로 치환되며; 또는
    X는 CR4R5이고, R3및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 산소 함유 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 기는 임의로 치환되고;
    Y는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이며;
    단, X가 O인 경우, R3는 비치환 벤질 또는 t-부틸이 아니고; X가 CH2인 경우, R3는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 포스핀일옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y는 발린, 이소루신, 루신, 알라닌, 페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 2-아미노부티르산, 페닐글리신 또는 시클로헥실글리신인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3는 임의로 치환된 알킬, C4-C7시클로알킬, 포화 복소환, 부분 포화 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 O, S, NR4또는 (CR4R5)n이며, 여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 O, NH 또는 CH2인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3는 히드록시, 카르복시, 할로겐, C4-C7시클로알킬, 포화 또는 불포화 복소환기, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3는 임의로 치환된 벤질인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3기는 임의로 치환된 피리딜메틸인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3-X-C(O)-는 산화방지제기인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 산화방지제기는 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
  14. 제1항에 있어서, R3-X-C(O)-는 형광기인 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 형광기는 하기 기인 것인 화합물:
    ,
    ,
    ,
    또는
    .
  16. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물:
    ,
    ,
    ,
    및
    .
  17. 하기 화학식 II를 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    X는 O, S, NR4또는 (CR4R5)n이고, 여기서, R4및 R5는 각각의 기에서, 수소,알킬 및 시클로알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이며;
    A는 CR6또는 질소이고;
    B는 CR7또는 질소이며;
    C는 CR8또는 질소이고;
    D는 CR9또는 질소이며;
    E는 CR10또는 질소이고; 단, A, B, C, D 및 E 중 세 개 이하는 질소이며, R6내지 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
    R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9, 또는 R9와 R10중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R13)CH2-, -CH2CH2N(R13)CH2-, -CH2N(R13)CH2CH2-, -N(R13)-CH=CH-, -CH=CH-N(R13)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-CH=N- 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군 중에서 선택되는 탄소환 또는 복소환을 형성하며; 여기서, R13은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    단, X가 O인 경우, A는 CR6이며, B는 CR7이고, C는 CR8이며, D는 CR9이고, E는 CR10이며, R6내지 R10중 하나 이상은 수소가 아니다.
  18. 제17항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 포스핀일옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, Y는 발린, 이소루신, 루신, 알라닌, 페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 2-아미노부티르산, 페닐글리신 또는 시클로헥실글리신인 것인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, X는 O이고, A는 CR6이며, B는 CR7이고, C는 CR8이며, D는 CR9이고, E는 CR10인 것인 화합물.
  22. 제17항에 있어서, X는 O이고, A, B, C, D 또는 E 중 하나는 질소인 것인 화합물.
  23. 제17항에 있어서, X는 CH2이고, A는 CR6이며, B는 CR7이고, C는 CR8이며, D는 CR9이고, E는 CR10인 것인 화합물.
  24. 하기 화학식 III을 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    R3은 알킬, 포화 탄소환, 부분 포화 탄소환, 아릴, 포화 복소환, 부분 포화 복소환 또는 헤테로아릴기이고, 여기서, 상기 기는 임의로 치환되며;
    Y는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이다.
  25. 제24항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 포스핀일옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, Y는 발린, 이소루신, 루신, 알라닌, 페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 2-아미노부티르산, 페닐글리신 또는 시클로헥실글리신인 것인 화합물.
  28. 제24항에 있어서, R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬인 것인 화합물.
  29. 제24항에 있어서, R3는 히드록시, 카르복시, 할로겐, C4-C7시클로알킬, 포화 또는 불포화 복소환기, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬인 것인 화합물.
  30. 제24항에 있어서, R3는 메틸페닐 또는 디메틸아미노나프틸인 것인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    4-클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    페네톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    시클로헥실메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    에톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    이소프로필옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk,
    3-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk,
    4-클로로벤질옥시카르보닐-Ile-Asp-fmk,
    페닐아세틸-Val-Asp-fmk,
    4-니트로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,5-디메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3,4-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3,5-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,5-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,4-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,4-디메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    4-에틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    4-브로모벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    4-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    시클로펜틸메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
    4-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3-페닐프로피온일-Val-Asp-fmk,
    벤질아미노카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3-페닐프로필옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,4-디플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3,4-디플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    4-모르폴린카르보닐-Val-Asp-fmk,
    4-피리딜메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2-피리딜메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2,6-디클로로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-DCB-메틸케톤,
    이소부톡시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    프로피온일-Val-Asp-fmk,
    벤질-글루타릴-Val-Asp-fmk,
    글루타릴-Val-Asp-fmk,
    3-(2-페닐옥시페닐)프로피온일-Val-Asp-fmk,
    3-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로피오닐-Val-Asp-fmk,
    3-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    3-메틸벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk,
    2-클로로-4-플루오로벤질옥시카르보닐-Val-Asp-fmk, 및
    2-나프틸메톡시카르보닐-Val-Asp-fmk
    로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  32. 제24항에 있어서, 상기 화합물은
    p-톨루엔술포닐-Val-Asp-fmk 및
    p-톨루엔술포닐-Phe-Asp-fmk
    로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  33. 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  34. 세포 또는 조직을 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 또는 조직의 세포 사멸의 저해 방법.
  35. 동물의 중추 신경계, 말초 신경계, 망막 뉴런, 심근 또는 면역계 세포의 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 중추 신경계 또는 말초 신경계에서 일어나며,
    (a) 졸중에 기인하는 국소 허혈 및 심박동 정지에 기인하는 전신 허혈로 구성된 군 중에서 선택되는 허혈 및 독성 자극의 상태;
    (b) 외상성 상해;
    (c) 바이러스 감염;
    (d) 방사선 유발 신경 세포 사멸;
    (e) 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 프리온 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수 연수 위축으로 구성된 군 중에서 선택되는 신경변성 장애;
    (f) 척수 상해; 또는
    (g) 급성 박테리아 수막염
    중 하나에 기인하는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 중추 신경계 또는 말초 신경계에서 일어나며, 특이적인 유전자의 트리뉴클레오티드 반복부의 연장에 기인하는 것인 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 헌팅턴 병에 기인하는 것인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 심근 조직에서 일어나며, 심근 경색, 울혈성 심부전, 심근증 또는 심장의 바이러스 감염에 기인하는 것인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 망막 뉴런에서 일어나며, 안압 증가, 노화 관련 황반 퇴화 또는 색소성 망막염에 기인하는 것인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 면역계에서 일어나며, 후천성 면역 결핍 증후군, 중도 복합 면역 결핍 증후군 및 방사선 유발 면역 억제로 구성된 군 중에서 선택되는 면역 결핍 장애에 기인하는 것인 방법.
  42. 제35항에 있어서, 상기 세포 사멸은 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염 및 I 형 당뇨병으로 구성된 군 중에서 선택되는 자가 면역 장애에 기인하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 세포 사멸은 I 형 당뇨병에 기인하는 것인 방법.
  44. 다낭성 신장병, 신장 아밀로이드증, 급성 신부전, 시클로스포린 A 유발 관상 상피 세포 사멸, 신장 말초 세관의 저산소증 유발 괴사, HIV 유발 신장병증 또는 빈혈/홍반의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  45. 기관 또는 조직을 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량으로 접촉시키는 것을 포함하는, 정상적인 혈액 공급의 중단으로 인한 세포 사멸로부터 포유류 기관 또는 조직을 보호하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 기관 또는 조직은 포유류에 이식하기 전에 저장 배지 내에서 존재하는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 조직은 배(胚) 흑질 조직인 것인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 접촉은 상기 화합물을 기관 또는 조직에 주입하거나, 또는 상기 기관 또는 조직을 상기 화합물을 포함하는 저장 배지에 함침(bath)시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  49. 숙주에게 이식된 후 재관류 상해의 효과에 기인하거나 또는 숙주 면역 세포의 효과에 기인하는 공여 기관 또는 조직에서의 세포 사멸의 감소 또는 예방을 요하는 숙주에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포 사멸을 감소시키거나 또는 예방하는 방법.
  50. 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 체외 수정 과정에서 사용되는 포유류 정자 또는 난자와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 정자 또는 난자의 사멸을 감소시키거나 예방하는 방법.
  51. 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유류 또는 효모 세포주와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 또는 효모 세포주의 수명을 연장시키는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 접촉은 상기 화합물을 세포 성장 배지에 포함시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  53. 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유류의 탈모 또는 모발의 조기 백발화의 치료 또는 경감을 요하는 포유류의 모발 또는 모낭과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류의 탈모 또는 모발의 조기 백발화를 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 탈모를 치료하는 방법으로서, 상기 탈모는 남성형 독두, 방사선, 화학 요법 또는 감정적 스트레스로 인한 것인 방법.
  55. 고 레벨의 방사선, 열 또는 화학 물질에 대한 노출에 기인하는 포유류의 피부 손상의 치료 또는 경감을 요하는 포유류의 피부에 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적용하는 것을 포함하는, 상기 피부 손상을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 화합물은 연고의 일부로서 적용하는 것인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 피부 손상은 일광에 대한 급성 과노출에 기인하며, 상기 치료는 피부의 수포 및 박리를 감소시키는 것인 방법.
  58. 패혈증 또는 다기관 부전의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 패혈증 또는 다기관 부전을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  59. 간염의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 간염을 치료하거나 경감하는 방법.
  60. 유전성 티로신혈증 1 형의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 유전성 티로신혈증 1 형을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  61. 만성 알콜 섭취 유발 협측 점막 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 만성 알콜 섭취 유발 협측 점막 세포 사멸을 치료하거나경감하는 방법.
  62. 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 식물 또는 꽃에 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 식물 또는 꽃의 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  63. 방사선 또는 자외선 조사 유발 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 방사선 또는 자외선 조사 유발 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  64. 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  65. 급성 췌장염에서 고사성 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 급성 췌장염에서 고사성 세포 사멸을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  66. 건선 또는 염증성 장 질환에서 염증성 반응의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선 또는 염증성 장 질환에서 염증성 반응을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
  67. 화상 후 기관 고사의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 화상 후 기관 고사를 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  68. 장 허혈-재관류 후 소장 조직 상해의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 장 허혈-재관류 후 소장 조직 상해를 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  69. 암의 화학 요법 또는 방사선 요법으로 기인한 구강 점막염, 위장 점막염, 방광 점막염, 직장염, 골수 세포 사멸, 피부 세포 사멸 또는 탈모의 치료, 경감 또는 예방을 요하는 동물에게 제1항, 제17항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기의 치료, 경감 또는 예방 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 국소 또는 경구 투여되는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 구강 점막염을 치료, 경감 또는 예방하기 위한 구강 세척제의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 서방형 협측 로젠지의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 좌약의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  74. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 겔의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  75. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 방광 점막염을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 방광 카테터를 통하여 투여되는 것인 방법.
  76. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 직장염을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 관장제의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  77. 제70항에 있어서, 상기 화합물은 위장 점막염을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 위장관 표면을 코팅할 수 있는 경구 제제로서 조제되는 것인 방법.
  78. 제69항에 있어서, 상기 위장 점막염은 식도 점막염, 위 점막염 또는 장 점막염인 것인 방법.
  79. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 골수 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  80. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  81. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 상기 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법 후에 투여되는 것인 방법.
  82. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 상기 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법 중에 투여되는 것인 방법.
  83. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 상기 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법 전에 투여되는 것인 방법.
KR1020017012879A 1999-04-09 2000-04-07 카스파제 저해제 및 그것의 용도 Withdrawn KR20020005665A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12854599P 1999-04-09 1999-04-09
US60/128,545 1999-04-09
US15837099P 1999-10-12 1999-10-12
US60/158,370 1999-10-12
PCT/US2000/009319 WO2000061542A1 (en) 1999-04-09 2000-04-07 Caspase inhibitors and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020005665A true KR20020005665A (ko) 2002-01-17

Family

ID=26826691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017012879A Withdrawn KR20020005665A (ko) 1999-04-09 2000-04-07 카스파제 저해제 및 그것의 용도

Country Status (12)

Country Link
US (3) US6355618B1 (ko)
EP (1) EP1177168B1 (ko)
JP (1) JP2002541237A (ko)
KR (1) KR20020005665A (ko)
CN (1) CN1176941C (ko)
AT (1) ATE363465T1 (ko)
AU (1) AU4213500A (ko)
BR (1) BR0009610A (ko)
CA (1) CA2369619A1 (ko)
DE (1) DE60035037T2 (ko)
MX (1) MXPA01010127A (ko)
WO (1) WO2000061542A1 (ko)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0476916A1 (en) * 1990-09-13 1992-03-25 Westinghouse Electric Corporation Aluminum-silver oxide battery system
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
ATE276754T1 (de) * 1998-07-21 2004-10-15 Cytovia Inc Neue fluoreszensfarbstoffe und ihre anwendung in fluoreszensnachweisverfahren ganzer zellen für kaspasen, peptidasen, proteasen und andere enzyme sowie deren verwendung
CA2367340A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
ATE363465T1 (de) 1999-04-09 2007-06-15 Cytovia Inc Caspase inhibitoren und ihre verwendung
CA2383002A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Cytovia, Inc. Substituted .alpha.-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6566338B1 (en) * 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
HRP20020782A2 (en) 2000-03-29 2004-12-31 Vertex Pharma Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
PE20020500A1 (es) * 2000-09-13 2002-06-25 Vertex Pharma Derivados de piperidina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina como inhibidores de caspasas
FR2815541B1 (fr) * 2000-10-24 2008-02-29 Lipha Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique
EP1355668B1 (en) * 2001-01-29 2007-12-12 Laboratoires Serono SA Use of il-18 inhibitors for the treatment and/or prevention of heart disease
US7012075B2 (en) * 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
MXPA03009647A (es) 2001-04-19 2004-01-29 Vertex Pharma Heterociclildicarbamidas como inhibidores de caspasa.
KR100446961B1 (ko) * 2001-10-09 2004-09-01 주식회사 엘지생명과학 캐스파제 저해제를 이용하여 조혈모세포를 체외에서다량으로 증식시키는 세포배양 방법 및 배지 조성물
US20030232788A1 (en) * 2002-02-08 2003-12-18 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US7410956B2 (en) 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
US20050171023A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-04 Cai Sui X. Caspase inhibitors for the treatment of diseases and conditions caused by exposure to radionuclides, biological agents, or chemical agents
GB0208579D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US7960398B2 (en) * 2002-04-19 2011-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of TNF-alpha
JP2005536462A (ja) * 2002-04-30 2005-12-02 ユン ジン ファーマスーチカル インダストリーズ カンパニー リミテッド カスパーゼ−３阻害剤としてのキノリン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物
US7195884B2 (en) * 2002-07-19 2007-03-27 Promega Corp. Methods and kits for transferases
AU2003279946A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Becton Dickinson And Company Sample collection system with caspase inhibitor
CA2524882A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Cytovia, Inc. Protease inhibitors for coronaviruses and sars-cov and the use thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US20090232866A1 (en) * 2003-10-07 2009-09-17 Mariann Pavone-Gyongyosi Oligopeptides as coating material for medical products
US7297714B2 (en) 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CN1997339A (zh) * 2004-02-05 2007-07-11 通用医疗公司 用于治疗皱纹的蛋白酶抑制剂
KR101135765B1 (ko) 2004-03-12 2012-04-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체
EP1750689A1 (en) 2004-05-15 2007-02-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
EP2295054A1 (en) 2004-05-27 2011-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
ATE402709T1 (de) * 2004-09-17 2008-08-15 Biomas Ltd Neue tellurium-verbindungen und ihre verwendung als immunmodulatoren
CN101098855B (zh) 2004-11-24 2012-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 3-[2-(3-酰氨基-2-氧代-2h-吡啶-1-基)-乙酰氨基]-4-氧代-戊酸衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
EP2106445A2 (en) * 2006-12-01 2009-10-07 Loma Linda University Medical Center Inhibition of brain enzymes involved in cerebral amyloid angiopathy and macular degeneration
CN101544688B (zh) * 2009-05-06 2012-09-19 河北科技大学 环五肽细胞凋亡酶抑制剂及其制备方法
US20110165143A1 (en) * 2010-01-06 2011-07-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Modulation of caspases and therapeutical applications
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
WO2014164703A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Delivery of card protein as therapy for occular inflammation
WO2015127094A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 University Of Florida Research Foundation, Inc. Delivery of nrf2 as therapy for protection against reactive oxygen species
EP4050020A1 (en) 2014-03-11 2022-08-31 University of Florida Research Foundation, Inc. Aav-expressed m013 protein as an anti-inflammatroy therapeutic for use in a method of treating inflammatory ocular disease
EP3262026B1 (en) * 2015-02-25 2020-03-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives
CN106317161B (zh) * 2015-06-29 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法
CN108699106B (zh) * 2016-03-04 2021-11-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物
EP3423467B1 (en) 2016-03-04 2021-04-28 F. Hoffmann-La Roche AG New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
US11186541B2 (en) * 2016-03-28 2021-11-30 The University Of Toledo Potent inhibitors of aspartate N-acetyl-transferase for the treatment of Canavan disease
EP3484859B1 (en) * 2016-07-18 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
WO2018036957A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives as htra1 inhibitors
CN109661389A (zh) 2016-08-23 2019-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物
CA3140207C (en) 2019-06-13 2025-05-13 Hollister Incorporated REUSABLE URINARY CATHETER-TYPE PRODUCTS
AU2020304005B2 (en) 2019-06-25 2025-12-04 Hollister Incorporated Reusable urinary catheter products
CN114569702B (zh) * 2022-03-07 2022-10-18 上海揽微赛尔生物科技有限公司 含有抗衰老活性肽与干细胞的药物组合物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2381023A1 (fr) 1977-02-18 1978-09-15 Delalande Sa Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles derives de la l-alanine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4518528A (en) 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
US5252463A (en) 1990-06-22 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Clipsin, a chymotrypsin-like protease and method of using same
US5824297A (en) 1990-06-25 1998-10-20 Oncogene Science, Inc. Tissue-derived tumor growth inhibitors, methods of preparation and uses thereof
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
EP0600880B1 (en) 1991-08-30 2004-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin 1- beta protease and interleukin 1-beta protease inhibitors
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ATE169224T1 (de) 1992-02-21 1998-08-15 Merck & Co Inc Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin- 1-g(b)-konvertierenden enzyms
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US6087160A (en) 1993-06-24 2000-07-11 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
US5866545A (en) 1993-08-13 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5759548A (en) 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5798442A (en) 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
AU739496B2 (en) 1996-09-12 2001-10-11 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
DE69734718T2 (de) 1996-09-12 2006-08-24 Idun Pharmaceuticals, Inc., San Diego Hemmung der apoptose unter verwendung von inhibitoren der interleukin-1 beta converting enzym (ice)/ced-3 familie
AU738341B2 (en) * 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
TR199902615T2 (xx) 1997-03-18 2000-03-21 Basf Aktiengesellschaft Kortikosteroidlere verilen cevab�n mod�lasyonuna y�nelik metodlar ve kompozisyonlar.
JPH111491A (ja) 1997-04-18 1999-01-06 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド類及びその剤
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
CA2306692C (en) * 1997-10-10 2010-09-21 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
JPH11180891A (ja) 1997-12-25 1999-07-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗細胞死剤
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
KR20010052307A (ko) 1998-05-05 2001-06-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인터루킨-1β 전환 효소의 숙신아미드 저해제
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6201118B1 (en) 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
CA2353079A1 (en) 1998-12-02 2000-06-08 Merck Frosst Canada Inc. Gamma-ketoacid tetrapeptides as inhibitors of caspase-3
WO2000055127A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
CA2367340A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
ATE363465T1 (de) * 1999-04-09 2007-06-15 Cytovia Inc Caspase inhibitoren und ihre verwendung
DK1163208T3 (da) 1999-08-06 2004-08-16 Vertex Pharma Caspaseinhibitorer og anvendelser deraf
CA2383002A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Cytovia, Inc. Substituted .alpha.-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
HRP20020782A2 (en) 2000-03-29 2004-12-31 Vertex Pharma Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
US7053057B2 (en) 2000-05-23 2006-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
IL152845A0 (en) 2000-06-07 2003-06-24 Vertex Pharma Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20040116355A1 (en) 2004-06-17
MXPA01010127A (es) 2002-08-20
ATE363465T1 (de) 2007-06-15
EP1177168A1 (en) 2002-02-06
DE60035037D1 (de) 2007-07-12
EP1177168B1 (en) 2007-05-30
US20020058631A1 (en) 2002-05-16
US6716818B2 (en) 2004-04-06
US6355618B1 (en) 2002-03-12
CN1349496A (zh) 2002-05-15
CN1176941C (zh) 2004-11-24
AU4213500A (en) 2000-11-14
JP2002541237A (ja) 2002-12-03
WO2000061542A1 (en) 2000-10-19
DE60035037T2 (de) 2008-01-31
CA2369619A1 (en) 2000-10-19
EP1177168A4 (en) 2003-06-25
BR0009610A (pt) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020005665A (ko) 카스파제 저해제 및 그것의 용도
EP1165490B1 (en) Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
US6495522B1 (en) Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
AU755273B2 (en) Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
KR100580333B1 (ko) 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
US20040048895A1 (en) Caspase-1 inhibitors and methods for their use
MXPA00003260A (en) Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20011009

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid