KR20020003864A - 에키노칸딘/탄수화물 착물 - Google Patents

Abstract

탄수화물이 있는 에키노칸딘 착물는 향상된 열적안정성과 수용성을 가지고 있는 것으로 기술된다. 에키노칸딘/탄수화물 착물를 만드는 과정이 기술되어 있을 뿐만 아니라, 약학적 제조물에서 그 착물의 사용과 진균류 감염의 치료가 기술된다.

Description

에키노칸딘/탄수화물 착물{ECHINOCANDIN/CARBOHYDRATE COMPLEXES}

특히 높은 온도에서 헤미아민기를 포함하는 에키노칸딘 화합물은 일반적으로 아미노결합의 고리가 열리기 쉬운 경향이 있다. 부가적으로, 그 무정형 화합물은 -10℃이상에서의 습도와 온도에 민감하다. 무정형의 물질은 어는점 이상에서는 불안정하다. 이것은 벌크형의 약품 보존수명에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 산업공정에서 그 화합물을 다루기에 더 어렵게 만든다.

아미노결합의 고리열림을 제거하기 위한 한가지 접근은 헤미아민기의 히드록시기를 제거하거나 기능화하는 것이다; 그러나, 이것은 부가적인 합성과정을 필요로한다. 비록 이것은 보강된 화합물의 안정성을 증가시키는데에 매우 효과적이지만, 제조 단계에서의 어떤 부가적인 단계들은 생산성 감소, 쓰레기의 증가, 그리고 비용을 증가시킨다.

미국 제4,876,241호는 생물학적 및 약학적 생산물에 안정제로서 당의 사용을 밝혔다; 그러나, 그 과정은 용액에서 바이러스성과 박테리아성의 오염균의 열적 불활성화 과정중의 생산물의 안정을 알려준다. 당은 열적 불활성화 과정후에 제거된다. 결국, 이 과정은 생산품의 장기간의 안정을 처리하지 못한다.

열적과정에서, 당의 안정화 효과가 알려져 있다. 예를들면, 유장단백질의 열적변성에서 당, pH, 그리고 칼슘의 영향이 Ibrahim 등.Egyptian J. Dairy Sci.,23:177-188(1995)에 거론되어 있다. 앞서서의 언급에서 처럼, 안정화 효과는 액체 형태에서 실현된다. 아무런 참고문헌도 탄수화물의 결정형 형태 혼합물로의 혼입에 의해 안정성이 증가 될수 있다는 것을 제시하지 않는다.

열적 불안정성 외에도, 에키노칸딘과 같은 리포펩티드 화합물들은 비경구적(ip)사용을 하기에 특히 어렵게 만들며 물질의 순화를 복잡하게하는 매우 낮은 수용성(〈0.1mg/ml )을 갖는 것으로 또한 알려져있다.

그러므로, 생체이용효율에 영향 또는 화합물의 구조변화는 물론 에키노칸딘의 순화를 촉진키 위한 수단의 제공없이 에키노칸딘화합물의 향상된 열적안정성과 수용성의 필요성이 있다.

본 발명은 약학적으로 활성인 에키노칸딘 재료에 관계되고, 구체적으로는, 안정성과 수용성을 증가시키기 위한 에키노칸딘 화합물과 탄수화물사이의 결정성 착물에 관계된다.

(발명의 개요)

현재까지 탄수화물(또는 단순히 당)의 존재하에서 에키노칸딘화합물을 결정화시킴에 의해 활성화합물의 생체이용효율을 손상시킴이 없이 향상된 열적 안정성과 수용성을 갖는 결정체 생산물을 발생시키는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 한 구체예에서, 에키노칸딘화합물과 탄수화물사이의 결정형 착물이 제공되었다. 그 착물은 에키노칸딘/탄수화물 착물이 탄수화물이 없는 에키노칸딘화합물 보다 더 결정형(즉, 좀더 정열된 매트릭스)을 갖는다는 점에서 특징되어 진다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, (a)에키노칸딘 화합물의 제공단계;(b)용매에서 에키노칸딘 혼합물과 탄수화물을 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;(c)혼합물을 가열하여 에키노칸딘 혼합물의 용해와 탄수화물의 용해 또는 분산하는 단계;(d)그 혼합물을 냉각하여 에키노칸딘/탄수화물 착물을 생산하는 단계;(e)에키노칸딘/탄수화물 착물의 분리의 단계를 포함하는 위의 기술된 에키노칸딘/탄수화물 착물을 만드는 방법이 제공되었다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 수성 용매에서 상기의 에키노칸딘/탄수화물 착물을 혼합하는 단계를 포함하는 비경구적 제조물을 제조하기 위한 과정이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 에키노칸딘/탄수화물 착물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제조물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 에키노칸딘/탄수화물 착물를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 포유류에서 진균류 감염을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 구체예에서, 포유류에서 치료하는 방법이 제공되는데, 여기에서 그 치료방법은 상기의 에키노칸딘/탄수화물 착물과 포유류의 체액이 접촉하는 것을 포함하며, 여기에서 그 착물는 체액과 접촉될때 무정형이 된다.

(정의)

"착물"는 에키노칸딘 화합물과 탄수화물간에 회합하여 그 착물이 탄수화물이없는 상응하는 착물 보다 더욱 결정형(즉, 더욱 정열된 단위 매트리스)을 갖는것을 말한다.

"탄수화물"은 식C_n(H₂O)_n(예를들어, 글루코오스 C₆(H₂O)₆;수크로오스 C₁₂(H₂O)₁₁)로 표현되는 다가알코올의 알데히드 또는 케톤 유도체를 말한다. 탄수화물은 단순한 당(예를 들면, 모노 사카라이드, 디 사카라이드, 등등)과 같은 상대적으로 작은 분자를 갖는 화합물은 물론 전분, 글리코겐, 그리고 셀룰로오스 폴리사카라이드와 같은 거대 분자(중합체)물질을 포함한다. 당은 일반적인 조성(CH₂O)_n를 갖는탄수화물(사카라이드)이며, 그들의 유도체이다. 비록 간단한 당 단량체(글리코오스)는 폴리히드록시 알데히드 또는 케톤으로 나타낼수 있지만, 예를들어 알도헥소오스(즉,글루코오스)에 대해서는 HOCH₂-(CHOH)₄-CHO, 2-케톤(즉, 프록토오스)에 대해서는 HOCH₂-(CHOH)₃-CO-CH₂OH , 그 구조는 흔히 5(푸라노오스)원 또는 6(피라노스)원 환 고리 에테르로서 쓰일수 있다. 즉.

화합물의 D와 L 거울상 이성질체는 물론 알파 및 베타 아노머 또한 탄수화물의 정의내에 포함된다.

"에키노칸딘"은 다음과 같은 일반 구조를 갖는 화합물을 말한다:

여기에서 R은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 그들의 조합이다; R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, 그리고 R₁₀,은 각각 히드록시 또는 수소이다; R₄는 수소, 메틸 또는 -CH₂C(O)NH₂이다; R₅, 그리고 R₁₁은 독립적으로 메틸 또는 수소이다; R₈는 -OH,-OSO₃H,-OPO₃H₂,-OPO₃HR^a, 여기에서 R^a은 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 페닐, 페녹시,p-할로페닐,p -할로페녹시,p -니트로페닐,p -니트로페녹시, 벤질, 벤질옥시,p -할로벤질,p -할로벤질옥시,p -니트로벤질, 또는p -니트로벤질옥시 이다:R₉은 -H, -OH, 또는 -OSO₃H이다; R₉은 -H,-OH,또는 -OSO₃H;그리고 약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 수화물이다.

비록 특별한 키랄 형태가 위에 기술되었지만, 다른 키랄 형태는 본 발명의 정신내에 있다.

"에키노칸딘 B" 또는 "ECB"는 위에서 기술된 대로 R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₈, 및R₁₀가 히드록시기; R₄, R₅, 및 R₁₁는 메틸기; R₉은 수소인 에키노칸딘 화합물을 말한다. 천연 생산물에서, R은 리놀레오일 기 이다. 특히 유용한 반-합성 화합물에서, R은 딱딱하고, 유연한 요소를 모두 가지고 있다. 예를들면, 여기에서 R은 다음 식으로 표현된다.

"알킬"은 다르게 지시되지 않았다면, 1부터 30까지의 탄소 원자를 포함하는 일반식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 말한다. 알칸 라디칼은 직쇄, 분지, 고리, 혹은 다중-고리일 것이다. 알칸라디칼은 치환되거나, 치환되지 않을 수 있을 것이다. 유사하게, 알콕시기 혹은 알카노에이트의 알킬부분은 위의 정의와 같다.

"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 비환식의 탄화수소를 말한다. 알켄 라디칼은 직쇄, 분지, 고리, 혹은 다중-고리일 것이다. 알켄 라디칼은 치환되거나, 치환되지 않을 수 있을 것이다.

"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결함을 함유하는 비환식의 탄화수소를 말한다. 알킨 라디칼은 직쇄, 혹은 분지일 것이다. 알킨 라디칼은 치환되거나, 치환되지 않을 수 있을 것이다.

"아릴"은 단일(예를들면, 페닐) 혹은 융합 고리 시스템(예를들면, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등)을 가지고 있는 방향족 부분을 말한다. 아릴기는 치환되거나, 치환되지 않을 수 있을 것이다. 치환된 아릴기는 방향족 부분(예를들면, 비페닐, 터페닐, 페닐나프탈릴 등)의 사슬을 포함한다.

"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템(예를들면, 피롤, 피리딘, 인돌, 티오펜, 퓨란, 벤조퓨란, 이미다졸, 피리미딘, 퓨린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린 등)내에 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 부분을 말한다. 방향족 부분은 단일 혹은 융합된 고리 시스템으로 구성될 것이다. 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.

유기화학, 특별하게는 유기 생화학의 범주내에서, 화합물의 현저한 치환이 용인되거나, 유용하기 조차 하다고 널리 이해된다. 본 발명에서, 예를들어, 알킬기라는 용어는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 터셔리부틸, 헥실, 이소옥틸, 도데실, 스티아릴 등과 같은 고전적인 알킬인 대체물을 허용한다. 구체적으로 그 용어는 통상의 기술에서 히드록시, 할로겐, 알콕시, 카르보닐, 케토, 에스테르, 카바마토 등과 같은 것으로 알킬을 치환을 고려하고 허용할 뿐만아니라 치환되지 않은 알킬부분을 포함한다. 그러나, 일반적으로 대체물은 화합물의 약학적 특성에 역으로 영향을 미치지 않도록 또는 약제의 사용에 역으로 간섭하지 않도록 선택되어야 한다고 당업자들에게 알려져 있다.

위에 정의된 어떠한 기에 대한 적당한 대체물은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캡토, 알킬티오, 모노-, 그리고 디-알킬 아미노, 쿼터너리 암모늄염, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 아미노알킬티오, 카르바닐, 카르보닐, 카르복시, 글리코릴, 글리실, 히드라지노, 구아닐, 그리고 그들의 조합을 포함한다.

(상세한설명)

메탄올과 같은 용매로 부터 에키노칸딘 B를 결정화하기 위한 시도는 충분한 순도의 용매를 포함하는 결정형 생성물을 제공했다; 그러나, 이 물질은 용매가 증발할때 퇴화되었다. 출원인은 결정화 과정이 탄수화물(또는 당)의 존재하에서 수행될때, 결정질 착물이 에키노칸딘 화합물과 탄수화물 사이에서 형성된다는 것을 발견하였다. 비록 어떠한 특별한 이론에 속박되기를 원치는 않지만, 탄수화물은 에키노칸딘의 결정질 단위 세포내의 열린 공간으로 혼입된다고 여겨진다. 결국, 탄수화물은 비-휘발성 용매화합물처럼 행동한다. 트리페닐 포스핀 옥사이드를 이용한 어떤 유사한 착물이 Etter 와 그의 동료에 의해 보고되었다(J. Am. Chem. Soc.,110:639-640(1988)). 함유물 착물의 한가지 장점은 매트릭스로 부터 탄수화물(혹은 당)의 추출과 그럼으로 인한 잔존하는 결정질 구조를 무정형 고체로 무너뜨림을 일으키는 것이다.

무정형 고체는 차차 좀더 생체이용가능해 진다. 결과적으로, 에키노칸딘/탄수화물 착물은 생체내(예를들면, 치료되는 포유류의 체액에 접촉될때)에서 무정형으로 바뀔것이고 그럼에 의해 치료중의 생체이용효율을 최적화 시킨다.

아민기는 탄수화물과 아민작용기간의 수소결합에 의해 안정화 된다고 여겨진다. 이 이론은 탄수화물이 물에서 결정형 착물의 분산에 따라 즉시 방출된다는 관찰에 의해 지지 된다.

착물은 전형적으로 재결정화에 의해 화합물을 순수화하기 위해 수행되는 것과 같은 표준 결정화 과정을 이용하여 형성된다. 에키노칸딘 물질과 탄수화물은 용매에서 승온(약 40에서 60℃, 바람직하게는 55℃보다 낮은)에서 용해된다. 용액은그런다음 결정화가 일어날때 까지 차차 냉각된다. 씨결정(이전에 결정화된 착물 혹은 불용성 당과 같은)은 결정화를 개시하기 위해 첨가된다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 벤질알콜은 물론 벤질알콜과 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-펜탄올, 2-메틸-1-프로판올, MEK, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, 플루오로 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 니트로메탄, 또는 시클로펜타논및 시클로헥사논과 같은 환형케톤과 같은 용매의 혼합물을 포함하는 양성자성 또는 케톤용매와 같은 탄수화물과 에키노칸딘 화합물 사이의 원하는착물내의 매체를 허용할 만큼 반응물을 충분하게 용해하는 진행중인 반응에 활성이 없는 어떤 용매 또는 용매의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 벤질 알콜, 그리고 벤질알콜과 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 그리고 아세토 니트릴의 혼합물을 포함한다.

적당한 탄수화물은 아도니톨, 아라비노스, 아라비톨, 아스코르브산, 키틴, D-셀루비스, 2-데옥시-D-리보스, 둘시톨, (S)-(+)-에리트룰로스, 프록토스, 퓨코스, 갈락토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 락툴로스, 릭소스, 말티톨, 말토스, 말토트리스, 만니톨, 만노스, 멜리지토스, 멜리비오스, 미세결정 셀룰로스, 팔라티노스, 펜타에릴트리톨, 라피노스, 램노스, 리보스, 소르비톨, 소르보스, 전분, 수크로스, 트레할로스, 크실리톨, 크실로스, 그리고 그들의 수화물을 포함한다. 적당한 탄수화물은 또한 상기 화합물의 D와 L 거울상이성질체는 물론 알파와 베타 아노머를 포함한다. 바람직한 탄수화물은 단당(예를들면, 모노- 와 디-사카라이드)이다. 한층더 이해를 돕기위해, 당(또는 탄수화물)은 4가지 계층으로 나눠질수 있다:불용성, 수용성, 높은 수용성, 공-결정성. 단순히 예시로서, 아래의 정의들은 메탄올이 아래예에서 서술된 반-합성 에키노칸딘 화합물 6(a)에 대한 결정화 용매로 사용될때 4가지 분류로 사용되었다.

불용성 탄수화물은 40-60℃ 메탄올(〈3 당량 )에서 거의 녹지 않거나 녹지 않는것으로 정의 된다. 불용성 탄수화물은 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 결정되는 것과 같은 순서까지 거의 증강을 부여하지 않거나 증강이 없다. 비록 형성된 착물이 불균질하더라도, 예시된 착물은 무정형 에키노칸딘 생성물에 비해 열적 안정성을 증가시켰다. 메탄올에서의 불용성 탄수화물의 예는 D-아라비노스, L-아라비노스, D-셀루비스, 둘시톨, L-퓨코스, D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, L-글루코스, 이니시톨, α-D-락토스 수산화물, 락툴로스, L-릭소스, 말티톨, D-말토스 수산화물, 말토트리스 수산화물, 만니톨, 멜레지토스 수산화물, α-D-멜리비오스 수산화물, 미세결정 셀루로스, 팔라티노스 수산화물, L-소르보스, 전분, 그리고 수크로스를 포함한다.

수용성 탄수화물은 40-60℃, 당량이 2에서 20 인 메탄올에서 물에 녹을수 있는 탄수화물로 정의 된다. 균질한 생성물은 일련의 특별한 당량 범위하에서 에키노칸딘 화합물로 형성된다. 이 분류에 속하는 탄수화물은 XRPD에 의한 증강된 순서와 무정형 에키노칸딘만의 생성물과 비교에서 증가된 안정성을 보여준다.

수용성 탄수화물 구성은 무정형 화합물에 비해 개선된 열적안정성을 보일 뿐만 아니라 물에서의 개선된 분산 성질을 보여준다. 용매가 메탄올인 이 분류에 속하는 탄수화물의 예는 아도니톨, L-아라비노스, D-아라비톨, L-아라비톨,2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스 수화물, d-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, L-글루코스, D-리소스, L-리소스, D-말토스 수화물, D-만노스, L-만노스, 멜레지토스 수화물, 팔라티노스 수화물, 펜타에트리톨, L-램노스, D-리보스, L-리불로스 수화물, D-소르비톨, 수크로스, D-트레할로스, 크실리톨, 그리고 D-크실로스를 포함한다.

높은 수용성 탄수화물은 40-60℃, 메탄올과 에키노칸딘 화합물(〉20당량)을 포함하는 용액에서 상당히 높은 수용성을 갖는 것들이다. 이들은 XRPD에 의해 결정되듯이 분리된 착물에서 증강된 순서를 보여주지만, 어떤 불균질한 탄수화물을 함유하지는 않는다. 높은 수용성 탄수화물은 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스 수화물, L-퓨코스, L-램노스, D-리보스, L-리불로스 수화물을 포함한다.

공-결정 탄수화물은 40-60℃, 메탄올(〉2당량)에서 좋은 용해성을 갖는 탄수화물로 정의된다. 에키노칸딘 화합물과 탄수화물의 균질 혼합물의 냉각으로 XRPD에 의한 증가된 순서와 무정형 에키노칸딘에 비해 증가된 안정성을 보여준다. 메탄올에서의 공-결정 탄수화물의 예는 아도니톨, D-아라비톨, L-아라비톨, D-라피노스 펜타하이드레이트, D-소르비톨, D-트레할로스 수화물, 크실리톨, L-크실로스를 포함한다. 공-결정 구성은 무정형 화합물에 비해 개선된 열적 안정성을 보일 뿐만 아니라, 물에서의 개선된 분산 성질을 보여주었다. 그러므로, 공-결정 착물은 벌크 약의 생체내 분산을 돕는 혹은 개선하는 능력을 가지고 있다.

각각의 탄수화물은 일반적으로 약간의 불용성 탄수화물을 제외하고는 하나의 분류 이상에 속한다. 예를 들어 아도니톨은 메탄올에서 매우 수용성이다; 그러나,더 높은 당량의 아도니톨의 첨가는 시험용액에서 수용성으로 남지만, 냉각함에 따라 공-결정화 된다. 그러므로, 아도니톨은 메탄올에서 수용성과 공-결정 탄수화물로 분류된다.

예시하기 위한 목적으로, 반-합성 에키노칸딘 화합물 6(a)(반-ECB)는 메탄올에서 상응하는 반-ECB/탄수화물 착물를 형성하기 위해 표 1에 열거된 각각의 탄수화물 존재하에서 재결정화 된다. 각각의 착물는 그런다음 다음의 일반적인 과정을 이용하여 열적 안정성에 대한 시험을 받는다.

(열적안정성스트레스 시험)

샘플을 2주간의 스트레스 안정성 시험하기 전에, 각각의 샘플은 진정한 T0점을 얻기위해 효능과 총 관련 물질(TRS)이 재평가 되었다. 그 샘플들(무정질 ECB의 조절을 포함하는)은 2주동안 50℃에서 유리병에 봉합되어 놓아진 후, 시험의 말기에 효능과 TRS에 대한 평가를 받는다. 주요한 분해 불순물은 총괄 안정성을 탐지하기 위하여 사용되어 진다. 분해율은 주요 분해 산물의 상대적 비율, 피크B 시험물질vs조절, 로 결정된다. 회복은 "REC"로 이름되어진다. 분해율의 감소는 대조 시험 물질의 더큰 열적 안정성을 암시한다. 표 1은 조절 샘플에 대조한 결과를 요약한다.

효능(Pot)과 TRS는 15㎝×4.6㎜, 3.5마이크론 입자크기, Zorbax^TMXDB-C18열을 가진 고압의 액체 크로마토 그래피(HPLC)를 이용하여 결정된다. 그 샘플은 희석제로 메탄올을 이용한 0.85% w/w의 수성의 인산용액과 95%수성 아세토니트릴 용액으로 용출되었다. 요소 용출 계획은 아세토니트릴 용액에 대한 인산용액의 비율이 한시간이 넘는 시간동안 95:5에서 59:41, 5:95, 95:5까지 다양한 곳에 이용되었다. 표 1에서, *스트레스 시험전의 값 **질량당량 대신에 질량퍼센트로 측정 ***KF=Karl Fischer%물(쿨롱)

각각의 시험된 탄수화물은 탄수화물이 추가되지 않은 대조군에 비해 열적 안정성에서의 향상을 보여주었다. 비록 불용성의 탄수화물이 다른 분류만큼 잘 수행되지 않을 지라도, ECB의 무정형 형성에 대한 향상은 그럼에도 관찰된다. 그 데이터는 또한 열적안정성이 적당한 질량당량의 당이 첨가됨에 의해 최적화될수 있다는 것을 보여준다. 예를들어, (S)-(+)-에리트룰로스는 메탄올 결정화 과정에 30.0질량 당량의 첨가 대신에 단지 8.0질량 당량이 첨가될때 좀더 안정한 착물을 제공했다. 반면에, 2-데옥시-D-리보스는 8.0질량 당량 대신에 당 33.6질량 당량이 사용될때 좀더 안정한 착물을 제공한다. 에키노칸딘/프록토스 착물에 대하여는, 그 착물은 바람직하게는 약 7과 14% w/w사이의 프록토스를 함유하고, 좀더 바람직하게는, 약8.5와 11%사이의 프록토스를 함유한다. 일반적으로, 이키노칸딘/탄수화물 착물에서 탄수화물의 질량퍼센트는 탄수화물의 사용에 따라 5와 35%사이이다.

탄수화물 결정화 과정이 약 80에서 90%의 순서로 전형적인 분해 불순물의 수준을 감소시키기 위해 관찰되어 왔다. 발효 불순물은 일반적으로 약 5에서 20%로 감소되었다. 총괄적인, 총 관련 물질(TRS)는 약 45-55%까지 감소되었다. 비교적으로, 프록토스에 대한 결정화과정은 혼합물 6(a)에 대한 직쇄상 메탄올 결정화 보다 불순물 거절에서 약 6%가 더욱 효과적이다.

메탄올로부터 결정화된 반-ECB를 가지는 바람직한 탄수화물 착물는 L-아라비노우스, D-아라비톨, L-아라비톨, 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스, D-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, L-글루코스, D-릭소스, L-릭소스, 말티톨, D-말토스, 말토트리스, D-만노스, 멜레지토스, 팔라티노스, D-라피노스, L-램노스, D-리보스, D-소르비톨, D-트레할로스, 크실리톨, L-크실리톨, 그리고 그들의 수화물로부터 선택되는 탄수화물을 포함한다. 탄수화물이 L-아라비노스, D-아라비톨, L-아라비톨, 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리툴로스, D-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, D-갈락토스, β-D-글루코스, D-릭소스, L-릭소스, D-말토스, 말트리스, 멜레지토스, 팔라티노스, D-라피노스, D-소비톨, D-트레할로스, 크실리톨, L-크실리톨과 그들의 수화물로부터 선택되는 반-ECB/탄수화물 착물이 더욱 바람직하다.

본발명에 사용되는 고리형 펩티드는 다양한 미세유기체의 배양에 의해 생산될수 있다. 에키노칸딘계열에 속하는 적당한 천연 시작물질은 에키노칸딘 B, 에키노칸딘C, 에키노칸딘D, 아쿨레아신A_ν, 멀룬도칸딘, 스포리오펑긴A, 뉴모칸딘A₀, WF11899A, 그리고 뉴모칸딘B₀를 포함한다. 일반적으로 고리형 펩티드는 아미노산중의 하나에 아실화된 아미노기를 가지는 고리형 헥사펩티드 핵으로 특징될수 있다. 자연-발생 환형 펩티드의 아미노기는 핵 바깥쪽으로 곁가지를 형성하면서 전형적으로 지방산과 아실화된다. 자연-발생 아실기의 예는 리놀레오일(에키노칸딘B, C, 그리고 D), 팔미토일(아쿨에아신A_ν, 그리고 WF11899A), 스테아로일, 12-메틸미리스토일(멀룬도칸딘), 10,12-디메틸미리스토일(스포리오펑긴A, 그리고 뉴모칸딘A₀) 그리고 그 유사물을 포함한다.

반-합성 유도체들은 자유 아미노기(예를들어, 아실기가 붙지않은 -C(O)R)를 생산하기 위한 고리형 펩티드 핵으로 부터 지방산 곁사슬을 제거함에 의해 준비될수 있다. 자유 아민은 그다음 적당한 아실기와 다시 아실화된다. 예를들면, 아키노칸딘 B핵은 많은 항진균제를 제공하기 위해 어떤 비-자연 발생 곁사슬 부분과 재 아실화 된다. 미국특허 제 4,293,489호(데보노)를 보라. 당업자들은 N-아실 곁사슬이 기술에서 알려진 다양한 곁사슬 부분을 둘러싸는 것을 고마워 할 것이다. 적당한 곁사슬 부분은 치환된 그리고 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 그리고 그들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 곁사슬은 항진균 효율을 극대화하기 위해 선형으로 단단한 부분과 유연한 알킬부분 모두를 포함한다. 바람직한 아실 곁사슬의 대표적인 예는 다음과 같은 구조를 가지고 있는 R기를포함한다.

여기에서, A, B, C, 그리고 D는 각각 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알키닐, C₁-C₁₂알콕시, C₁-C₁₂알킬티오, 할로,-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₂알킬) 또는 -O-(CH₂)_q-X-E;m은 2,3 또는 4;n은 2,3 또는 4;p는 0또는 1;q는 2,3 또는 4;X는 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노;그리고, E는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, 벤질 또는 C₃-C₁₂시클로알킬메틸이다.

위에서 지적된 대로, 지금까지 기술된 고리형 펩티드는 기술분야에서 설명된대로 알려진 미세유기체의 발효에 의해 준비될 수 있다. 잇따르는 탈아실화는 전형적으로 기술분야에서 알려진 물질과 과정에 의해 탈아실 효소를 이용하여 효소적으로 수행된다.

예를들면, 미국특허 제 3,293,482호는 R₄, R₅, 그리고 R₁₁은 메틸, R₉은 수소, R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₈그리고 R₁₀은 각각 히드록시인 식I의 고리형 펩티드의 탈아실화와 제조를 설명한다. 미국특허 제 4,299,763호는 R₄, R₅,R₁₁은 메틸이고, R₂는히드록시, R₇,R₉은 수소, 그리고 R₁,R₃,R₆,R₈,R₁₀은 각각 히드록시인 식 I의 고리모양 펩티드의 탈아실화와 제조를 설명한다. 미국특허 제 4,304,716호는 R₅은 -CH₂C(O)NH₂이고; R₁₁은 메틸; R₄와 R₉은 수소; R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₈, 그리고 R₁₀은 각각 R이 미리스토일인 치환체를 갖는 히드록시와 아실기인 식 I의 고리형 펩티드의 탈아실화와 제조를 설명한다.

R₂와 R₇이 각각 수소인 고리형 펩티드는 적당한 용매에서, -5℃와 70℃사이의 온도에서 상응하는 혼합물(여기에서 R₂와 R₇은 각각 히드록시이다; 오니틴 알파-아미노기는 자유 아미노기 이거나 아실화되었을 것이다)을 강산과 환원제에 종속시킴에 의해 제조될수 있다. 적당한 강산은 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 붕소 트리플로리드 에테레이트를 포함한다. 바람직한 강산은 틀리플루오로아세트산이다. 적당한 환원제는 나트륨 시아노보로히드리드나 트리에틸실랜을 포함한다. 바람직한 환원제는 트리에틸실랜이다. 적당한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로폼 혹은 아세트산, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 강산은 기질의 몰당 2에서 60몰로 제공된다. 환원제는 기질의 몰당 2에서 60몰로 제공된다. 산 환원 과정은 아민(R₂)과 벤질(R₇)히드록시기를 선택적으로 제거한다.

오니틴 단위체에서 α-아미노기의 아실화는 기술분야에서 잘 알려진 다양한 방법으로 수행될수 있을 것이다. 예를들어, 아미노기는 바람직하게는 터셔리 아민(예를들면, 트리에틸아민)과 같은 산 포집제의 존재하에서 적당하게 치환된 아실 할라이드와의 반응에 의해 아실화 될 수 있다. 그 반응은 전형적으로 약 -20℃에서 25℃사이의 온도에서 수행될 수 있다. 적당한 반응 용매는 다이옥센이나 디메틸폼아미드와 같은 극성 비양성자성용매를 포함한다. 용매 선택은 적용된 용매가 계속되는 반응에 비활성이고 반응물이 원하는 반응에 영향을 미칠정도로 충분히 용해되는 한 중대하지 않다.

아미노기는 또한 커플링제의 존재하에서 적당하게 치환된 카르복시산과 반응에 의해 아실화 될 수 있다. 적당한 커플링제는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-카르보닐디이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ),벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)그리고 유사한것을 포함한다.

또는, 아미노기는 p-니트로페닐,2,4,5-트리클로로페닐, 히드록시벤조트리아졸 수산화물(HOBT-H₂O), 펜타플루오로페놀, 그리고 N-히드록시석시니미드 카르복실레이트 에스테르와 같은 카르복시산의 활성화된 에스테르와 아실화될수 있다.

그 반응은 전형적으로 비양성자성용매내에서 약 0℃에서 30℃의 온도에서 수행될때 약 1에서 65시간 후에 완결된다. 그 반응은 일반적으로 약 15℃에서 30℃의 온도에서 수행될때 약 24에서 48시간 후에 완결된다. 적당한 용매는 테트라히드로퓨란과 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 아미노기는 일반적으로 활성화된 에스테르에 비례하는 등 몰 비율 혹은 약간의 과량의 아미노기로 존재한다.

R-COOH선구 산은 식 R-CN의 니트릴 또는 식 R-COO(C₁-C₄알킬)의 에스테르를 가수분해함에 의해 제조될수 있다. 니트릴과 에스테르 중간체는 기술분야에서 알려진 과정을 이용하여 준비될수 있다. 예를들면, R은 알콕시 아릴 부분인 니트릴과 에스테르 중간체들은 과정 A나 과정B를 이용하여 제조될수 있다.

과정 A

1당량의 알킬 브로마이드, 요오디드, 또는 p-톨루엔술포네이트가 포타슘t-뷰록사이드 혹은 포타슘 카보네이트(K₂CO₃)과 같은 1당량의 염기, 그리고 200-300ml의 아세토니트릴(CH₃CN)내에 있는 1당량의 히드록시 아릴 화합물을 포함하는 혼합물에 첨가된다. 반응혼합물은 6시간 동안 재환류되고, 그다음 진공중에서 농축되어 Et₂O/2N NaOH 혼합물내에 용해된 잔류물을 제공한다. 결과 층이 분리되고 유기 층은 황산마그네슘(MgSO₄)으로 건조되고, 걸러지고, 건조되어 알콕시 아릴 생산물을 얻는다.

과정 B

디에틸아조디카르복실래이트(1당량)이 THF 200-300ml내의 히드록시 아릴 화합물(1당량), 알킬 알콜(1당량), 그리고 트리페닐포스핀(1당량)을 함유하는 혼합물에 적하 첨가된다. 17시간후에, 그 용매는 진공에서 제거되어, Et₂O내에 용해된 잔류물을 제공한다. 결과 혼합물은 2N NaOH용액으로 세척되고, MgSO₄로 건조되며, 그다음 걸러지고, 농축되어, Et₂O/펜탄 혼합물로 부터 결정화된 생산물을 제공한다. 혹은 만일 그 생산물이 터셔리 아민을 함유하고 있다면, 히드로클로라이드 염은 메탄올 (MeOH)/EtOAc혼합물로 부터 형성되고 결정화된다. R이 알키닐 아릴 부분인 니트릴과 에스테르 중간체들은 과정 C를 이용하여 준비될수 있을 것 이다.

과정 C

Et₂O(2당량), 팔라듐 디클로라이드(0.05당량), 트리페닐포스핀(0.1당량), 큐프러스 요오다이드(0.025당량), 그리고 알킨(1당량)을 함유하는 혼합물이 질소 (N₂)하에서, CH₃CN(아릴 반응물 600ml/0.1몰)내의 아릴 브로마이드, 요오다이드, 또는 트리 플로로메탄술포네이트 1당량에 첨가된다. 결과 혼합물은 17시간동안 재환류되고 그다음 용매가 진공에서 제거된후 걸러져서, Et₂O 300ml에서 현탁된 잔류물을 제공한다. 여과액은 1N HCl용액으로 세척되고, MgSO₄로 건조되고, 걸러진후 건조되어 생산물을 제공한다. R이 터페닐부분인 에스테르 중간체는 절차 D를 이용하여 준비될수 있을 것이다.

과정 D

1.보론 산 반응물의 형성

부틸 리튬(1.2당량)이 THF에서 찬(-78℃)아릴 할라이드 1당량에 첨가된다. 15분후, 트리이소프로필 보레이트(2당량)이 첨가된다. 10분후 반응혼합물은 실온까지 가열되고, 물(H₂O)의 첨가로 식혀진후, 1N HCl을 첨가한다. 결과 층이 분리되고유기 층은 진공에서 농축되고 여과에 의해 수집되고 헥산으로 세척된 고체를 제공한다.

2.터페닐 에스테르의 형성

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.03당량)이 N₂-순수화된 톨루엔에서 아릴 보론 산(1당량), K₂CO₃(1.5당량), 그리고 메틸 4-요오도벤조애이트(1당량)(혹은 요오도벤조애이트의 트리클로로페닐 에스테르)를 함유하는 혼합물에 첨가된다. 반응혼합물이 7시간동안 재환류되고 K₂CO₃를 제거하기 위해 용액의 웃물을 가만히 따르고, 진공에서 건조되어 잔류물을 제조한다. 이 잔류물은 CH₃CN에서 부수어지고 걸러져서 생산물을 제조한다. 상기 아릴 니트릴과 에스테르는 과정 E, 혹은 과정 F를 이용한 가수분해에 의해 각각 카르복시산으로 전환될 것 이다.

과정 E

아릴 니트릴은 에탄올(EtOH)과 50% 과잉 NaOH에서 용해되고, 2시간동안 재환류된다. 물이 고체가 침전할때까지 반응혼합물에 첨가된다. 이 고체는 여과에 의해 모아지고, 다이옥센/6N HCl혼합물에 첨가되고, 결과 혼합물은 17시간동안 재환류된다. 반응이 실질적으로 완결되었을때 카르복시산생성물은 H2O의 첨가에 의해 결정화된 후 여과에 의해 모아진고 진공에서 건조된다.

과정 F

과잉 2N NaOH이 내의 아릴 에스테르에 첨가되고, 결과 용액은 5시간동안 재환류된 다음 과잉 HCl의 첨가에 의해 산성화된다. 물은 고체(카르복시 산)가 침전할때 까지 반응혼합물에 첨가된다. 카르복시산은 여과에 의해 모아지고 진공에서 건조된다.

카르복시산은 과정G를 이용하여 상응하는 2,4,5-트리클로로페닐에스테르로 전환될 것이다. 활성화된 에스테르는 그다음 아미노 핵을 아실화시키는데 이용된다.

과정 G

CH₂C₁₂에서 아릴 카르복시 산(1당량)(2,4,5-트리클로로페놀(1당량), 그리고 DCC(1당량))을 포함하는 혼합물이 17시간동안 휘저어지고, 그다음 여과된다. 여과액은 농축되어 Et₂O내에 용해된 잔류물을 제공한다. 여과된후, 펜탄이 결정화가 시작될때 까지 첨가된다. 결정은 여과에 의해 모아지고, 진공에서 건조된다. 또는, 카르복시 산은 과정 H를 이용한 상응하는 히드록시벤조트리아졸 에스테르로 전환에 의해 활성화될 것이다.

과정 H

아릴 카르복시산(1당량)과 히드록시벤조트리아졸(1.2당량)을 대체한 약간 과잉의 N-메실래이트는 N₂의 존재하에서 DMF내의 트리에틸아민(Et₃N)(1.3당량)과 같은 약간의 과잉 염기의 존재하에서 반응된다. 반응이 완결되었을때, 혼합물이 톨루엔으로 희석되었고, H₂O로 세척되었다. 유기부분은 H₂O로 희석되었고, 그다음 물질전달을 위해 t-부틸 메틸 에스테르(MTBE)를 이용하여 여과되었다. 반응물 고체는 MTBE로 세척되었고 진공에서 건조되었다.

에키노칸딘 화합물은 분리되어 그자체로 혹은 탄수화물 착물의 준비에서 그것의 약학적으로 허용가능한 염이나 수화물의 형태로 사용된다. 에키노칸딘 화합물을 갖는 탄수화물 착물은 앞서 설명된 대로 준비된다. "약학적으로 허용가능한 염"은 무기와 유기산으로 부터 유도되는 비-독성 산 첨가 염을 말한다. 적당한 염 유도체는 할라이드, 티오시아네이트, 술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 아릴술포네이트, 알킬술페이트, 포스포네이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스포네이트, 알카노에이트, 시클로알킬알카노에이트, 아릴알코네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아소파르테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 트리플루오로아세테이트와 그와 비슷한것 들을 포함한다.

전형적인 용액형성은 용매내에서 에키노칸딘/탄수화물 착물와 계면활성제(바람직하게는 미셀-형성 계면활성제)을 혼합함에 의해 제조될수 있다. 그 형성은 선택적으로 하나 또는 그이상의 완충제, 안정제 및/또는 탄력제를 포함한다.

용매는 일반적으로 포유류에 비경구적 사용에 안정한것(GRAS)으로 인식되는 것들에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 물에 용해될 수 있는 혹은 섞일수 있는 다른 비-독성 용매와 같은 비-독성 수성 용매이다. 적당한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를들면, PEG400, PEG300)등과 그들의 혼합물을 포함한다.

전형적인 동결-건조 제조물은 에키노칸딘/탄수화물착물, 계면활성제(바람직하게는 미셀-형성 계면활성제), 벌크화제 및/또는 안정제를 포함한다. 미셀-형성 계면활성제의 첨가는 수성용매내에서 동결 건조 제조물의 재구성을 최적화할 뿐만아니라 동결-건조 물질에 증가된 안정성을 제공한다. 그 형성은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 완충제를 포함할수 있을 것이다. 그것들의 준비를 포함하여 비 경구적 용액과 동결-건조 제조물의 적당한 예는 미국 특허 출원 일련번호 제 60/122,623에서 발견될수 있을 것이다. 용액과 동결-건조 제조물 모두 선택적으로 안정제를 포함할수 있을 것이다. 안정제는 약 0.5%에서 약40%(wgt/vol), 좀더 바람직하게는 약 1%에서 6%범위의 농도에서 일반적으로 제공된다. "안정제"는 제조물에서 활성 인자의 화학적 그리고 물리적 안정성을 증가시키는 약학적으로 허용가능한 부형제를 말한다. 적당한 안정제는 폴리올(예를들면, 폴리에틸렌, 그리고 프로필렌 글리콜 그리고 수크로스, 트레할로스, 프록토스, 락토스 그리고 만니톨과 같은 탄수화물), 아미노산 그리고 폴리소르베이트 그리고 바일염과같은 계면활성제를 포함한다. 동결 건조 제조물에 대한 바람직한 안정제는 만니톨, 수크로스, 트레할로우스, 프록토스, 락토스 그리고 그것들의 조합을 포함한다. 용액에서 가장 바람직한 안정제는 바일염, 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜이다.

용액과 동결-건조 제조물 모두 선택적으로 완충제를 함유한다. 완충제는 약 0.03%에서 5%(wgt/vol), 좀더 바람직하게는 0.1%에서 1%의 범위에서 농도로 제공된다. "완충제"는 완충시스템에 특별한 특정범위내로 용액의 pH를 유지하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 말한다. 적당한 pH의 범위는 pH3.0에서 7.0이다. 바람직한범위는 4.0에서 5.5이고, 좀더 바람직한 범위는 4.0에서 5.0이다. 바람직한 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 포스테이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 아미노산, 그리고 그와 유사한 것들을 포함한다. 용액형성을 위한 바람직한 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 타트레이트, 포스페이트염 그리고 그들의 조합을 포함한다. 동결 건조 제조물에서 바람직한 완충제는 타르타르산이다.

용액 제조물은 선택적으로 하나 또는 그이상의 탄력제를 포함한다. 탄력제는 일반적으로 약 1에서 약 100mg/ml, 좀더 바람직 하게는 약 9에서 약 50mg/ml의 범위의 농도로 제공된다. "탄력제"는 혈액과 양립가능한 용액을 만드는 약학적으로 허용가능한 부형제를 말한다. 안정제는 주사제조물에서 특히 바람직 하다. 적당한 탄력제는 글리세린, 락토스, 만니톨, 텍스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨과 그와 유사한것들을 포함한다. 보다 바람직한 탄력제는 만니톨, 소르비톨, 락토스, 염화나트륨과 그들의 조합을 포함한다.

동결-건조제조물은 선택적으로 벌크화제를 포함한다. 벌크화제는 약 2%에서 약 10%(wgt/vol), 좀더 바람직하게는 약 3%에서 약 6%의 범위에서의 농도의 제조물로 제공된다. "벌크화제"는 냉각 건조할때 잘 형성된 케익모양으로 되는 방식으로 벌크를 추가하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 말한다. 적당한 벌크화제는 만니톨, 글리신, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 히드록시 에틸 전분, 피콜과 젤라틴을 포함한다. 바람직한 벌크화제는 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 그리고 그들의 조합을 포함한다. 그 제조물은 전통적인 용해와 혼합과정을 이용하여 준비될 것이다. 예를들어, 벌크 약품 물질(예를들면, 에키노칸딘/탄수화물착물)은 계면활성제와 선택적으로 한가지 또는 그이상의 벌크화제, 완충제, 안정제 및/또는 탄력제의 존재하에서 적당한 용매에서 용해된다. 결과 용액은 살균 여과되고 바람직하게는 동결건조되어 원하는 제조물을 제공한다. 동결-건조전에 계면활성제는 일반적으로 용액의 1% 질량/부피보다 훨씬 큰 양으로 제공된다. 적당한 동결-건조 방법은 Nail등.동결 건조 원리와 실제. Pharmaceutical Dosage Form, 2판, Marcel Dekker, Inc. NY, 163-233쪽(1993)에 기술되어 있다.

일반적으로, 동결-건조 제조물은 벌크화제를 포함하고 비 동결-건조 제조물은 하나 또는 2이상의 안정제를 포함한다. 적용에서는, 제조물은 이용전에 전형적으로 희석 또는 (만일 동결-건조라면)재구성되며, 필요하다면, 더욱 희석된다. 동결-건조 생산품의 재구성 지침의 예는 10ml의 주사를 위해 물(WFI)을 유리병에 첨가하고 용해를 위해 약간 저어준다. 전형적인 재구성 시간은 1분보다 적다. 그다음에 결과 용액은 사용전에 물내의 덱스트로스 5%(D5W)와 같은 주입용액에서 더욱 희석된다.

활성인자는 쉽게 조절가능한 투여량을 제공하고, 환자에게 우아하고 쉽게 다룰수 있는 생산품을 제공할 수 있도록 전형적으로 약학적 투여량 형태로 제조된다. 제조물은 활성인자의 무게의 0.1%에서 99.9%, 좀더 일반적으로는 약 10%에서 약 30%로 구성될 것이다.

지금까지 사용된대로, "단위 투약량" 또는 "단위 투여량"은 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 미리 결정된 계산된 활성인자의 양을 포함하는 물리적으로 신중한 단위를 말한다. 단위 투여량이 입으로 혹은 비 경구적으로 사용될때, 그것은 전형적으로 정제, 캡슐, 환, 분 주머니, 국소용 조성물, 좌약, 웨이퍼, 앰플형 혹은 다용량 용기 등으로 측정된 단위의 형태로 제공된다. 또한, 단위 투약량은 흡입 혹은 분사될수 있는 건조 혹은 액체 애어로졸 형태로 사용될수 있을 것이다.

투여될 투약량은 환자의 물리적인 특성, 환자의 증상의 심각성, 그리고 약을 투여하기 위한 수단에 따라 다를 것이다. 주어진 환자에 대한 특별한 투약량은 일상적으로 주치의 판단에 의해 정해진다.

적당한 담체, 희석제 그리고 부형제는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 밀납, 물 용해가능 및/또는 팽창가능한 고분자, 친수성 혹은 소수성 물질, 겔라틴, 오일, 용매, 물, 그리고 그와 유사한것과 같은 물질들을 포함한다. 사용되는 특별한 담체, 희석제, 혹은 부형제는 활성인자가 사용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 또한 조성물은 침윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 감미료, 방향제, 향미료 그리고 그들의 조합을 포함할 것이다.

약학적 조성물은 다양한 방법을 이용하여 투여될 것이다. 적당한 방법은 국소적(예를들면, 연고 혹은 스프레이), 구강, 주사 그리고 흡입을 포함한다. 사용되는 특별한 치료방법은 다루어질 감염의 형태에 의존할 것이다.

에키노칸딘-형 화합물이 다양한 Candida spp.(즉,C.Albicans, C.Parapsilosis, C.Krusei,C.Glabrala,C.Tropicalis,또는C.Lusitaniaw);Torulops spp.(즉,T.Glabrala);Aspergillus spp.(즉,A.Fumigalus);Histoplasma spp.(즉,H.Capsulatum);Cryptococcus spp.(즉,C.Neoformans);Blastomyces spp.(즉,Dermatitidis);Fusarium spp.;Trichophyton spp.;Pseudallescheria boydii,Coccidiodes immits,Sporothrix schenckii,등 전염성 진균의 성장억제와 같은 항진균과 항기생충 활성을 보인다고 알려져 있다.

이런종류의 화합물은 주로 AIDS 및 다른 면역손상환자에서 주폐포자충(뉴우모시스티스 폐렴의 원인적인 유기체)(PCP)의 성장억제와 같은 면역억제된 개체에서 그리고 다른 면역손상된 개체에서 기회감염에 대해 주로 책이이 있는 어떤 유기체의 성장을 방해한다. 에키노칸딘-형 화합물에 의해 방해되는 다른 원충은 Plasmodium spp., Trichomnas spp.,Microsporidiosis spp.,등을 포함한다.

결과적으로, 본발명의 조제물은 전신성 진균 감염 혹은 진균성 피부 감염에 대처하는데 유용하다. 따라서, 에키노칸딘/탄수화물 착물(지금까지 사용된 조제물과 과정을 포함하는)는 지금까지 설명된 치료요법을 위한 약제의 제조에 이용될수 있다. 예를들어, 진균 활성(바람직하게는,Candida albicans혹은Aspergillus fumigatis activity)또는 기생충 활성은 각각 진균 또는 기생충을 가진 본발명의 에키노칸딘/탄수화물 착물와 접촉에 의해 억제될수 있을 것이다. "접촉"은 결합 또는 접합, 또는 기생충 혹은 진균류를 가진 본발명 화합물의 명백한 닿음 또는 상호 접촉을 포함한다. 그 용어는 억제 메카니즘에 의한 것과 같은, 그방법 과정에 어떤 더한 한계를 의미하지 않는다. 그 방법은 그 혼합물과 그들의 천연적인 항 기생충적 그리고 항 진균적 성질의 작용에 의한 기생충과 항진균성을 포함하는 것으로 정의 된다.

본발명의 약학적 조제물을 그러한 치료가 필요한 숙주에 유효 양을 투여를 포함하는 진균 감염 치료 방법도 또한 제공된다. 바람직한 방법은Candidaalbicans혹은Aspergillus fumigatis infection치료를 포함한다.

"유효량"은 진균 활성을 억제할수 있는 효력있는 화합물 양을 말한다. 투여된 투약량은 감염의 성질 그리고 심각성, 숙주의 나이와 일반적인 건강, 항 진균제에 대한 호스트의 내성과 같은 요소에 따라 다를것이다. 특별한 투약량 섭생은 이들 요소에 따라 마찬가지로 다를 것이다. 섭생은 약 2-3일 에서 약 2-3주 혹은 그이상 지속될 것이다. 전형적인 일상 투약량(단일 혹은 나누어진 투약으로 투약되는)은 몸무게의 약 0.01mg/kg에서 100mg/kg사이의 활성 화합물 복용수준을 포함한다. 바람직한 일상 투약량은 일반적으로 약 0.1mg/kg에서 60mg/kg, 좀더 바람직 하게는 2.5mg/kg에서 40mg/kg사이이다.

뒤 따르는 실시예들은 예로 제시되었지만, 이 발명을 한정하지 않는다. 여기에 인용된 모든 참고문헌들은 여기에 참고문헌에 의해 이로써 합병되었다.

본 발명의 조제물을 예시하기 위해 사용되는 에키노칸딘 화합물을 다음 제조법에 기술된 바와 같이 제조했다. 구체적으로, 다음 순서는 다음 구조식을 갖는 에키노칸딘 혼합물 6(a)를 갖는 탄수화물(프록토스)착물의 제조법을 설명한다.

아래를 실례로서 이용할 수 있고, 항진균제로서 유용한 다른 반합성 에키노칸딘 화합물이 유사한 과정 또는 명세서에 먼저 인용된 참고자료에 기술된 과정을 사용하여 합성될 수 있다는 것이 당업자들에게 이해될 것이다. 아래의 제조에 사용된 물질은 다른 언급이 없다면 Aldrich Chemicals(Milwaukee, Wisconsin)로부터 입수가능하다.

화합물 제조

4-브로모-4'-펜틸옥시비페닐 1(a)의 제조

무수 K₂CO₃(416g, 3mol)을 4-브로모-4'-히드록시비페닐(300g, 1.2mol), 1-요도펜탄(234ml, 1.79mol) 및 2-부타논(600ml)의 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 TLC(85:15 헥산/EtOAc)가 브로모 알콜의 완전한 소비를 나타낼때까지 44시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 약 30℃로 냉각하고 CH₂Cl(600ml)로 희석한 후 여과했다. 여과물을 H₂O로 2번, 포화 NaCl 수용액으로 2번 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과한 후, 감압에서 건조시켜 고체를 제공했다. 이 고체를 여과하여 분리하고, 총 2L의 빙냉 헵탄으로 반복해서 세척하여 미량의 요도펩탄을 모두 제거한 후, 고진공하에서 하룻밤 건조시켰다. 수율: 백색 분말 340g(88%).

4-브로모-4'-펜틸옥시비페닐 1(a)의 다른 제조

4-브로모-4'-히드록시비페닐(12.5g, 50.2mmol)을 증류된 H₂O(150ml)중의 NaOH(2.28g, 순도 97%, 55.2mmol)의 용액에 가하고, 이어서 1-요도펜탄(11.9g, 60.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.82g, 2.51mmol)를 가했다. 혼합물을 고체가 용액으로 될때까지 3.75시간 동안 90℃에서 교반했다. 다음에, 반응이 진행함에 따라 원하는 생성물이 침전하기 시작했다. 혼합물을 서서히 냉각한 후, 여과하여 고체를 제공했고, 이것을 여과물의 pH가 중성이 될때까지 증류수로 세척한 후, 30℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켰다. 수율: 5a의 15.41g(96%), R_f0.5(97:3 헥산/EtOAc), 1H NMR:δ0.93(t,3H,J=6.9Hz);1.41(m,4H);1.79(m,2H); 3.97(t,2H,J=6.6Hz);6.98(m,2H);7.23(m,6H).¹³CNMR:δ14.03;22.43;28.22;28.98;68.12;114.91;120.71;127.93;128.27;131.77;132.24;139.82;159.03.MS(FAB⁺):m/z320.IR(CHC₁₃):2960,2936,2874,1608,1518,1485,1475cm^-1.C₁₇H₁₉BrO에 대한 분석: 실측치 : C,63.96; H.6.00; Br,25.0; 발견: C,64.10; H,5.97; Br,25.28.

4-브론산-4'-펜틸옥시비페닐 2(a)의 제조

-19℃ 내지 -18℃의 내부 온도를 유지하면서, t-부틸메틸에테르(MTBE)(1L)중의 화합물 1(a)(100g, 0.31mol)의 냉각(-20℃) 혼합물에 N₂하에 n-부틸리튬(2.5M 헥산 용액 150ml, 0.37mol)을 서서히 적하했다. 결과의 혼합물을 -17℃ 내지 -16℃에서 3.5시간 동안 교반하여 엷은 황록색 용액을 얻었다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 무수 THF 100ml로 희석하여 백색 침전물을 얻었다. 다음에, -78℃ 내지 -74℃의 반응 온도를 유지하면서, MTBE(200ml)중의 트리이소프로필보레이트(145ml, 0.62mol)의 냉각(-78℃) 용액을 질소 하에 1.5시간에 걸쳐 적하했다. 결과의 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거한 때부터 1시간에 걸쳐 -50℃까지 가온하고, 혼합물을 하룻밤(16 내지 21시간) 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 혼합물을 5분 동안 2M HCl(1000ml)과 함께 격렬하게 흔든 후 결과의 층들을 분리하고, 유기층을 감압에서 건조시켜 잔류물을 제공했다. 이 잔류물을 MTBE(100ml)로 희석하고, 이어서 헵탄(800ml)으로 희석하여 백색 분말을 제공했고, 이것을 흡입 여과하여 분리하고, 헵탄(300ml)으로 3번 세척했다. 수율: 88g(98%). R_f0.45(95:5CH₂Cl₂/MeOH).¹H NMR:δ0.92(m,3H);1.41(m,4H);1.80(m,2H);4.00(m,2H); 6.99(m,2H);7.45-7.63(m,2H);8.24(d,1H,J=8.3Hz).¹³CNMR:14.01;22.6;28.03;28.77; 39.61;39.89;40.17;40.45;67.82;114.77;125.32;127.83;132.93;134.84;141.88;158.71;.MS(FD⁺):m/z284.IR(CHCl₃):2959,2952,2874,1606,1526,1500cm_-1.

화합물 3(a)의 제조

톨루엔(174ml)과 프로파놀(20ml)의 용액을 20 내지 30초 동안 용액에 진공을 걸어 3번 가스제거하고, 이어서 N₂로 퍼지했다. 또한, 2M Na₂CO₃용액을 가스제거했다. 톨루엔/프로파놀 용액(97ml)을 메틸-4-요도벤조에이트(14,12g, 53.9mmol)와 화합물 2(a)의 혼합물에 가하고, 이어서 가스제거된 2M Na₂CO₃수용액(29ml, 58.0mmol)을 가했다. 결과의 혼합물을 양압의 N₂하에 각각 20 내지 30초 동안 2번 가스제거하고, 이어서 팔라듐(II) 아세테이트(0.24g, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(0.84g, 3.2mmol)을 가한 후 2번 더 가스제거했다. 다음에, 반응 혼합물을 5시간 동안 N₂하에 환류시켜 엷은 황색 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 23℃로 냉각하여 침전물을 형성했고, 이것을 여과하여 수집하고, 톨루엔(123ml), 2:1 MTBE/EtOAc(143ml), 증류수(123ml) 및 2:1 MTBE/EtOAc(42ml)로 연속해서 세척한 후, 35℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켰다. 수율: 18.7g(94%). R_f0.48(벤젠).¹H NMR: δ0.93(t,3H,J=6.80Hz);1.42(m,4H);1.81(m,2H);3.95(s,3H);4.00(t,2H, J=6.48Hz);6.97(d,2H,J=.8.52Hz);7.55(d,2H,J=8.52Hz);7.66(m,6H),8.10(d,2H,J=8.20Hz).MS(FD⁺):m/z374. IR(KBr):2983,1723cm^-1. C₂₅H₂₆O₃에 대한 분석치: 이론치: C,80.18;H,7.00; 실측치: C,79.91;H6.94.

화합물 4(a)의 제조

크실렌(800ml)중의 화합물 3(a)(80g, 0.21mol), 5M KOH(160ml) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(4.8g, 0.013mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 10℃로 냉각하고, 여과하여 백색 고체를 제공했다. 이 고체를 H₂O(각 500ml)로 3번 세척하여 촉매 및 대부분의 염기를 제거했다. 결과의 물질을 DME(500ml)로 처리했다. 용액의 pH를 6M HCl(100ml)을 첨가하여 pH로 조정했다. pH를 주기적으로 검사하여 산성을 유지하는지 확인하면서 결과의 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후 냉각 및 여과했다. 결과의 고체를 세척액이 리트머스에 중성일때까지 MTBE(400ml) 및 물(4×400ml)로 연속해서 세척했다. 수율: 76g(98% 산출).¹H NMR δ0.89(t,3H,J=6.82Hz),1.38(m,4H),1.73(m,2H),3.96(t,2H,J=6.3Hz),6.95(d,2H,J=8.56Hz),7.57(d,2H,J=8.54Hz),7.64-7.74(m,6H),8.00(d,2H,J=8.21Hz),8.09(s,1H), MS(FD⁺) m/z360. IR(KBr):2958,2937,2872,1688cm^-1. C₂₄H₂₄O₃에 대한 분석: 이론치: C,79.97;H.6.71; 실측치: C,80.50;H.6.77.

화합물 4(a)의 HOBT 에스테르의 제조

A. HOBT 메실레이트의 형성

0 내지 10℃의 온도를 유지하면서 무수 CH₂Cl₂(1.5L)중의 히드록시벤조트리아졸 수화물(200g, 1.48mol)의 냉각(0℃) 혼합물에 무수 Et₃N(268ml, 1.92mol)을 서서히 가하고, 이어서 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 메탄술포닐클로라이드(126ml, 1.63mol)를 가했다. 결과의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각수(2×1.2L) 및 간수(1.2L)로 연속해서 세척했다. 조합된 유기층 추출물을 감압에서 농축하여 고체를 제공했다. 이 고체를 CH₂Cl₂(100ml) 및 헵탄(1L)으로부터 재결정했다. 결정을 흡입 여과하여 수집하고, 총 1L의 헵탄으로 반복해서 세척한 후 고진공(0.5mmHg)에서 하룻밤 건조시켰다. 수율: 245g(78%)R_f0.55(0:0헥산/CH₂C₁₂).¹H NMR:δ3.58(s,3H),7.46(t,1H,J=7.60Hz),7.60 (d,1H,J=8.28Hz),7.65(d,1H,J=8.56Hz),7.68(d,1H,J=8.20Hz),8.05(d,1H,J=8.41Hz).

B. HOBT 에스테르의 형성

DMF(650ml)중의 화합물 4(a)(50g, 0.14mol) 및 파트 A에서 상술된 물질(36g, 0.17mol)의 혼합물을 N₂하에 Et₃N(25ml, 0.18mol)로 적하처리했다. 결과의 혼합물을 TLC(95:5 CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 측정되는 바 모든 산이 소비될때까지 실온에서 4시간 동안 교반했다. 모든 산이 소비됐을 때, 반응 혼합물의 분취액(~3파이프 드롭)은 1:1 CH₂Cl₂/THF 3ml로 희석될 때 투명한 균질 용액을 가져왔다. 다음에, 반응 혼합물을 톨루엔(500ml)으로 희석시키고 물(500ml)로 세척했다. 유기층(고체 생성물을 함유)을 물(500ml)로 희석시키고, 옮기기 위해 MTBE를 사용하여 여과했다. 고체를 MTBE(2×400ml)로 헹구고, 진공하에서 건조시켜 백록색 편상 물질을 제공했다. 주: 이 물질을 THF중에 용해하고, 여과하여 어떤 남아있는 금속 오염을 제거할 수 있다. 수율: 61g(92%). R_f0.68(1:1 CH₂Cl₂/헥산).¹H NMR:δ0.93(t,3H,J=7.0Hz), 1.42(m,4H),1.81(m,2H),4.00(t,2H,J=6.53Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),7.42-7.59(m,5H), 7.71(dd,4H,J=13.91Hz,8.40Hz),7.86(d,2H,J=8.30Hz),8.11(d,1H,J=8.31Hz),8.35(d,2H,J=8.33Hz).¹³C NMR:δ14.03,22.44,28.18,28.94,40.10,40.37,68.11,108.45, 110.11,114.95,118.71,120.48,123.04,124.94,124.99,127.00,127.23,127.51,127.73,128.06,128.82,128.86,131.35,132.30,137.15,141.43,143.54,147.85,159.15,162.73.MS(FD⁺):m/z477.IR(CHCl₃):2960,2936,2874,1783,1606cm^-1. C₃₀H₂₇N₃O₃에 대한 분석: 이론치: C,75.45;H,5.70;N,8.80; 실측치: C,75.69;H,5.58;N,8.92.

항진균 화합물 6(a)의 제조

증류수를 과정 전체에서 사용했다. 무수 DMF(275ml)중의 화합물 5(a)(11g, 23mmol) 및 화합물 6(a)(R은 수소이다 - HPLC에 의한 순도 92%, 19.25g, 22.2mmol)의 핵의 혼합물을 4시간(HPLC가 고리 펩티드 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼때까지) 동안 N₂하에 교반했다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여과물을 35℃에서 감압하에 농축하여 교반할 수 없는 페이스트를 제공했다. 이 페이스트를 MTBE(500ml)에 부어 미세분말 침전을 얻었고, 이것을 진공여과하여 수집하고, 건조시켜 미정제 물질 27g을 제공했다. 이 물질을 막자사발과 막자를 사용하여 분말로 부수고, 톨루엔(200ml)중에서 5분 동안 슬러리화하고, 흡입여과하고(서서히 여과), MTBE(100ml)로 헹군 후, 진공에서 건조시켜 황색 고체를 얻었다.

수율: 23g(HPLC에 의한 순도 95%, 머무름 시간=7.79분)

또는 달리, 전환을 과량의 고리 핵(1.1당량)을 사용하여 실시할 수 있다. HPLC에 의해 나타나는 바 반응이 실질적으로 완료된 때, 미정제 물질(분말 10g)을 9:1 아세톤/물(60ml)의 격렬한 교반 혼합물에 한번에 가한다. 셀라이트(2.5g, 9:1 아세톤/물 혼합물로 미리 세척)를 결과의 현탁액에 가한다. 2분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트층(9:1 아세톤/물로 미리 세척)을 통해 여과하고, 이 케이크를 9:1 아세톤/물(10ml)로 2번 헹군다. 혼합물을 부드럽게 휘저으면서 여과물을 증류수(200ml)의 비이커에 부어 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 흡입여과하여 수집하고, H₂O(4×25ml)로 헹군 후 실온의 진공에서 건조시켰다.

수율: 6.81g(HPLC에 의한 순도 97%)

생성물을 예비 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 더 정제했다.

Rf 0.29(80:20 CHCl₃/MeOH), MS(FAB⁺); C₅₈H₇₄N₇O₇에 대한 m/z 이론치; 1140.5141, 실측치; 1140.5103. IR(KBr); 3365, 2934, 1632, 1518cm^-1.

화합물 6(a)를 가진 프록토스 착물의 준비:

재킷반응기는 6(a)화합물 1당량과, 프록토스 8당량, 그리고 58mg/ml의 화합물6(a)를 만들기에 충분한 양의 메탄올가 투입되었다. 그 혼합물은 용해가 완결될때 까지 50-55℃로 가열된다. 그 용액은 45℃까지 냉각된다. 35℃에서 살포후에 살포된 용액은 -2도/시간 의 비율로 25℃까지 냉각된다. 그 혼합물은 0℃까지 2시간동안(냉각율= -12.5도/시간) 냉각되었고, 0℃에서 12시간동안 휘저어 졌다. 그 생산품은 진공여과에 의해서 분리되고, 중량/중량 기준으로 1%프록토스를 함유하는 차가운 메탄올로 세척되고 그후 30℃진공오븐에서 24시간동안 건조된다.

분석시험은 15cm x 4.6mm, 입자크기 3.5마이크론 Zorbax^TMSB-C18이나 XDB-C18분석기둥을 갖춘 구배 HPLC 시스템에서 실행된다.

Claims (27)

1. 탄수화물과 다음과 같은 구조로 표현되는 에키노칸딘 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 에키노칸딘/탄수화물 착물.

   여기에서:

   R은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 그들의 조합이고;

   R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, 그리고 R₁₀,은 각각 히드록시 또는 수소이고;

   R₄는 수소, 메틸 또는 -CH₂C(O)NH₂이고;

   R₅, 그리고 R₁₁은 독립적으로 메틸 또는 수소이고;

   R₈는 -OH,-OSO₃H,-OPO₃H₂,-OPO₃HR^a,여기에서 R^a은 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 페닐, 페녹시,p-할로페닐,p -할로페녹시,p -니트로페닐,p -니트로페녹시, 벤질, 벤질옥시,p -할로벤질,p -할로벤질옥시,p -니트로벤질, 또는p -니트로벤질옥시 이고:

   R₉은 -H,-OH,또는 -OSO₃H이다.
2. 제 1 항에 있어서,

   R₄, R₅, 그리고 R₁₁은 각각 메틸이고;

   R₂, R₇은 독립적으로 수소 또는 히드록시; R₁, R₃, R₆, 그리고 R₁₀은 각각 히드록시이고;

   R₈는 -OH, -OPO₃HR^a, 또는 -OPO₂HR^a이고, 여기에서 R^a은 메틸이고;

   R은 리놀레오일, 팔미토일, 스테아로일, 미리스토일, 12-메틸미리스토일, 10,12-디메틸미리스토일, 또는 다음과 같은 구조를 가지는 작용기이고;

   여기에서, A, B, C, 그리고 D는 각각 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알키닐, C₁-C₁₂알콕시, C₁-C₁₂알킬티오, 할로,-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₂알킬) 또는 -O-(CH₂)_q-X-E;m은 2,3 또는 4;

   n은 2,3 또는 4;p는 0또는 1;q는 2,3 또는 4이고;

   X는 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노;

   E는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, 벤질 또는 C₃-C₁₂시클로알킬메틸임을 특징으로 하는 착물.
3. 제 2 항에 있어서,

   R₂과 R₇는 각각 히드록시이고;

   R₈은 히드록시이고; 그리고

   임을 특징으로 하는 착물.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 탄수화물은 아도니톨, 아라비노스, 아라비톨, 아스코르브산, 키틴, D-셀루비스, 2-데옥시-D-리보스, 둘시톨, (S)-(+)-에리트룰노스, 프록토스, 퓨코스, 갈락토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 락툴로스, 릭소스, 말티톨, 말토스, 말토트리스, 만니톨, 만노스, 멜레지토스, 멜리비오스, 미세결정 셀룰로스, 팔라티노스, 펜타에리트리톨, 라피노스, 램노스, 리보스, 소르비톨, 소르보스, 전분, 수크로스, 트레할로스, 크실리톨, 크실로스, 그리고 그들의 수화물로 구성된 군으로 부터 선택되어 지는 것을 특징으로 하는 착물.
5. 제 3 항에 있어서, 상기 탄수화물은 L-아라비노스, D-아라비톨, L-아라비톨, 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스, D-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, L-글루코스, D-릭소스, L-릭소스, 말티톨, D-말토스, 말토트리스, D-맨노스, 멜레지토스, 팔라티노스, D-라피노스, L-램노스, D-리보스, D-소르비톨, D-트레할로스, 크실리톨, L-크실리톨, 그리고 그들의 수화물로 구성된 군으로 부터 선택되어짐을 특징으로 하는 착물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 탄수화물은 L-아라비노스, D-아라비톨, L-아라비톨, 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스, D-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, D-갈락토스, β-D-글루코스, D-릭소스, L-릭소스, D-말토스, 말토트리스, D-맨노스, 멜레지토스, 팔라티노스, D-라피노스, D-소르비톨, D-트레할로스, 크실리톨, L-크실리톨, 그리고 그들의 수화물로 구성된 군으로 부터 선택되어짐을 특징으로 하는 착물.
7. (a)다음과 같은 구조로 표시되는 에키노칸딘 화합물 및 그것의 약학적으로허용가능한 염 또는 수화물을 제공하는 단계

   (여기에서,

   R은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 그들의 조합이고;

   R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, 그리고 R₁₀,은 각각 히드록시 또는 수소이고;

   R₄는 수소, 메틸 또는 -CH₂C(O)NH₂이고;

   R₅, 그리고 R₁₁은 독립적으로 메틸 또는 수소이고;

   R₈는 -OH,-OSO₃H,-OPO₃H₂,-OPO₃HR^a,여기에서 R^a은 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 페닐, 페녹시,p-할로페닐,p -할로페녹시,p -니트로페닐,p -니트로페녹시, 벤질, 벤질옥시,p -할로벤질,p -할로벤질옥시,p -니트로벤질, 또는p -니트로벤질옥시 이고:

   R₉은 -H,-OH,또는 -OSO₃H이다.);

   (b)용매에서 단계(a)의 상기 에키노칸딘 화합물을 탄수화물에 함께 혼합하여 혼합물 형성하는 단계;

   (c)상기 혼합물을 가열하여 상기 에키노칸딘 화합물을 용해하고 상기 탄수화물을 용해 혹은 분산하는 단계;

   (d)상기 혼합물을 냉각하여 상기 에키노칸딘/탄수화물 착물을 생성하는 단계;그리고

   (e)상기 에키노칸딘/탄수화물 착물를 분리하는 단계

   에 의해 제조된 에키노칸딘/탄수화물 착물.
8. 제 7 항에 있어서,

   R₄, R₅, 그리고 R₁₁은 각각 메틸이고;

   R₂, R₇은 독립적으로 수소 또는 히드록시; R₁, R₃, R₆, 그리고 R₁₀은 각각 히드록시이고;

   R₈는 -OH, -OPO₃HR^a, 또는 -OPO₂HR^a, 여기에서 R^a은 메틸이고;

   R은 리놀레오일, 팔미토일, 스테아로일, 미리스토일, 12-메틸미리스토일,10,12-디메틸미리스토일, 또는 다음과 같은 구조를 가지는 작용기이고;

   여기에서, A, B, C, 그리고 D는 각각 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알키닐, C₁-C₁₂알콕시, C₁-C₁₂알킬티오, 할로,-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₂알킬) 또는 -O-(CH₂)_q-X-E;m은 2,3 또는 4;

   n은 2,3 또는 4;p는 0또는 1;q는 2,3 또는 4이고;

   X는 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이고;

   E는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, 벤질 또는 C₃-C₁₂시클로알킬메틸임을 특징으로 하는 착물.
9. 제 8 항에 있어서

   R₂과 R₇는 각각 히드록시;

   R₈은 히드록시;그리고

   임을 특징으로 하는 착물.
10. 제 7 항에 있어서, 상기 탄수화물은 아도니톨, 아라비노스, 아라비톨, 아스코르브 산, 키틴, D-셀루비스, 2-데옥시-D-리보스, 둘시톨, (S)-(+)-에리트룰노스, 프록토스, 퓨코스, 갈락토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 락툴로스, 릭소스, 말티톨, 말토스, 말토트리스, 만니톨, 만노스, 멜레지토스, 멜리비오스, 미세결정 셀룰로스, 팔라티노스, 펜타에리트리톨, 라피노스, 램노스, 리보스, 소르비톨, 소르보스, 전분, 수크로스, 트레할로스, 크실리톨, 크실로스, 그리고 그들의 수화물로 구성된 군으로 부터 선택되어 지는 것을 특징으로 하는 착물.
11. 제 9 항에 있어서, 상기 탄수화물은 L-아라비노스, D-아라비톨, L-아라비톨, 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스, D-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, L-글루코스, D-릭소스, L-릭소스, 말티톨, D-말토스, 말토트리스, D-맨노스, 멜레지토스, 팔라티노스, D-라피노스, L-램노스, D-리보스, D-소르비톨, D-트레할로스, 크실리톨, L-크실리톨, 그리고 그들의 수화물로 구성된 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 착물.
12. 제 9 항에 있어서, 상기 탄수화물은 L-아라비노스, D-아라비톨, L-아라비톨, 2-데옥시-D-리보스, (S)-(+)-에리트룰로스, D-프록토스, D-(+)-퓨코스, L-퓨코스, D-갈락토스, β-D-글루코스, D-릭소스, L-릭소스, D-말토스, 말토트리스, D-맨노스, 멜레지토스, 팔라티노스, D-라피노스, D-소르비톨, D-트레할로스, 크실리톨,L-크실리톨, 그리고 그들의 수화물로 구성된 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 착물.
13. 제 7 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 벤질 알콜, 그리고 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-펜탄올, 2-메틸-1-프로판올, MEK, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, 플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 니트로메탄, 시클로펜타논을 갖는 벤질알콜의 혼합물로 구성된 군으로 부터 선택되어 짐을 특징으로 하는 착물.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 벤질 알콜, 그리고 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 그리고 아세토니트릴을 갖는 벤질알콜의 혼합물을 구성하는 작용기로 부터 선택되어짐을 특징으로 하는 착물.
15. 제 14 항에 있어서, 상기 용매가 메탄올임을 특징으로 하는 착물.
16. 제 15 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 40℃에서 60℃까지 가열될때 상기 메탄올에서 용해됨을 특징으로 하는 착물.
17. 제 15 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 40℃에서 60℃까지 가열될때 상기 메탄올에서 매우 잘 용해됨을 특징으로 하는 착물.
18. 제 15 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 40℃에서 60℃까지 가열될때 상기 메탄올에서 불용성임을 특징으로 하는 착물.
19. 제 7 항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 에키노칸딘 화합물과 공-결정화하는 것을 특징으로 하는 착물.
20. 수성용매에서 청구항 1의 (i)에키노칸딘/탄수화물 착물을 혼합하는 단계를 포함하는 비 경구적 제조물의 제조방법.
21. 제 20 항에 있어서, (ii)살균여과와 (iii)동결-건조의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제 1 항의 에키노칸딘/탄수화물 착물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적제조물.
23. 제 22 항에 있어서, 상기 부형제가 탄력제, 안정제, 완충제, 벌크화제, 계면활성제, 그리고 그들의 조합으로 구성된 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 제조물.
24. 제 1 항의 에키노칸딘/탄수화물 착물를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 포유류의 진균류 감염을 치료하는 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 상기 진균류 감염이Candida albicans또는Aspergillus fumigatis활성으로 부터 일어나는 것임을 특징으로 하는 방법.
26. 치료를 필요로 하는 포유류에서 진균류 감염을 치료하는 방법으로서, 그 치료방법은 제 1항의 에키노칸딘/탄수화물 착물와 상기 포유류의 체액과 접촉하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 착물는 상기 체액과 접촉시 무정형으로 변하는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제 26항에 있어서, 상기 진균류 감염이Candida albicans또는Aspergillus fumigatis활성으로 부터 일어나는 것임을 특징으로 하는 방법.